DE60012396T2

DE60012396T2 - Perkutan absorbierbare Zubereitung

Info

Publication number: DE60012396T2
Application number: DE60012396T
Authority: DE
Inventors: Keiji Ibaraki-shi Yamamoto; Yoshihisa Ibaraki-shi Nakano; Mitsuhiko Ibaraki-shi Hori
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1999-04-13
Filing date: 2000-04-12
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2020-04-13
Also published as: EP1044684A2; DE60012396D1; EP1044684A3; ATE271856T1; EP1044684B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein perkutan resorbierbares Präparat für die transdermale Verabreichung eines Wirkstoffs außer 2-tert-Butylamino-1-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)ethan-1-ol und einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein perkutan resorbierbares Präparat des praktischen Reservoirtyps, das mit Hilfe einer Textilschicht, die zwischen einem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film und einer Klebeschicht gebildet ist, eine überlegene perkutane Resorption erreicht, wenn es auf die Hautoberfläche aufgetragen wird.
Hintergrund der Erfindung
In den letzten Jahren wurde in einem Versuch, die Dauer der Wirkung zu verlängern und Nebenwirkungen zu reduzieren, die perkutane Verabreichung verschiedener Wirkstoffe aktiv studiert und entwickelt. Aufgrund der Sperrfunktion der Haut, die die Durchlässigkeit der Haut senkt, ist es jedoch äußerst schwierig, nach Auftragung auf einen praktizierbaren Bereich der Haut die notwendige Menge eines Wirkstoffs von der Haut resorbieren zu lassen.
Im Allgemeinen bestehen perkutan resorbierbare Präparate hauptsächlich aus Präparaten des monolithischen Typs mit zwei Schichten eines Trägers und einer wirkstoffhaltigen Klebeschicht. Da der Wirkstoff in der Klebeschicht enthalten ist, bleibt ein Wirkstoff, der eine geringere Löslichkeit im Kleber aufweist, meistens ungelöst und liegt in einem kristallinen Zustand vor. Im Laufe der Überführung des Wirkstoffs in die Haut kann ein Wirkstoff in einem gelösten Zustand schnell in die Haut wandern, aber ein Wirkstoff in einem kristallinen Zustand erfordert einen zusätzlichen Schritt des Auflösens in einem Kleber. Dieser Schritt wird zu einem geschwindigkeitsbestimmenden Faktor und reduziert die Wirkstofffreiset zung aus dem Präparat, so dass in der Folge die Resorption einer ausreichenden Menge des Wirkstoffs durch die Haut verhindert wird. Das leichteste Verfahren, um diesen Zustand zu verbessern, besteht darin, die Anwendungsfläche zu vergrößern oder die Klebeschicht zu verdicken. Ein solches Verfahren ist nicht immer effektiv, da das Verfahren wiederum ein erhöhtes unangenehmes Gefühl während der Anwendung oder eine längere Diffusionsstrecke für den Wirkstoff verursacht.
Wenn ein Wirkstoff effizienter perkutan verabreicht werden soll, beinhaltet ein Verfahren zur Erhöhung der Wirkstoffresorption typischerweise (1) die Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffs in dem Präparat, die erreicht wird, indem man entweder einen speziellen Kleber verwendet oder einen Lösungsvermittler hinzufügt, um dadurch die Wirkstofffreisetzung aus dem Präparat zu verstärken, oder (2) die Verbesserung der Hautdurchlässigkeit durch die Zugabe eines Promotors der perkutanen Resorption.
Das oben genannte Präparat des monolithischen Typs, das einen Wirkstoff im Kleber enthält, unterliegt verschiedenen Einschränkungen, wenn das obige Verfahren angewendet wird. Zum Beispiel kann es sein, dass der Lösungsvermittler oder Promotor der perkutanen Resorption nicht mit dem Kleber verträglich ist oder dass diese während des Erhitzungsvorgangs verflüchtigt werden. Daher kann eine ausreichende Menge, um eine gewünschte Wirkung zu erzielen, zu groß sein, um in dem Kleber enthalten zu sein. Außerdem muss der Kleber eine höhere Kohäsionskraft haben, um eine Komponente, insbesondere eine flüssige Komponente, die einen Lösungsvermittler und/oder einen Promotor der perkutanen Resorption enthält, zurückzuhalten. Wenn der Kleber eine Carboxygruppe, Hydroxygruppe oder Aminogruppe enthält, kann der Kleber unter Verwendung eines Vernetzungsmittels vernetzt werden, um eine höhere Haftung zu erreichen. Wenn die oben genannte flüssige Komponente eine Verbindung mit der oben genannten funktionellen Gruppe enthält, die gegenüber dem Vernetzungsmittel reaktiv ist, reagiert die funktionelle Gruppe jedoch vorzugsweise mit dem Mittel. Folglich wird die Vernetzungsreaktion des Klebers gehemmt, mit dem Ergebnis, dass die flüssige Komponente nicht in dem Kleber zurückgehalten und die gewünschte Wirksamkeit nicht erhalten werden kann.
Dann bemerkten die Erfinder ein perkutan resorbierbares Präparat des Reservoirtyps, bei dem ein Wirkstoff in einer Wirkstoffreservoirschicht, die sich in einem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film befindet, eingeschlossen ist oder zwischen einem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film und einem undurchlässigen Träger, der auf den die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film laminiert ist, eingeschlossen ist und eine Klebeschicht auf den die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film laminiert ist.
Das oben genannte Präparat des Reservoirtyps, das eine Wirkstoffreservoirschicht, die einen Wirkstoff und einen Lösungsvermittler enthält, umfasst, zeigt aufgrund einer großen Menge der flüssigen Komponente, die in der Wirkstoffreservoirschicht enthalten ist, eine schwache Haftung zwischen einer Klebeschicht und einem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film. Folglich ist mit dem Präparat die Möglichkeit verbunden, dass sich der die Wirkstoffreservoirschicht bildende Film während der Verwendung oder beim Abziehen ablösen und die Klebeschicht zurücklassen könnte. Es kommt häufig vor, dass der Kleber beim Abziehen des Präparats auf der Haut bleibt (d.h. Bildung von Kleberrückständen). Wenn der die Wirkstoffreservoirschicht bildende Film mit Lösungsvermittler quellfähig ist, kann sich das Präparat selbst verformen.
US-A-5,718,914 bezieht sich auf eine Vorrichtung zur transdermalen Abgabe von Liposomen. Die transdermale Vorrichtung (Pflaster) von US-A-5,718,914 hat, wie in 1 und 2 gezeigt ist, eine Struktur, bei der eine Trägerschicht, eine Klebeschicht, die das Liposomen einschließende Element (das ein Reservoir bildet) daran bindet, ein Sieb und eine Abdeckung (z.B. eine Deckschicht, die vor dem Auftragen auf die Haut abgezogen wird) aufeinander laminiert werden. Das Sieb befindet sich zwischen dem Liposomen einschließenden Element und der Abdeckung.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein perkutan resorbierbares Präparat mit überlegener perkutaner Resorption des Wirkstoffs bereitzustellen, das in der Lage ist, die Bildung von Kleberrückständen auf der Haut beim Abziehen zu hemmen und das Aufquellen oder die Verformung eines die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Films durch ein Lösungsmittel eines in einer Wirkstoffreservoirschicht enthaltenen Wirkstoffs zu hemmen.
Kurzbeschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein perkutan resorbierbares Präparat, das eine Wirkstoffreservoirschicht, einen die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film, eine Textilschicht, eine Klebeschicht und gegebenenfalls einen undurchlässigen Träger umfasst, wobei die Wirkstoffreservoirschicht in dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film eingeschlossen ist oder zwischen dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film und dem Träger, der auf dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film gebildet ist, eingeschlossen ist, wobei die Wirkstoffreservoirschicht einen Wirkstoff außer 2-tert-Butylamino-1-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)ethan-1-ol und einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Textilschicht zwischen der Klebeschicht und dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film befindet.
Bevorzugte Ausführungsformen gehen aus den Unteransprüchen hervor.
Die vorliegende Erfindung ist durch eine Textilschicht gekennzeichnet, die zwischen einem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film und einer Klebeschicht gebildet ist. Die charakteristische Schicht der vorliegenden Erfindung sorgt für günstige Wirkungen im Sinne einer Verhinderung von Kleberrückständen und einer Verformung des Films und für eine überlegene perkutane Resorption, auch wenn nur auf einen kleinen Hautbereich aufgetragen wird.
Das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung hat charakteristischerweise eine Struktur, bei der ein Wirkstoff (außer 2-tert-Butylamino-1-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)ethan-1-ol und einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon) in einer Wirkstoffreservoirschicht, die sich in einem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film befindet, eingeschlossen ist oder zwischen einem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film und einem undurchlässigen Träger, der auf den die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film laminiert ist, eingeschlossen ist. Weiterhin ist eine Klebeschicht auf den die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film laminiert, und eine Textilschicht ist zwischen der Klebeschicht und dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film gebildet. Die Wirkstoffreservoirschicht enthält vorzugsweise neben dem Wirkstoff einen Lösungsvermittler (vorzugsweise C₁-C₄-Alkohol) und/oder einen Promotor der perkutanen Resorption (vorzugsweise wenigstens eine Spezies, die ausgewählt ist aus einem Ester einer C₁₂-C₁₈-Fettsäure, einem Diester einer C₆-C₁₀-Dicarbonsäure und einem Glycerinester einer C₈-C₁₀-Fettsäure). Der die Wirkstoffreservoirschicht bildende Film besteht vorzugsweise aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, der 5–40 Gew.-% Vinylacetat enthält, und vorzugsweise ist ein pH-Regulator in der Wirkstoffreservoirschicht und/oder der Klebeschicht enthalten.
Wie oben erwähnt, umfasst das Präparat der vorliegenden Erfindung eine Textilschicht zwischen einem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film und einer Klebeschicht der herkömmlichen Präparate des Reservoirtyps. Die Textilschicht fungiert als Träger für den die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film. Dies hat die Wirkung, dass die Verformung des Präparats aufgrund des Quellens des die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Films gehemmt werden kann. Die Textilschicht zeigt eine überlegene enge Haftung an der Klebeschicht. Infolgedessen bleibt die Klebeschicht eng an die Textilschicht geheftet, wodurch der Kleber weniger häufig auf der Haut bleibt.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 zeigt eine schematische Ansicht des Querschnitts einer Ausführungsform des perkutan resorbierbaren Präparats der vorliegenden Erfindung.
2 zeigt eine schematische Ansicht des Querschnitts einer anderen Ausführungsform des perkutan resorbierbaren Präparats der vorliegenden Erfindung.
In den 1 und 2 ist 1 ein perkutan resorbierbares Präparat, 2 ist ein Träger, 3 ist eine Wirkstoffreservoirschicht, 4 ist ein die Wirkstoffreservoirschicht bildender Film, 5 ist eine Textilschicht, 6 ist eine Klebeschicht, und 7 ist eine Schutzfolie.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wie in den 1 und 2 gezeigt ist, kann die Wirkstoffreservoirschicht 3 in dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film 4 selbst oder zwischen dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film 4 und einem undurchlässigen Träger 2, der auf dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film 4 gebildet ist, eingeschlossen sein.
Bei dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film kann es sich um eine einzige Schicht aus einer heißsiegelfähigen Polymerfolie aus zum Beispiel Polyethylen, Polypropylen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinylalkohol-Copolymer und dergleichen oder ein Laminat derselben handeln.
Wegen der großen Durchlässigkeit für polare Lösungsmittel ist ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer zu bevorzugen, insbesondere eines mit einem Vinylacetatgehalt von 5 Gew.-% bis 40 Gew.-%. Wenn der Vinylacetatgehalt kleiner als 5 Gew.-% ist, zeigt der Lösungsvermittler eine kleinere Filmdurchlässigkeit, mit der Folge einer unzureichenden Übertragung des Wirkstoffs auf eine Klebeschicht (Schicht 6 in 1, 2). Wenn er 40 Gew.-% überschreitet, hat der Film selbst eine unzureichende Festigkeit.
Der die Wirkstoffreservoirschicht bildende Film hat vorzugsweise eine Dicke von 10 bis 100 μm, besonders bevorzugt 20 bis 50 μm.
Der undurchlässige Träger, der auf den die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film laminiert ist, ist für eine Reservoirzusammensetzung (die auch als wirkstoffhaltige flüssige Zusammensetzung zu bezeichnen ist) in der Wirkstoffreservoirschicht undurchlässig. Er ist vorzugsweise mit dem die Wirkstoffreservoir schicht bildenden Film heißsiegelfähig, so dass der Rand des Präparats entsteht. Zum Beispiel können Polyethylen, Polypropylen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinylalkohol-Copolymer und dergleichen verwendet werden. Um einen Verlust des Inhalts der Wirkstoffreservoirschicht durch den Träger des Präparats hindurch zu verhindern, wird vorzugsweise eine Folie (z.B. Polyester, eine Metallfolie aus Aluminium und dergleichen), die für die wirkstoffhaltige flüssige Zusammensetzung in der Wirkstoffreservoirschicht, die einen Wirkstoff, einen Promotor der perkutanen Resorption, ein Lösungsmittel und dergleichen enthält, undurchlässig ist, auflaminiert.
Der undurchlässige Träger hat eine Dicke von im Allgemeinen 5 bis 500 μm, vorzugsweise 5 bis 200 μm. Der Träger wird vorzugsweise einer Koronaentladungsbehandlung, Plasmabehandlung, Oxidationsbehandlung und dergleichen seiner Oberfläche, auf der ein die Wirkstoffreservoirschicht bildender Film gebildet ist, unterzogen, um eine höhere Haftung des Trägers an dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film und einen Ankereffekt zu erreichen.
Die zwischen dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film und der Klebeschicht gebildete Textilschicht (Schicht 5 in den 1, 2) wird durch Heißschmelzen oder Pressen an den Film geklebt. Das Textil unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange es porös ist, gut an der Klebeschicht haftet und zum Verkleben mit dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film durch Heißschmelzen oder Pressen befähigt ist. Beispiele dafür sind Gewebe, Vliesstoffe und dergleichen. Die Textilschicht besteht aus Polyester, Polypropylen, Rayon, Nylon, Cellulose und dergleichen.
Die Textilschicht kann auf einen porösen Film laminiert werden. Die Textilschicht in der vorliegenden Erfindung umfasst ein solches Laminat. Der poröse Film ist vorzugsweise einer, der als der oben genannte, die Wirkstoffreservoirschicht bildende Film verwendet werden kann, oder einer mit einer Luftdurchlässigkeit (Gurley-Verfahren) von nicht mehr als 9000 s/100 cm³. Das Laminat wird in einer solchen Weise verwendet, dass die Klebeschicht mit dem Textil in Kontakt ist.
Die Textilschicht hat einen überlegenen Ankereffekt, der eine starke Haftung an der Klebeschicht erlaubt. Dies hat zur Folge, dass sich der die Wirkstoffreservoirschicht bildende Film selbst dann, wenn ein Lösungsvermittler eine ausgeprägte Plastifizierung des Klebers bewirkt, während der Auftragung oder beim Abziehen nicht ablöst und die Klebeschicht zurücklässt, und die Bildung von Kleberrückständen auf der Hautoberfläche beim Ablösen ist gehemmt. Die Textilschicht verhindert ein Aufquellen und Verformen des die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Films, der eine große Menge der flüssigen Komponente enthält. Selbst wenn der die Wirkstoffreservoirschicht bildende Film mit dem zu verwendenden Lösungsvermittler quellfähig ist, verhindert die Anwesenheit einer Textilschicht eine Verformung des Präparats der vorliegenden Erfindung.
Die Wirkstoffreservoirschicht schließt einen Wirkstoff außer 2-tert-Butylamino-1-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)ethan-1-ol und pharmakologisch annehmbaren Salzen davon vollständig ein. Dieser Wirkstoff kann in Form eines pharmakologisch annehmbaren Salzes oder einer Medikamentenvorstufe vorliegen.
Bei dem Wirkstoff, der in der Wirkstoffreservoirschicht eingeschlossen werden soll, kann es sich um einen beliebigen handeln, und Beispiele dafür sind Corticosteroide, Analgetika, Antiphlogistika, Schlafmittel, Sedativa, Tranquilizer, Antihypertonika, hypotonische Diuretika, Antibiotika, Anästhetika, Mikrobizide, Fungizide, Vitaminmittel, koronare Vasodilatatoren, Antihistaminika, Hustenmedizin, Sexualhormonmittel, Antidepressiva, Hirnkreislaufverbesserer, Antiemetika, Antitumormittel, biologische Wirkstoffe und dergleichen. Insbesondere hat der Wirkstoff vorzugsweise eine Löslichkeit von nicht weniger als 1 Gew.-% in einem später zu erwähnenden Lösungsvermittler.
Die in der Wirkstoffreservoirschicht einzuschließende Zusammensetzung hat einen Wirkstoffgehalt, der sich je nach der Art des Wirkstoffs und dergleichen ändert. Er beträgt im Allgemeinen vorzugsweise 0,5 bis 40 Gew.-%. Wenn er kleiner als 0,5 Gew.-% ist, ist die therapeutische Wirkung unzureichend, und ein Gehalt von über 40 Gew.-% ist unter dem Aspekt der Verwertung des Wirkstoffs nicht zu bevorzugen.
Die Wirkstoffreservoirschicht schließt vorzugsweise zusätzlich einen Lösungsvermittler und/oder einen Promotor der perkutanen Resorption ein.
Das Mischungsverhältnis des Lösungsvermittlers und des Wirkstoffs kann je nach dem Zweck des Präparats, dem einzuschließenden Wirkstoff und dergleichen variieren. Der Anteil des Wirkstoffs beträgt im Allgemeinen vorzugsweise 0,1 bis 200 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 1 bis 100 Gewichtsteile, pro 100 Gewichtsteile des Lösungsvermittlers.
Das Mischungsverhältnis des Promotors der perkutanen Resorption und des Wirkstoffs kann je nach dem Zweck des Präparats, dem einzuschließenden Wirkstoff und dergleichen variieren. Der Anteil des Wirkstoffs beträgt im Allgemeinen vorzugsweise 0,5 bis 2000 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 1 bis 1000 Gewichtsteile, pro 100 Gewichtsteile des Promotors der perkutanen Resorption.
Wenn die Wirkstoffreservoirschicht einen Lösungsvermittler und einen Promotor der perkutanen Resorption einschließt, beträgt das Mischungsverhältnis der beiden vorzugsweise 3 bis 200 Gewichtsteile des Promotors der perkutanen Resorption pro 100 Gewichtsteile des Lösungsvermittlers. Wenn es kleiner als 3 Gewichtsteile ist, kann der Kleber keine ausreichende Menge des Promotors der perkutanen Resorption enthalten, was wiederum dazu führt, dass der gewünschte Promotoreffekt nicht erreicht wird. Wenn es 200 Gewichtsteile überschreitet, nimmt die relative Menge des Lösungsvermittlers in der Wirkstoffreservoirschicht ab, wodurch die Löslichkeit des Wirkstoffs in unerwünschter Weise gesenkt wird.
Der Lösungsvermittler wird hinzugefügt, um die Löslichkeit des Wirkstoffs zu erhöhen. Der gelöste Wirkstoff dringt vorzugsweise mit Hilfe des Promotors der perkutanen Resorption in die Haut ein. Daher löst der Lösungsvermittler vorzugsweise den Wirkstoff auf und ist mit dem später zu erwähnenden Promotor der perkutanen Resorption mischbar. Beispiele für den Lösungsvermittler sind ein niederer Alkohol, wie Ethylalkohol und dergleichen, ein mehrwertiger Alkohol, wie Ethylenglycol, Glycerin und dergleichen, Dimethylsulfoxid, Dimethylacet amid, Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethyllaurylamid, Dodecylpyrrolidon, Isosorbit, flüssiges Paraffin, verschiedene flüssige Tenside, Mineralöl, Lanolin, Ethylacetat, Crotaminon, Wasser und dergleichen. Ein bevorzugter Lösungsvermittler kann ein niederer Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für den Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol und tert-Butylalkohol.
Bei dem Promotor der perkutanen Resorption kann es sich um ein Glycol, wie Ethylenglycol und dergleichen, Fette und Öle, wie Olivenöl, Squalen und dergleichen, ein polares Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen, ein Tensid, wie Natriumlaurylsulfat, Sorbitanfettsäureester und dergleichen, eine langkettige Fettsäure, wie Oleinsäure und dergleichen, und dergleichen handeln. Unter dem Aspekt der erhöhten perkutanen Resorption des Wirkstoffs, Verträglichkeit mit dem oben genannten Lösungsvermittler und dergleichen wird vorzugsweise wenigstens eine Spezies verwendet, die ausgewählt ist aus Estern einer Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Diestern einer Dicarbonsäure mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und Glycerinestern einer Fettsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Als Fettsäureester kann ein Alkylester einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure und dergleichen, und eines Alkohols mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, Pentylalkohol, Hexylalkohol, Heptylalkohol, Octylalkohol, Nonylalkohol, Isononylalkohol und dergleichen, verwendet werden.
Bei dem Diester einer Dicarbonsäure handelt es sich vorzugsweise um Dialkylester einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie einen Diester von Adipinsäure oder Sebacinsäure und einem Alkohol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für den Glycerinester einer Fettsäure sind Glycerinester einer Fettsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Glycerylmonocaprylat, Glycerylmonocaprat, Tricaprylin und dergleichen.
Für eine verbesserte Manipulierbarkeit der einzuschließenden Zusammensetzung in der Wirkstoffreservoirschicht während der Herstellung kann Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und dergleichen hinzugefügt werden, um die Viskosität zu erhöhen.
Wenn der Wirkstoff in Form eines Salzes vorliegt, ist vorzugsweise ein pH-Regulator in der Wirkstoffreservoirschicht und/oder der Klebeschicht enthalten. Durch Zugabe eines basischen pH-Regulators, wie Natriumhydroxid, Triethanolamin, Triisopropanolamin, Diisopropanolamin, Monoisopropanolamin, Natriumcaprylat, Kaliumhydroxid und dergleichen, oder eines sauren pH-Regulators, wie Zitronensäure, Milchsäure, Glyconsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure und dergleichen, kann der Wirkstoff in Form eines Salzes freigesetzt werden. Als Ergebnis kann der Wirkstoff in einen in Form einer Base oder einer Säure vorliegenden Wirkstoff, der zu einer höheren perkutanen Resorption befähigt ist, umgewandelt werden. Der Gehalt an pH-Regulator entspricht einer Menge, die notwendig ist, um die Säure oder Base, die an den in Form einer Base oder einer Säure vorliegenden Wirkstoff gebunden ist, zu neutralisieren.
Wenn der Gehalt des pH-Regulators kleiner als dieser Wert ist, wird eine Base oder eine Säure in einer kleineren Menge erzeugt. Die perkutane Resorption kann etwas schlechter werden, aber die Stabilität des Wirkstoffs in dem Präparat wird überlegen. Wenn der Gehalt höher ist, wird die Klebeschicht basisch oder sauer und kann eine Irritation der Haut induzieren, wenn sie aufgebracht wird.
Die Menge der in der Wirkstoffreservoirschicht einzuschließenden Zusammensetzung ist vorzugsweise nicht größer als 50 μl/cm². Wenn sie 50 μl/cm² überschreitet, kann es passieren, dass die Zusammensetzung nicht in der Wirkstoffreservoirschicht zurückgehalten werden kann oder dass die Zusammensetzung, die aus der Wirkstoffreservoirschicht in die Klebeschicht übertragen wurde, nicht in der Klebeschicht zurückgehalten werden kann. Die Folge davon ist eine Abscheidung der Kleberkomponente (Ausblühen) oder eine ausgeprägte Plastifizierung des Klebers, was wiederum die Bildung von Kleberrückständen auf der Hautoberfläche beim Abziehen verursachen kann.
Die Klebeschicht und/oder Wirkstoffreservoirschicht kann gegebenenfalls neben dem oben genannten pH-Regulator und Promotor der perkutanen Resorption noch verschiedene bekannte Additive, wie einen Lösungsvermittler, Stabilisator, zum Beispiel ein Antioxidans (z.B. Ascorbinsäure, Tocopherol, Dibutylhydroxytoluol und dergleichen), Weichmacher (z.B. Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol und dergleichen), Füllstoff (z.B. Titanoxid, Zinkoxid, wasserhaltiges Siliciumdioxid und dergleichen) und dergleichen enthalten.
Die Klebeschicht des perkutan resorbierbaren Präparats kann die gesamte Oberfläche einer Textilschicht abdecken, oder sie kann nur eine geeignete Breite des Randes der Textilschicht abdecken und eine rahmenartige Form bilden.
Das für die Klebeschicht zu verwendende Polymer ist ein Haftkleberpolymer, das bei normaler Temperatur Klebeeigenschaften zeigt. Vorzugsweise wird eines verwendet, das mit dem oben genannten Gemisch aus Lösungsvermittler und Promotor der perkutanen Resorption verträglich ist. Bevorzugte Beispiele für einen solchen Kleber sind ein Acrylkleber und ein Kautschukkleber.
Beispiele für den Acrylkleber sind Homopolymere, wie Alkylacrylat und Alkylmethacrylat, und Copolymere davon. Das Alkyl des Alkylacrylats und Alkylmethacrylats bedeutet ein lineares oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isooctyl, 2-Ethylhexyl, Nonyl, Isononyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl und dergleichen. Bevorzugt ist ein lineares oder verzweigtkettiges Alkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen. Der in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Acrylkleber kann ein Copolymer des oben genannten Alkylacrylats und/oder Alkyl methacrylats mit einer oder mehreren Arten der im Folgenden genannten Monomere sein.
Beispiele für das Monomer sind solche mit einer Carboxygruppe (z.B. Acrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid), solche mit einer Sulfonsäuregruppe (z.B. Styrolsulfonsäure, Allylsulfonsäure, Sulfopropylacrylat, Acryloyloxynaphthalinsulfonsäure, Acrylamidomethylpropansulfonsäure), Hydroxyniederalkylacrylat (z.B. Hydroxymethylacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxybutylacrylat), Acrylamid, Acrylamid-Derivat (z.B. Dimethylacrylamid, N-Butylacrylamid, N-Methylolacrylamid, N-Methylolpropanacrylamid), Aminoalkylacrylat (z.B. Aminoethylacrylat), Alkylaminoalkylacrylat (z.B. Dimethylaminoethylacrylat, tert-Butylaminoethylacrylat), Alkoxyalkylacrylat (z.B. Methoxyethylacrylat, Ethoxyethylacrylat), Tetrahydrofurfurylacrylat, Ester von Acrylsäure und Methoxydiethylenglycol, Ester von Acrylsäure und Methoxypolyethylenglycol, Ester von Acrylsäure und Methoxypolypropylenglycol, Hydroxyniederalkylmethacrylat (z.B. Hydroxymethylmethacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxybutylmethacrylat), Methacrylamid, Methacrylamid-Derivativ (z.B. Dimethylmethacrylamid, N-Butylmethacrylamid, N-Methylolmethacrylamid, N-Methylolpropanmethacrylamid), Aminoalkylmethacrylat (z.B. Aminoethylmethacrylat), Alkylaminoalkylmethacrylat (z.B. Dimethylaminoethylmethacrylat, tert-Butylaminoethylmethacrylat), Alkoxyalkylmethacrylat (z.B. Methoxyethylmethacrylat, Ethoxyethylmethacrylat), Tetrahydrofurfurylmethacrylat, Ester von Methacrylsäure und Methoxydiethylenglycol, Ester von Methacrylsäure und Methoxypolyethylenglycol, Ester von Methacrylsäure und Methoxypolypropylenglycol, Methacrylnitril, Acrylnitril, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylpyrrolidon, Methylvinylpyrrolidon, Vinylpyridin, Vinylpiperidon, Vinylpyrimidin, Vinylpiperazin, Vinylpyrazin, Vinylpyrrol, Vinylimidazol, Vinylcaprolactam, Vinyloxazol, Vinylmorpholin, Styrol und dergleichen.
Wenn ein Copolymer von Alkylacrylat und/oder Alkylmethacrylat mit den oben genannten Monomeren als Acrylkleber verwendet wird, werden vorzugsweise 30 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 90 Gew.-%, des Alkylacrylats und/oder Alkylmethacrylats und 0,5 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, des oben genannten Monomers copolymerisiert.
Wenn der oben genannte Acrylkleber eine vernetzte Struktur hat, kann auch dann eine ausreichende Kohäsionskraft erreicht werden, wenn der Lösungsvermittler oder der Promotor der perkutanen Resorption die Klebeschicht merklich weichmacht. Eine Vernetzungsbehandlung kann nur dann angewendet werden, wenn der Acrylkleber ein Monomer umfasst, das eine Carboxygruppe oder Hydroxygruppe als Element aufweist. Beispiele für das Vernetzungsmittel sind ein Metallalkoholat von Titan oder Aluminium, eine Metallchelatverbindung, ein multifunktionelles Isocyanat (insbesondere trifunktionelles Isocyanat) und dergleichen.
Diese Vernetzungsmittel werden im Allgemeinen in einem Anteil von 0,05 bis 5 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile Acrylpolymer hinzugefügt.
Der Kautschukkleber enthält vorzugsweise ein Kautschukpolymer mit einem hohen Molekulargewicht, das ein Viskositätsmittel des Molekulargewichts von 300 000 bis 2 500 000 aufweist. Das Kautschukpolymer mit dem hohen Molekulargewicht ist ein wesentliches Element, um dem Kautschukkleber eine geeignete Kohäsionskraft zu verleihen. Er ist vorzugsweise in einem Anteil von nicht weniger als 10 Gew.-%, besonders bevorzugt nicht weniger als 20 Gew.-%, in dem Kautschukkleber enthalten. Beispiele für das Kautschukpolymer mit dem hohen Molekulargewicht sind Polyisobutylen, Polyisopren, Polybutadien, Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer und dergleichen, die allein oder in Kombination verwendet werden können.
Der Kautschukkleber kann Klebrigmacher, wie Kolophoniumharz, Polyterpenharz, Chroman-Inden-Harz, Petroleumharz, Terpen-Phenol-Harz, Xylolharz, alicyclisches gesättigtes Kohlenwasserstoffharz und dergleichen enthalten, um eine ausreichende Klebereigenschaft aufzuweisen.
Der bevorzugte Kautschukkleber enthält ein Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht, das ein Viskositätsmittel des Molekulargewichts von 300 000 bis 2 500 000 aufweist, und weiterhin ein Polyisobutylen mit mittlerem Molekulargewicht, das ein Viskositätsmittel des Molekulargewichts von 10 000 bis 200 000 aufweist, und/oder ein Polyisobutylen oder Polybuten mit niedrigem Molekulargewicht, das ein Viskositätsmittel des Molekulargewichts von 500 bis 4000 aufweist. Der Kautschukkleber enthält vorzugsweise das Polyisobutylen mit dem hohen Molekulargewicht in einem Anteil von 10 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 70 Gew.-%, das Polyisobutylen mit dem mittleren Molekulargewicht in einem Anteil von 0 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-%, und das Polyisobutylen oder Polybuten mit dem niedrigen Molekulargewicht in einem Anteil von 0 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-%. In der vorliegenden Erfindung wird das Viskositätsmittel des Molekulargewichts aus der Viskositätsgleichung von Flory berechnet.
Die Klebeschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 10 bis 100 μm, was eine ausreichende Haftung an der Haut während einer langen Zeit gewährleistet.
Die Klebeschicht kann den oben genannten Promotor der perkutanen Resorption enthalten. Der Promotor der perkutanen Resorption ist in einem Anteil von nicht mehr als 100 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Kleberpolymers enthalten. Wenn der Gehalt 100 Gewichtsteile überschreitet, wird er möglicherweise nicht in dem Kleber zurückgehalten. Infolgedessen kann es auf der Oberfläche des Klebers zu einer Abscheidung (Ausblühen) des Promotors der perkutanen Resorption aus der Kleberkomponente kommen, was die Haftung an der Haut verschlechtert.
In dem perkutan resorbierbaren Präparat der vorliegenden Erfindung bedeckt und schützt wünschenswerterweise eine Schutzfolie (Bezugssymbol 7 in den 1, 2) die exponierte Oberfläche der Klebeschicht. Die Schutzfolie unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange sie leicht unmittelbar vor der Verwendung von der Klebeschicht abgezogen werden kann. Zum Beispiel kann ein Film, der aus Polyester, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polyethy lenterephthalat und dergleichen, Papier, wie Feinpapier, Pergaminpapier und dergleichen besteht, oder ein Laminatfilm aus Polyolefin und Feinpapier, Pergaminpapier und dergleichen nach der Abziehbehandlung, die das Auftragen eines Silikonharzes, Fluorharzes und dergleichen auf die Oberfläche, die mit der Klebeschicht in Kontakt sein soll, beinhaltet, verwendet werden. Die Schutzfolie hat eine Dicke von im Allgemeinen 10 bis 200 μm, vorzugsweise 50 bis 100 μm.
Die Querschnitte des perkutan resorbierbaren Präparats der vorliegenden Erfindung sind in den 1 und 2 gezeigt.
Das Herstellungsverfahren für das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Zum Beispiel wird ein Kleber auf eine Schutzfolie aufgetragen und getrocknet, ein Textil wird darauf laminiert, und das Laminat wird einer Heißschmelzverklebung mit einem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film unterzogen. Der undurchlässige Träger wird in einer geeigneten Siegelbreite heißgesiegelt, wobei ein geeigneter Innendurchmesser der Wirkstoffreservoirschicht abgesehen von einer Einlassöffnung für die Lösung der Wirkstoffreservoirschicht zurückbleibt, und entlang des Randes des heißgesiegelten Teils geschnitten. Eine Lösung der Wirkstoffreservoirschicht, die den Wirkstoff enthält, wird hinein injiziert, und die Einlassöffnung wird durch Heißsiegeln vollständig geschlossen, wodurch das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung erhalten wird.
Wenn die Wirkstoffreservoirschicht in dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film selbst gebildet wird, wird ein die Wirkstoffreservoirschicht bildender Film im Voraus auf eine der beiden Seiten des undurchlässigen Trägers laminiert. Getrennt davon werden eine Klebeschicht, ein Textil und ein die Wirkstoffreservoirschicht bildender Film nacheinander laminiert. Die beiden die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Filme der resultierenden Laminate werden heißgesiegelt, wobei eine Einlassöffnung zurückbleibt. In derselben Weise wie oben wird eine Lösung der Wirkstoffreservoirschicht von der Einlassöffnung her injiziert, und die Einlassöffnung wird durch Heißsiegeln vollständig geschlossen, wodurch das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung erhalten wird.
Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher unter Bezugnahme auf veranschaulichende Beispiele erläutert. Die Zusammensetzungen der Beispiele sind in Tabelle 1 und in Tabelle 2 gezeigt. Die hier verwendeten Ausdrücke "Teile" und "%" bedeuten "Gewichtsteile" bzw. "Gew.-%".
Herstellung der Kleberlösung A
2-Ethylhexylacrylat (95 Teile) und Acrylsäure (5 Teile) wurden unter einer Inertgasatmosphäre in Ethylacetat polymerisiert, was eine Acrylkleberlösung A ergab.
Herstellung der Kleberlösung B
Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht (50 Teile, Viskositätsmittel des Molekulargewichts 2 100 000, Vistanex MML-140, hergestellt von Exxon Chemicals Japan Ltd.), Polyisobutylen mit mittlerem Molekulargewicht (30 Teile, Viskositätsmittel des Molekulargewichts 60 000, Himol 6H, hergestellt von Nippon Petrochemicals Co., Ltd.) und alicyclisches Petroleumharz (20 Teile, Erweichungspunkt 100 °C, Arkon P-100, hergestellt von Arakawa Chemical Industries Ltd.) wurden in Hexan gelöst, was eine Kautschukkleberlösung B ergab.
Beispiel 1
Zu der Kleberlösung A wurde eine Polyisocyanatverbindung (Coronate HL, hergestellt von Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd., Feststoffgehalt 0,15% im Kleber) gegeben und gemischt. Das Gemisch wurde bis zu einer Dicke von 40 μm nach dem Trocknen auf eine Schutzfolie (75 μm dicke Polyesterfolie nach Abziehbehandlung) aufgetragen und getrocknet. Ein Polyester-Vliesstoff (flächenbezogene Masse 8 g/m²) wurde darauf laminiert, und eine 50 μm dicke Ethylen-Vinylacetat-Copolymerfolie (Vinylacetatgehalt 14%) wurde durch Heißschmelzen aufgeklebt. Ein Träger (ein Laminat aus Polyesterfolie mit darauf abgeschiedenem Aluminium und Polyethylen) wurde durch Heißsiegeln damit verbunden, wobei eine Einlassöffnung für die Lösung der Wirkstoffreservoirschicht in der Größe eines Innendurchmessers von 20 mm zurückblieb, Siegelbreite 4 mm, und entlang des Randes des heißgesiegelten Teils geschnitten.
Eine Lösung der Wirkstoffreservoirschicht (50 μl, enthält ein Gemisch von Ethylalkohol und Isopropylmyristat (Mischungsverhältnis 7:3) und Ketoprofen in einer Konzentration von 10%) wurde von der Einlassöffnung her injiziert, und die Einlassöffnung wurde durch Heißsiegeln vollständig geschlossen, wodurch das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung erhalten wurde.
Beispiel 2
In derselben Weise wie in Beispiel 1, außer dass die Lösung der Wirkstoffreservoirschicht ein Gemisch von Ethylalkohol, Isopropylmyristat und Glycerylmonocaprylat (Mischungsverhältnis 7:2:1) und Ketoprofen in einer Konzentration von 10% enthielt, wurde das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung erhalten.
Beispiel 3
In derselben Weise wie in Beispiel 1, außer dass die Lösung der Wirkstoffreservoirschicht ein Gemisch von Ethylalkohol und Diethylsebacat (Mischungsverhältnis 7:3) und Ketoprofen in einer Konzentration von 10% enthielt, wurde das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung erhalten.
Beispiel 4
In derselben Weise wie in Beispiel 1, außer dass Isopropylmyristat in einem Anteil von 40% zu der Kleberlösung B gegeben wurde und die Lösung der Wirkstoffreservoirschicht ein Gemisch von Isopropylalkohol und Isopropylmyristat (Mischungsverhältnis 6:4) und Metoprolol in einer Konzentration von 10% enthielt, wurde das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung erhalten.
Beispiel 5
In derselben Weise wie in Beispiel 4, außer dass das Ethylen-Vinylacetat-Copolymer einen Vinylacetatgehalt von 5% hatte und die Lösung der Wirkstoffreservoirschicht ein Gemisch von Ethylalkohol und Isopropylmyristat (Mischungsverhältnis 6:4) und Metoprolol in einer Konzentration von 10% enthielt, wurde das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung erhalten.
Beispiel 6
In derselben Weise wie in Beispiel 4, außer dass das Ethylen-Vinylacetat-Copolymer einen Vinylacetatgehalt von 33% hatte und die Lösung der Wirkstoffreservoirschicht ein Gemisch von Ethylalkohol und Isopropylmyristat (Mischungsverhältnis 6:4) und Metoprolol in einer Konzentration von 10% enthielt, wurde das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung erhalten.
Beispiel 7
In derselben Weise wie in Beispiel 4, außer dass die Lösung der Wirkstoffreservoirschicht ein Gemisch von Ethylalkohol und Isopropylmyristat (Mischungsverhältnis 6:4) und Metoprololtartrat (Konzentration 10%) sowie Triethanolamin (Konzentration 7%) enthielt, wurde das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung erhalten.
Vergleichsbeispiel 1 (Reservoirtyp)
In derselben Weise wie in Beispiel 1, außer dass der Polyester-Vliesstoff nicht zwischen die Klebeschicht und den die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film laminiert wurde, wurde das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung erhalten.
Vergleichsbeispiel 2 (monolithischer Typ)
Ketoprofen und Isopropylmyristat wurden bis zu einem Gehalt in einem Pflaster von 10% bzw. 40% zu der Kleberlösung A gegeben und gemischt. Das Gemisch wurde bis zu einer Dicke von 40 μm nach dem Trocknen auf eine Schutzfolie aufgetragen und getrocknet. Ein Träger (12 μm dicke Polyesterfolie) wurde daran befestigt, was ein perkutan resorbierbares Präparat ergab.
Experimentelles Beispiel
Die Menge des Wirkstoffs, die die Haut durchdrang, wurde unter Verwendung der perkutan resorbierbaren Präparate der Beispiele 1–7 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2 und einer Rattenbauchhaut, die entfernt und enthaart worden war, gemessen.
Messverfahren
Die Rattenhaut wurde an einer Glasdiffusionszelle befestigt, so dass sich die Oberfläche der Haut in Kontakt mit dem oben genannten perkutan resorbierbaren Präparat befand, und die Rückseite der Haut war in Kontakt mit physiologischer Kochsalzlösung. Der Wirkstoff, der in die physiologische Kochsalzlösung eindrang, wurde durch HPLC (high Performance liquid chromatography) gemessen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1, 2 und 3 gezeigt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Das Präparat von Vergleichsbeispiel 1 zeigte im Vergleich zu dem Präparat der vorliegenden Erfindung eine merklich größere Verformung des Präparats, wie Falten und Wellen. Als es von der Haut abgezogen wurde, wurde der die Wirkstoffreservoirschicht bildende Film von der Klebeschicht getrennt, und der Kleber blieb auf der Haut.
Die perkutan resorbierbaren Präparate der Beispiele 1–3 zeigten im Vergleich zu dem Präparat von Vergleichsbeispiel 2 ein gutes Hauteindringungsvermögen.
Das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung, das eine Textilschicht zwischen dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film und der Klebeschicht enthält, zeigte eine starke Haftung des die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Films an der Klebeschicht, wodurch die Trennung des die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Films von der Klebeschicht und die Bildung von Kleberrückständen auf der Haut nach dem Abziehen gehemmt wurde. Die Anwesenheit der Textilschicht hemmt auch dann die Verformung des Präparats selbst, wenn der die Wirkstoffreservoirschicht bildende Film mit einem Lösungsvermittler quellfähig ist.
Außerdem zeigt das Präparat der vorliegenden Erfindung eine überlegene perkutane Resorption des Wirkstoffs.

Claims

Perkutan resorbierbares Präparat (1), das eine Wirkstoffreservoirschicht (3), einen die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film (4), eine Textilschicht (5), eine Klebeschicht (6) und gegebenenfalls einen undurchlässigen Träger (2) umfasst, wobei die Wirkstoffreservoirschicht (3) in dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film eingeschlossen ist oder zwischen dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film (4) und dem Träger, der auf dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film (4) gebildet ist, eingeschlossen ist, wobei die Wirkstoffreservoirschicht (3) einen Wirkstoff außer 2-tert-Butylamino-1-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)ethan-1-ol und einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Textilschicht (5) zwischen der Klebeschicht (6) und dem die Wirkstoffreservoirschicht bildenden Film (4) befindet.
Perkutan resorbierbares Präparat (1) gemäß Anspruch 1, wobei die Wirkstoffreservoirschicht (3) weiterhin einen Lösungsvermittler oder einen Promotor der perkutanen Resorption oder sowohl einen Lösungsvermittler als auch einen Promotor der perkutanen Resorption einschließt.
Perkutan resorbierbares Präparat (1) gemäß Anspruch 2, wobei der Lösungsvermittler ein Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Perkutan resorbierbares Präparat (1) gemäß Anspruch 2, wobei der Promotor der perkutanen Resorption wenigstens ein Vertreter ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Ester einer Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, einem Diester einer Dicarbonsäure mit 6 bis 10 Koh lenstoffatomen und einem Glycerinester einer Fettsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht.
Perkutan resorbierbares Präparat gemäß Anspruch 1, wobei der die Wirkstoffreservoirschicht bildende Film (4) aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 5–40 Gew.-% besteht.
Perkutan resorbierbares Präparat gemäß Anspruch 1, das weiterhin einen pH-Regulator in der Wirkstoffreservoirschicht (3) oder der Klebeschicht (6) oder sowohl der Wirkstoffreservoirschicht (3) als auch der Klebeschicht (6) umfasst.