DE60011570T2 - Arylpiperazinyl-cyclohexyl indolderivate zur behandlung von depressionen - Google Patents

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, welche für die Behandlung von Erkrankungen brauchbar sind, die durch Störungen des Serotonin-beeinflussten neurologischen Systems beeinflusst werden, wie Depression und Angststörung. Insbesondere richtet sich die vorliegende Erfindung auf Arylpiperazinylcyclohexylderivate, welche für die Behandlung solcher Störungen brauchbar sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Pharmazeutika, welche Neurotransmission von Serotonin (5-HT) verstärken, sind für die Behandlung von vielen psychiatrischen Störungen brauchbar, einschließlich Depression und Angststörung. Die erste Generation der nicht-selektiven Serotonin-beeinflussenden Arzneien wirkte durch eine Vielfalt an physiologischen Mitteln, was bewirkte, dass sie zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen besitzen. Die kürzlicher verschriebenen Arzneien, die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) wirken hauptsächlich dadurch, dass 5-HT, welches an den Synapsen freigesetzt wird, daran gehindert wird, aktiv durch einen präsynaptischen Serotonintransport-Träger von der synaptischen Spalte entfernt zu werden. Da SSRIs mehrere Wochen benötigen, bevor sie ihre volle therapeutische Wirkung ausüben, kann dieser 5-HT Blockademechanismus nicht vollständig für ihre therapeutische Wirksamkeit verantwortlich sein. Es wird spekuliert, dass diese zweiwöchige Induktion, welche stattfindet, bevor eine vollständige antidepressive Wirkung beobachtet wird, die Folge einer Einbeziehung der 5-HT1A Autorezeptoren ist, welche die Feuerungsaktivität von 5-HT Neuronen unterdrücken, was eine Dämpfung der therapeutischen Wirkung verursacht. Studien legen nahe, dass nach mehreren Wochen von SSRI-Verabreichung eine Desensibilisierung der 5-HT Autorezeptoren stattfindet, was eine vollständige antidepressive Wirkung bei den meisten Patienten erlaubt (siehe z.B. Le Poul et al., Arch. Pharmacol., 352:141 (1995)). Somit wird angenommen, dass Aufheben dieser negativen Rückwirkung durch Verwenden von 5HT1A Antagonisten die klinische antidepressive Response potentiell verstärken und beschleunigen würde. Kürzliche Studien durch Antigas et al., Trends Neurosci., 19: 378–383 (1996) legen nahe, dass eine Kombination von 5-HT1A-Wirksamkeit und Hemmung von 5-HT-Aufnahme innerhalb einer einzelnen molekularen Einheit eine kräftigere und schneller wirkende antidepressive Wirkung erreichen kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Klasse von Molekülen, welche die Fähigkeit haben, an den 5-HT1A Autorezeptoren und gleichzeitig mit dem 5-HT Transporter zu wirken. Solche Verbindungen sind daher für die Behandlung von Depression, als auch anderen Serotoninstörungen potentiell brauchbar.
  • US-Patent Nr. 5468767 berichtet von einer Serie von substituierten Indolen der folgenden Formel für die Behandlung von Störungen in Verbindung mit Dysfunktion in serotonerger Neurotransmission, einschließlich Depression
    Figure 00020001
    worin:
    R1 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht und R2 für C1-4-Alkyl oder (CH2)PAr steht.
  • WO-9415928 offenbart eine Serie von Piperazinderivaten der folgenden Formel für die Behandlung von CNS-Störungen einschließlich Depression:
    Figure 00020002
    worin:
    R für Wasserstoff oder Alkyl steht;
    R1 und R2 jeweils mono- oder bicyclische Aryl- oder Heteroarylreste darstellen;
    R3 für Wasserstoff, Alkyl oder eine Spirocycloalkylgruppe steht; und
    n 1 oder 2 ist und m 1 bis 3 ist.
  • WO-93/10092 offenbart eine Serie von Cyclohexenen der folgenden Formel für die Behandlung von dopaminergen Störungen:
    Figure 00030001
  • D.J. Wustrow et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 250 bis 259 offenbaren Verbindungen mit der Formel R-(CH2)n-NR1R2, worin R für 4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl steht, n 0, 1 oder 2 ist und NR1R2 für 4-(1H-3-Indolyl)-cyclohexyl steht und lehrt, dass Erhöhen der Kettenlänge DA D2 Rezeptorbindung verbesserte.
  • EP-0345806A offenbart 1-[Indolyl(-alkyl, -cycloalkyl oder -cycloalkenyl)]-4-(substituiertes Pyridinyl)-piperazine für die Behandlung von Depression.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind Arylpiperazinyl-cyclohexylindolderivate, dargestellt durch Formel I:
    Figure 00030002
    worin:
    Ra, R1, R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff darstellen oder einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, CF3, Alkyl, Alkoxy, MeSO2, Amino oder Aminocarbonyl (jedes gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Alkyl und Benzyl) Carboxy oder Alkoxycarbonyl; oder zwei aneinander grenzende von Ra und R1-3 zusammen einen 5-7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls durch einen oben definierten Substituenten substituiert ist;
    R4 für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht;
    R5 für Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl oder Aryl steht;
    R6 für Wasserstoff, Halogen, CF3, CN, Carbamid, Alkoxy oder Benzyloxy steht;
    Y für CH oder Stickstoff steht; und
    Z für Kohlenstoff oder Stickstoff steht;
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei jede Alkyl- und Alkoxygruppe einschließlich des Alkylbestandteils von Arylalkyl 1–6 Kohlenstoffatome enthält und jeder Arylrest einschließlich des Arylbestandteils von Arylalkyl 6–12 Kohlenstoffatome enthält.
  • Vorzugsweise sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung jene, welche durch Formel I dargestellt werden, worin Ra, R1, R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy darstellen oder zusammen einen 5-7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;
    R4 für Wasserstoff oder Halogen steht; und/oder
    R5 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht; und/oder
    R6 für Wasserstoff, Halogen, CN oder Alkoxy steht; und/oder
    Y und Z jeweils Kohlenstoff darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugter werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgewählt aus den folgenden:
    3-[cis-4-(4-(1H-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-2H-indol;
    3-[trans-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    4-Fluor-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    4-Fluor-3-[traps-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    5-Fluor-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    5-Fluor-3-[traps-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    6-Fluor-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    6-Fluor-3-[traps-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    5-Brom-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl] cyclohexyl]-1H-indol;
    5-Brom-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    5-Chlor-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    5-Chlor-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    3-{4-[(1,4-cis)-4-(1H-Indol-4-yl)-piperazinyl-1-yl]cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{4-[(1,4-trans)-4-(1H-Indol-4-yl)-piperazinyl-1-yl]cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    5-Methoxy-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    5-Methoxy-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol;
    3-[cis-4-[4-(1H-Indol-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-2-methyl-1H-indol;
    3-[trans-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-2-methyl-1H-indol;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    6-Fluor-1-methyl-3-{cis-4-[4-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl}-1H-indol;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-Z-yl]cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril;
    1-Ethyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-propyl-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-propyl-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-isopropyl-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]cyclahexyl}-1-isopropyl-1H-indol-5-carbonitril;
    1-Benzyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]- cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    1-Benzyl-3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    1-Methyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    5-Fluor-3-{(cis)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol;
    5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol;
    5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol;
    5-Methoxy-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol;
    5-Methoxy-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]piperidin;
    5-Fluor-3-{(cis)-4-[4-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol;
    5-Fluor-3-{(trans)-4-[4-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol;
    3-{(1,4-cis)-4-[4[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-4-fluor-1H-indol;
    3-((1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-4-fluor-1H-indol;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-5-fluor-1H-indol;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-5-fluor-1H-indol;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-6-fluor-1H-indol;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-6-fluor-1H-indol;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-6-fluor-1H-indol;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-trans)-4-(4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-pipe razin-1-yl}chinolin;
    8-{4-[(1,4-trans)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin;
    8-{4-(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin;
    3-[(1,4-cis)-4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    3-[(1,4-trans)-4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    1-Methyl-3-[(1,4-cis)-4-(4-chinolin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-fluor-chroman-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol;
    5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-fluor-chroman-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol;
    5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol;
    5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril;
    3-[(1,4-cis)-4-[4-(Benzofuran-7-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    3-[(1,4-trans)-4-[4-(Benzofuran-7-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    5-Fluor-3-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohex-1-enyl}-1H-indol;
    3-{4-[4-(1H-Tndol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohex-1-enyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1,3-dihydro-indol-2-on;
    5-Fluor-3-{cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazinyl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol;
    8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin;
    8-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-pi perazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    6-Chlor-8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin;
    6-Chlor-8-{4-[(1,4-trans)-4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Chlor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Chlor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    5-Chlor-8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Chlor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    5-Fluor-8-{4-[(1,4-cis)-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin;
    5-Fluor-8-{4-[(1,4-trans)-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-Methyl-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-Methyl-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    4-{4-[(1,4-cis)-4-[5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-chinolin;
    4-{4-[(1,4-trans)-4-[5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-chinolin;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-Trifluormethyl-chinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-Trifluormethyl-chinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril;
    4-{4-[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin;
    4-{4-[(1,4-trans)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin;
    3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; und
    3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-piperazin-1- yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril.
  • Wie hierin verwendet sind die Begriffe „Alkyl" und „Alkoxy" so gemeint, dass sie sowohl gerade, als auch verzweigte Kohlenstoffketten einschließen, welche 1–6 Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff „Aryl" ist so gemeint, dass er aromatische Reste mit 6–12 Kohlenstoffatomen enthält. Der Begriff „Halogen" ist so gemeint, dass er Fluor, Chlor, Brom und Iod enthält. Heterocyclische Gruppen haben ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes mit dem Nutzen der freien Base verwendet werden. Solche Salze, welche durch Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten gut bekannt sind, werden mit sowohl anorganischen, als auch organischen Säuren gebildet, zum Beispiel: Fumar-, Malein-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Oxal-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Cyclohexylsulfamin-, Phosphor- und Salpetersäuren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch jedes geeignete Verfahren hergestellt werden, welches durch die Fachleute erkannt wird.
  • Entsprechend sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I:
    Figure 00090001
    wie hierin definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, welches eines der folgenden umfasst:
    a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00100001
    worin Ra, R1-3, Y und X1-3 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00100002
    worin Z, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind; oder
    b) Reduzieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 00100003
    worin die Variablen wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; oder
    c) Säuern einer basischen Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben; oder
    d) Trennen eines Gemisches aus cis- und trans-Isomeren einer Verbindung der Formel (I), um ein Isomer im Wesentlichen frei vom anderen Isomer zu isolieren; oder
    e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einer reaktiven Substituentengruppe, um eine Verbindung der Formel (I) mit einer anderen Substituentengruppe zu ergeben; oder
    f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einer reaktiven Stelle (z.B. NH), um eine Verbindung der Formel (I) mit einer Substituentengruppe an der Stelle zu ergeben.
  • Bezüglich Verfahren a) kann die Umsetzung durch reduktive Alkylierung durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung von Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Essigsäure.
  • Bezüglich Verfahren b) kann die Reduktion bequem unter Verwendung von Palladium-an-Kohlenstoff und Wasserstoff durchgeführt werden, wie hierin beispielhaft dargestellt.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können in der Form eines Salzes oder einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, z.B. einer organischen oder anorganischen Säure, durch Behandlung mit einer Säure wie oben beschrieben isoliert werden.
  • Geometrische (cis- und trans-) Isomere sind möglich und solche Isomere können durch Standardtechniken, z.B. Chromatographie getrennt werden.
  • Beispiele für Verfahren e) welches Umwandlung von Substituenten in andere Substituenten einbezieht, sind Umwandlung eines Halogensubstituenten in einen Amino-R1-Substituenten, Veresterung eines Carboxy, um einen Ester zu ergeben, Hydrolyse eines Esters, um eine Carboxygruppe zu ergeben und Aminierung einer Estergruppe, um ein Amid zu ergeben.
  • Beispiele für Verfahren f), welches Substitution an Stellen einbezieht, sind Alkylierung an einer NH-Stelle in der Verbindung der Formel (I), um N-Alkyl oder N-Benzyl zu ergeben.
  • Die in den Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien/Reaktanten sind bekannt oder können durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren aus leicht erhältlichen Materialen durch Verfahren, welche den Fachleuten bekannt oder schnell offensichtlich sind, hergestellt werden. In jedem der obigen Verfahren können reaktive Substituentengruppen oder Stellen vor der Umsetzung mit Schutzgruppen geschützt und die Schutzgruppen danach entfernt werden.
  • Jedoch können die vorliegenden Verbindungen vorteilhaft gemäß einem der unten dargestellten Schemata 1–6 hergestellt werden. In den Schemata werden die hierin beispielhaft dargestellten Zwischenverbindungen in Klammern identifiziert. Die in jedem der Schemata 1–6 hergestellte Verbindung wird mit Verweis auf das entsprechende unten dargestellte Beispiel identifiziert.
  • Die Herstellung solcher Verbindungen wird in Schemata 1–6 unten skizziert. Schema 1
    Figure 00120001
    Schema 2
    Figure 00130001
    Schema 3
    Figure 00140001
    Schema 4
    Figure 00150001
    Schema 5
    Figure 00160001
    Schema 6
    Figure 00170001
    Schema 7
    Figure 00180001
    Schema 8
    Figure 00180002
    Schema 9
    Figure 00190001
    Schema 10
    Figure 00190002
    Schema 11
    Figure 00200001
    Schema 12
    Figure 00200002
    Schema 13
    Figure 00210001
    Schema 14
    Figure 00210002
    Schema 15
    Figure 00220001
    Schema 16
    Figure 00220002
    Schema 17
    Figure 00230001
    Schema 18
    Figure 00230002
    Schema 19
    Figure 00230003
    Schema 20
    Figure 00240001
    Schema 21
    Figure 00240002
    Schema 22
    Figure 00250001
    Schema 23
    Figure 00250002
    Schema 24
    Figure 00260001
    Schema 25 (Beispiel 69)
    Figure 00260002
    Schema 26 (Beispiele 70–75)
    Figure 00260003
    Figure 00270001
    Schema 27 (Beispiel 76)
    Figure 00270002
    Schema 28 (Beispiel 77)
    Figure 00270003
    Schema 29
    Figure 00280001
    Schema 30
    Figure 00280002
    Schema 31
    Figure 00280003
    Schema 32
    Figure 00280004
    Schema 33
    Figure 00280005
    Schema 34
    Figure 00290001
    Schema 35
    Figure 00290002
    Schema 36
    Figure 00290003
  • Die folgenden Schemata 37–39 wurden genutzt, um die Verbindungen von Beispielen 86–114 zu erhalten. Schema 37
    Figure 00300001
    Schema 38
    Figure 00300002
    Schema 39
    Figure 00310001
  • ZWISCHENVERBINDUNG 1
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-1H-indol (1a)
  • Indol (4,69, 40 mmol), 1,4-Cyclohexandion-monoethylenketal (6,3 g, 40 mmol) und Kaliumhydroxid (13,2 g, 200 mmol) wurden in 70 ml Methanol für 6 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen, um 9,1 g (89%) Produkt zu ergeben.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-4-fluor-1H-indol (1b)
  • Diese Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben durch Ersetzen von Indol mit 4-Fluorindol (3 g, 22 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. bei 140°C (sublimiert).
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-fluor-1H-indol (1c)
  • 5-Fluorindol (4,96 g, 0,036 mol), 1,4-Cyclohexandion-monoethylenketal (7,17 g, 0,046 mol) und Kaliumhydroxid (6 g, 91 mm%l) wurden in 70 ml Methanol für 6 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen, um 8,59 g (86%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 153–155°C.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-6-fluor-1H-indol (1d)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie für Zwischenverbindung 1a beschrieben durch Ersetzen von Indol mit 6-Fluorindol (5,14 g, 38 mmol) hergestellt, um 10 g (96,3% der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 196–197°C.
    Elementaranalyse für C16H16FNO2
    Berechnet: C, 70,32; H, 5,90; N, 5,13;
    Gefunden: C, 70,62; H, 5,91; N, 5,08.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-brom-1H-indol (1e)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie für Zwischenverbindung 1a oben beschrieben durch Ersetzen von Indol mit 5-Brom-indol (7,84 g, 40 mmol) hergestellt, um 10,5 g (78%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben; MS EI m/e 333 (M+).
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-chlor-1H-indol (1f)
  • Diese Verbindung wurde auf die weise wie für die Zwischenverbindung 1a oben beschrieben durch Ersetzen von Indol mit 5-Chlorindol (5 g, 33 mmol) hergestellt, um 9,14 g (96%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 178–181°C; MS EI m/e 273 (M+).
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-cyano-1H-indol (1g)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 1a beschrieben durch Ersetzen von Indol mit 5-Cyano-indol (29,98 g, 0,21 mol) hergestellt, um 29,32 g (50%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 158–160°C.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-methoxy-1H-indol (1h)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischen verbindung 1a beschrieben durch Ersetzen von Indol mit 5-Methoxyindol (5 g, 34 mmol) in 82% Ausbeute (7,95 g) als weißer Feststoff hergestellt; Fp. 161–162°C.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-2-methyl-1H-indol (1i)
  • Eine Lösung aus 2-Methyl-indol (2,0 g, 15,2 mmol), 1,4-Cyclohexandion-monoethylenketal (4,76 g, 30,4 mmol) und Kaliumhydroxid (10 g, 0,18 mol) wurde in 50 ml Methanol für 48 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (150 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (25% Ethylacetat-Hexane) ergab einen hellgelbbraunen Feststoff, welcher mit Ethylether (20 ml) gewaschen wurde, um 2,35 g (62%) Produkt als weißen Feststoff zu er geben; Fp. 136–137°C.
    Elementaranalyse für C17H19NO2
    Berechnet: C, 75,81; H, 7,11; N, 5,70;
    Gefunden: C, 75,47; H, 7,26; N, 5,13.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-1H-azaindol (1j)
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 1a beschriebene Weise durch Ersetzen von Indol mit 7-Azaindol (3,65 g, 31 mmol) in 68% Ausbeute (5,42 g) als weißer Feststoff hergestellt; Fp. 162–165°C; MS EI m/e (256 (M+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 2
  • 3-(1,4-Dioxa-sp iro[4,5]dec-8-yl)-1H-indol (2a)
  • Ein Gemisch aus 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-1H-indol (8,0 g, 31,3 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (1,3 g) in Ethanol (700 ml) wurde für 18 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 8,01 g (99%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro(4,5]dec-8-yl)-4-fluor-1H-indol (2b)
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 2a beschriebene Weise durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]-dec-7-en-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]-dec-7-en-8-yl)-4-fluor-1H-indol (6,3 g) hergestellt, um 4,44 g (70%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 161–-162°C.
    Elementaranalyse für C16H18FNO2
    Berechnet: C, 69,08; H, 6,59; N, 5,09;
    Gefunden: C, 69,05; H, 6,56; N, 4,87.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-Fluor-1H-indol (2c)
  • Ein Gemisch aus 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]-dec-7-en-8-yl)-5-fluor-1H-indol (8,5 g) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (2,72 g) in Ethanol (200 ml) wurde für 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Methanol-Methylenchlorid) ergab 7,55 g (82%) Produkt als weißen Feststoff; Fp. 183–185°C.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-6-fluor-1H-indol (2d)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 2a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-7-en-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-6-fluor-1H-indol (9,54 g) herstellt, um 5,83 g (60%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 158–- 159°C.
    Elementaranalyse für C16H18FNO2
    Berechnet: C, 69,80; H, 6,59; N, 5,09;
    Gefunden: C, 69,74; H, 6,48; N, 5,13.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-brom-1H-indol (2e)
  • Ein Gemisch aus 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-brom-1H-indol (6,8 g, 20,34 mmol) und 5% Platin-auf-Kohlenstoff (5,0 g) in Ethanol (500 ml) wurde über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (30% Ethylacetat-Hexane) ergab 5,0 g (73%) Produkt als Feststoff; MS EI m/e 336 (M+).
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro(4,5]dec-8-yl)-5-chlor-1H-indol (2f)
  • Ein Gemisch aus 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-chlor-1H-indol (0,18 g) und Platinoxid (0,02 g) in Ethanol (20 ml) wurde mit zehn Tropfen Essigsäure über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (25% Ethylacetat-Hexane) ergab 0,16 g (88%) Produkt als weißen Feststoff: Fp. 205–206,5°C.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-cyano-1H-indol (2g)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 2a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-7-en-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]-dec-7-en-8-yl)-5-cyano-1H-indol (54,6 g) hergestellt, um 52,12 g (95%) der Titelverbindung als weißen Feststoff in 95% (52,12 g) Ausbeute als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 153–155°C.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-methoxy-1H-indol (2h)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 2a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-7-en-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]-dec-7-en-8-yl)-5-methoxy-1H-indol hergestellt, um 7,18 g (96%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 153–155°C.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-2-methyl-1H-indol (2i)
  • Ein Gemisch aus 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-2-methyl-1H-indol (2,39 g, 8,9 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,35 g) in Ethanol (80 ml) wurde für 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und dann wurde eine Lösung aus Methylen-methanol (80 ml) verwendet, um alle Feststoffe innerhalb der Celite zu lösen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 2,34 g (97%) Produkt als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, welcher mit Ethylether (40 ml) pulve risiert wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 166–-168°C. Die Stammflüssigkeit wurde konzentriert, um weitere 1,2 g Produkt als gelben Feststoff zu ergeben.
    Elementaranalyse für C17H21NO2
    Berechnet: C, 75,25; H, 7,80; N, 5,16;
    Gefunden: C, 75,17; H, 7,99; N, 5,12.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-1H-azaindol (2j)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 2a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-7-en-8-yl)-1H-indol (7,18 g) mit 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-7-en-8-yl)-1H-azaindol (4,02 g) hergestellt, um 2,7 g (67%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 204–207°C.
    Elementaranalyse für C13H14N2O
    Berechnet: C, 72,87; H, 6,59; N, 13,07;
    Gefunden: C, 72,44; H, 6,75; N, 12,81.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 3
  • 4-(1H-3-Indolyl)-cyclohexanon (3a)
  • Eine Lösung aus 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-1H-indol (2,57 g, 10 mmol) in 200 ml (1:1) Tetrahydrofuran-salzsäure (1N) durfte bei Raumtemperatur für 16 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat gelöst, mit 1N Natriumhydroxid (3 × 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (40% Ethylacetat-Hexane) ergab 1,9 g (89%) Produkt.
  • 4-(4-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (3b)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für 3a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-4-fluor-1H-indol (4,0 g) hergestellt, um 3,7 g (63%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 104–106°C.
  • 4-(5-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (3c)
  • Eine Lösung aus 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-fluor-1H-indol (2,8 g, 10 mmol) in 200 ml (1:1) Tetrahydrofuran-Salzsäure (1N) durfte bei Raumtemperatur für 16 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat gelöst, mit 1N Natriumhydroxid (3 × 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (40% Ethylace tat-Hexane) ergab 2,1 g (91%) Produkt als gelben Feststoff; Fp. 112–114°C.
  • 4-(6-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (3d)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 3a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-6-fluor-1H-indol (5,4 g) hergestellt, um 19,29 g (99%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 102–105°C.
    Elementaranalyse für C14H14NOF;
    Berechnet: C, 72,71; H, 6,10; N, 6,06;
    Gefunden: C, 72,77; H, 5,98; N, 5,96.
  • 4-(5-Brom-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (3e)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 3a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-brom-1H-indol (4,5 g) hergestellt, um 3,3 g (84%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; MS EI m/e 291 (M+).
    Berechnet: C, 75,25; H, 7,80; N, 5,16;
    Gefunden: C, 75,17; H, 7,99; N, 5,12.
  • 4-(5-Chlor-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (3f)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 3a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-chlor-1H-indol (2,12 g) hergestellt, um 1,13 g (60%) der Titelverbindung als klares Öl zu ergeben; MS FAB m/e 248 (M+H)+.
  • 4-(5-Cyano-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (3g)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 3a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-cyano-1H-indol (6 g) hergestellt, um 4,03 g (81%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 162,5–164°C. Elementaranalyse für C15H14N2O
    Berechnet: C, 75,61; H, 5,92; N, 11,76;
    Gefunden: C, 75,82; H, 6,06; N, 11,72.
  • 4-(5-Methoxy-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (3h)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 3a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-methoxy-1H-indol (5,85 g) hergestellt, um 4,2 g (85%) der Titel verbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 103–106°C.
  • 4-(2-Methyl-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (3i)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 3a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-2-methyl-1H-indol (2,2 g) hergestellt, um 1,62 g (88%) der Titelverbindung als ein gelbes dickes Öl zu ergeben: MS EI m/e 227 (M+).
  • 4-(1H-3-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl)-cyclohexanon (3j)
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Zwischenverbindung 3a beschrieben durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro-[4,5]dec-8-yl)-1H-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-1H-azaindol (2,48 g) hergestellt, um 1,96 g (95%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 162–164°C.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 4
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-cyano-1-methyl-indol
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 1,74 g, 0,073 mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-cyano-1H-indol (9,9 g, 0,035 mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Methyliodid (9 ml, 0,14 mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Umsetzung durfte für 1 Stunde rühren und wurde dann mit Wasser (50 ml) gelöscht. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 × 150 ml) und Wasser (3 × 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (5% Methanol-Methylenchlorid) ergab 2,54 g (24%) Produkt eines hellgelben Feststoffs: Fp. 65–67°C.
    Elementaranalyse für C18H18N3O2
    Berechnet: C, 73,45; H, 6,16; N, 9,52;
    Gefunden: C, 73,17; H, 6,24; N, 9,43.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 5
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-5-cyano-1-methyl-indol (5a)
  • Ein Gemisch aus 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-brom-1H-indol (3,77 g) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,99 g) in Ethanol-Tetrahydrofuran (200:80 ml) wurde für 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein weißes Pulver zu ergeben, welches mit Ethanol-Hexanen (1:1) gewaschen und unter Vakuum für 4 Stunden getrocknet wurde, um 2,75 g (12%) Produkt zu ergeben; Fp. 170–172°C.
    Elementaranalyse für C18H20N2O2
    Berechnet: C, 72,95; H, 6,80; N, 9,45;
    Gefunden: C, 72,79; H, 6,82; N, 9,35.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-cyano-1-ethyl-indol (5b)
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 1,63 g, 0,068 mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde 3-(1,4-Dioxa-spiroL4,5]dec-8-yl)-5-cyano-1H-indol (9,0 g, 0,032 mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Ethylbromid (14,6 g, 0,13 mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Umsetzung durfte über Nacht rühren und wurde dann mit Wasser (50 ml) gelöscht. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 × 150 ml) und Wasser (3 × 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Hexane) ergab 5,5 g (69%) Produkt als weißen Feststoff; Fp. 124–126°C.
    Elementaranalyse für C19H22N2O2
    Berechnet: C, 73,52; H, 7,14; N, 9,02;
    Gefunden: C, 73,56; H, 6,93; N, 8,95.
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-cyano-1-n-propyl-indol (5c)
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 5b beschriebene Weise durch Ersetzen von Ethylbromid mit n-Propylbromid (13,1 g, 11 mmol) hergestellt, um 4,33 g (75%) der Titelverbindung als Öl zu ergeben: MS EI m/e 324 (M+).
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-cyano-1-iso-propyl-indol (5d)
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 5b beschriebene Weise durch Ersetzen von Ethylbromid mit Isopropylbromid (10,2 g, 83 mmol) in 62% Ausbeute (6,44 g) als weißer Feststoff hergestellt; Fp. 114,5–116°C; MS EI m/e 324 (M+).
  • 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-cyano-1-benzyl-indol (5e)
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 5b beschriebene Weise durch Ersetzen von Ethylbromid mit Benzylbromid (14,3 g, 84 mmol) hergestellt, um 6,04 g (57%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 129–130°C.
    Elementaranalyse für C23H24N2O2
    Berechnet: C, 77,39; H, 6,50; N, 7,52;
    Gefunden: C, 76,59; H, 6,28; N, 7,47.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 6
  • 4-(5-Cyano-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon (6a)
  • Eine Lösung aus 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-cyano-1-methyl-indol (5,5 g) in 150 ml (1:1) Tetrahydrofuran-Salzsäure (1N) durfte bei Raumtemperatur für 16 Stunden rühren, gefolgt von Zugabe von 4,49 g Natriumbicarbonat. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, welcher in Ethylacetat-Hexan (1:1) gesiedet wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 2,06 g der Titelverbindung als Feststoff zu ergeben; Fp. 150–152°C.
    Elementaranalyse für C15H15N2O
    Berechnet: C, 76,16; H, 6,39; N, 11,10;
    Gefunden: C, 75,84; H, 6,34; N, 10,92.
  • 4-(5-Cyano-1-ethyl-3-indolyl)-cyclohexanon (6b)
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 6a beschriebene Weise durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]-dec-8-yl)-5-cyano-1-methyl-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]-dec-8-yl)-5-cyano-1-ethyl-indol (6,77 g, 22 mmol) hergestellt, um 4,33 g (75%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 124°C.
    Elementaranalyse für C17H18N2O
    Berechnet: C, 76,66; H, 6,81; N, 10,52;
    Gefunden: C, 76,30; H, 6,82; N, 10,25.
  • 4-(5-Cyano-1-n-propyl-3-indolyl)-cyclohexanon (6c)
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 6a beschriebene Weise durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]-dec-8-yl)-5-cyano-1-methyl-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spirof4,5]dec-8-yl)-5-cyano-1-n-propyl-indol (2,64 g, 8,2 mmol) hergestellt, um 1,67 g (73%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 103–104°C; MS EI m/e 280 (M+).
  • 4-(5-Cyano-1-benzyl-3-indolyl)-cyclohexanon (6d)
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 6a beschriebene Weise durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]-dec-8-yl)-5-cyano-1-methyl-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-cyano-1-benzyl-indol (6,43 g, 20 mmol) hergestellt, um 3,49 g (63%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 115–126°C.
    Elementaranalyse für C22H20N2O
    Berechnet: C, 80,46; H, 6,14; N, 8,53;
    Gefunden: C, 80,42; H, 6,07; N, 8,49.
  • 4-(5-Cyano-1-isopropyl-3-indolyl)-cyclohexanon (6e)
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 6a beschriebene Weise durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]-dec-8-yl)-5-cyano-1-methyl-indol mit 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-5-cyano-1-isopropyl-indol (5,86 g, 16 mmol) hergestellt, um 3,46 g (63%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 106–107°C.
    Elementaranalyse für C18H20N2O
    Berechnet: C, 77,11; H, 7,1; N, 9;
    Gefunden: C, 76,85; H, 7,16; N, 9.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 7
  • 8-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-chinolin
  • Eine Lösung aus 8-Amino-chinolin (12,91 g, 89 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)-benzylamin (25,95 g, 112 mmol) in n-Butanol (65 ml) durfte bei 85°C für 11 Stunden erhitzen. Das Gemisch wurde in 50% Natriumhydroxid gegossen, mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Methanol-Methylenchlorid) ergab 12,34 g Produkt als einen Feststoff; Fp. 116,5–118°C. Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat. hergestellt; Fp. 209–210°C.
    Elementaranalyse für C20H21N3·2HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 62,34; H, 6,28; N, 10,91;
    Gefunden: C, 62,37; H, 6,55; N, 10,80.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 8
  • 8-(Piperazin-1-yl)-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 8-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-chinolin (2,63 g, 8,7 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde Vinylchlorformat (1,1 ml, 13 mmol) bei Raumtemperatur langsam zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 2 Stunden refluxiert und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 12N Salzsäure (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit 40 ml Ethanol aufgenommen und für 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in 1N Natriumhydroxid-Ethylacetat gelöst und mit Ethylacetat extra hiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (10–30% Methanol-Methylenchlorid plus Ammoniumhydroxid) ergab 1,86 g (90%) gelbes Öl MS EI m/e 213 (M)+.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 9
  • 6-Fluorchroman
  • Ein Gemisch aus 6-Fluor-4-oxo-chroman (2 g, 12 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (1 g) in konzentrierter Salzsäure (20 ml) und Ethanol (30 ml) wurde für 20 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, mit 1N NaOH (6 × 200 ml) und Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (20% Ethylacetat-Hexane) ergab 1,41 g (77%) Produkt als klares Öl; MS EI m/e 152 (M+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 10
  • 6-Fluor-8-nitrochroman
  • Ein Gemisch aus Salpetersäure (100%, 7,8 ml, 0,16 mol) in Essigsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gehalten. Dieses Gemisch wurde zu einer Lösung aus 6-Fluorchroman (11,9 g, 0,078 mol) in 40 ml Essigsäureanhydrid bei 0°C zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 × 60 ml) extrahiert und mit gesättigtem Natriumcarbonat (8 × 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben; Fp. 48–50°C.
    Elementaranalyse für C9H8FNO3;
    Berechnet: C, 54,83; H, 4,09; N, 7,20;
    Gefunden: C, 54,78; H, 3,93; N, 6,09.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 11
  • 6-Fluor-8-aminochroman
  • Ein Gemisch aus 6-Fluor-8-nitrochroman (14,4 g) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (2 g) in Ethanol (160 ml) wurde für 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (30% Ethylacetat-Hexane) ergab 12,12 g (100) Produkt als klares Öl; MS EI m/e 167 (M+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 12
  • 1-Benzyl-4-(6-fluor-chroman-8-yl)-piperazin
  • Eine Lösung aus 6-Fluor-8-aminochroman (1,24 g, 7,4 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)-benzylamin (2,58 g, 11 mmol) in Butanol (20 ml) wurde bei 100°C für 10 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigtes Natriumbicarbonat (950 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (20% Ethylacetat-Hexane) ergab 1,64 g (68%) Produkt als Öl; MS EI m/e 326 (M)+.
  • ZWISCHENVERiBNDUNG 13
  • 4-(6-Fluor-chroman-8-yl)-piperazin
  • Ein Gemisch aus 1-Benzyl-4-(6-fluor-chroman-8-yl)-piperazin (1,64 g, 5 mmol), 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,4 g) und Ammoniumformat (0,64 g, 10 mmol) in Ethanol (20 ml) durfte für 2 Stunden refluxieren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (10–-20% Methanol-Methylenchlorid plus Ammoniumhydroxid) ergab 1,0 g (84%) Produkt als gelbes Öl; MS EI m/e 296 (M+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 14
  • 2-(4-Fluorphenoxy)-acetaldehyd-diethylacetal
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (5,4 g, 0,134 mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde 4-Fluorphenol (10 g, 0,089 mol) bei 0°C zugegeben. Nachdem Wasserstoffentwicklung abgeebbt war, wurde Brom-acetaldehyd-diethylacetal (16 ml, 0,11 mol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 160–170°C für 18 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert, mit 1N Natriumhydroxid (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (25% Ethylacetat-Hexane) ergab 16,36 g (80%) Produkt als klares Öl; MS EI m/e 228 (M+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 15
  • 5-Fluorbenzofuran
  • Zu einem Gemisch aus Benzol (200 ml), welches Polyphosphorsäure (7,9 g, 0,035 mol) enthielt, wurde 2-(4-Fluor-phenoxy)-acetaldehyd-diethylacetal (8 g, 0,035 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde kräftig gerührt, während es für 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und von der Polyphosphorsäure dekantiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (5% Ethylacetat-Hexane) ergab 3,4 g (45%) Produkt als klares Öl; 1H NMR (CDCl3) δ 6,74 (dd, 1H, J = 2,0, 0,6 Hz), 7,01 (td, 1H, J = 9, 2,7 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,4, 2,7 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 9, 3,9 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 16
  • 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran
  • Eine Lösung aus 5-Fluorbenzofuran und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in Essigsäure (25 ml) wurde unter 50 psi für 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite filtriert und die Celite wurde mit Methylenchlorid (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit 1N NaOH (3 × 100 ml), Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 2,59 g (85%) Produkt als klares Öl zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,12 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 4,58 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,7, 4,2 Hz), 6,79 (tm, 1H, J = 8,7 Hz), 6,89 (dm, 1H, J = 8,1 Hz).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 17
  • 5-Fluor-7-nitro-2,3-dihydrobenzofuran
  • Ein Gemisch aus Salpetersäure (100%, 1,5 ml, 36 mmol) in Essigsäureanhydrid (18 ml) wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde zu einer Lösung aus 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran (2,5 g, 18 mmol) in 10 ml Essigsäureanhydrid bei 10°C zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 × 60 ml) extrahiert, mit 1N Natriumhydroxid (5 × 100 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben; Fp. 113–-114°C.
    Elementaranalyse für C8H6NO3
    Berechnet: C, 52,47; H, 3,30; N, 7,65;
    Gefunden: C, 52,40; H, 3,21; N, 7,39.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 18
  • 5-Fluor-7-amino-2,3-dihydrobenzofuran
  • Ein Gemisch aus 5-Fluor-7-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (2,65 g) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,5 g) in Ethanol (100 ml) wurde für 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (30% Ethylacetat-Hexane) ergab 1,38 g (62%) Produkt als einen weißen Feststoff; Fp. 68–70°C.
    Elementaranalyse für C8H8NO
    Berechnet: C, 62,74; H, 5,27; N, 9,15;
    Gefunden: C, 62,76; H, 5,32; N, 9,13.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 19
  • 1-Benzyl-4-(5-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin
  • Eine Lösung aus 5-Fluor-7-amino-2,3-dihydrobenzofuran (1,38 g, 9 mmol) und Bis(2-chlorethyl)-benzylamin (3,14 g, 14 mmol) in Butanol (20 ml) wurde bei 100°C für 10 Stunden gerührt. Das Salz wurde abfiltriert, mit Ethylether (30 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet; Fp. 232–233,5°C. Das Salz wurde zur freien Base umgewandelt, um 2,06 g (73%) der Titelverbindung zu ergeben.
    Elementaranalyse für C19H21FN2O·HCl·0,25H2O
    Berechnet: C, 64,58; H, 6,42; N, 7,93;
    Gefunden: C, 64,43; H, 6,27; N, 7,86.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 20
  • 4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin
  • Ein Gemisch aus 1-Benzyl-4-(5-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin (2,06 g, 6,6 mmol), 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,6 g) und Ammoniumformat (0,83 g, 13 mmol) in Ethanol (20 ml) durfte für 2 Stunden refluxieren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (10–30% Methanol-Methylenchlorid plus Ammoniumhydroxid) ergab 1,10 g (75%) Produkt als gelbes Öl; MS EI m/e 222 (M)+.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 21
  • Ethyl-7-nitrobenzofuran-2-carboxylat
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd (4,8 g, 59 mmol), Diethylbrommalonat (16,8 g, 71 mmol), Kaliumcarbonat (12,1 g, 88 mmol) und N,N'-Terephthalylidenbis(4-butylanilin) (1,9 g, 5,9 mmol) in Toluol (100 ml) wurde mit einer Dean-Stark-Falle für 24 Stunden refluxiert. Weitere 12,1 g Kaliumcarbonat wurden zu dem obigen Umsetzungsgemisch zugegeben und das sich ergebende Gemisch durfte für weitere 3 Tage refluxieren. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht, mit (3 × 200 ml) extra hiert und mit 2,0N Natriumhydroxid (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (30% Ethylacetat-Hexane) ergab einen gelben Feststoff; Fp. 86,5–87,5°C (Lit1: Fp. 88–89°C).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 22
  • 7-Nitrobenzofuran
  • Zu einer Suspension aus Ethyl-7-nitrobenzofuran-2-carboxylat in Ethanol wurde 2N Kaliumhydro×id (60 ml) zugegeben. Nach Erhitzen bei Rückfluss für 0,5 Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und zum halben Volumen konzentriert. Konzentrierte Salzsäure wurde zu dem obigen Gemisch zugegeben und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum mit Phosphorpentoxid über Nacht getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde mit Chinolin (75 ml) und Kupferoxid (CuO, 0,4 g) gemischt. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bis auf 220°C erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Chromatographie (20% Ethylacetat-Hexane) ergab 5,3 g (91%) Produkt als gelben Feststoff; Fp. 92–94°C; (Lit1: Fp. 95,5–97°C).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 23
  • 7-Aminobenzofuranhydrochlorid
  • Eine gerührte Suspension aus 7-Nitrobenzofuran (5,3 g, 32 mmol) und Raney-Nickel (0,1 g) in Methanol (70 ml) wurde bis auf 50°C erhitzt. Dann wurde Hydrazin-monohydrat (98%, 4,8 ml, 97 mmol) in Methanol (10 ml) langsam zu der obigen Lösung bei einer Temperatur von 50–60°C zugegeben. Als die Zugabe vollständig war, durfte das Gemisch für 2 Stunden refluxieren. Der Raney-Nickel wurde abfiltriert und die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und zu seinem HCl-Salz umgewandelt 3,68 g (66%) (Lit1: Fp. 212–213°C).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 24
  • 1-(7-Benzofuranyl)piperazin
  • Eine Lösung aus 7-Aminobenzofuran-hydrochlorid (3,66 g, 22 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)amin-hydrochlorid (3,84 g, 22 mol) in Chlorbenzol (80 ml) wurde für 72 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in 2,5 N Natriumhydroxid-Methylenchlorid gelöst und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (10–20% Methanol-Methylenchlorid plus Ammoniumhydroxid) ergab 0,66 g (15%) Produkt als braungelbes Öl; (Lit1: für HCl-Salz Fp. 194,5–195°C).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 25
  • 4-(5-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohex-3-enon
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 3c beschriebene Weise durch Ersetzen von 4-(5-Fluor-1H-3-indolyl-cyclohexanon-ethylenketal mit 4-(5-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohex-3-enon-ethylenketal (1,37 g) hergestellt, um 1,01 g (88%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 26
  • 1-(2-Methoxy-phenyl)-4-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-piperazin
  • Eine Lösung aus 1,4-Cyclohexandion-monoethylenketal (4,68 g, 30 mmol), 1-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin (5,8 g, 30 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (9 g, 42 mmol). und Essigsäure (1,8 ml, 30 mmol) in 1,2-Dichlorethan (8 ml) durfte bei Raumtemperatur für 12 Stunden rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (pH > 9) gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (10% Methanol-Ethylacetat) ergab 9,0 g (90%) Produkt als Halbfeststoff.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 27
  • 4-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexanon
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 3a beschriebene Weise durch Ersetzen von 3-(1,4-Dioxa-spiro[4,5] dec-8-yl)-1H-indol mit 1-(2-Methoxy-phenyl)-4-(1,4-dioxa-spiro-[4,5]dec-8-yl)-piperazin (5,0 g, 15 mmol) hergestellt, um 4,0 g (93%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 28
  • 5-Fluor-3-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohex-1-enyl}-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 1c beschriebene Weise durch Ersetzen von 1,4-Cyclohexandion-monoethylenketal mit 4-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexanon (1,44 g, 5 mmol) hergestellt. Das Rohgemisch wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 29
  • 5-Fluor-3-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 2c beschriebene Weise durch Ersetzen von 4-(5-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohex-3-en-ethylenketal mit 5-Fluor-3-{4-[4-(2-methoxy phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohex-1-enyl}-1H-indol (2,0 g) hergestellt, um 1,77 g (84%) Produkt als ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren zu ergeben.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 30
  • 4-(S-Fluor-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 0,18 g, 4,5 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,7 g, 3,0 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde für 0,5 Stunden gerührt, dann wurde zur obigen Lösung Iodmethan (0,21 ml, 3,3 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für weitere 0,5 Stunden gerührt und mit Wasser gelöscht. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (30% Ethylacetat-Hexane) ergab 0,35 g (46%) Produkt als gelbes Öl; MS EI m/e 245 (M+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 31
  • S-Nitro-chinoxalin
  • Zu einer Lösung bei Raumtemperatur aus 3-Nitro-o-phenylendiamin (10 g, 65,3 mmol) in EtOH (50 ml) wurde Glyoxal (40% in H2O, 22,47 ml) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 1 Stunde erhitzt, dann mit H2O (100 ml) verdünnt. Das gekühlte Gemisch wurde mit CH2Cl2 (2 × 300 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und wieder mit H2O (500 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, was einen hellorangen Feststoff ergab, welcher aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert wurde, um 10,96 (96%) eines gelbbraunen Feststoffs zu ergeben; Fp. 90–92°C.
    Elementaranalyse für C8H5N3O2
    Berechnet: C, 54,86; H, 2,88; N, 23,99;
    Gefunden: C, 55,12; H, 3,05; N, 24,05.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 32
  • 5-Amino-chinoxalin
  • Zu einem 250 ml Dreihals-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator und Stickstoffeinlass, wurde 5-Nitrochinoxalin (4 g, 22,8 mmol), gelöst in HOAc (60 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt, von der Hitze entfernt und festes Fe-Pulver (3,83 g, 68,6 mmol) wurde zugegeben. Es wurde kräftiges Sieden beobachtet. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 10 Minuten erhitzt und dann in H2O (100 ml) und Eis gegossen. Die wässerige Lösung wurde filtriert und mit 1M NaOH zu pH >10 basisch gemacht und in EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde durch Säulenchromatographie (40% EtOAc/Hexane) gereinigt, was 2,03 g (61%) eines orangen Öls ergab; Fp. 87–90°C.
    Elementaranalyse für C8H7N3
    Berechnet: C, 66,19; H, 4,86; N, 28,95;
    Gefunden: C, 66,25; H, 4,96; N, 29,26.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 33
  • 1-Benzyl-4-(chinoxalin-yl)-piperazin
  • Zu einer Lösung aus 5-Amino-chinoxalin (2,8 g, 19,3 mmol) in BuOH (50 ml) wurden Bis-(2-chlorethyl)-benzylamin (8,42 g, 38,6 mmol) und Et3N (5,34 ml, 38,6 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 100°C über Nacht gerührt. Eine zweite Portion von Et3N (5,34 ml, 38,6 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde bei 100°C für zusätzliche 24 Stunden gerührt. Die gekühlte Lösung wurde mit 2,5N NaOH (500 ml) basisch gemacht und in EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und chromatographiert (40% EtOAc/Hex), was 1,0 g (17%) eines goldenen Öls ergab.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 34
  • 5-(1-Piperazinyl)-chinoxalin
  • Zu einer Lösung bei Raumtemperatur aus 1-Benzyl-4-(chinoxa-lin-yl)-piperazin (1,0 g, 3,3 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 unter Stickstoff wurde Vinylchlorformat (0,34 ml, 3,9 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt, zu Trockenheit konzentriert und konzentrierte HCl (25 ml) und 1,4-Dioxan (25 ml) wurden zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Umsetzungstemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit 2,5N NaOH (300 ml) basisch gemacht und in EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und chromatographiert (10% MeOH/CH2Cl2/-NH4OH), um 450 mg (64%) eines orangen Feststoffs zu ergeben: Fp, 106–108°C; MS (+) ESI m/e 215 [M+H]+.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 35a
  • 5-(Trifluormethylsulfonyloxy)-chinolin
  • Eine Lösung aus 5-Hydroxy-chinolin (8 g, 55 mmol) und K2CO3 (15,2 g, 110 mmol) in wasserfreiem Pyridin (60 ml) unter Stick- stoff wurde auf –20°C gekühlt. Tf2O (13,97 ml, 83 mmol) wurde tropfenweise durch eine Spritze zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 1 Stunde bei –20°C gerührt, dann für 1 Stunde auf 0°C erwärmt, dann bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in H2O (200 ml) gegossen und in CH2Cl2 (2 × 200 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 1N HCl (100 ml) gesäuert und mit CH2Cl2 (2 × 200 ml) rückextrahiert. Die organischen Fraktionen wurden über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie (40% EtOAc/Hexane) gereinigt, was 13,97 g (90%) des Produkts als ein pink-farbiges Öl ergab: MS EI m/e 277 (M+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 35b
  • 5-(Trifluormethylsulfonyloxy)-isochinolin
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 35a beschriebene Weise durch Ersetzen von 5-Hydroxy-chinolin mit 5-Hydroxy-isochinolin (5 g) hergestellt, um 7,71 g (79%) der Titelverbindung als einen wachsig-beigen Feststoff zu ergeben: MS ESI m/e 278 (M+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 35c
  • 1-(Trifluormethylsulfonyloxy)-isochinolin
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 35a beschriebene Weise durch Ersetzen von 5-Hydroxy-chinolin mit Isocarbastyril (8 g) hergestellt, um 9,74 g (64%) der Titelverbindung als klares Öl zu ergeben: MS EI m/e 277 (M+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 36a
  • 1-t-Butyl-4-(5-chinolinyl)-piperazin-carboxylat
  • Zu einem im Ofen getrockneten 100 ml Kolben wurden Cs2CO3 (19,87 g, 61 mmol), Pd(OAc)2 (0,49 g, 2,2 mmol) und BINAP (1,183 g, 1,9 mmol) zugegeben. Die Feststoffe wurden mit N2 für 10 Minuten gespült. Eine Lösung aus 5-(Trifluormethylsulfonyloxy)-chinolin (12 g, 43 mmol) und 1-t-Butyl-4-piperazin-carboxylat (9,67 g, 52 mmol) in THF wurde dann langsam zu dem Umsetzungskolben zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden, dann bei 65°C über Nacht gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde mit Ether verdünnt, durch ein Bett aus Celite filtriert, mit Et2O (50 ml) und EtOAc (50 ml) gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und 3 Mal chromatographiert (10% MeOH/CH2Cl2), was 1,57 g (12%) reines Produkt als beigen Feststoff ergab; Fp.116–118°C.
    Elementaranalyse für C18H23N3O2;
    Berechnet: C, 68,98; H, 7,40; N, 13,41;
    Gefunden: C, 69,09; H, 7,33; N, 13,08.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 36c
  • 1-t-Butyl-4-(1-isochinolinyl)-piperazin-carboxylat Diese Verbindung wurde auf die oben für Zwischenverbindung 36a beschriebene Weise durch Ersetzen von 5-(Trifluormethylsulfonyloxy)-chinolin mit 1-(Trifluormethyl-sulfonyloxy)-isochinolin (9 g, 32,5 mmol) hergestellt, was 2,33 g (25%) eines wachsig-beigen Feststoffs ergab; Fp. 69–71°C.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 37a
  • 5-(1-Piperazinyl)-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 1-t-Butyl-4-(5-chinolinyl)-piperazincarboxylat (1,57 g, 5 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) bei 0°C wurde eine vorgekühlte, vorgemischte Lösung aus TFA (10 ml), CH2Cl2 (20 ml) und MeOH (10 Tropfen) zugegeben. Die Umsetzung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und durfte über Nacht rühren. Die sich ergebende Lösung wurde konzentriert, in H2O (5 ml) und CH2Cl2 (5 ml) gelöst und mit NaHCO3 zu pH 9 basisch gemacht. Der wässerige Anteil wurde mit 6 × 100 ml EtOAc extrahiert und konzentriert, was 1,0 g (1000 als gelbes Öl ergab, welches sich beim Stehen verfestigte und nicht weiter gereinigt wurde.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 37c
  • 1-(1-Piperazinyl)-isochinolin
  • Diese Verbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Zwischenverbindung 37a, durch Ersetzen von 1-t-Butyl-4-(5-chinolinyl)piperazin-carboxylat mit 1-t-Butyl-4-(1-isochinolinyl)-piperazin-carboxylat (2,33 g, 7,4 mmol), was 1,5 g (95%) eines beigen Feststoffs ergab; Fp. 127–130°C.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 38a
  • 6-Methoxy-8-amino-chinolin
  • Zu einer heißen Suspension aus 6-Methoxy-8-nitro-chinolin in 100 ml eines Gemisches aus Ethanol:Essigsäure:Wasser (2:2:1) wurden 3,0 g Eisenpulver portionsweise zugegeben. Die Umsetzung wurde für etwa 2½ Stunden refluxiert, das Gemisch wurde gekühlt, über Celite filtriert und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 3,2 g der Titelverbindung zu ergeben. MS (ES) m/z (relative Intensität): 175 (M+H+ 100).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 38b
  • 8-Amino, 6-Chlor-chinolin
  • Zu einer heißen Suspension aus (0,800 g) 6-Chlor, 8-Nitrochinolin in 25 ml eines Gemisches aus Ethanol:Essigsäure:Wasser (2:2:1) wurden 0,5 g Eisenpulver portionsweise zugegeben. Die Umsetzung wurde für etwa 1½ Stunden refluxiert, das Gemisch wurde gekühlt, über Celite filtriert und mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 0,5 g der Titelverbindung zu ergeben; Fp. 70–73°C. MS (ES) m/z (relative Intensität): 179 (M+H+).
    Elementaranalyse für C9H7ClN2
    Berechnet: C, 60,52; H, 3,95; N, 15,68;
    Gefunden: C, 60,82; H, 3,77; N, 15,96.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 39a
  • 6-Methoxy, 8-Piperazino-chinolin
  • 6-Methoxy, 8-Amino-chinolin (8,2 g) und Bis-(chlorethyl) amin-hydrochlorid (9,0 g) wurden in 70 ml Chlorbenzol aufgenommen und bei etwa 135°C unter kräftigem Rühren für 3 Tage erhitzt. Die Umsetzung wurde nie vollständig. Das Gemisch wurde gekühlt. Wasser wurde zugegeben und mit Ether extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Rohprodukt wurde durch 300 ml Silicagel unter Verwendung von MeOH/CH2Cl2, 20 % MeOH/CH2Cl2, dann 1% NH4OH/80 % MeOH/19% CH2Cl2 filtriert, um 1,5 g des gewünschten Produkts zu ergeben. MS (ES) m/z (relative Intensität): 244 (M+H+, 100).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 39b
  • 6-Chlor-8-piperazino-chinolin
  • 8-Amino, 6-Chlor-chinolin (0,980 g) und Bis(chlorethyl)aminhydrochlorid (0,980 g) wurden in 13 ml Chlorbenzol aufgenommen und bei etwa 135°C unter kräftigem Rühren für 5 Tage erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt, in Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ether extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,400 g der Titelverbindung zu ergeben. MS (ES) m/z (relative Intensität): 248 (M+H+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 39c
  • 5-Chlor-8-piperazino-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 5-Chlor-8-(trifluormethylsulfonyl)-chi nolin (1,0 g) in 15 ml Chlorbenzol wurde ein Überschuss an Piperazin (1,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 120°C für 2½ Tage erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt, in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, um 0,480 g Produkt zu ergeben. MS (ES) m/z (relative Intensität): 248 (M+H+, 100).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 39d
  • 5-Fluor-8-piperazino-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 5-Fluor-8-(trifluormethylsulfonyloxy)-chinolin (1 g) in 5 ml Chlorbenzol wurde ein Überschuss an Piperazin (2,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 120°C für 2½ Tage erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt, auf Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit verdünnter NaOH, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Produkt wurde an Silicagel unter Verwendung von 15% Methanol/Methylenchlorid, dann 79:20:1 Methanol:Methylenchlorid:NH4OH chromatographiert, um 0,240 g Produkt zu ergeben. MS (ES) m/z (relative Intensität): 232 (M+H+, 100).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 39e
  • 8-Piperazino-chinaldin
  • Zu einer Lösung aus 8-(Trifluormethylsulfonyloxy)-chinaldin (7 g) in 25 ml Chlorbenzol K2CO3 (3,3 g) wurde ein Überschuss an Piperazin (10,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 130°C für 3 Tage erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt, auf Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde an Silicagel unter Verwendung von 20% Methanol/Methylenchlorid, dann 79:20:1 Methanol: Methylenchlorid:NH4OH chromatographiert, um 3,2 g Produkt zu ergeben. MS (ES) m/z (relative Intensität): 228 (M+H+, 100).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 39f
  • 6-MeO, 4-Piperazino-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 6-MeO, 4-(Trifluormethylsulfonyloxy)-chinolin (2 g) in 10 ml Acetonitril wurde ein Überschuss an Piperazin (2 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei etwa 70°C für 1½ Stunden erhitzt. Wasser wird zugegeben und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um (2,5 g) Produkt zu ergeben. MS (ES) m/z (relative Intensität): 308 (M+H+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 40a
  • 6-Chlor, 8-Nitro-chinolin
  • Eine Lösung aus 1,0 g 6-Chlor-chinolin in 5 ml rauchender Salpetersäure wurde für 2 Tage auf fast Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf etwa pH 5 neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um 0,600 g gewünschtes Produkt zu ergeben. Fp. 149–155°C. MS (ES) m/z (relative Intensität): 209 (M+H+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 40b
  • 5-Cl-8-(trifluormethylsulfonyl)-chinolin
  • Zu einer Suspension aus 5-Chlor, 8-Hydroxy-chinolin (8,95 g) in 100 ml CH2Cl2 wird TEA (20 ml) zugegeben. Die Suspension wird gelöst, dann auf –15°C gekühlt. Eine Lösung aus 21,1 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 50 ml CH2Cl2 wird Tropfen für Tropfen mit Kühlen zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Umsetzung bei –15°C für 1 Stunde gerührt. Die Umsetzung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit einer Lösung aus NaHCO3, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 15,0 g Produkt zu ergeben; Fp. 80–83°C. MS (ES) m/z (relative Intensität): 312 (M+H+, 100).
    Elementaranalyse für C10H5ClF3NO3F
    Berechnet: C, 38,54; H, 1,62; N, 4,49;
    Gefunden: C, 38,3; H, 1,73; N, 4,5.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 40c
  • 5-Fluor-8-(trifluormethylsulfonyl)-chinolin
  • Zu einer kalten Lösung (–15°C) aus 5-Fluor, 8-Hydroxy-chinolin (2,5 g) in 20 ml CH2Cl2 wird TEA zugegeben (6,3 ml). Zu dem kalten Gemisch wird eine Lösung aus 6,5 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 10 ml CH2Cl2 Tropfen für Tropfen mit Kühlen zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Umsetzung für 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und das Produkt wurde mit Ether extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 3,4 g Produkt zu ergeben. MS (ES) m/z (relative Intensität): 296 (M+H+, 100).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 40d
  • 8-(Trifluormethylsulfonyloxy)-chinaldin
  • Zu einer kalten Lösung (–15°C) aus 8-Hydroxy-chinaldin (11,5 g) in 50 ml CH2Cl2 wird TEA (29 ml) zugegeben. Zu dem kalten Gemisch wird eine Lösung aus 29,6 g Trifluormethansulfonsäureanhy drid in 50 ml CH2Cl2 Tropfen für Tropfen mit Kühlen zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Umsetzung für 1 Stunde bei –15°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und das Produkt wurde mit Ether extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 20 g Produkt zu ergeben. MS (ES) m/z (relative Intensität): 292 (M+H+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 41
  • 6-MeO, 4-(Trifluormethylsulfonyloxy)-chinolin
  • Zu einer kalten Lösung (–15°C) aus 6-MeO, 4-Hydroxy-chinolin (5 g) in 30 ml CH2Cl2 wird TEA (12 ml) zugegeben. Zu dem kalten Gemisch wird eine Lösung aus 12 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 15 ml CH2Cl2 Tropfen für Tropfen mit Kühlen zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Umsetzung für 1 Stunde bei –15°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und das Produkt wurde mit Ether extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 7 g Produkt zu ergeben. MS (ES) m/z (relative Intensität): 308 (M+H+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 42a
  • 1-Benzyl-4-(6-methoxy-2-methylchinolin-8-yl)-piperazin
  • Ein Gemisch aus 8-Amino-6-methoxy-2-methylchinolin (1,75 g, 9,30 mmol), N-Benzyl-bis-dichlorethan (8,9 g, 38,3 mmol) und Triethylamin (6,5 ml, 46,6 mmol) in 1-Butanol (25 ml) wurde bei 100°C für 20 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und in gesättigte wässerige NaHCO3 gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter, wässeriger NaHCO3 (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Überschüssiges 1-Butanol wurde mit Hexan (2 × 500 ml) azeotropiert. Blitzchromatographie an 5,5 × 18 cm SiO2 (25% EtOAc/Hexan) ergab 1,15 g (36%) eines gelben Öls, welches beim Stehen kristallisierte. Umkristallisation aus Hexan ergab 0,898 g (28%) an analytisch reinem Produkt als gelbe Kristalle; Fp. 83–85°C.
    Elementaranalyse für C22H25N3O
    Berechnet: C, 76,05; H, 7,25; N, 12,09;
    Gefunden: C, 75,88; H, 7,37; N, 12,05.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 42b
  • 1-Benzyl-4-(6-methoxcy-3-methylchinolin-8-yl)-piperazin
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche Verfahren herge stellt, wie es für 1-Benzyl-4-(6-methoxy-2-methylchinolin-8-yl)-piperazin verwendet wurde, außer durch Substituieren von 8-Amino-6-methoxy-3-methylchinolin (2,82 g, 15,0 mmol) für das 8-Amino-6-methoxy-2-methylchinolin. Blitzchromatographie an 6 × 20 cm SiO2 (25–30% EtOAc/Hexan) mit Rückchromatographie der gemischten Fraktionen, sah 1,13 g (22%) der Titelverbindung als gelbes Gummi vor. Kristallisation aus Hexan ergab 0,88 g der analytisch reinen Verbindung als gelbe Kristalle; Fp. 112–113°C.
    Elementaranalyse für C22H25N3O
    Berechnet: C, 76,05; H, 7,25; N, 12,09;
    Gefunden: C, 75,83; H, 7,26; N, 12,07.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 42C
  • 1-Benzyl-4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl)-piperazin
  • Ein Gemisch aus 8-Amino-6-methoxy-4-methylchinolin (3,0 g, 15,9 mmol), N-Benzyl-bis-dichlorethan (11,1 g, 48,0 mmol), Triethylamin (4,8 g, 48 mmol) und 1-Butanol wurde für 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde in 2,5N wässerige NaOH gegossen und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann wurden sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 12,0 g eines dunkelbraunen Öls zu ergeben. Blitzchromatographie an Silicagel (5% Methanol/Ethylacetat) sah 2,3 g (42%) der Titelverbindung als dickes Öl vor, welches sich beim Stehen verfestigte; Fp. 154–155°C.
    Elementaranalyse für C22H25N3O
    Berechnet: C, 76,05; H, 7,25; N, 12,09;
    Gefunden: C, 75,92; H, 7,36; N, 11,96.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 43a
  • 4-(6-Methoxy-2-methylchinolin-8-yl)-piperazin
  • Ein Gemisch aus 1-Benzyl-4-(6-methoxy-2-methylchinolin-8-yl)-piperazin (0,527 g, 1,52 mmol), 10% Pd/C (0,20 g) und Ammoniumformat (0,96 g, 15,2 mmol) in Methanol (10 ml) wurde bei Rückfluss unter N2 für 3 Stunden erhitzt. TLC-Analyse (35% EtOAc/-Hexan) zeigte, dass nur eine Spur Ausgangsmaterial verblieb. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch Celite filtriert und mit überschüssigem Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt und mit gesättigter wässeriger NaHCO3 gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,37 g (95%) der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben, welches in der nachfolgenden Umsetzung ohne Reinigung verwendet wurde.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 43b
  • 4-(6-Methoxy-3-methylchinolin-8-yl)-piperazin
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche Verfahren hergestellt, welches für die Herstellung von 4-(6-Methoxy-2-methylchinolin-8-yl)-piperazin verwendet wurde, außer dass 1-Benzyl-4-(6-methoxy-3-methylchinolin-8-yl)-piperazin (0,32 g, 0,92 mmol) für das 1-Benzyl-4-(6-methoxy-2-methylchinolin-8-yl)-piperazin ersetzt wurde. Die Titleverbindung wurde in fast quantitativer Ausbeute isoliert und mit Reinigung in der nachfolgenden Umsetzung verwendet.
  • Zwischenverbindung 43c
  • 4-(6-Methoxy-4-methylchinolin-8-yl)-piperazin
  • Ein Gemisch aus 1-Benzyl-4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl)-piperazin (2,0 g, 5,76 mmol), Methylenchlorid (50 ml) und Vinylchlorformat (0,8 ml, 8,64 mmol) wurde für 4 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde konzentriert, dann in einem 1:1 Gemisch aus Dioxan/konz. HCl gelöst und bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 2,5N wässeriger NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,6 g (47%) der Titelverbindung zu ergeben; Fp. 208–209°C.
    Elementaranalyse für C15H19N3O·HCl·0,5H20
    Berechnet: C, 59,50; H, 6,99; N, 13,88;
    Gefunden: C, 59,44; H, 7,09; N, 13,57.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 44a
  • 1-Benzyl-4-(6-methoxy-5-methylchinolin-8-yl)-piperazin
  • Diese Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich derjenigen hergestellt, welche für 1-Benzyl-4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl)-piperazin verwendet wurde, um 3,0 g (56%) reine Titelverbindung zu ergeben: Fp. 129–133°C.
    Elementaranalyse für C22H25N3O
    Berechnet: C, 76,05; H, 7,25; N, 12,09;
    Gefunden: C, 75,61; H, 7,35; N, 11,97.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 44b
  • 1-Benzyl-4-(6-methoxy-5-chlor-chinolin-8-yl)-piperazin
  • Diese Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich derjenigen hergestellt, welche für 1-Benzyl-4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl)-piperazin verwendet wurde, um 1,9 g (35%) reine Titelverbindung zu ergeben; Fp. 138–140°C.
    Elementaranalyse für C21H22ClN3O
    Berechnet: C, 68,56; H, 6,03; N, 11,42;
    Gefunden: C, 68,26; H, 5,98; N, 11,45.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 45a
  • 4-(6-Methoxy-5-methylchinolin-8-yl)-piperazin
  • Ein Gemisch aus Methanol (15 ml), 10% Pd/C (0,12 g), 1-Benzyl-4-(6-methoxy-5-methylchinolin-8-yl)-piperazin (0,8 g, 2,3 mmol) und Ammoniumformat (0,88 g, 13,9 mmol) wurde für 45 Minuten refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Celite filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1N wässerigem NaOH (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,52 g (61%) der Titelverbindung als ein dickes Öl zu ergeben. MS (ES) m/z: 258 (M+H+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 45b
  • 4-(6-Methoxy-5-chlor-chinolin-8-yl)-piperazin
  • Diese Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt ähnlich jener, welche 4-(6-Methoxy-5-methylchinolin-8-yl)-piperazin verwendete, um 0,48 g (68%) reine Titelverbindung als dickes Öl zu ergeben. MS (ES) m/z: 278 (M+H+).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 46
  • 5-Brom-6-methoxy-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 6-Methoxychinolin (5 g, 31,4 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde langsam Br2 rein (1,62 ml, 31,4 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt und dann auf Eis gegossen. Gesättigtes wässeriges Natriumbisulfit wurde zugegeben und die sich ergebende Aufschlämmung wurde in EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, was 4,39 g der Titelverbindung als Acetatsalz ergab. Die freie Base wurde durch Waschen des Salzes mit 1N NaOH (50 ml) und H2O (100 ml) und Extrahieren in CH2Cl2 (200 ml) hergestellt. Die organischen Fraktionen wurden konzentriert, was 3,89 g (52%) der Titelverbindung als pink-farbigen Feststoff ergab.
    Elementaranalyse für C10H8BrNO
    Berechnet: C, 50,45; H, 3,39; N, 5,88;
    Gefunden: C, 50,34; H, 3,25; N, 6,09.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 47
  • 4-Brom-2-nitrophenylamin
  • Zu einer Lösung aus 2-Nitro-phenylamin (13,8 g, 100 mmol) in HOAc (150 ml) wurde NBS (18 g, 101 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde gerührt und über 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde in H2O (1000 ml) gegossen und für 15 Minuten gerührt. Die sich ergebende orange Aufschlämmung wurde filtriert und mit H2O (300 ml) gewaschen, was 20,26 g (93%) der Titelverbindung als hellorangen Feststoff ergab.
    Elementaranalyse für C6H5BrN2O2 Berechnet: C, 33,21; H, 2,32; N, 12,91;
    Gefunden: C, 33,15; H, 2,31; N, 12,75.
    Ref.: Montash Chem EN 1994, 125 p. 723–730.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 48
  • 6-Brom-8-nitro-chinolin
  • Eine Schwefelsäurelösung wurde durch Zugeben von H2SO4 (50 ml) zu einem 250 ml Gefäß hergestellt, welches H2O (20 ml) gekühlt in einem Eisbad enthielt. Zu dieser Lösung wurden Glycerol (12 ml, 16,5 mmol), m-Nitrobenzol-sulfonsäure-natriumsalz (11,4 g, 5,06 mmol) und 4-Brom-2-nitrophenylamin (10 g, 4,6 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 135°C für 3 Stunden erhitzt. Das warme Umsetzungsgemisch wurde in Eis H2O (200 ml) gegossen und in 50% McOH/EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert, über NazSO4 getrocknet und konzentriert. Der sich ergebende braune Feststoff wurde mit EtOH pulverisiert und filtriert, was 3,8 g (33%) eines pink-farbigen Feststoffs ergab; Fp. 172–174°C.
    Elementaranalyse für C9H5BrN2O2
    Berechnet: C, 42,72; H, 1,99; N, 11,07;
    Gefunden: C, 42,69; H, 1,85; N, 11,01.
    Ref.: Mantash Chem EN 1994, 125 p. 723–730.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 49
  • 6-Brom-8-amino-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 6-Brom-8-nitro-chinolin (4 g, 158 mmol) in EtOH/HOAc/H2O (50 ml/50 ml/25 ml) wurde Eisenmetall (3,18 g, 5,69 mmol) zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit 2,5N NaOH neutralisiert, durch Celite filtriert, um Eisenfeststoffe zu entfernten und mit EtOAc gewaschen. Der Eluent wurde in EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert, vereinigt, über NazSO4 getrocknet und konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde durch Säulenchromatographie (40% EtOAc/Hexane) gereinigt, was 3,19 g (91%) eines gelben Feststoffs ergab; Fp. 142–145°C.
    Elementaranalyse für C9H7BrN2
    Berechnet: C, 48,46; H, 3,16; N, 12,56;
    Gefunden: C, 48,04; H, 2,93; N, 12,36.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 50
  • 8-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-6-brom-chinolin
  • Die freie Base von Bis-(2-chlorethyl)-benzylamin (5,12 g, 19,3 mmol) wurde durch Waschen des HCl-Salzes mit 1M NaOH (200 ml) und Extrahieren in EtOAc hergestellt. Die sich ergebenden organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Zu diesem Kolben wurden 6-Brom-8-amino-chinolin (2,15 g, 9,6 mmol), n-BuOH (100 ml) und Et3N (4 ml, 28,9 mmol) zugegeben. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde bei 100°C über Nacht gerührt. TLC-Analyse zeigte, dass ausgehendes Amin noch vorhanden war, daher wurde eine zusätzliche Portion von Bis(2-chlorethyl)-benzylamin-hydrochlorid (5 g) zugegeben. Die Umsetzung wurde zusätzliche 72 Stunden erhitzt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit 1M NaOH (200 ml) gelöscht und in EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das sich ergebende goldene Öl wurde drei Mal durch Säulenchromatographie (40% EtOAc/-Hexane) gereinigt, was 1,2 g (33%) eines viskösen orangen Öls ergab, welches sich beim Stehen verfestigte: Fp. 65–68°C; MS (+) APCI m/z 382 [M+H]+.
    Elementaranalyse für C20H20BrN3O2·0,75H2O
    Berechnet: C, 60,69; H, 5,48; N, 10,62;
    Gefunden: C, 60,81; H, 5,02; N, 10,88.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 51
  • 6-Brom-8-piperazin-1-yl-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 8-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-6-Brom-chinolin (1,6 g, 4,2 mmol) in Dichlorethan (50 ml) unter einer N2-Atmosphäre wurde Chlorethylchlorformat (1,26 ml, 12,6 mmol) zu gegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei 80°C für 4 Stunden erhitzt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gehalten. Es wurde keine Umsetzung durch TLC beobachtet, daher wurde Vinylchlorformat (0,35 ml, 6,3 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei 80°C für weitere 4 Stunden erhitzt. Die gekühlte Umsetzung wurde in H2O gegossen und in CH2Cl2 (2 × 100 ml) und EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2-SO4 getrocknet und in EtOAc über Nacht gelassen. Die organische Schicht wurde konzentriert und durch Säulenchromatographie (10% McOH/CH2Cl2+NH4OH) gereinigt, was 1,03 (84%) braunen Schaum ergab. MS (+) APCl m/z 292 [M+H]+.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 52
  • 6-Hydroxy-8-nitro-chinolin
  • Eine Lösung aus 6-Methoxy-8-nitro-chinolin (9 g, 44,1 mmol) in HBr (100 ml) wurde bei 110°C über Nacht erhitzt. Zusätzliches HBr (80 ml) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde fortgesetzt für zusätzliche 24 Stunden erhitzt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit 2,5N NaOH (800 ml) basisch gemacht und in EtOAc (2 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und durch Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2,71 g (32%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben: Fp. Entfärbung über 100°C, MS (-) ESI m/z 189 [M-H]–.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 53
  • 6-Ethoxy-8-nitro-chinolin
  • Eine Lösung aus 6-Hydroxy-8-nitro-chinolin (2,5 g, 13,2 mmol), Ethylbromid (1,08 ml, 14,5 mmol) und K2CO3 (4 g, 26,4 mmol) in DMF (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 40°C für 5 Stunden erhitzt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde in H2O (200 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der sich ergebende beige Feststoff wurde mit 40% EtOAc/Hexan pulverisiert, um 2,46 g (85%) der Titelverbindung als beige Kristalle zu ergeben.
    Elementaranalyse für C11H10N2O2
    Berechnet: C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84;
    Gefunden: C, 60,15; H, 4,50; N, 12,75.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 54
  • 8-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Eine Lösung aus 8-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-6-methoxy-chino lin (1 g, 3 mmol) in HOAc (100 ml) wurde über PtO2 (300 mg) bei 40 psi über Nacht hydriert. Das Umsetzungsgemisch wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert und mit EtOAc (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert. Das sich ergebende goldene Öl wurde durch Säulenchromatographie (10%MeOH/CH2Cl2+NH4OH) gereinigt, was 330 mg (45%) eines viskösen goldenen Öls ergab. Eine analytische Probe wurde als das HCl-Salz aus EtOAc hergestellt. MS EI m/z 2 47 M+.
    Ref.: J. Chem. Soc. Perkins I 1980 p. 1933–1939
  • ZWISCHENVERBINDUNG 55
  • [1,6]Naphthyridin
  • Eine Schwefelsäurelösung wurde durch Zugeben von H2SO4 (100 ml) zu H2O (57 ml), gekühlt in einem Eisbad hergestellt. Zu dieser Lösung wurden Glycerol (33 ml, 457 mmol), m-Nitrobenzol-sulfonsäure-natriumsalz (48 g, 212 mmol) und 4-Amino-pyridin (10 g, 106 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 135°C für 4 Stunden erhitzt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit 2,5N NaOH (500 ml) unter Kühlen in einem Eisbad basisch gemacht und in CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde durch Säulenchromatographie (5% MeOH/-CH2Cl2) gereinigt, was 5,04 g (36%) eines dunkelorangen Öls ergab. Eine analytische Probe wurde als das HCl-Salz aus EtOAc hergestellt, was einen orangen, niedrig schmelzenden Feststoff ergab; MS EI m/z 130 M+.
    Ref.: Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 9, p. 1751–1755.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 56
  • 8-Brom-[1,6]-naphthyridin
  • Zu einer gerührten Lösung aus [1,6]-Naphthyridin (4,73 g, 36,4 mmol) in CCl4 (200 ml) wurde Br2 (2,25 ml, 43,7 mmol) in CCl4 (35 ml) tropfenweise durch einen Zugabetrichter zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Pyridin (2,94 ml, 36,4 mmol) in CCl4 (30 ml) wurde tropfenweise zur refluxierenden Lösung zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht refluxiert. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit 1M NaOH (200 ml) für 1 Stunde digeriert. Die basische Lösung wurde in CH2Cl2 (2 × 200 ml) extrahiert und die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde durch Säulenchromatographie (10% EtOAc/CH2Cl2) gereinigt, was 2,03 g (27%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle ergab; Fp. 79–81°C.
    Elementaranalyse für C8H5BrN2
    Berechnet: C, 45,97; H, 2,41; N, 13,40;
    Gefunden: C, 45,72; H, 2,34; N, 13,36.
    Ref.: JOC 1968, 33, 4, p. 1384–1387
  • ZWISCHENVERBINDUNG 57
  • 8-Piperazin-1-yl-[1,6]-naphthyridin
  • Zu einem im Ofen getrockneten 100 ml Kolben unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 8-Brom-[1,6]-naphthyridin (1,3 g, 6,2 mmol), Piperazin (3,21 g, 37,3 mmol) und Natrium-t-butoxid (900 mg, 9,33 mmol) zugegeben. Die Feststoffe wurden in wasserfreiem o-Xylol (40 ml) suspendiert und Pd(dba) (285 mg, 5 mol-%) und P(t-Bu)3 (0,31 ml, 1,24 mmol) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 120°C für 3 Stunden erhitzt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde in H2O (100 ml) gegossen und in EtOAc (1 × 100 ml) und CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und das sich ergebende Öl wurde chromatographiert (10% McOH/-CH2Cl2+NH4OH) , was 470 mg (35%) der Titelverbindung als dunkelgoldenes Öl ergab. Eine analytische Probe wurde als das HCl-Salz aus EtOAc hergestellt, was einen braunen Feststoff ergab; Fp. zerfällt über 200°C; MS (+) APCI m/z 215 [M+H]+.
    Ref.: Tet. Lett. 1998, 39, p. 617–620.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 58
  • 4-(6-Methylamino-chinolin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-ethylester
  • Zu einem im Ofen getrockneten 25 ml Rundbodenkolben wurden Cs2CO3 (1, 55 g, 4, 76 mmol) , BINAP (300 mg, 3 mol-%), Pd(OAc)2 (100 mg, 3 mol-%) zugegeben und unter Vakuum über Nacht gehalten. Zu diesem Umsetzungsgefäß wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 8-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-6-brom-chinolin (1,3 g, 3,4 mmol), wasserfreies Toluol (12 ml) und Benzylmethylamin (0,53 ml, 4,1 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 100°C über Nacht erhitzt. Das gekühlte Umsetungsgemisch wurde mit Et2O (15 ml) verdünnt, filtriert, um Feststoffe zu entfernen, mit EtOAc (10 ml) gewaschen und konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde durch Säulenchromatographie (40% EtOAc/Hexan) gereinigt, was 830 mg (59%) Benzyl-[8-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-chinolin-6-yl]-me thylamin als orangen Schaum ergab.
  • Zu einer Lösung aus Benzyl-[8-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-chinolin-6-yl]-methylamin (800 mg, 1,89 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (100 ml) wurde Vinylchlorformat (0,48 ml, 5,68 mmol) zugegeben und bei Rückfluss über Nacht erhitzt. Eine zweite Aliquote aus Vinylchlorformat (0,48 ml) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde für zusätzliche 24 Stunden refluxiert. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit H2O (50 ml) verdünnt und in CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde durch Säulenchromatographie (40% EtOAc/Hexan) gereinigt, was 600 mg mono-entbenzyliertes Produkt ergab. Dieses Material wurde in EtOH (100 ml) gelöst und 10% Pd/C (150 mg) und Ammoniumformat (244 mg, 4,5 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Rückfluss über Nacht erhitzt. Zusätzliches Ammoniumformat (250 mg) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde für zusätzliche 72 Stunden refluxiert. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert und mit EtOAc (200 ml) gewaschen, konzentriert und durch Säulenchromatographie (10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, was 400 mg der Titelverbindung als dunkel-goldenes Öl ergab. Eine analytische Probe wurde als das HCl-Salz aus EtOAc als ein oranger Feststoff hergestellt: Fp. zerfällt über 85°C. MS (+) APCI m/z 315 [M+H].
  • ZWISCHENVERBINDUNG 59
  • 4-Methoxy-2,6-dinitro-phenylamin
  • Zu einer gerührten Lösung aus HNO3 (65 ml) wurde 4-Methoxy-2-nitro-phenylamin (15 g, 89,3 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der dunkelrote Niederschlag wurde filtriert und mit H2O (400 ml) gewaschen, was 10,01 g (53%) der Titelverbindung ergab.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 60
  • 7-Methoxy-chinoxalin-5-ylamin
  • Eine Lösung aus 4-Methoxy-2,6-dinitro-phenylamin (5 g, 23,5 mmol) in EtOH (200 ml) wurde über 10% Pd/C (2 g) bei 40 psi für 1 Stunde hydriert. Nachdem die H2-Aufnahme abgeebbt war, wurde die Umsetzung durch ein Kissen aus Celite filtriert und mit EtOAc (50 ml) gewaschen und konzentriert. Glyoxal (8 ml, 704 mmol) und EtOH (50 ml) wurden sofort zugegeben und die Umsetzung wurde bei Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die gekühlte Umsetzung wurde mit H2O (50 ml) verdünnt und in CH2Cl2 (3 × 100 ml) ex trahiert. Die organische Phase wurde vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das sich ergebend Öl wurde durch Säulenchromatographie (10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, was 430 mg (10%) eines roten Öls ergab. Eine analytische Probe wurde als das HCl-Salz von EtOAc hergestellt, was einen roten Feststoff ergab.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 61
  • (1-Oxy-pyridin-3-yl)-acetonitril
  • Eine Lösung aus 3-Pyridylacetonitril (11 g, 93,1 mmol), HOAc (55 ml) und 30% H2O2 (17 ml) wurde bei 95°C über Nacht und bei Raumtemperatur für 72 Stunden erhitzt. H2O (50 ml) wurde zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde konzentriert. Dies wurde mit zusätzlichem H2O (100 ml) wiederholt. Toluol (2 × 100 ml) wurde verwendet, um rückständiges H2O zu entfernen, und der sich ergebende weiße Feststoff wurde unter Vakuum über Nacht getrocknet, was einen wachsig-weißen Feststoff ergab: Fp. 120–125°C; MS (+) APCI m/z 135 [M+H]+.
    Ref.: JACS 1959, 81 p. 740–743.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 62
  • 3-Cyanomethyl-pyridin-2-carbonitril
  • Zu einer Suspension aus (1-Oxy-pyridin-3-yl)-acetonitril (10 g, 75 mmol) in wasserfreiem Na2SO4CH2Cl2 unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Trimethylsilylcyanid (10,95 ml, 82 mmol) und Dimethylcarbamoylchlorid (7,55 ml, 82 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt und dann konzentriert. EtOAc (100 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und die organische Phase wurde mit 1M NaOH (150 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hexane) gereinigt, was 7,08 g (66%) eines gelben Feststoffs ergab: Fp. 48–51°C; MS (+) APCI m/z 144 [M+H]+.
    Ref: WO-9818796.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 63
  • 6-Methoxy-[1,7]-naphthyridin-8-ylamin
  • Zu einem im Ofen getrockneten 250 ml Kolben unter einer Stickstoffatmosphäre wurde wasserfreies MeOH (200 ml) zugegeben. Na-Metall (1,07 g, 44 mmol) wurde in einen kleinen Becher eingewogen, welcher Hexan enthielt, und dann auf das Umsetzungsgefäß übertragen. Nach Lösung des Natrium wurde in wasserfreiem MeOH (10 ml) gelöstes 3-Cyanomethyl-pyridin-2-carbonitril (5,3 g, 37 mmol) zu der Umsetzung zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei 80°C für 3 Stunden erhitzt, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert, um MeOH zu entfernen, und in CH2Cl2 (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über CH2Cl2Na2SO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und ohne Erfolg chromatographiert (2% MeOH/CH2Cl2). Die gemischten Fraktionen wurden vereinigt und aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, was 1,16 g (18%) der Titelverbindung als gelben Feststoff ergab. Die Stammflüssigkeit wurde wieder chromatographiert (50% EtOAc/Hexane), um zusätzliche 560 mg (9%) Produkt zu ergeben; Fp. zerfällt über 110°C; MS (+) APCI m/z 176 (M+H]+.
    Ref.: Tet. Lett. 1975 p. 173–174.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 64
  • 6-Methoxy-8-piperazin-1-yl-[1,7]naphthyridin
  • Eine Lösung aus 6-Methoxy-[1,7]-naphthyridin-8-ylamin (2,25 g, 12,8 mmol), Bis(2-chlorethyl)-benzylamin (10,25 g, 38,6 mmol) und Et3N (5,34 ml, 38,6 mmol) in BuOH (100 ml) wurde für 72 Stunden bei 100°C erhitzt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde in HaO (100 ml) und 2,5N NaOH (100 ml) gegossen und in EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Das sich ergebende Öl wurde zweimal durch Säulenchromatographie (10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, was ein dunkel goldenes Öl mit BuOH Verunreinigungen ergab. Dieses Öl wurde in EtOH (50 ml) gelöst und 10% Pd/C (390 mg) und Ammoniumformat (730 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 80°C für 2,5 Stunden erhitzt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert und mit EtOAc (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde konzentriert und durch Säulenchromatographie (10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH) gereinigt, was 270 mg der Titelverbindung als ein dunkel-oranges Öl ergab. Eine analytische Probe wurde als das HCl-Salz aus EtOAc hergestellt.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 65
  • 4-Piperazin-1-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • Zu einer Lösung aus 4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (1 g, 3,2 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (50 ml) wurde Vinylchlorformat (0,41 ml, 4,87 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 2 Stunden erhitzt und dann wurde eine zweite Aliquote aus Vinylchlorformat (0,41 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde für 3 zusätzliche Stunden refluxiert. Das gekühlte Gemisch wurde konzentriert und Dioxan (25 ml) und konz. HCl (25 ml) wurden zu dem Rückstand zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde mit 2,5N NaOH (300 ml) basisch gemacht und in MeOH/EtOAc (2 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert und das sich ergebende Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, was 393 mg (46%) als das Oxalatsalz ergab. MS (+) ESI m/z 219 [M+H]+.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 66
  • 6-Methoxy-1H-indol-4-ylamin
  • Zu einer Lösung aus 5-Methoxy-2-methyl-1,3-dinitrobenzol1 (3,28 g, 15 mmol) in 15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (6,16 ml, 45 mmol) und Pyrrolidin (1,3 ml, 15 mmol) zugegeben. Das Umsetungsgemisch wurde bei 120°C erhitzt, bis TLC-Analyse vollständigen Verbrauch des 5-Methoxy-2-methyl-1,3-dinitrobenzols zeigte. N,N-Dimethylformamid wurde unter dem Vakuum entfernt, was ein dunkelrotes Material ergab, welches in trockenem Benzol gelöst und bei 50 psi mit 10% Pd/C (0,1 g) für 4 Stunden hydriert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (25% Ethylacetat/Hexan) ergab 1,0 g (40%) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff; Fp. 83–86°C; MS EI m/e 162.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 67
  • 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-6-methoxy-1H-indol
  • Eine Lösung aus 6-Methoxy-1H-indol-4-ylamin (0,76 g, 4,7 mmol) und Bis(2-chlorethyl)-benzylamin (2,72 g, 11,7 mmol) in 1-Butanol (20 ml) wurde bei 100°C für 18 Stunden gerührt, dann in wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,60 (40%) Produkt als graues Öl. MS (+) APCI (M+H)+ m/e 322.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 68
  • 6-Methoxy-4-piperazin-1-yl-1H-indol
  • Ein Gemisch aus 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-6-methoxy-1H-indol (0,37 g, 1,1 mmol), 10% Pd/C (0,05 g) und Ammoniumformat (0,15 g, 2,2 mmol) in Ethanol (20 ml) durfte für 2 Stunden refluxieren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (10% Methanol/- Methylenchlorid plus Ammoniumhydroxid) ergab 0,2 g (75%) Produkt als gelben Schaum. MS (EI) m/e 231.
  • BEISPIEL 1a
  • 3-[cis-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(1H-Indol-3-yl)-cyclohexanon (0,53 g, 2,5 mmol), 1-(Indol-4-yl)piperazin (0,5 g, 2,5 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,78 g, 3,5 mmol) und Essigsäure (0,14 ml, 2,5 mmol) in 1,2-Dichlorethan (11 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (10 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 60 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 60 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (10% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,52 g (53%) Produkt als weißen Feststoff: Fp. 85–87°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.198–200°C.
    Elementaranalyse für C26H30N4·HCl
    Berechnet: C, 68,25; H, 7,38; N, 12,25;
    Gefunden: C, 68,12; H, 7,16; N, 11,93.
  • BEISPIEL 1b
  • 3-[trans-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohekyl]-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 21% Ausbeute (0,21 g) als weißer Feststoff isoliert; Fp. 105–107°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp. 305°C (zerfallen).
    Elementaranalyse für C26H30N4·HCl
    Berechnet: C, 68,25; H, 7,38; N, 12,25;
    Gefunden: C, 68,12; H, 7,16; N, 11,93.
  • BEISPIEL 2a
  • 4-Fluor-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,88 g, 3,8 mmol), 1-(Indol-4-yl)piperazin (0,7 g, 3,5 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,1 g, 5,2 mmol) und Essigsäure (0,4 ml, 7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (10 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 60 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 60 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
  • Chromatographie (5–7% Methanol-Ethylacetat) ergab 1,14 g (79%) Produkt als weißen Schaum.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 283–285°C. Elementaranalyse für C26H29FN4·HCl·0,25H2O
    Berechnet: C, 68,26; H, 6,72; N, 12,25;
    Gefunden: C, 68,16; H, 6,74; N, 12,04.
  • BEISPIEL 2b
  • 4-Fluor-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 17% Ausbeute (0,24 g) als weißer Feststoff isoliert: Fp. 206–208°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 297–299°C.
    Elementaranalyse für C26H29FN4·HCl·H2O
    Berechnet: C, 66,30; H, 6,85; N, 11,90;
    Gefunden: C, 66,17; H, 6,51; N, 11,70.
  • BEISPIEL 3a
  • 5-Fluor-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Beispiel 2 beschrieben durch Ersetzen von 4-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon mit 4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,56 g, 2,5 mmol) hergestellt, um 0,54 g (52%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 108–110°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.215–217°C.
    Elementaranalyse für C26H29FN4·HCl·0,36C4H8O2
    Berechnet: C, 67,37; H, 6,88; N, 11,45;
    Gefunden: C, 67,18; H, 6,72; N, 11,18.
  • BEISPIEL 3b
  • 5-Fluor-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 30% Ausbeute (0,31 g) als weißer Feststoff isoliert: Fp. 112–114°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 280°C (zerfallen).
    Elementaranalyse für C26H29FN4·HCl
    Berechnet: C, 66,81; H, 6,81; N, 11,99;
    Gefunden: C, 66,44; H, 6,66; N, 11,74.
  • BEISPIEL 4a
  • 6-Fluor-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Beispiel 2 beschrieben durch Ersetzen von 4-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon mit 4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (1,15 g, 5,0 mmol) hergestellt, um 1,06 g (51%) Produkt als weißen Schaum zu ergeben.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 250–252°C (zerfallen).
    Elementaranalyse für C26H29FN4·HCl
    Berechnet: C, 67,37; H, 6,88; N, 11,45;
    Gefunden: C, 67,18; H, 6,72; N, 11,18.
  • BEISPIEL 4b
  • 6-Fluor-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 27% Ausbeute (0,55 g) als weißer Schaum isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 319–320°C (zerfallen).
    Elementaranalyse für C26H29FN4·HCl
    Berechnet: C, 66,81; H, 6,81; N, 11,99;
    Gefunden: C, 66,44; H, 6,66; N, 11,74.
  • BEISPIEL 5a
  • 5-Brom-3-(cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Beispiel 2 beschrieben durch Ersetzen von 4-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon mit 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,75 g, 2,5 mmol) hergestellt, um 0,81 g (68%) Produkt zu ergeben;
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp. 276°C.
    Elementaranalyse für C26H29BrN4·HCl
    Berechnet: C, 60,23; H, 5,93; N, 10,81;
    Gefunden: C, 59,95; H, 5,83; N, 10,64.
  • BEISPIEL 5b
  • 5-Brom-3-(trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 24% Ausbeute (0,29 g) isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt: Fp. >300°C.
    Elementaranalyse für C26H29BrN4·HCl
    Berechnet: C, 60,75; H, 5,88; N, 10,90;
    Gefunden: C, 60,38; H, 5,89; N, 10,61.
  • BEISPIEL 6a
  • 5-Chlor-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,78 g, 3,1 mmol), 1-(Indol-4-yl)-piperazin (0,6 g, 3 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,95 g, 4,5 mmol) und Essigsäure (0,34 ml, 6 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (10 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 60 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 60 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (5% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,84 g (65%) Produkt als weißen Schaum.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 283–285°C.
    Elementaranalyse für C26H29ClN4·HCl·0,25H2O
    Berechnet: C, 65,46; H, 6,69; N, 11,45;
    Gefunden: C, 65,14; H, 6,73; N, 11,33.
  • BEISPIEL 6b
  • 5-Chlor-3-[traps-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 24% Ausbeute (0,32 g) als weißer Schaum isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 314–315,5°C.
    Elementaranalyse für C26H29ClN4·HCl·0,25H2O
    Berechnet: C, 65,65; H, 6,60; N, 11,62;
    Gefunden: C, 65,50; H, 6,50; N, 11,30.
  • BEISPIEL 7a
  • 3-{4-[(1,4-cis)-4-(1H-Indol-4-yl)-piperazinyl-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Diese Verbindung wurde auf gleiche Weise wie oben für Beispiel 2 beschrieben durch Ersetzen von 4-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon mit 4-(5-Cyano-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,71 g, 3,0 mmol) hergestellt, um 0,38 g (30%) Produkt zu ergeben.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.216–218°C.
    Elementaranalyse für C27H29N5·HCl·0,33C4H8O2
    Berechnet: C, 66,25; H, 6,94; N, 13,64;
    Gefunden: C, 66,05; H, 6,54; N, 13,28.
  • BEISPIEL 7b
  • 3-{4-[(1,4-trans)-4-(1H-Indo]L-4-yl)-piperazinyl-1-yl]-cyclo-hexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 25% Ausbeute (0,32 g) isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp. >310°C.
    Elementaranalyse für C27H29N5·HCl
    Berechnet: C, 68,48; H, 6,71; N, 14,79;
    Gefunden: C, 68,43; H, 6,54; N, 14,63.
  • BEISPIEL 8a
  • 5-Methoxy-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (1,2 g, 5 mmol), 1-(Indol-4-yl)-piperazin (1 g, 5 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,47 g, 6,2 mmol) und Essigsäure (0,28 ml, 4 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (10 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 60 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 60 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (2,5% Methanol-Ethylacetat) ergab 1,18 g (55%) Produkt als weißen Feststoff: Fp. 105–108°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.283–285°C.
    Elementaranalyse für C27H32N4O·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 68,55; H, 7,03; N, 11,85;
    Gefunden: C, 68,86; H, 7,29; N, 11,76.
  • BEISPIEL 8b
  • 5-Methoxy-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 20% Ausbeute (0,43 g) als weißer Schaum isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.194–196°C.
    Elementaranalyse für C27H32N4O·HCl·1,5H2O
    Berechnet: C, 66,65; H, 7,15; N, 11,52;
    Gefunden: C, 66,65; H, 7,06; N, 11,44.
  • BEISPIEL 9a
  • 3-[cis-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-2-methyl-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(1H-Indol-3-yl)-cyclohexanon (1,44 g, 6,33 mmol), 1-(Indol-4-yl)-piperazin (1,27 g, 6,33 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,88 g, 8,86 mmol) und Essigsäure (0,76 mg, 12,6 mmol) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (80 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 300 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben. Pulverisierung des Feststoffs mit warmem Methylenchlorid (80 ml), gefolgt von Filtration, ergab 0,88 g weißen Feststoff. Die Stammflüssigkeit wurde konzentriert und chromatographiert (2% Methanol-Methylenchlorid), um weitere 0,18 g (Gesamtausbeute 40,7%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 279–280°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 200–203°C.
    Elementaranalyse für C27H32N4·2HCl
    Berechnet: C, 64,99; H, 7,17; N, 11,23;
    Gefunden: C, 65,05; H, 7,07; N, 11,23.
  • BEISPIEL 9b
  • 3-[trans-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-2-methyl-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 25,7% Ausbeute (0,67 g) als weißer Schaum isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. >310°C.
    Elementaranalyse für C27H32N4·2HCl
    Berechnet: C, 66,80; H, 7,06; N, 11,54;
    Gefunden: C, 66,84; H, 6,87; N, 11,37.
  • BEISPIEL 10a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Beispiel 2 beschrieben durch Ersetzen von 4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon mit 4-(1H-3-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl)-cyclohexanon (1,52 g, 7,1 mmol) in 27% (0,79 g) Ausbeute als weißer Feststoff hergestellt.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. >250°C (zerf.).
    Elementaranalyse für C25H29N5·3HCl
    Berechnet: C, 58,49; H, 6,38; N, 13,64;
    Gefunden: C, 58,47; H, 6,52; N, 12,91.
  • BEISPIEL 10b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 9% Ausbeute (0,26 g) als weißer Feststoff isoliert; Fp. >228°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. >250°C (zerf.).
    Elementaranalyse für C25H29N5·3HCl
    Berechnet: C, 56,50; H, 6,54; N, 13,18;
    Gefunden: C, 56,45; H, 6,63; N, 12,98.
  • BEISPIEL 11
  • 6-Fluor-1-methyl-3-{cis-4-[4-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus 3-[cis-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol (0,27 g, 0,65 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde 60% Natriumhydrid (33,7 mg, 0,84 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch durfte für 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren, dann wurde Iodmethan zu der obigen Lösung zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für weitere 0,5 Stunden gerührt und dann in Wasser (80 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 80 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (20% Aceton-Hexan) ergab 0,93 g (55%) Produkt als Öl, welches in Ethanol erhitzt wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. 188–190°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 253–254°C.
    Elementaranalyse für C28H33N4F·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 68,62; H, 7,20; N, 11,43;
    Gefunden: C, 68,98; H, 6,80; N, 11,47.
  • BEISPIEL 12a
  • 3-{1,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 4-(5-Cyano-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon (0,75 g, 3 mmol), 1-(Indol-4-yl)-piperazin (0,6 g, 3 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,95 g, 4,5 mmol) und Essigsäure (0,34 ml, 6 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (10 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 60 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 60 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (10% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,73 g (56%) Produkt als weißen Feststoff; Fp. 274–275°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp. 285,5–-288°C.
    Elementaranalyse für C28H31N5·2HCl·H2O
    Berechnet: C, 68,35; H, 6,97; N, 14,23;
    Gefunden: C, 68,51; H, 6,65; N, 14,06.
  • BEISPIEL 12b
  • 3-{1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 33% Ausbeute (0,42 g) als weißer Feststoff isoliert; Fp. 239–240°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.286–288°C.
    Elementaranalyse für C28H31N5·2HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 64,73; H, 6,60; N, 13,65;
    Gefunden: C, 64,55; H, 6,42; N, 13,41.
  • BEISPIEL 13a
  • 1-Ethyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 4-(5-Cyano-1-ethyl-indol-3-yl)-cyclohexanon (1,5 g, 5,6 mmol), 1-(Indol-4-yl)-piperazin (1,19 g, 5,9 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,73 g, 8,2 mmol) und Essigsäure (0,9 ml, 15 mmol) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (10 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 80 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 80 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (2,5% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,98 g (39%) Produkt als weißen Feststoff; Fp. 226°C (zerf.).
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp. 245°C.
    Elementaranalyse für C28H33N5·2HCl·0,25H2O
    Berechnet: C, 65,84; H, 6,76; N, 13,24;
    Gefunden: C, 65,97; H, 6,74; N, 13,40.
  • BEISPIEL 13b
  • 1-Ethyl-3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 19% Ausbeute (0,48 g) als hellbrauner Feststoff iso liert; Fp. zerfallen bei 110°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp. 250°C (zerf.).
    Elementaranalyse für C29H33N5·2HCl
    Berechnet: C, 66,40; H, 6,73; N, 13,35;
    Gefunden: C, 66,32; H, 6,67; N, 13,10.
  • BEISPIEL 14a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-propyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 4-(5-Cyano-1-n-propyl-indol-3-yl)-cyclohexanon (1,68 g, 6 mmol), 1-(Indol-4-yl)-piperazin (1,27 g, 6,3 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,84 g, 8,9 mmol) und Essigsäure (0,94 ml, 16 mmol) in 1,2-Dichlorethan (80 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (20 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (10% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,42 g (15%) Produkt als weißes Pulver.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 200–206°C.
    Elementaranalyse für C30H35N5·2HCl·0,75H2O
    Berechnet: C, 65,27; H, 7,03; N, 12,69;
    Gefunden: C, 65,18; H, 6,97; N, 12,68.
  • BEISPIEL 14b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-propyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 14% Ausbeute (0,39 g) als weißer Schaum isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. zerfallen >245°C.
    Elementaranalyse für C30H35N5·2HCl
    Berechnet: C, 66,90; H, 6,93; N, 13,00;
    Gefunden: C, 66,68; H, 6,97; N, 12,96.
  • BEISPIEL 15a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-isopropyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 4-(5-Cyano-1-n-propyl-indol-3-yl)-cyclohexanon (1,68 g, 6 mmol), 1-(Indol-4-yl)-piperazin (1,27 g, 6,3 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,84 g, 8,9 mmol) und Essigsäure (0,94 ml, 16 mmol) in 1,2-Dichlorethan (80 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (20 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (10% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,49 g (18%) Produkt als weißes Pulver.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 285–286°C.
    Elementaranalyse für C30H35N5·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 70,50; H, 7,30; N, 13,70;
    Gefunden: C, 70,65; H, 7,16; N, 13,45.
  • BEISPIEL 15b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-isopropyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 12% Ausbeute (0,34 g) als weißer Schaum isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. zerfallen >245°C.
    Elementaranalyse für C30H35N5·HCl
    Berechnet: C, 66,90; H, 6,93; N, 13,00;
    Gefunden: C, 66,68; H, 6,97; N, 12,96.
  • BEISPIEL 16a
  • 1-Benzyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 4-(5-Cyano-1-benzyl-indol-3-yl)-cyclohexanon (2,97 g, 9 mmol), 1-(Indol-4-yl)-piperazin (1,94 g, 9,6 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (2,7 g, 13 mmol) und Essigsäure (1 ml, 24 mmol) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (20 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (25–50% Ethylacetat-Hexane) ergab 1,71 g (37%) Produkt als weißes Pulver.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. zerf. >245°C.
    Elementaranalyse für C34H35N5·HCl·0,5H20
    Berechnet: C, 68,56; H, 6,43; N, 11,76;
    Gefunden: C, 68,93; H, 6,55; N, 11,52.
  • BEISPIEL 16b
  • 1-Benzyl-3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 15% Ausbeute (0,68 g) als weißer Schaum isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. >240°C (zerf.).
    Elementaranalyse für C34H35N5·2HCl·0,25H2O
    Berechnet: C, 69,08; H, 6,40; N, 11,85;
    Gefunden: C, 69,09; H, 6,17; N, 11,80.
  • BEISPIEL 17
  • 1-Methyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 95 mg, 2,4 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung aus 3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril (0,52 g, 1,2 mmol) in 10 ml N,N-Dimethylformid zugegeben. Das Gemisch durfte bei Raumtemperatur für 30 Minuten rühren. Dann wurde Iodmethan (0,17 g, 2,4 mmol) zu dem obigen Umsetzungsgemisch zugegeben. Das Gemisch durfte bei Raumtemperatur für weitere 30 Minuten rühren und wurde dann mit Eiswasser gewaschen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (150 ml) extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie (Methanol-Methylenchlorid-Ethylacetat; 1:1:8) ergab 0,53 g (99%) Produkt als pink-farbigen Schaum.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 252–255°C.
    Elementaranalyse für C29H33N5·2HCl
    Berechnet: C, 66,40; H, 6,73; N, 13,35;
    Gefunden: C, 66,64; H, 6,82; N, 13,21.
  • BEISPIEL 18
  • 5-Fluor-3-{(cis)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(5-Fluor-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,35 g, 1,5 mmol), 1-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin (0,29 g, 1,5 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,47 g, 2,1 mmol) und Essigsäure (0,05 ml, 1,5 mmol) in 1,2-Dichlorethan (8 ml) durfte bei Raumtemperatur für 12 Stunden rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (pH>9) gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (10% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,34 g (56%) Produkt als weißen Feststoff.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.170–172°C.
    Elementaranalyse für C25H30FN3O·HCl
    Berechnet: C, 66,95; H, 7,08; N, 9,37;
    Gefunden: C, 66,93; H, 7,08; N, 9,29.
  • BEISPIEL 19a
  • 5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Beispiel 18 beschrieben durch Ersetzen von 1-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin mit 1-(2-Methoxy-phenyl)-piperidin (1,0 g, 5,2 mmol) hergestellt, um 1,34 g Produkt in 63% Ausbeute zu ergeben.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.245–250°C.
    Elementaranalyse für C26H31FN2O·HCl·0,09C4H8O2
    Berechnet: C, 69,09; H, 7,36; N, 6,20;
    Gefunden: C, 66,19; H, 7,18; N, 6,08.
  • BEISPIEL 19b
  • 5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 20% Ausbeute (0,43 g) isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.297–299°C.
    Elementaranalyse für C26H31FN2O·HCl·0,08C4H8O2
    Berechnet: C, 70,49; H, 7,28; N, 6,32;
    Gefunden: C, 70,17; H, 7,30; N, 6,10.
  • BEISPIEL 20a
  • 5-Methoxy-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Beispiel 18 beschrieben durch Ersetzen von 4-(5-Fluor-1-indol-3-yl)-cyclohexanon mit 4-(5-Methoxy-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (1,2 g, 5 mmol) hergestellt, um 1,18 g Produkt (55%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 105–108°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.198–199°C.
    Elementaranalyse für C26H33N3O2·HCl
    Berechnet: C, 68,48; H, 7,52; N, 9,21;
    Gefunden: C, 68,31; H, 7,54; N, 9,08.
  • BEISPIEL 20b
  • 5-Methoxy-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 20% Ausbeute (0,43 g) als weißer Schaum isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.195–197°C.
    Elementaranalyse für C26H33N3O2·HCl
    Berechnet: C, 68,48; H, 7,52; N, 9,21;
    Gefunden: C, 68,18; H, 7,50; N, 9,11.
  • BEISPIEL 21
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie oben für Beispiel 18 beschrieben durch Ersetzen von 4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon mit 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]-3-pyridyl)-cyclohexanon (1,71 g, 7,9 mmol) in 42% Ausbeute (1,34 g) als weißer Feststoff hergestellt: Fp. 170–172°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 259–261°C.
    Elementaranalyse für C26H33N3O2·HCl
    Berechnet: C, 65,44; H, 7,44; N, 12,72;
    Gefunden: C, 65,60; H, 7,36; N, 12,22.
  • BEISPIEL 22a
  • 5-Fluor-3-{(cis)-4-[4-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(5-Fluor-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (1,1 g, 4,8 mmol), 1-(2-Methoxy-5-fluor-phenyl)-piperazin (1,0 g, 4,8 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 g, 7,1 mmol) und Essigsäure (0,27 ml, 4,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) durfte bei Raumtemperatur für 12 Stunden rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (pH>9) gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (10% Methanol-Ethylacetat) ergab 1,16 g (53%) Produkt als weißen Feststoff; Fp. 152–153°C
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.171–174°C.
    Elementaranalyse für C25H29F2N3O·2HCl
    Berechnet: C, 59,17; H, 6,36; N, 8,28;
    Gefunden: C, 59,20; H, 6,33; N, 8,09.
  • BEISPIEL 22b
  • 5-Fluor-3-{(trans)-4-[4-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 12% Ausbeute (0,25 g) als weißer Feststoff isoliert; Fp. 64–67°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp. 272–- 273,5°C.
    Elementaranalyse für C25H29F2ON3·HCl
    Berechnet: C, 63,75; H, 6,64; N, 8,92;
    Gefunden: C, 63,77; H, 6,41; N, 8,75.
  • BEISPIEL 23a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-4-fluor-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(4-Fluor-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,71 g, 3,1 mmol), 5-(1-Piperazinyl)-benzodioxan (0,77 g, 3,5 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,98 g, 4,6 mmol) und Essigsäure (0,28 ml, 4,6 mmol) in 1,2-Dichlorethan (70 ml) durfte bei Raumtemperatur für 12 Stunden rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (100 ml) gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (1% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,8 g (53%) Produkt als weißen Schaum, welcher in warmem Ethanol (15 ml) gelöst und kristallisiert wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 194–195,5°C
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 215–220°C.
    Elementaranalyse für C26H30FN3O2·HCl
    Berechnet: C, 61,42; H, 6,34; N, 8,62;
    Gefunden: C, 61,15; H, 6,29; N, 8,04.
  • BEISPIEL 23b
  • 3-{(1,4-trans)-4-(4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-4-fluor-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 14% Ausbeute (0,21 g) als weißer Schaum isoliert, welcher in Ethanol umkristallisiert wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 188–190°C.
    Elementaranalyse für C26H30FO2N3
    Berechnet: C, 71,70; H, 6,94; N, 9,65;
    Gefunden: C, 71,33; H, 7,03; N, 9,55.
  • BEISPIEL 24a
  • 3-{(1,4-cis)-4-(4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-5-fluor-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(5-Fluor-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (1,06 g, 4,6 mmol), 5-(1-Piperazinyl)-benzodioxan (1,14 g, 5,2 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,46 g, 6,9 mmol) und Essigsäure (0,41 ml, 6,9 mmol) in 1,2-Dichlorethan (80 ml) durfte bei Raumtemperatur für 12 Stunden rühren. Die Umsetzung wurde mit gesät tigtem Natriumbicarbonat (100 ml) gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (1% Methanol-Ethylacetat) ergab 1,06 g (53%) Produkt als Öl, welches sich verfestigte, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 104–106°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 222–225°C.
    Elementaranalyse für C26H30FN3O2·2HCl·0,2H2O
    Berechnet: C, 60,88; H, 6,39; N, 8,19;
    Gefunden: C, 60,85; H, 6,03; N, 8,13.
  • BEISPIEL 24b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-5-fluor-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 27% Ausbeute (0,53 g) als weißer Feststoff isoliert; Fp. 206–210°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 295–297°C.
    Elementaranalyse für C26H30FO2N3·2HCl
    Berechnet: C, 61,42; H, 6,34; N, 8,26;
    Gefunden: C, 61,22; H, 6,19; N, 8,13.
  • BEISPIEL 25a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-6-fluor-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(5-Fluor-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,77 g, 3,0 mmol), 5-(1-Piperazinyl)-benzodioxan (0,78 g, 3,0 mmol), Natriumcyanoborhydrid (0,2 g, 3,0 mmol) in Methanol (100 ml) durfte bei Raumtemperatur für 48 Stunden rühren. Die Umsetzung wurde mit Kaliumhydroxid (0,4 g) gelöscht. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (1% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,24 g (18%) Produkt als gelben Feststoff.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 228–230°C.
    Elementaranalyse für C26H30FN3O2·2HCl·0,6C2H6O
    Berechnet: C, 61,37; H, 6,38; N, 8,22;
    Gefunden: C, 61,19; H, 6,32; N, 8,29.
  • BEISPIEL 25b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-6-fluor-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 8% Ausbeute (0,11 g) als Öl isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 309–310°C.
    Elementaranalyse für C26H30FO2N3·2HCl·0,08C4H8O2
    Berechnet: C, 61,42; H, 6,34; N, 8,26;
    Gefunden: C, 61,22; H, 6,19; N, 8,13.
  • BEISPIEL 26a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 4-(5-Cyano-1-indo1-3-yl)-cyclohexanon (0,60 g, 2,5 mmol), 5-(1-Piperazinyl)-benzodioxan (0,55 g, 2,5 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,78 g, 3,5 mmol) und Essigsäure (0,14 g, 2,5 mmol) in 1,2-Dichlorethan (11 ml) durfte bei Raumtemperatur für 12 Stunden rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natrium (100 ml) gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (1% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,46 g (41%) Produkt.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp. 300°C.
    Elementaranalyse für C27H30N4O2·HCl·0,07C4H8O2.
    Berechnet: C, 65,84; H, 6,65; N, 11,38;
    Gefunden: C, 65,65; H, 6,47; N, 11,11.
  • BEISPIEL 26b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 31% Ausbeute (0,34 g) isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp. 300°C (zerfallen).
    Elementaranalyse für C27H30O2N4·HCl·0,08C4H8O2
    Berechnet: C, 66,43; H, 6,69; N, 11,34;
    Gefunden: C, 66,57; H, 7,02; N, 10,85.
  • BEISPIEL 27a
  • 8-{4-(1,4-cis)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin
  • Eine Lösung aus 4-(5-Fluor-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,54 g, 2,3 mmol), 8-(Piperazin-1-yl)-chinolin (0,5 g, 2,3 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,75 g, 3,5 mmol) und Essigsäure (0,27 ml, 4,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhy droxid (20 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (5% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,46 g (46%) Produkt als weißen Feststoff; Fp. 122–125°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 209–212°C.
    Elementaranalyse für C27H29FN4·3HCl
    Berechnet: C, 66,28; H, 6,00; N, 10,24;
    Gefunden: C, 60,23; H, 6,29; N, 10,21.
  • BEISPIEL 27b
  • 8-{4-(1,4-trans)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 25% Ausbeute (0,25 g) als weißer Feststoff isoliert; Fp. 207,5–209°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 286–288°C.
    Elementaranalyse für C27H29FN4·HCl.
    Berechnet: C, 64,67; H, 6,23; N, 11,17;
    Gefunden: C, 64,74; H, 6,27; N, 11,06.
  • BEISPIEL 28
  • 8-{4-(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 0,03 g, 0,76 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde 8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin (0,25 g, 0,58 mmol) in 6 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, dann wurde Iodmethan (0,044 ml, 0,7 mmol) zu der obigen Lösung zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und mit Wasser gelöscht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (50% Methylen-Ethylacetat plus 5% Methanol) ergab 0,22 g (85%) Produkt als gelben Feststoff; Fp. >200°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 261–263,5°C.
    Elementaranalyse für C28H31FN4·HCl·H2O
    Berechnet: C, 63,03; H, 6,61; N, 10,50;
    Gefunden: C, 63,39; H, 6,43; N, 10,21.
  • BEISPIEL 29a
  • 3-[(1,4-cis)-4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 4-(5-Cyano-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (1,47 g, 6,2 mmol), 8-(piperazin-1-yl)-chinolin (1,32 g, 6,2 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (2,0 g, 7,2 mmol) und Essigsäure (0,71 ml, 12 mmol) in 1,2-Dichlorethan (40 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (20 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (5% Methanol-Ethylacetat) ergab 1,48 g (55%) Produkt als weißen Feststoff; Fp. 149–-151°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 209–212°C.
    Elementaranalyse für C27H29FN4·2HCl·0,75H2O.
    Berechnet: C, 64,43; H, 6,28; N, 13,58;
    Gefunden: C, 64,46; H, 6,29; N, 13,37.
  • BEISPIEL 29b
  • 3-[(1,4-trans)-4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-isomer in 26% Ausbeute (0,55 g) als weißer Feststoff isoliert: Fp. 276–278°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 286–288°C.
    Elementaranalyse für C27H29FN4·2HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 64,98; H, 6,23; N, 13,53;
    Gefunden: C, 65,28; H, 5,96; N, 13,30.
  • BEISPIEL 30
  • 1-Methyl-3-[(1,4-cis)-4-(4-chinolin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 0,06 g, 1,4 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde 3-[(1,4-cis)-4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril (0,30 g, 0,69 mmol) in 4 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, gefolgt von Zugabe von Iodmethan (0,051 ml, 0,83 mmol) zu der obigen Lösung. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und mit Wasser gelöscht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (50% Methylen-Ethylacetat plus 5% Methanol) ergab 0,27 g (90%) Produkt als hellgelben Feststoff; Fp. 208–209°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 208–209°C.
    Elementaranalyse für C29H31N5·2HCl·0,15C4H10O
    Berechnet: C, 66,62; H, 6,52; N, 13,12;
    Gefunden: C, 66,79; H, 6,74; N, 12,81.
  • BEISPIEL 31a
  • 5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-fluor-chroman-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(5-Fluor-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,49 g, 2,1 mmol), 4-(6-Fluor-chroman-8-yl)-piperazin (0,5 g, 2,1 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,67 g, 3,2 mmol) und Essigsäure (0,24 ml, 4,2 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (20 ml) gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (5% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,42 g (44%) Produkt als weißen Schaum.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 199–200,5°C.
    Elementaranalyse für C27H31F2ON3·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 65,25; H, 6,69; N, 8,45;
    Gefunden: C, 65,04; H, 6,61; N, 8,29.
  • BEISPIEL 31b
  • 5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-fluor-chroman-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 35% Ausbeute (0,33 g) als klares Öl isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 286–288°C.
    Elementaranalyse für C27H31F2ON3·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 65,25; H, 6,69; N, 8,45;
    Gefunden: C, 65,09; H, 6,63; N, 8,29.
  • BEISPIEL 32a
  • 5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Eine Lösung aus 4-(5-Fluor-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,52 g, 2,2 mmol), 4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin (0,5 g, 2,2 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,72 g, 3,4 mmol) und Essigsäure (0,26 ml, 4,5 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (20 ml) gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (5% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,37 g (38%) Produkt als weißen Feststoff; Fp. 182–183,5°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 196–198°C.
    Elementaranalyse für C26H29F2ON3·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 64,65; H, 6,47; N, 8,70;
    Gefunden: C, 64,45; H, 6,20; N, 8,60.
  • BEISPIEL 32b
  • 5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 34% Ausbeute (0,34 g) als klares Öl isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 303–305°C.
    Elementaranalyse für C26H29F2ON3·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 64,65; H, 6,47; N, 8,70;
    Gefunden: C, 64,86; H, 6,40; N, 8,36.
  • BEISPIEL 33a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 4-(5-Cyano-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,46 g, 1,9 mmol), 4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin (0,43 g, 1,9 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,62 g, 2,9 mmol) und Essigsäure (0,22 ml, 3,9 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N Natriumhydroxid (20 ml) gelöscht, mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (5% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,35 g (41%) Produkt als weißen Schaum.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 298–301°C.
    Elementaranalyse für C27H29FON4·HCl·0,75H2O
    Berechnet: C, 65,58; H, 6,42; N, 11,33;
    Gefunden: C, 65,38; H, 6,22; N, 11,14.
  • BEISPIEL 33b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 23% Ausbeute (0,20 g) als weißer Schaum isoliert.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 330–331°C.
    Elementaranalyse für C37H29FON4·HCl·0,75H2O
    Berechnet: C, 65,58; H, 6,42; N, 11,33;
    Gefunden: C, 65,17; H, 6,14; N, 10,97.
  • BEISPIEL 33c
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 0,036 g, 0,9 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl)-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril (0,2 g, 0,45 mmol) in 6 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, gefolgt von Zugabe von Iodmethan (0,034 ml, 0,54 mmol) zu der obigen Lösung. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und mit Wasser gelöscht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (5% Methanol-Ethylacetat) ergab 0,18 g (87%) Produkt als weißen Feststoff; Fp. 207–208°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 282–284°C.
    Elementaranalyse für C28H31FON4·HCl
    Berechnet: C, 67,94; H, 6,52; N, 11,32;
    Gefunden: C, 67,61; H, 6,39; N, 10,98.
  • BEISPIEL 34a
  • 3-[(1,4-cis)-4-[4-(Benzofuran-7-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 4-(5-Fluor-1-indol-3-yl)-cyclohexanon (0,72 g, 3,1 mmol), 1-(7-Benzofuranyl)-piperazin (0,55 g, 2,8 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,84 g, 3,9 mmol) und Essigsäure (0,18 g, 2,8 mmol) in 1,2-Dichlorethan (80 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 0,5N Natriumhydroxid (100 ml) gelöscht und mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, nach 1 Stunde erschienen Kristalle: Die Kristalle wurden mit Ethylether (80 ml) pulverisiert, um 0,47 g (35%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 158–159°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 295–296°C.
    Elementaranalyse für C27H28ON4·HCl·0,25H2O
    Berechnet: C, 69,66; H, 6,39; N, 12,04;
    Gefunden: C, 69,56; H, 6,38; N, 12,12.
  • BEISPIEL 34b
  • 3-[(1,4-trans)-4-[4-(Benzofuran-7-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Der verbleibende Rest der obigen Umsetzung wurde durch Chromatographie (Aceton-Methanol-Hexane: 3:5:3) gereinigt, um 0,17 g (12%) Produkt als Glas zu ergeben.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 330–331°C.
    Elementaranalyse für C27H28FON4·HCl·0,75H2O
    Berechnet: C, 65,58; H, 6,42; N, 11,33;
    Gefunden: C, 65,17; H, 6,14; N, 10,97.
  • BEISPIEL 35
  • 5-Fluor-3-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl-1-enyl}-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Beispiel 18 beschriebene Weise durch Ersetzen von 4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (1,71 g, 7,9 mmol) mit 4-(5-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohex-3-enon in 32% (0,26 g) Ausbeute hergestellt.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp. 250°C.
    Elementaranalyse für C25H28OFN3·HCl
    Berechnet: C, 67,94; H, 6,61; N, 9,51;
    Gefunden: C, 66,47; H, 6,58; N, 9,38.
  • BEISPIEL 36
  • 3-{4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohex-1-enyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Beispiel 18 beschriebene Weise durch Ersetzen von 4-(5-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohex-3-enon mit 4-(5-Cyano-1H-3-indolyl)-cyclohex-3-enon (0,7 g, 2,96 mmol) in 62% (0,78 g) Ausbeute hergestellt.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt; Fp.199–201°C.
    Elementaranalyse für C27H27N5·2HCl
    Berechnet: C, 66,25; H, 6,49; N, 14,31;
    Gefunden: C, 66,43; H, 6,24; N, 14,27.
  • BEISPIEL 38
  • 5-Fluor-3-{cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazinyl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde auf die oben für Beispiel 2 beschriebene Weise durch Ersetzen von 4-(5-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohexon mit 4-(5-Fluor-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexon (0,34 g, 1,4 mmol) in 34% (0,24 g) Ausbeute als klares Öl hergestellt.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt; Fp. 247–249°C.
    Elementaranalyse für C27H31FN4·2HCl·0,25H2O
    Berechnet: C, 63,84; H, 6,65; N, 11,03;
    Gefunden: C, 63,88; H, 6,51; N, 10,77.
  • BEISPIEL 39a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(Chinoxalin-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 4-(5-Cyano-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (443 mg, 1,87 mmol), Zwischenverbindung 34 (400 mg, 1,87 mmol), Essigsäure (0,22 ml, 3,7 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (590 mg, 2,8 mmol) in Dichlorethan (50 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1M NaOH (100 ml) gelöscht und in CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das sich ergebende Öl wurde durch Säulenchromatographie (5% MeOH/EtOAc) gereinigt, was 130 mg (16%) Produkt als gelben Feststoff ergab: Fp. 223–225°C.
    Elementaranalyse für C27H28N6·1H2O
    Berechnet: C, 71,34; H, 6,65; N, 18,49;
    Gefunden: C, 71,02; H, 6,33; N, 18,03.
  • BEISPIEL 39b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(Chinoxalin-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit isoliert wie das cis-Isomer, was 240 mg (29%) eines blassgelben Feststoffs ergab; Fp. 257–259°C.
    Elementaranalyse für C27H28N6·1H2O
    Berechnet: C, 71,34; H, 6,65; N, 18,49;
    Gefunden: C, 71,63; H, 6,38; N, 18,39.
  • BEISPIEL 40a
  • 3-[(1,4-cis)-4-(4-Chinolin-5-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 5-(1-Piperazinyl)-chinolin (500 mg, 2,35 mmol), 4-(5-Cyano-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (540 mg, 2,35 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (740 mg, 3,5 mmol) in Dichlor ethan (20 ml) wurde Essigsäure (0,27 ml, 4,7 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1M NaOH (50 ml) gelöscht und in CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und chromatographiert (5% MeOH/-EtOAc), was 410 mg (41%) des cis-Isomers als weißen Feststoff ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, was einen weißen Feststoff ergab; Fp. 220–223°C.
    Elementaranalyse für C28H29N5·HCl·1H2O
    Berechnet: C, 68,62; H, 6,58; N, 14,29;
    Gefunden: C, 68,99; H, 6,54; N, 14,06.
  • BEISPIEL 40b
  • 3-[(1,4-trans)-4-(4-Chinolin-5-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit isoliert, wie das cis-Isomer in Beispiel 40a, was 180 mg (18%) als beigen Feststoff ergab. Das HCl-Salz wurde aus dem EtOAc erzeugt, was einen weißen Feststoff ergab; Fp. 210–211°C.
    Elementaranalyse für C28H29N5·HCl·0,4H2O
    Berechnet: C, 70,17; H, 6,48; N, 14,62;
    Gefunden: C, 70,23; H, 6,21; N, 14,45.
  • BEISPIEL 40C
  • 5-{4-[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin
  • Diese Verbindung wurde auf die Weise wie die Verbindung in Beispiel 40a durch Ersetzen von 4-(5-Cyano-1H-3-indolyl)-cyclohexanon mit 4-(5-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (540 mg, 2,35 mmol) hergestellt, um 410 mg (41%) eines blassgelben Feststoffs zu ergeben; Fp. 220–223°C; MS (+) ESI m/e 429 [M+H]+.
  • BEISPIEL 40d
  • 5-{4-((1,4-trans)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in Beispiel 40c isoliert, was 180 mg (18%) als weißen Feststoff ergab; Fp. 210–211°C; MS (+) ESI m/e 429 [M+H]+.
  • BEISPIEL 40e
  • 5-{4-((1,4-cis)-4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin
  • Zu einer Lösung aus NaH (38 mg, 0,94 mmol) in wasserfreiem DMF (4 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus 5- {4-[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin (200 mg, 0,47 mmol) in DMF (6 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt, wonach MeI (0,035 ml, 0,56 mmol) durch Spritze zugegeben wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde für zusätzliche 0,5 Stunden gerührt und dann mit H2O (50 ml) gelöscht und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, was 190 mg (92%) eines klaren Öls ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc hergestellt, was einen blassgelben Feststoff ergab; Fp. zerfällt >270°C.
    Elementaranalyse für C28H31FN4·HCl·0,75H2O
    Berechnet: C, 68,28; H, 6,86; N, 11,37;
    Gefunden: C, 68,34; H, 6,56; N, 11,26.
  • BEISPIEL 41a
  • 5-Fluor-3-[(1,4-cis)-4-(4-naphthalin-1-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde auf gleiche weise, wie die Verbindung von Beispiel 40a, durch Ersetzen von 4-(5-Cyano-1H-3-indolyl)-cyclohexanon mit 4-(5-Fluor-1H-3-indol)-cyclohexanon (437 mg, 1,9 mmol) und 5-(1-Piperazinyl)-chinolin mit 1-(1-Naphthyl)-piperazin (410 mg, 1,9 mmol) hergestellt, was 240 mg (29%) des Produkts als weißen Feststoff ergab; Fp. 195–197°C.
    Elementaranalyse für C28H30FN3;
    Berechnet: C, 78,66; H, 7,07; N, 9,83;
    Gefunden: C, 78,24; H, 7,06; N, 9,59.
  • BEISPIEL 41b
  • 5-Fluor-3-[(1,4-trans)-4-(4-naphthalin-1-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer von Beispiel 41a isoliert, was 70 mg (9%) eines weißen Feststoffs ergab; Fp. 179–181°C.
    Elementaranalyse für C28H30FN3
    Berechnet: C, 78,66; H, 7,07; N, 9,83;
    Gefunden: C, 78,28; H, 7,05; N, 9,79.
  • BEISPIEL 42a
  • 5-{4-[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin
  • Diese Verbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für die Verbindung von Beispiel 36a beschrieben, durch Ersetzen von 5-(Trifluormethylsulfonyloxy)-chinolin mit 5-(Trifluorme thylsulfonyloxy)-isochinolin (12 g, 43,3 mmol), um ein untrennbares Gemisch aus dem gewünschten Produkt und Verunreinigungen zu ergeben. Das Gemisch wurde mit TFA (10 ml), MeOH (10 Tropfen) und CH2Cl2 (20 ml) bei 0°C behandelt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die sich ergebende Lösung wurde konzentriert und wieder in CH2Cl2 gelöst und mit NaHCO3 neutralisiert. Die wässerige Schicht wurde in CH2Cl2 (3 × 100 ml) und EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein helloranges Öl zu ergeben. Das Öl wurde zweimal durch Säulenchromatographie (10% MeOH/CH2Cl2/NHaOH) gereinigt, aber eine hochgradig verfärbte Verunreinigung verblieb. Das 5-(1-Piperazinyl)-isochinolin (450 mg, 2,1 mmol), 4-(5-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (485 mg, 2,1 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (672 mg, 3,2 mmol) wurden in Dichlorethan (30 ml) gelöst. Essigsäure (0,25 ml, 4,2 mmol) wurde zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 1M NaOH (40 ml) gelöscht und in CH2Cl2 (4 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, was ein gelbes Öl ergab, welches durch Säulenchromatographie (5% MeOH/EtOAc) gereinigt wurde, was 300 mg (33% von 5-(1-Piperazinyl)-isochinolin) der Titelverbindung als beigen Feststoff ergab; Fp. 209–211°C.
    Elementaranalyse für C27H29FN4
    Berechnet: C, 75,67; H, 6,82; N, 13,07;
    Gefunden: C, 75,40; H, 6,83; N, 12,89.
  • BEISPIEL 42b
  • 5-{4-[(1,4-trans)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer von Beispiel 42a isoliert, was 110 mg (12%) eines pink-farbigen Feststoffs ergab; Fp. 218–221°C.
    Elementaranalyse für C27H29FN4·0,25H20.
    Berechnet: C, 74,89; H, 6,87; N, 12,94;
    Gefunden: C, 74,79; H, 6,79; N, 12,85.
  • BEISPIEL 43a
  • 1{4-[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin
  • Diese Verbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie die Verbindung von Beispiel 40a, durch Ersetzen von 4-(5-Cyano- 1H-3-indolyl)-cyclohexanon mit 4-(5-Fluor-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (530 mg, 2,3 mmol) und 5-(1-Piperazinyl)-chinolin mit 1-(1-Piperazinyl)-isochinolin (500 mg, 2,3 mmol), was 260 mg (27%) des Produkts als blassgelben Feststoff ergab: Fp. 180–183°C.
    Elementaranalyse für C27H29FN4·0,5H2O
    Berechnet: C, 74,11; H, 6,91; N, 12,81;
    Gefunden: C, 74,13; H, 6,58; N, 12,60.
  • BEISPIEL 43b
  • 1-{4-((1,4-trans)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer von Beispiel 43a isoliert, was 180 mg (18%) eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 232–235°C.
    Elementaranalyse für C27H29FN4·0,25H2O
    Berechnet: C, 74,89; H, 6,87; N, 12,94;
    Gefunden: C, 74,68; H, 6,88; N, 12,64.
  • BEISPIEL 43c
  • 1-{4-((1,4-cis)-4-(5-Cyano-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wie die Verbindung von Beispiel 40a, durch Ersetzen von 5-(1-piperazinyl)-chinolin mit 1-(1-Piperazinyl)-isochinolin (500 mg, 2,3 mmol), was 230 mg (23%) des Produkts als blassgelben Feststoff ergab: Fp. 107–109°C; HRMS EI m/e 435,2431 (M+).
  • BEISPIEL 43d
  • 1-{4-((1,4-trans)-4-(5-Cyano-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer von Beispiel 43c isoliert, was 170 mg (17%) eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 252–255°C; MS (+)APCI m/e 436 (M+H)+.
  • BEISPIEL 44a
  • 8-{(1,4-cis)-4-(4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,360 g 6-Methoxy, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,285 g 4-(5-Fluor-1-H-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,625 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,09 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Pro dukt wurde durch 75 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,053 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 226–227°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 459 (M+H+, 100).
  • BEISPIEL 44b
  • 8-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin
  • Das trans-Isomer der Verbindung von Beispiel 44a wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,013 g); Fp. 207–215°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 459 (M+H+, 100).
  • BEISPIEL 44C
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g 6-Methoxy, 8-Piperazino-chinolin in 20 ml CH2Cl2 wurden 0,979 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl])-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 1,3 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,246 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 300 ml Silicagel unter Verwendung von 2,5% MeOH/CH2Cl2 filtriert, um 0,550 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 183–185°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 466 (M+H+, 100). Das Hydrochlorid wurde ebenfalls hergestellt, um einen gelben Feststoff zu ergeben; Fp. 183–185°C.
  • BEISPIEL 44d
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer der Verbindung von Beispiel 44c wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,170 g) isoliert; Fp. 148–152°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 466 (M+H+, 100). Das Maleinsäuresalz wurde hergestellt, um einen von weiß abweichenden Feststoff (0,129 g) zu ergeben; Fp. 160–165°C.
  • BEISPIEL 45a
  • 6-Chlor-8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,200 g 6-Chlor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,266 g 4-(5-Fluor-1-H-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,430 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,09 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 75 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen und dann 75% Ethylacetat/Hexanen filtriert, um 0,119 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 166–176°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 464 (M+H+,100).
    Elementaranalyse für C27H28ClFN4
    Berechnet: C: 70,04; H: 6,1; N: 12,1;
    Gefunden: C: 70,07; H: 6,33; N: 11,87.
  • BEISPIEL 45b
  • 6-Chlor-8-{4-[(1,4-trans)-4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-y1}-chinolin
  • Das trans-Isomer der Verbindung von Beispiel 45a wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,026 g) isoliert; Fp. 209–210°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 464 (M+H+ 100).
    Elementaranalyse für C27H28ClFN4
    Berechnet: C: 70,04; H: 6,1; N: 12,1;
    Gefunden: C: 70,23; H: 6,33; N: 11,94.
  • BEISPIEL 45c
  • 3-{(1,4-cis)-4-(4-(6-Chlor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,250 g 6-Chlor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,240 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,532 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,09 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde durch 75 ml Silicagel unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexanen und dann 75% Ethylacetat/Hexanen filtriert, um 0,123 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 152–160°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 471 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 45d
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Chlor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer der Verbindung von Beispiel 45c wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,032 g) isoliert; Fp. 144–152°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 471 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 46a
  • 5-Chlor-8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,250 g 5-Chlor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,200 g 4-(5-Fluor-1-H-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,533 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,09 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 75 ml Silicagel unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen filtriert, um 0,074 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 101–104°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 464 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 46b
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Chlor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,300 g 5-Chlor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,230 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,550 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,09 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 75 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,051 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 135–144°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 471 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 47a
  • 5-Fluor-8-{4-[(1,4-cis)-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,231 g 5-Fluor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,230 g 4-(6-Fluor-1-H-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,530 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,09 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 100% Ethylacetat, dann 6% MeOH/Ethylacetat filtriert, um 0,049 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 172–174°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 447 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 47b
  • 5-Fluor-8-{4-[(1,4-trans-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin
  • Das trans-Isomer der Verbindung von Beispiel 47a wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,055 g) isoliert; Fp. 173–175 °C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 447 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 48a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-Methyl-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,230 g 8-Piperazino-chinaldin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,238 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,527 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,09 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 100% Ethylacetat und letztendlich 10% MeOH/Ethylacetat filtriert, um 0,089 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 197–199°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 450; (M+H+,100).
  • BEISPIEL 48b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-Methyl-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer der Verbindung von Beispiel 48a wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,058 g) isoliert; Fp. 268–280°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 450 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 49a
  • 4-{4-[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-2-trifluomethyl-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,281 g 1-[2-(Trifluormethyl)-chinol-4- yl]-piperazin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,231 g 4-(5-Fluor-1-H-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,528 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,09 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexanen, dann 50% Ethylacetat/Hexanen filtriert, um 0,089 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 235–239°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 497 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 49b
  • 4-{4-[(1,4-trans)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-2-trifluormethyl-chinolin
  • Das trans-Isomer der Verbindung von Beispiel 49A wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,110 g) isoliert; Fp. 218–223°C. MS (ES) m/z (relative Intensität): 497 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 49c
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-Trifluormethyl-chinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 49a durch Ersetzen von 4-(5-Fluor-1-H-3-indolyl)-cyclohexanon mit 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril hergestellt, um 0,137 g eines weißen Feststoffs zu ergeben; Fp. 235–239°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 504 (M+H+,100).
    Elementaranalyse für C28H28F3N5
    Berechnet: C: 69,17; H: 5,6; N: 13,91;
    Gefunden: C: 68,96; H: 5,37; N: 13,8.
  • BEISPIEL 49d
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-Trifluormethyl-chinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer der Verbindung von Beispiel 49C wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,036 g) isoliert; Fp. 259–264°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 504 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 50a
  • 4-{4-[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,280 g 6-Methoxy-4-piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,230 g 4-(5-Fluor-1-H-3-indolyl)-cyclohe xanon zugegeben, gefolgt von 0,530 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,09 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 100% Ethylacetat, dann 10% MeOH/Ethylacetat filtriert, um 0,036 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 222–227°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 459 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 50b
  • 4-{4-[(1,4-trans)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-y]}-6-methoxy-chinolin
  • Das trans-Isomer der Verbindung von Beispiel 50a wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,027 g) isoliert; Fp. 249–251°C. MS (ES) m/z (relative Intensität): 459 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 50c
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Methoxy-chinolin-4-y])-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Diese Verbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 50a durch Ersetzen von 4-(5-Fluor-1-H-3-indolyl)-cyclohexanon mit 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril hergestellt, um 0,016 g eines weißen Feststoffs zu ergeben; Fp. 271–272°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 466 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 50d
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer der Verbindung von Beispiel 50c wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,014 g) isoliert; Fp. 288–292°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 466 (M+H+,100).
  • BEISPIEL 51a
  • (cis)-3-{4-[4-(6-Methoxy-2-methylchinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einem Gemisch aus 4-(6-Methoxy-2-methylchinolin-8-yl)piperazin (300 mg, 1,16 mmol), 3-(1-Methyl-1H-indol-5-carbonitril)-cyclohexan-4-on (440 mg, 1,75 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (495 mg, 2,34 mmol) in 5 ml wasserfreiem THF wurden 70 μl (73 mg, 1,22 mmol) kristallisierte Essigsäure zugegen. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter N2 für 24 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat behandelt (50 ml), und das wässerige Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert (3 × 50 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Blitzchromatographie an 4 × 15 cm SiO2 (Gradient-Elution, 50% EtOAc/Hex zu 100% EtOAc, dann 5% MeOH/EtOAc) ergab noch unreine Titelverbindung. Eine zweite Chromatographie unter Verwendung des gleichen Eluenten an 2 × 20 cm SiO2 ergab 190 mg (33%) reines Produkt und 140 mg noch unreines Produkt. Umkristallisation des reinen Produkts aus EtOAc/Hexan ergab 100 mg (17%) der Titelverbindung: Fp. 201–203°C.
    Elementaranalyse für C31H35N5O·0,1C4H8O2
    Berechnet: C, 75,06; H, 7,18: N, 13,94;
    Gefunden: C, 75,00; H, 7,32; N, 13,83.
  • BEISPIEL 51b
  • (cis)-3-{4-[4-(6-Methoxy-3-methylchinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einem Gemisch aus 4-(6-Methoxy-3-methylchinolin-8-yl)-piperazin (210 mg, 0,82 mmol), 3-(1-Methyl-1H-indol-5-carbonitril)-cyclohexan-4-on (330 mg, 1,31 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (435 mg, 2,05 mmol) in 5 ml wasserfreiem THF wurden 55 μl (68 mg, 0,96 mmol) kristallisierte Essigsäure zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter N2 für 24 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat behandelt (50 ml) und das wässerige Gemisch wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Blitzchromatographie an 2 × 20 cm SiO2 (5% MeOH/EtOAc) ergab die Titelverbindung, welche leicht verunreinigt war. Umkristallisation aus EtOAc/Hexan ergab 0,26 g (64%) der Titelverbindung: Fp. 190–191,5°C.
    Elementaranalyse für C31H35N5O
    Berechnet: C, 75,43; H, 7,15; N, 14,19;
    Gefunden: C, 75,13; H, 7,25; N, 14,01.
  • BEISPIEL 51c
  • (cis)-3-{4-[4-(6-Methoxy-4-methylchinolin-8-yl)piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-H-indol-5-carbonitril
  • Zu einem Gemisch aus 4-(6-Methoxy-4-methylchinolin-8-yl)-piperazin (0,2 g, 0,78 mmol), 3-(1-Methyl-1H-indol-5-carbonitril)-cyclohexan-4-on (0,215 g, 0,85 mmol), Dichlorethan (10 ml) und kristallisierter Essigsäure (0,12 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,25 g, 1,16 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Dichlormethan (60 ml) verdünnt, mit 1N wasserfreiem Natriumhydroxid (2 × 50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,43 g Rohprodukt zu ergeben. Blitzchromatographie an 50 g Silicagel (5% Methanol/Ethylacetat) ergab 0,15 g (40%) der Titelverbindung. Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab 0,085 g (23%) reines Produkt: Fp. 210–212°C.
    Elementaranalyse für C31H35N5O·0,25H2O
    Berechnet: C, 74,74; H, 7,18; N, 14,06;
    Gefunden: C, 74,82; H, 7,12; N, 14,11.
  • BEISPIEL 51d
  • (trans)-3-{4-[4-(6-Methoxy-4-methylchinolin-8-yl)piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 16% Ausbeute (0,062 g) isoliert. Pulverisierung mit Ethylacetat/Hexan ergab 0,058 g (15%) reine Titelverbindung; Fp. 230–-232°C.
    Elementaranalyse für C31H35N5O·0,5H2O
    Berechnet: C, 74,07; H, 7,22; N, 13,93;
    Gefunden: C, 74,12; H, 7,10; N, 13,95.
  • BEISPIEL 52a
  • (cis)-3-{4-[4-(6-Methoxy-5-methylchinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Die obige Verbindung wurde unter Nutzung des gleichen Verfahrens hergestellt, welches für die Herstellung von (cis)-3-{4-[4-(6-Methoxy-4-methylchinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril verwendet wurde, um 0,25 g der Titelverbindung zu ergeben. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 0,125 g (20%) reines Produkt; Fp. 227–228°C.
    Elementaranalyse für C31H35N5O·0,25H2O
    Berechnet: C, 74,74; H, 7,18; N, 14,06;
    Gefunden: C, 74,61; H, 7,20; N, 13,71.
  • BEISPIEL 52b
  • (trans)-3-{4-[4-(6-Methoxy-5-methylchinolin-8-yl)piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer (0,15 g) wurde zur gleichen Zeit wie die cis-Verbindung isoliert. Pulverisierung aus Ethylacetat ergab 0,110 g (18%) reines Produkt; Fp. 212–213°C.
    Elementaranalyse für C31H35N5O·0,25H2O
    Berechnet: C, 75,43; H, 7,15; N, 14,19;
    Gefunden: C, 75,09; H, 7,10; N, 13,96.
  • BEISPIEL 52C
  • (cis)-5-Chlor-8-{4-[-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxychinolin
  • Die obige Verbindung wurde unter Nutzung des gleichen Verfahrens hergestellt, wie für die Herstellung von (cis)-3-{4-[4-(6-Methoxy-4-methylchinolin-8-yl)piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril verwendet, um 0,13 g der Titelverbindung zu ergeben. Pulverisierung aus Ethylacetat ergab 0,120 g (29%) reines Produkt.
    Elementaranalyse für C29H32ClFN4O
    Berechnet: C, 68,70; H, 6,36; N, 11,05;
    Gefunden: C, 68,45; H, 6,24; N, 10,89.
  • BEISPIEL 52d
  • (trans)-5-Chlor-8-{4-(-(5-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxychinolin
  • Das trans-isomer wurde in 19% Ausbeute (0,075 g) zur gleichen Zeit wie die cis-Verbindung isoliert. Pulverisierung aus Ethylacetat ergab 0,070 g (17%) reines Produkt: Fp. 170–171°C.
    Elementaranalyse für C29H32ClFN4O
    Berechnet: C, 68,70; H, 6,36; N, 11,05;
    Gefunden: C, 68,44; H, 6,32; N, 11,02.
  • BEISPIEL 52e
  • (cis)-3-{4-[4-(5-Chlor-6-methoxychinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Die obige Verbindung wurde unter Nutzung des gleichen Verfahrens hergestellt, wie für die Herstellung von (cis)-3-{4-[4-(6-Methoxy-4-methylchinolin-8-yl)piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril verwendet, um 0,1 g (24%) der Titelverbindung zu ergeben. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 0,080 g (20%) reines Produkt: Fp. 231–231°C.
    Elementaranalyse für C30H32ClN5O·0,25H2O
    Berechnet: C, 69,48; H, 6,32; N, 13,50;
    Gefunden: C, 69,49; H, 6,31; N, 13,29.
  • BEISPIEL 52f
  • (trans)-3-{4-[4-(5-Chlor-6-methoxychinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde in 22% Ausbeute (0,095 g) zur gleichen Zeit wie die cis-Verbindung isoliert. Pulverisierung aus Ethylacetat ergab 0,070 g (17%) reines Produkt; Fp. 215–216°C.
    Elementaranalyse für C30H32ClN5O·0,25H2O
    Berechnet: C, 69,48; H, 6,32; N, 13,50;
    Gefunden: C, 69,36; H, 6,28; N, 13,27.
  • BEISPIEL 53a
  • 4-{4-[(1,4-cis)-4-(1H-Indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-2-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
  • Zu einer Lösung aus 4-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-1H-benzoimidazol (400 ml, 1,48 mmol), 4-(1H-3-Indolyl)-cyclohexanon (315 mg, 1,48 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (470 mg, 2,22 mmol) in Dichlorethan (30 ml) wurde Essigsäure (0,20 ml, 2,96 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1M NaOH (50 ml) gelöscht und in CH2Cl2 (2 × 100 ml) und 50% EtOAc/MeOH (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und zweimal chromatographiert (5% MeOH/-EtOAc), was 170 mg (25%) des cis-Isomers als weißen Feststoff ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, was einen weißen Feststoff ergab; Fp. schäumt über 207°C.
    Elementaranalyse für C26H28F3N5·HCl·H2O
    Berechnet: C, 59,82; H, 5,99; N, 13,42;
    Gefunden: C, 60,18; H, 5,84; N, 13,29.
  • BEISPIEL 53b
  • 4-{4-[(1,4-trans)-4-(1H-Indol-3-yl)cyclohexyl]piperazin-1-yl}-2-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit isoliert, was 180 mg (9%) als beigen Feststoff ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, was einen weißen Feststoff ergab: Fp. zerfällt über 200°C.
    Elementaranalyse für C26H28F3N5·HCl·0,75H2O
    Berechnet: C, 60,34; H, 5,94; N, 13,53;
    Gefunden: C, 60,37; H, 5,68; N, 13,43.
  • BEISPIEL 54a
  • 4-{4-[(1,4-cis)-4-(1H-Indol-3-yl)-cyclohexyl]piperazin-1-yl}-1H-benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde wie für 1a beschrieben durch Ersetzen von 4-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol mit 4-Pi perazin-1-yl-1H-benzimidazol (510 mg, 2,5 mmol) hergestellt, um 350 mg (34%) der Titelverbindung als gelben Schaum zu ergeben, welcher mit Et2O pulverisiert wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. 217–219°C.
    Elementaranalyse für C25H29H5
    Berechnet: C, 75,16; H, 7,32, N, 17,53;
    Gefunden: C, 74,82; H, 7,21; N, 17,05.
  • BEISPIEL 54b
  • 4-{4-[(1,4-trans)-4-(1H-indol-3-yl)cycloheinrl]-piperazin-1-yl}-1H-benzimidazol
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit isoliert, was 200 mg (20%) als weißen Feststoff ergab. Das HCl-Salz wurde aus Et2O/EtOH erzeugt, um einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. zerfällt über 215°C.
    Elementaranalyse für C25H29N5·2HCl·H2O
    Berechnet: C, 61,22; H, 6,78; N, 14,28;
    Gefunden: C, 61,24; H, 6,97; N, 14,09.
  • BEISPIEL 55a
  • 4-{4-[(1,4-cis)-4-(1H-Indol-3-yl)cyclohexyl)-piperazin-1-y1}-2-methyl-1H-benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde wie für Beispiel 53a beschrieben durch Ersetzen von 4-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol mit 4-Piperazin-1-yl-2-methyl-1H-benzimidazol (340 mg, 1,57 mmol) hergestellt, um 350 mg (54%) der Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, um einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. zerfällt über 190°C.
    Elementaranalyse für C26H31N5·2HCl·H2O
    Berechnet: C, 61,90; H, 6,99; N, 13,88;
    Gefunden: C, 62,26; H, 7,18; N, 13,46.
  • BEISPIEL 55b
  • 4-{4-[(1,4-trans)-4-(1H-Indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-1H-benzimidazol
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit isoliert, was 110 mg (17%) als weißen Feststoff ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOH/Et2O erzeugt, um einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp, zerfällt über 220°C.
    Elementaranalyse für C25H29N5·2HCl·1,5H2O
    Berechnet: C, 60,81; H, 7,07; N, 13,64;
    Gefunden: C, 60,84; H, 7,04; N, 13,31.
  • BEISPIEL 56
  • 3-{4-[(1,4-cis)-4-(6-Methoxychinolin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einem im Ofen getrockneten 100 ml Kolben unter Na-Atmosphäre wurden 5-Brom-6-methoxychinolin (3 g, 12,6 mmol), Piperazin (6,5 g, 75,6 mmol), Pd(dba)2 (570 mg, 5 mol-%) , P(t-Bu)3 (0,628 ml, 5 mol-%) und Natrium-t-butoxid (1,82 g, 18,9 mmol) zugegeben. 50 ml trockenes o-Xylol wurden zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei 120°C für 3 Stunden gerührt und erhitzt, dann bei Raumtemperatur über Nacht. Das Umsetzungsgemisch wurde in H2O (100 ml) gegossen und in EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie (10% MeOH/CH2Cl2+NHaOH) gereinigt, was 170 mg (6%) 6-Methoxy-5-piperazin-1-yl-chinolin ergab. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung (vereinigt mit einer weiteren Charge) im nächsten Schritt verwendet. (Verw.: Tet. Lett. 1998, 39, p. 617–620).
  • Zu einer Lösung aus 6-Methoxy-5-piperazin-1-yl-chinolin (220 mg, 0,9 mmol), 4-(5-Cyano-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (215 mg, 0,9 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (288 mg, 1,36 mmol) in Dichlorethan (20 ml) wurde Essigsäure (0,10 ml, 1,75 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 2,5M NaOH (20 ml) und H2O (150 ml) gelöscht, dann in CH2Cl2 (2 × 100 ml) und 5% MeOH/EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und chromatographiert (5% MeOH/-EtOAc) was 140 mg (33%) des cis-Isomers als gelbes Glas ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, was einen gelben Feststoff ergab: Fp. verfärbt über 85°C.
    Elementaranalyse für C26H31N5·3HCl·H2O
    Berechnet: C, 58,74; H, 6,12; N, 11,81;
    Gefunden: C, 58,67; H, 6,34; N, 11,47.
  • BEISPIEL 57
  • 2-{4-(1,4-trans)-[4-(6-Brom-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 6-Brom-8-piperazin-1-yl-chinolin (1 g, 3,4 mmol), 4-(5-Cyano-1-methyl-1H-3-indolyl)-cyclohexanon (857 mg, 3,4 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,08 g, 5,1 mmol) in Dichlorethan (40 ml) wurde Essigsäure (0,40 ml, 6,8 mmol) zugegeben und. über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 2,5M NaOH (20 ml) und H2O (150 ml) gelöscht, dann in CH2Cl2 (2 × 100 ml) und 5% MeOH/EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und chromatographiert (5% MeOH/-EtOAc), was 360 mg (20%) des trans-Isomers als weißen Schaum ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, um einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. zerfällt über 85°C.
    Elementaranalyse für C29H30BrN5·HCl·0,75H2O
    Berechnet: C, 60,21; H, 5,66; N, 12,11;
    Gefunden: C, 60,17; H, 5,44; N, 11,99.
  • BEISPIEL 58a
  • (cis)-6-Brom-8-{4-[4-(5-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 6-Brom-8-piperazin-1-yl-chinolin (610 mg, 2,09 mmol), 4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (510 mg, 2,09 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg, 3,14 mmol) in Dichlorethan (40 ml) wurde Essigsäure (0,24 ml, 4,18 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1M NaOH (50 ml) und H2O (100 ml) gelöscht, dann in CH2Cl2 (100 ml) und EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und chromatographiert (5% MeOH/EtOAc). Der Hauptteil der cis-Verbindung fällte aus 5% MeOH/EtOAc vor Auftragung auf die Säule aus und wurde durch Filtration gereinigt, was 510 mg (47%) des cis-Isomers als blassgelben Feststoff ergab: Fp. 215–217°C.
    Elementaranalyse für C29H30BrFN5·0,5H2O
    Berechnet: C, 60,21; H, 5,66; N, 12,11;
    Gefunden: C, 60,17; H, 5,44; N, 11,99.
  • BEISPIEL 58b
  • (trans)-6-Brom-8-{4-[4-(5-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde durch Chromatographie isoliert, was 210 mg (19%) als blassgelben Schaum ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, um einen grauen Feststoff zu ergeben: Fp. zerfällt über 225°C.
    Elementaranalyse für C28H30BrFN4·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 59,32; H, 5,69; N, 9,88;
    Gefunden: C, 59,36; H, 5,47; N, 9,79.
  • BEISPIEL 59a
  • 3-{4-(1,4-cis)-4-(6-Ethoxychinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 6-Ethoxy-8-piperazin-1-yl-chinolin (500 mg, 1,95 mmol), 4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (490 mg, 1,95 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (620 mg, 2,93 mmol) in Dichlorethan (40 ml) wurde Essigsäure (0,25 ml, 3,9 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1M NaOH (100 ml) und H2O (50 ml) gelöscht, dann in CH2Cl2 (50 ml) und 5% MeOH/EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und chromatographiert (5% MeOH/-EtOAc). Der Hauptteil der cis-Verbindung fällte aus 5% MeOH/-EtOAc vor Auftragung auf die Säule aus und wurde durch Filtration gereinigt und mit den Säulenfraktionen vereinigt, was 450 mg (47%) des cis-Isomers als einen von weiß abweichenden Feststoff ergab: Fp. zerfällt über 215°C.
    Elementaranalyse für C31H35N5O·0,5H2O
    Berechnet: C, 72,14; H, 7,32; N, 13,57;
    Gefunden: C, 72,23; H, 7,06; N, 13,35.
  • BEISPIEL 59b
  • 3-{4-(1,4-trans)-4-(6-Ethoxychinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit durch Chromatographie isoliert, was 210 mg (22%) als gelben Schaum ergab, welcher mit Et2O pulverisiert wurde, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben: Fp. 225–228°C.
    Elementaranalyse für C31H35N5O·H2O
    Berechnet: C, 72,77; H, 7,29; N, 13,69;
    Gefunden: C, 72,79; H, 7,07; N, 13,41.
  • BEISPIEL 60
  • 3-[4-(4-{6-[Benzyl-(methyl)-amino]-chinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einem im Ofen getrockneten 10 ml Rundbodenkolben unter einer N2-Atmosphäre wurden Cs2CO3 (173 mg, 0,53 mmol), BINAP (15 mg, 3 mol-%), Pd(OAc)3, (5 mg, 3 mol-%) und 2-{4-(1,4-trans)-[4-(6-Bromchinolin-8-yl)piperazin-1-yl}-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril (200 mg, 0,38 mmol) zugegeben. Toluol (1 ml) und Benzylmethylamin (0,06 ml, 0,45 mmol) wurden durch eine Spritze zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei 100°C über Nacht erhitzt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit Et2O (15 ml) verdünnt, filtriert, um Feststoffe zu entfernen und konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde durch Säulenchromatographie (5% MeOH/EtOAc + NH4OH) gereinigt, um 60 mg der Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc/-Et2O erzeugt, was einen orangen Feststoff ergab: Fp. zerfällt über 90°C.
    Elementaranalyse für C37H4ON6·3HCl
    Berechnet: C, 65,53; H, 6,39; N, 12,39;
    Gefunden: C, 65,36; H, 6,71; N, 12,39.
  • BEISPIEL 61a
  • 1-Methyl-3-[(1,4-cis)-4-(4-chinolin-5-yl-piperazin-1-yl)cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 5-Piperazin-1-yl-chinolin (300 mg, 1,4 mmol), 4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (350 mg, 1,4 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (450 mg, 2,1 mmol) in Dichlorethan (40 ml) wurde Essigsäure (0,2 ml, 3,4 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1M NaOH (25 ml) und H2O (100 ml) gelöscht, dann in CH2Cl2 (100 ml) und EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und chromatographiert (5% MeOH/EtOAc), was 190 mg (30%) des cis-Isomers als weißen Schaum ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, um einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. zerfällt über 235°C.
    Elementaranalyse für C29H31N5·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 70,36; H, 6,72; N, 14,15;
    Gefunden: C, 70,43; H, 6,57; N, 13,83.
  • BEISPIEL 61b
  • 1-Methyl-3-t(1,4-trans)-4-(4-chinolin-5-ylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit isoliert, was 140 mg (22%) als blassgelben Feststoff ergab: Fp. verfärbt über 200°C.
    Elementaranalyse für C29H31N5·0,5H2O
    Berechnet: C, 75,95; H, 7,03; N, 15,27;
    Gefunden: C, 75,82; H, 6,72; N, 15,09.
  • BEISPIEL 62a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 6-Methoxy-5-piperazin-1-yl-1,2,3,4-te trahydrochinolin (300 mg, 1,2 mmol), 4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (306 mg, 1,2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (254 mg, 1,8 mmol) in Dichlorethan (50 ml) wurde Essigsäure (0,15 ml, 2,4 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1M NaOH (50 ml) und H2O (50 ml) gelöscht, dann in CH2Cl2 (100 ml) und EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und zweimal chromatographiert (5% MeOH/EtOAc) was 140 mg (24%) des cis-Isomers als weißen Schaum ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, um einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. zerfällt über 170°C.
    Elementaranalyse für C30H37N5O·HCl·H2O
    Berechnet: C, 66,96; H, 7,49; N, 13,01;
    Gefunden: C, 66,71; H, 7,28; N, 12,50.
  • BEISPIEL 62b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit isoliert, was 80 mg (22%) als weißen Schaum ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, was einen weißen Feststoff ergab: Fp.zerfällt über 225°C.
    Elementaranalyse für C30H37N5O·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 68,10; H, 7,43; N, 13,24;
    Gefunden: C, 68,17; H, 7,30; N, 13,17.
  • BEISPIEL 63a
  • 1-Methyl-3-[(1,4-cis)-4-(4-[1,6]naphthyridin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 8-Piperazin-1-yl-naphthyridin (470 mg, 2,19 mmol), 4-(5-Cyano-1-methyl-indol-3-yl)-cyclohexanon (550 mg, 2,19 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (700 mg, 3,28 mmol) in Dichlorethan (40 ml) wurde Essigsäure (0,25 ml, 4,38 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1M NaOH (40 ml) und H2O (20 ml) gelöscht, dann in CH2Cl2 (50 ml) und EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 konzentriert, filtriert und drei Mal chromatographiert (5% MeOH/EtOAc), was 490 mg (50%) des cis-Isomers als blassgelben Feststoff ergab: Fp. zerfällt über 215°C, schmilzt dann bei 227–230°C.
    Elementaranalyse für C28H30N6·0,5H2O
    Berechnet: C, 73,90; H, 6,76; N, 18,47;
    Gefunden: C, 73,90; H, 6,76; N, 18,61.
  • BEISPIEL 63b
  • 1-Methyl-3-[(1,4-trans)-4-(4-[1,6]naphthyridin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit isoliert, was 120 mg (12%) als blassgelben Feststoff ergab: Fp. zerfällt über 195°C.
    Elementaranalyse für C30H37N5O·0,5H2O
    Berechnet: C, 73,90; H, 6,76; N, 18,47;
    Gefunden: C, 73,87; H, 6,75; N, 18,66.
  • BEISPIEL 64
  • 1-Methyl-3-((1,4-cis)-4-{4-[6-(methylamino)chinolin-8-yl]-piperazin-1-yl}-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 6-(Methylamino)-8-piperazin-1-yl-chinolin (100 mg, 0,43 mmol), 4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (100 mg, 0,43 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (130 mg, 0,62 mmol) in Dichlorethan (30 ml) wurde Essigsäure (0,1 ml, 0,86 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1M NaOH (50 ml) und H2O (50 ml) gelöscht, dann in CH2Cl2 (100 ml) und EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und chromatographiert (10% MeOH/EtOAc) was 60 mg (30%) des cis-Isomer als goldenes Öl ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, was einen gelben Feststoff ergab: Fp. zerfällt über 170°C.
    Elementaranalyse für C30H34N6O·HCl·H2O
    Berechnet: C, 67,59; H, 7,00; N, 15,76;
    Gefunden: C, 67,58; H, 6,86; N, 15,65.
  • BEISPIEL 65a
  • (cis)-3-{4-[4-(7-Methoxychinoxalin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclo-hexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 7-Methoxy-5-piperazin-1-yl-chinoxalin (160 mg, 0,66 mmol), 4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (170 mg, 0,66 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (210 mg, 0,98 mmol) in Dichlorethan (30 ml) wurde Essigsäure (0,1 ml, 1,3 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1M NaOH (100 ml) gelöscht, dann in CH2Cl2 (75 ml) und EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und chromatographiert (5% MeOH/EtOAc), was 120 mg (38%) des cis-Isomers als hellgelben Feststoff ergab: Fp. 226–229°C.
    Elementaranalyse für C29H32N6O·H2O
    Berechnet: C, 69,86; H, 6,87; N, 16,85;
    Gefunden: C, 69,94; H, 6,71; N, 16,60.
  • BEISPIEL 65b
  • (trans)-3-{4-[4-(7-Methoxychinosalin-5-yl)piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit isoliert, was 80 mg (12%) als gelben Feststoff ergab: Fp. 230–233°C.
    Elementaranalyse für C29H32N6O·0,5H2O
    Berechnet: C, 71,14; H, 6,79; N, 17,16;
    Gefunden: C, 71,29; H, 6,69; N, 17,16.
  • BEISPIEL 66a
  • (cis)-3-{4-[4-(6-Methoxy[1,7]naphthyridin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 6-Methoxy-8-piperazin-1-yl-[1,7]naphthyridin (250 mg, 1,02 mmol), 4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (260 mg, 1,02 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (320 mg, 1,53 mmol) in Dichlorethan (50 ml) wurde Essigsäure (0,12 ml, 2,04 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1M NaOH (50 ml) gelöscht, dann in CH2Cl2 (1 × 50 ml) und EtOAc (75 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und chromatographiert (5% MeOH/EtOAc + Na4OH) was 160 mg (33%) des cis-Isomer als gelben Schaum ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, was einen blassgelben Feststoff ergab: Fp. 235–238°C.
    Elementaranalyse für C29H32N6O·HCl·H2O
    Berechnet: C, 65,10; H, 6,59; N, 15,71;
    Gefunden: C, 65,09; H, 6,77; N, 15,60.
  • BEISPIEL 66b
  • (cis)-3-{4-[4-(6-Methoxy[1,7]naphthyridin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit isoliert, was 90 mg (18%) als gelben Schaum ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, was einen blassgelben Feststoff ergab: Fp. 230–233°C.
    Elementaranalyse für C29H32N6O·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 66,21; H, 6,51; N, 15,97;
    Gefunden: C, 66,26; H, 6,37; N, 15,91.
  • BEISPIEL 67a
  • 3-{(1,4-cis)4-(4-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 4-Piperazin-1-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (400 mg, 1,8 mmol), 4-(5-Cyano-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (430 mg, 1,8 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (590 mg, 2,8 mmol) in Dichlorethan (50 ml) wurde Essigsäure (0,21 ml, 3,7 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 2,5M NaOH (100 ml) gelöscht, dann in MeOH/-CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert, filtriert und zweimal (10% MeOH/EtOAc) chromatographiert, was 185 mg (23%) des cis-Isomers als beigen Feststoff ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, was einen von weiß abweichenden Feststoff ergab: Fp. zerfällt über 235°C.
    Elementaranalyse für C26H28N6O·HCl·1,5H2O
    Berechnet: C, 61,96; H, 6,40; N, 16,67;
    Gefunden: C, 61,97; H, 6,26; N, 16,28.
  • BEISPIEL 67b
  • 3-{(1,4-trans)4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit isoliert, was 90 mg (18%) als weißen Feststoff ergab. Das HCl-Salz wurde aus EtOAc erzeugt, was einen weißen Feststoff ergab: Fp. zerfällt über 265°C.
    Elementaranalyse für C26H28N6O·HCl·1,5H2O
    Berechnet: C, 61,96; H, 6,40; N, 16,67;
    Gefunden: C, 61,98; H, 6,25; N, 16,38.
  • BEISPIEL 68a
  • 3-[cis-4-[4-(6-Methoxy-1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 4-(5-Cyano-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon (0,43 g, 1,8 mmol), 6-Methoxy-4-piperazin-1-yl-1H-indol (0,4 g, 1,8 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,77 g, 2,7 mmol) und Essigsäure (0,21 ml, 3,6 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) durfte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde mit 1N wässerigem Natriumhydroxid (10 ml) gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (5% Methan/Ethylacetat) ergab 0,38 g (48%) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Fp. 182–185°C.
  • Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt: Fp.225–226°C.
    Elementaranalyse für C28H31N5O·2HCl·0,25H2O·0,40C4H8O2
    Berechnet: C, 62,79; H, 6,53; N, 12,37;
    Gefunden: C, 62,28; H, 6,44; N, 12,97.
  • BEISPIEL 68b
  • 3-Itrans-4-(4-(6-Methoxy-1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 33% Ausbeute (0,26 g) als weißer Feststoff isoliert: Fp. 157–160°C. Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt: Fp. >210°C.
    Elementaranalyse für C28H31N5O·HCl·1,5H2O
    Berechnet: C, 64,82; H, 6,58; N, 13,94;
    Gefunden: C, 65,04; H, 6,82; N, 13,54.
  • BEISPIEL 69
  • 5-Fluor-3-{4-[4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol
  • Zu 400 mg (1,66 mmol) 1-(6-Methoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin in 40 ml CH2Cl2 und 100 mg kristallisierter HOAc bei 23°C wurden 384 mg (1,66 mmol) 4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohex-3-enon zugegeben, gefolgt von 216 mg (1,89 mmol) Na(OAc)3BH. Nach Rühren bei 23°C für 12 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch auf einen Trenntrichter übertragen und zwischen Wasser und CH2Cl2 aufgeteilt. Die organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und an Silicagel, eluierend mit 20:1 EtOAc:2M NH3 in MeOH chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 115 mg (1,3 mmol) (CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 640 mg (1,40 mmol, 84% Ausbeute) des Oxalatsalzes der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Fp.: 200–203°C; MS (ES) m/z 458 (MH)+.
    Elementaranalyse für C29H32FN3O
    Berechnet: C, 67,95; H, 6,25, N, 7,67;
    Gefunden: C, 66,64; H, 6,71; N, 7,11.
  • BEISPIEL 70a
  • 3-[4-[(cis)-4-(6-[1,3]Dioxolan-2-yl-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl-1H-indol-5-carbonitril
  • 6-[1,3]Dioxolan-2-yl-8-piperazinyl-chinolin 1,36 g (4,8 mmol) wurde mit 1-Methyl-3-(4-oxo-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril, 1,53 g (7,2 mmol), 0,43 g (7,2 mmol) CH2CO2H und 100 ml CH2Cl2 durch das für Beispiel 1 beschriebene Verfahren vereinigt. Das Rohprodukt wurde an Silicagel in einem Gradienten aus CH2Cl2 zu 10:1 CH2Cl2:MeOH chromatographiert und die cis-Verbindung wurde isoliert (Rf = 0,39, 10:1 CH2Cl2:MeOH). Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 0,09 g (1,0 mmol) CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 1,0 g (1,9 mmol, 40% Ausbeute) des Oxalatsalzes des cis-Isomers der Titelverbindung als gelben kristallinen Feststoff zu ergeben, Fp.: 105°C; MS (ES) m/z 522 (MH)+.
    Elementaranalyse für C32H35N5O2
    Berechnet: C, 73,68; H, 6,76; N, 13,43;
    Gefunden: C, 73,67; H, 6,82; N, 13,23.
  • BEISPIEL 70b
  • 3-[4-[(trans)-4-(6-[1,3]Dioxolan-2-yl-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde ebenfalls erhalten (Rf = 0,24, 10:1 CH2Cl2:MeOH). Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 0,07 g (0,8 mmol) (CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 0,80 g (1,5 mmol, 31% Ausbeute) zu ergeben; Fp.: 160°C; MS ES m/z 522 (MH)+.
    Elementaranalyse für C32H35N5O2
    Berechnet: C, 73,68; H, 6,76; N, 13,43;
    Gefunden: C, 67,05; H, 6,27; N, 12,03.
  • BEISPIEL 71
  • 8-[4-[(cis)-4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl]-6-chinolincarbaldehyd
  • Zu 920 mg (1,8 mmol) 3-[4-[(cis)-4-(6-[1,3]-Dioxolan-2-yl-chinolin-8-yl)-piperazinyl]-cyclohexyl-1H-indol-5-carbonitril in 7 ml THF und 14 ml kristallisierter HOAc bei 23°C wurden 0,8 ml von 6N HCl zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 40°C für 5 Stunden erhitzt. Die flüchtigen Substanzen wurden durch Rotationsverdampfung entfernt und die wässerigen Bestandteile wurden mit 5N NaOH neutralisiert. Die organischen Bestandteile wurden in CH2Cl2 extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und an Silicagel, eluierend mit 10:1 CH2Cl2:MeOH) chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 147 mg (1,6 mmol) (CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 780 mg (1,3 mmol, 72% Ausbeute) Oxalatsalz der Titelverbindung als blassgelben kristallinen Feststoff zu ergeben, Fp.: 172–174°C; MS (ES) m/z 478 (MH)+.
    Elementaranalyse für C30H31N5O
    Berechnet: C, 75,44; H, 6,54; N, 14,66;
    Gefunden: C, 73,27; H, 6,66; N, 13,98.
  • BEISPIEL 72
  • 8-[4-[(trans)-4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl]-6-chinolincarbaldehyd
  • Die trans-Verbindung wurde durch das für Beispiel 4 beschriebene Verfahren durch Vereinigen von 0,750 mg (1,4 mmol) 3-[4-[(trans)-4-(6-[1,3)-Dioxolan-2-yl-chinolin-8-yl)-piperazinyl]-cyclohexyl-1H-indol-5-carbonitril, 0,6 ml 6N HCl, 7 ml THF, 7 ml kristallisierte HOAc erhalten. Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 85 mg (0,9 mmol) (CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 450 mg (0,76 mmol, 42% Ausbeute) Fp.: 201–-203°C; MS (ES m/z 478 (MH)+ zu ergeben.
    Elementaranalyse für C30H31N5O
    Berechnet: C, 75,44; H, 6,54; N, 14,66;
    Gefunden: C, 72,10; H, 6,80; N, 12,64.
  • BEISPIEL 73
  • 8-[4-[(cis)-4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-1-piperazinyl]-6-chinolincarbonsäure
  • Zu 750 mg (1,6 mmol) 8-[4-[(cis)-4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)cyclohexyl]-1-piperazinyl]-6-chinolincarbaldehyd in 60 ml t-BuOH und 8 ml CH3CHC(CH3)2 bei 23°C wurde eine Lösung aus 1,3 mg (14,4 mmol) NaClO2, 1,3 g (10,8 mmol) NaH2PO4 in 3 ml Wasser zugegeben. Nach Rühren bei 23°C für 12 Stunden wurden die flüchtigen Substanzen durch Rotationsverdampfung entfernt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einen Trenntrichter übertragen und zwischen Wasser und CH2Cl2 aufgeteilt. Die organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und an Silicagel, eluierend mit 20:1 CH2Cl2:MeOH, enthaltend 5% kristalline HOAc chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 75 mg (0,83 mmol) (CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 390 mg (0,6 mmol, 38% Ausbeute) des Oxalatsalzes der Titelverbindung als gelbbraunen kristallinen Feststoff zu ergeben. Fp.: 230°C; MS (ES) m/z: 494 (MH)+.
    Elementaranalyse für C30H31N5O2;
    Berechnet: C, 73,00; H, 6,33, N, 14,19;
    Gefunden: C, 50,91; H, 4,92; N, 7,70.
  • BEISPIEL 74
  • 8-[4-[(trans)-4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-1-piperazinyl]-6-chinolincarbonsäure
  • Die trans-Verbindung wurde durch das für Beispiel 73 be schriebene Verfahren durch Vereinigen von 0,30 g (0,60 mmol) 8-[4-[(trans)-4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-1-piperazinyl]-6-chinolincarbaldehyd, 0,48 g (5,5 mmol) NaClO2, 0,48 g (4,1 mmol) NaH2PO4, 24 ml t-BuOH, 3 ml CH3CHC(CH3)2 und 6 ml Wasser erhalten. Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 54 mg (0,60 mmol) (CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 97 mg (0,16 mmol, 10% Ausbeute) zu ergeben; Fp.: 275°C MS (ES) m/z: 494 (MH)+.
    Elementaranalyse für C30H31N5O
    Berechnet: C, 75,44; H, 6,54, N, 14,66;
    Gefunden: C, 50,42; H, 4,66; N, 8,82.
  • BEISPIEL 75
  • Methyl-8-[4-[(cis)-4-(5-cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-1-piperazinyl]-6-chinolincarboxylat
  • Zu 50 mg (0,1 mmol) 8-[4-[(cis)-4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-1-piperazinyl]-6-chinolincarbonsäure in 1 ml MeOH und 3 ml C6H5CH3 bei 23°C wurden 0,9 ml (0,39 mmol) einer 10% Lösung aus (CH3)3SiCHN3 in Hexanen zugegeben. Nach Rühren bei 23°C für 12 Stunden wurden die flüchtigen Substanzen durch Rotationsverdampfung entfernt. Das Rohprodukt wurde an Silicagel eluierend mit 20:1 CH2Cl2:MeOH chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 5 mg (0,05 mmol) (CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 20 mg (0, 04 mmol, 40% Ausbeute) des Oxalatsalzes der Titelverbindung als gelbbraunen kristallinen Feststoff zu ergeben; Fp.: 153–155°C; MS (ES) m/z: 599 (MH)+.
    Elementaranalyse für C31H33N5O
    Berechnet: C, 66,28; H, 5,90; N, 11,71;
    Gefunden: C, 61,49; H, 5,85; N, 10,35.
  • BEISPIEL 76a
  • 3-[4-[(cis)-4-(7-Methoxy-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • 7-Methoxy-8-(1-piperazinyl)-chinolin 400 mg (1,6 mmol) wurde mit 404 mg (1,6 mmol) 1-Methyl-3-(4-oxo-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril, 510 mg (2,4 mmol) Na(OAc)3BH, 143 mg (2,4 mmol) kristallisierte HOAc in 30 ml CH2Cl2 durch das für Beispiel 69 beschriebene Verfahren vereinigt. Das Rohprodukt wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit 20:1 CH2Cl2:MeOH, die cis-Verbindung wurde isoliert (Rf = 0,34, 10:1 EtOAc:MeOH). Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 27 mg (0,30 mmol) (CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 179 mg (0,37 mmol, 23% Ausbeute) des Oxalatsalzes der Titelverbindung als gelben kristallinen Feststoff zu ergeben; Fp.: 183–186°C; MS (ES) m/z: 480 (MH)+.
    Elementaranalyse für C30H33N5O
    Berechnet: C, 67,43; H, 6,19; N, 12,29;
    Gefunden: C, 65,38; H, 6,34; N, 11,83.
  • BEISPIEL 76b
  • 3-[4-[(traps)-4-(7-Methoxy-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl]-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit erhalten (Rf = 0,17, 10:1 EtOAc:MeOH). Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 12 mg (0,13 mmol) (CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 80 mg (0,17 mmol, 11% Ausbeute) zu ergeben; Fp.: 144–148°C; MS (ES) m/z: 480 (MH)+.
    Elementaranalyse für C30H33N5O
    Berechnet: C, 67,43; H, 6,19; N, 12,29;
    Gefunden: C, 64,17; H, 6,37; N, 11,68.
  • BEISPIEL 77a
  • 8-[4-[(cis)-4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-1-piperazinyl]-N,N-dimethyl-6-chinolincarboxamid
  • N,N-Dimethyl-8-(1-piperazinyl)-6-chinolincarboxamid 300 mg (1,1 mmol) wurde mit 267 mg (1,1 mmol) 1-Methyl-3-(4-oxo-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril, 339 mg (1,6 mmol) Na(OAc)3BH, 96 mg (1,6 mmol) kristallisierte HOAc in 20 ml CH2Cl2 durch das für Beispiel 69 beschriebene Verfahren vereinigt. Das Rohprodukt wurde an Silicagel mit einem Gradienten aus EtOAc zu 10:1 EtOAc:MeOH chromatographiert und the cis-Verbindung wurde isoliert (Rf = 0,43, 10:1 EtOAc:2M NH3 in MeOH). Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 35 mg (0,39 mmol) (CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 210 mg (0,40 mmol, 36% Ausbeute) des Oxalatsalzes der Titelverbindung als blassgelben kristallinen Feststoff zu ergeben, Fp.: 163–165°C; MS (ES) m/z: 521 (MH)+.
    Elementaranalyse für C32H36N6O
    Berechnet: C, 66,83; H, 6,27; N, 13,75;
    Gefunden: C, 59,62; H, 6,15; N, 11,33.
  • BEISPIEL 77b
  • 8-[4-[(trans)-4-(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-1-piperazinyl]-N,N-dimethyl-6-chinolincarboxamid
  • Die trans-Verbindung wurde zur gleichen Zeit erhalten, (Rf = 0,33, 10:1 EtOAc:2M NH3 in MeOH). Die Produktfraktionen wurden gepoolt, gestrippt und mit 15 mg (0,17 mmol) (CO2H)2 in absolutem EtOH behandelt, um 80 mg (0,15 mmol, 14% Ausbeute) zu ergeben; Fp.: 160–163°C; MS (ES) m/z: 521 (MH)+.
    Elementaranalyse für C32H36N6O
    Berechnet: C, 66,83; H, 6,27; N, 13,75;
    Gefunden: C, 62,7; H, 6,52; N, 12,33.
  • BEISPIEL 78
  • 6-Methoxy-8-{cis-4-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-cyclohexyl]-1-piperazinyl}-chinolin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 195 mg (0,80 mmol) 6-Methoxy-8-(1-piperazinyl)-chinolin in 10 ml 1,2-Dichlorethan bei 23°C wurden 177,9 mg (0,83 mmol) 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-cyclohexanon, 254 mg (1,2 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 78 mg (1,3 mmol) kristallisierte Essigsäure zugegeben. Die Umsetzung wurde durch TLC an einer Silicagel-Platte, eluierend mit CH2Cl2/MeOH (10:1) überwacht. Nach Rühren bei 23°C für 64 Stunden wurde die Umsetzung mit 10 ml 1N NaOH gelöscht und mit CH2Cl2 (2 × 25 ml) extrahiert. The wässerige Schicht wurde an pH 10 mit AcOH angepasst und mit CH2Cl2 weiter extrahiert (2 × 75 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (2 × 75 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
  • Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie an Silicagel unter Verwendung einer Gradient-Elution aus CH2Cl2/MeOH (40:1 zu 10:1 zu 4:1) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um 94,8 mg (0,21 mmol, 27% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbbraunen kristallinen Feststoff zu ergeben.
  • Das Oxalatsalz der Titelverbindung wurde durch Zugeben von 19 mg (0,21 mmol) Oxalsäure zu 92 mg (0,21 mmol) der Titelverbindung in 1 ml Ethanol bei 23°C hergestellt. Nach Rühren bei 23°C für 64 Stunden fällte ein Feststoff aus der Lösung aus. Diethylether (5 ml) wurde zu der Suspension zugegeben und auf 0°C gekühlt, um das Produkt weiter zu kristallisieren. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und mit Ether gewaschen, um 79,5 mg (15 mmol, 71% Ausbeute) des Oxalatsalzes zu ergeben; Fp.: 216–220°C; MS (ES) m/z: 442,3 (MH)+, 221,6 (M/2 + H)+.
    Elementaranalyse für C29H33N5O5
    Berechnet: C, 65,48; H, 6,25; N, 13,17;
    Gefunden: C, 62,66; H, 5,95; N, 11,67.
  • BEISPIEL 79
  • 6-Methoxy-8-{cis-4-[4-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-cyclohexyl]-1-piperazinyl}-chinolin
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel 78 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4-(1-Methyl-1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-3-yl)-cyclohexanon (204,7 mg, 0,89 mmol) anstelle von 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-cyclohexanon hergestellt. Ausbeute: 30% (108,5 mg, 0,24 mmol); visköses gelbes Öl.
  • Das Oxalatsalz wurde auf die Weise wie vorher in Beispiel 78 beschrieben unter Verwendung von 108,5 mg (0,24 mmol) der Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 30% (39,2 mg, 0,072 mmol); Fp.: 105–110°C; MS (ES) m/z: 456,3 (MH)+, 228,8 (M/2 + H)+.
    Elementaranalyse für C36H35N5O5
    Berechnet: C, 66,00; H, 6,46; N, 12,83;
    Gefunden: C, 58,43; H, 6,31; N, 10,57.
  • BEISPIEL 80
  • 8-{cis-4-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-1-piperazinyl}-6-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel 78 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (401 mg, 1,87 mmol) anstelle von 4-(1H-Pyrrolo-[2,3-b]pyridin-3-yl)cyclohexanon hergestellt; Ausbeute: 28% (243 mg, 0,53 mmol); weißer kristalliner Feststoff.
  • Das Oxalatsalz wurde auf die Weise wie vorher in Beispiel 78 beschrieben unter Verwendung von 78,0 mg (0,24 mmol) der Titelverbindung hergestellt; Ausbeute: 66% (61,1 mg, 0,11 mmol) als weißer Feststoff, Fp.: 239–243°C; MS (ES) m/z: 459,3 (MH)+, 230,1 (M/2 + H).
    Elementaranalyse für C30H33FN4O5
    Berechnet: C, 65,64; H, 6,06; N, 10,21;
    Gefunden: C, 65,16; H, 6,40; N, 9,86.
  • BEISPIEL 81
  • 8-{cis-4-[4-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-1-piperazinyl}-6-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel 78 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (230 mg, 0,94 mmol) anstelle von 4-(1H-Pyrrolo[2,3-bjpyridin-3-yl)cyclohexanon hergestellt; Ausbeute: 30% (131,6 mg, 0,28 mmol); weißer kristalliner Feststoff.
  • Das Oxalatsalz wurde auf die weise wie vorher in Beispiel 78 beschrieben unter Verwendung von 127,9 mg (0,27 mmol) der Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 20% (30,1 mg, 0,054 mmol); Fp.: 219–223°C; MS (ES) m/z: 473,2 (MH)+.
    Elementaranalyse für C31H35FN4O5
    Berechnet: C, 66,14; H, 6,27; N, 9,95;
    Gefunden: C, 66,26; H, 6,16; N, 7,49.
  • BEISPIEL 82
  • 6-Methoxy-8-(4-{(cis)-4-[5-(trifluormethyl)-1H-indol-3-yl]-cyclohexyl}-1-piperazinyl)-chinolin
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel 78 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Cyclohexanon-4-(5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (271,5 mg, 0,97 mmol) anstelle von 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)cyclohexanon hergestellt; Ausbeute: 12% (57 mg, 0,12 mmol); von weiß abweichender Feststoff.
  • Das Oxalatsalz wurde auf die Weise wie vorher in Beispiel 78 beschrieben unter Verwendung von 25,6 mg (0,050 mmol) der Titelverbindung hergestellt; Ausbeute: 67% (20 mg, 0,033 mmol); Fp.: 143–147°C; MS (ES) m/z: 509,4 (MH)+.
    Elementaranalyse für C31H33F3N4O5
    Berechnet: C, 62,17; H, 5,55; N, 9,35;
    Gefunden: C, 57,55; H, 5,84; N, 8,63.
  • BEISPIEL 83a
  • (cis)-6-Methoxy-8-(4-{4-[1-methyl-5-(trifluormethyl)-1H-indol-3-yl]-cyclohexyl}-piperazinyl)-chinolin
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel 78 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexanon (750,3 mg, 2,54 mmol) anstelle von 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)cyclohexanon hergestellt. Blitzchromatographie wurde unter Verwendung einer Gradient-Elution aus Ethylacetat/MeOH (40:1 zu 10:1 zu 4:1) anstelle von CH2Cl2/MeOH durchgeführt; Rf = 0,36, Ausbeute: 12% (162,1 mg, 0,30 mmol); gelbbrauner Feststoff.
  • Das Oxalatsalz wurde auf die Weise wie vorher in Beispiel 78 beschrieben unter Verwendung von 93,5 mg (0,18 mmol) der Titelverbindung hergestellt; Ausbeute: 29% (31,4 mg, 0,051 mmol); Fp.: 101–104°C; MS (ES) m/z: 523,2 (MH)+.
    Elementaranalyse für C32H35F3N4O5
    Berechnet: C, 62,70; H, 5,76; N, 9,14;
    Gefunden: C, 55,43; H, 6,21; N, 7,75.
  • BEISPIEL 83b
  • (trans)-(6-Methoxy-8-(4-{4-[1-methyl-5-(trifluormethyl)-1H-indol-3-yl]-cyclohexyl}-piperazinyl)-chinolin
  • Die trans-Verbindung (Rf = 0,26) wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer in 11% Ausbeute (140 mg, 0,27 mmol) als gelbbrauner Feststoff isoliert. Das Oxalatsalz wurde auf die Weise wie vorher in Beispiel 78 beschrieben unter Verwendung von 100 mg (0,19 mmol) der Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 86% (101 mg, 0,16 mmol). Fp.: 111–115°C; MS (ES) m/z: 523,3 (MH)+.
    Elementaranalyse für C32H35F3N4O5
    Berechnet: C, 62,70; H, 5,76; N, 9,14;
    Gefunden: C, 59,47; N, 5,80; N, 7,93.
  • BEISPIEL 84
  • 3-{(cis)-4-[4-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 78 beschrieben unter Verwendung von 1-Methyl-3-(4-oxo-cyclohexyl)-1H-indol-6-carbonitril (164 mg, 0,69 mmol) anstelle von 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-cyclohexanon hergestellt. Blitzchromatographie wurde unter Verwendung einer Gradient-Elution aus Ethylacetat/MeOH (40:1 zu 10:1 zu 4:1) anstelle von CH2Cl2/MeOH durchgeführt; Ausbeute: 20% (80,4 mg, 0,17 mmol); gelber Feststoff.
  • Das Oxalatsalz wurde auf die Weise wie vorher in Beispiel 78 beschrieben unter Verwendung von 80,4 mg (0,17 mmol) der Titelverbindung und DMF anstelle von EtOH hergestellt. Ausbeute: 56% (53,4 mg, 0,094 mmol); Fp.: 111–114°C; MS (ES) m/z: 480,2 (MH)+ 240,7 (M/2 + H)+.
    Elementaranalyse für C32H35N5O5
    Berechnet: C, 67,43; H, 6,19; N, 12,29;
    Gefunden: C, 62,99; H, 5,98; N, 11,16.
  • BEISPIEL 85
  • 3-{4-[4-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl}-1H-indol-6-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel 78 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1H-indol-6-carbonitril (404,8 mg, 1,7 mmol) anstelle von 4-(1H-Pyrrolof2,3-b]pyridin-3-yl)-cyclohexanon hergestellt. Blitzchromatographie wurde unter Verwendung einer Gradient-Elution aus Ethylacetat/MeOH (40:1 zu 10:1 zu 4:1) anstelle von CH2Cl2/MeOH durchgeführt. Ausbeute: 63% (493,7 mg, 1,06 mmol); gelbbrauner Feststoff.
  • Das Oxalatsalz wurde auf die Weise, wie vorher in Beispiel 78 beschrieben, unter Verwendung von 183,5 mg (0,39 mmol) der Titelverbindung und DMF anstelle von EtOH hergestellt. Ausbeute: 43 % (93 mg, 0, 20 mmol) ; Fp.: 242–244°C; MS (ES) m/z: 466, 2 (MH)+.
    Elementaranalyse für C31H33N5O5
    Berechnet: C, 66,97; H, 5,98; N, 12,60;
    Gefunden: C, 67,56; H, 6,09; N, 13,15.
  • BEISPIEL 86a
  • 8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-'yl}-6-methoxy-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,270 g 6-Methoxy, 8-Piperazino-chinolin in 20 ml CH2Cl2 wurden 0,245 g 4-(5-Fluor-1-methyl-1H-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,530 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,09 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 75 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,115 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 216–218°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 473 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 86b
  • 8-{4-[(1,4-trans)-4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-'yl}-6-methoxy-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,013020 g) isoliert; Fp. 198–200°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 473 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 87a
  • 8-{4-[4-((1,4-cis)-1H-Indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-y)}-6-methoxy-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,350 g 6-Methoxy, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,335 g 4-(1-H-3-Indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,840 g of Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 125 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,041 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 165–171°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 441 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 87b
  • 8-{4-[4-((1,4-trans)-1H-Indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,023 g) isoliert; Fp. 118–122°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 441 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 88a
  • 3-((1,4-cis)-4-[4-(6-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,243 g 6-Methoxy, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,252 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,527 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50a Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,085 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 239–240°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 480 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 88b
  • 3-{(1,4-trans)-4-(4-(6-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,029 g) isoliert. Fp. 225–228°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 480 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 89a
  • 6-Methoxy-8-{4(1,4-cis)-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-'yl}-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,243 g 6-Methoxy, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,250 g 4-(1-Methyl-1-H-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,527 g Natriumtriacetoxyborhy drid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,120 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 190–191°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 455 (M++H, 100) .
  • BEISPIEL 89b
  • 6-Methoxy-8-{4-(1,4-trans)[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-'yl}-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,027 g) isoliert; Fp. 208–210°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 455 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 90a
  • 8-{4-(1,4-cis)[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-'yl}-6-methyl-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,275 g 6-Methyl, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,326 g 4-(5-Fluor-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,639 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 75 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,145 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 179–181°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 457 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 90b
  • 8-{4-(1,4-trans)[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-'yl}-6-methyl-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,043 g) isoliert; Fp. 98–103°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 457 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 91a
  • 8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Cyano-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methyl-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,300 g 6-Methyl, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,280 g 4-(1-H-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,700 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100 Ethylacetat filtriert, um 0,125 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 132–135°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 425 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 91b
  • 8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Cyano-1H-indo1-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methyl-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,275 g 6-Methyl, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,315 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,639 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,175 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 142–147°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 450 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 92
  • 8-{(1,4-cis)-4-[4-(1-Ethyl-5-fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,400 g 6-Methoxy, 8-Piperazino-chinolin in 20 ml CH2Cl2 wurden 0,300 g 4-(5-Fluor-1-ethyl-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,651 g of Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,4 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100 Ethylacetat filtriert, um 0,041 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 203–205°C; MS (ES) m/z (relative Intensität) : 487 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 93a
  • 8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,500 g 6-Methoxy, 8-Piperazino-chinolin in 20 ml CH2Cl2 wurden 0,565 g 4-(5-Methoxy-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 1,1 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,4 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 200 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100 Ethylacetat filtriert, um 0,077 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 170–172°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 485 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 93b
  • 8-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,039 g) isoliert; Fp. 185–186°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 485 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 94a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Isopropoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,350 g 6-Isopropoxy, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,356 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,405 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,08 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,141 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 223–226°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 508 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 94b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Isopropoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,087 g) isoliert; Fp. 221–223°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 508 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 95a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Fluor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,300 g 6-Fluor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,411 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,359 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,1 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,187 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 230°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 468 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 95b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Fluor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitrile
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,039 g) isoliert; Fp. 214–216°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 468 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 96a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Trifluormethoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,297 g 6-Trifluormethoxy, 8-Piperazinochinolin in 10 ml DCE wurden 0,272 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,316 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,1 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,166 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 206°C: MS (ES) m/z (relative Intensität): 534 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 96b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Trifluormethoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,064 g) isoliert. Fp. 170°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 534 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 97a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,500 g 5-Methoxy, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE, wurden 0,544 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,633 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,310 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 221°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 480 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 97b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,118 g) isoliert. Fp. 206°C. MS (ES) m/z (relative Intensität): 480 (M+H, 100).
  • BEISPIEL 98a
  • 8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-fluor-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,300 g 6-Fluor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE, wurden 0,411 g 4-(5-Fluor-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,349 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,1 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,190 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 194,5°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 461 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 98b
  • 8-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-Fluor-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,062 g) isoliert; Fp. 171°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 461 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 99a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Benzyloxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,300 g 6-Benzyloxy, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE, wurden 0,252 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,297 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,1 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,172 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 171°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 556 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 99b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Benzyloxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,083 g); Fp. 118,5°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 556 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 100
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Hydroxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Eine Lösung aus 0,100 g of 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Benzyloxychinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril in THF wird zu einer Suspension aus 0,015 g 10% Pd/C in MeOH zugegeben und für 1/2 Stunde hydriert, filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 0,045 g des gewünschten Produkts zu ergeben, Fp. 144°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 466 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 101
  • 3-{(1,4-cis)4-[4-(6-Fluor-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-'carboxamid
  • Zu einer Lösung aus 0,100 g 6-Fluor-8-{4-[4-(5-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)cyclohexyl]-1-'piperazinyl}-chinolin in 5 ml (THF:MeOH) wurde 1 ml 5N NaOH zugegeben, gefolgt von 2 ml 30% H2O2. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Produkt wurde filtriert, um 0,035 g des gewünschten Produkts zu ergeben, Fp. 289°C. MS (ES) m/z (relative Intensität): 486 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 102a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Trifluormethyl-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,250 g 5-Trifluormethyl, 8-Piperazinochinolin in 10 ml DCE wurden 0,224 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,287 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100 Ethylacetat filtriert, um 0,057 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 231°C; MS (ES) m/z (relative Intensität) : 518 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 102b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Trifluormethyl-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,044 g); Fp. 194–197°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 518 (M+H, 100).
  • BEISPIEL 103a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Chlor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclo-hexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,300 g 6-Chlor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE wurden 0,305 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1-methyl-1H-indo1-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,274 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztend- lich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,057 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 222°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 485 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 103b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Chlor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,044 g). Fp. 229°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 485 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 104a
  • 8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-chlor-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,247 g 6-Chlor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE wurden 0,245 g 4-(5-Fluor-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,274 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,070 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 219°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 478 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 104b
  • 8-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-chlor-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,049 g); Fp. 193°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 478 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 105a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Chlor-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-'carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,250 g 5-Chlor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE, wurden 0,260 g 3-(4-Oxo-cyclohexyl)-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,274 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,080 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 243–248°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 485 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 105b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Chlor-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-'carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,034 g); Fp. 192–196°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 485 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 106a
  • 8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-5-Chlor-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,250 g 5-Chlor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE, wurden 0,224 g 4-(5-Fluor-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,274 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,1 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,053 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 196°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 478 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 106b
  • 8-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-5-chlor-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,025 g). Fp. 196°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 478 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 107a
  • 8-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-5-chlor-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,250 g 5-Chlor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE, wurden 0,250 g 4-(6-Fluor-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,274 g of Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,030 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 107–110°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 478 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 107b
  • 8-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-5-chlor-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff (0,014 g) isoliert. Fp. 228°C; MS (ES) m/z (relative Intensität.): 478 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 108a
  • 8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,650 g 6-Methoxy, 8-Piperazino-chinolin in 15 ml DCE wurden 0,959 g 4-(5-Benzyloxy-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,790 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,5 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,175 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 168°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 561 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 108b
  • 8-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl)-6-methoxy-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,055 g); Fp. 228°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 561 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 109a
  • 8-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-5-fluor-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,231 g 5-Fluor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE wurden 0,245 g 4-(6-Fluor-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,274 g Natriumtriacetoxyborhy drid und 0,1 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100 Ethylacetat filtriert, um 0,030 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 112–115°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 461 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 109b
  • 8{(1,4-trans)-4-[4-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-5-fluor-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,010 g); MS (ES) m/z (relative Intensität): 461 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 110
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-ol
  • Eine Lösung aus 0,120 g 8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-6-methoxy-chinolin in 10 ml THF wurde zu einer Suspension aus 0,100 g 10% Pd/C in MeOH zugegeben und für 1 Stunde hydriert, filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 0,036 g des gewünschten Produkts zu ergeben, Fp. 250°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 471 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 111a
  • 8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-5-fluor-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,200 g 5-Fluor, 8-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE wurden 0,245 g 4-(5-Fluor-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,274 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,1 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,040 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 199–202°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 461 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 111b
  • 8-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-5-fluor-chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,021 g); Fp. 197°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 461 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 112a
  • 8-Chlor-7-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-1-'piperazinyl chinolin
  • Zu einer Lösung aus 0,247 g 8-Chlor, 7-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE, wurden 0,245 g 4-(5-Fluor-1-methyl-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,274 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,085 g des gewünschten Produkts zu ergeben: Fp. 182–184°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 478 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 112b
  • 8-Chlor-7-{(1,4-trans)-4-[4-(5-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-1-'piperazinyl}chinolin
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,025 g); Fp. 181–182°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 478 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 113a
  • 3-{(1,4-cis)4-[4-(8-Chlor-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,247 g 8-Chlor, 7-Piperazino-chinolin in 10 ml DCE, wurden 0,252 g 4-(5-Fluor-1-methyl-1-H-3-indolyl)-cyclohexanon zugegeben, gefolgt von 0,274 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,2 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch 100 ml Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen und letztendlich 100% Ethylacetat filtriert, um 0,075 g des gewünschten Pro dukts zu ergeben: Fp. 240–242°C; MS (ES) m/z (relative Intensität) : 485 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 113b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(8-Chlor-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-'carbonitril
  • Das trans-Isomer wurde zur gleichen Zeit wie das cis-Isomer als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert (0,015 g); Fp. 233–237°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 485 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 114a
  • 3-{(1,4-cis)-4-[4-(4-Fluor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 0,310 g (1,34 mmol) 4-Fluor-8-piperazino-chinolin in 50 ml CH2Cl2 wurden 0,319 g (1,34 mmol) 3-(4-Oxocyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril zugegeben, gefolgt von 0,402 g (1,5 äq.) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,076 ml Essigsäure. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 1N NaOH gelöscht und das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde durch 75 ml Silicagel unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexanen, 75% Ethylacetat/Hexanen filtriert, um 0,185 g des cis-Produkts zu ergeben: Fp.152–160°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 454,3 (M++H, 100).
  • BEISPIEL 114b
  • 3-{(1,4-trans)-4-[4-(4-Fluor-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl)-1H-indol-5-carbonitril
  • Das trans-Isomer (0,065 g) wurde zur gleichen Zeit wie die cis-Verbindung als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert: Fp. 144–152°C; MS (ES) m/z (relative Intensität): 454,4 (M++H 100).
  • Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen wird durch die folgenden pharmakologischen Standardtestverfahren gezeigt.
  • Das PCR-Klonieren des human 5-HT1A Rezeptor-Subtyps aus einer humanen Genombibliothek ist vorhergehend beschrieben worden, Chanda et al., Mol. Pharmacol., 43:516 (1993). Eine stabile Zelllinie aus den Eierstöcken von Chinesischen Hamstern, welche den human 5-HT1A Rezeptor-Subtyp exprimieren (5-HT1A.CHO-Zellen) wurde während dieser Studie eingesetzt. Die Zellen wurden in DMEM, ergänzt durch 10% fötales Kalbserum, nicht-essentielle Aminosäuren und Penicillin/Streptomycin gehalten.
  • Die Zellen wurden zu 95–100 Konfluenz als Monoschicht wachsen gelassen, bevor Membranen für Bindungsstudien geerntet wurden. Die Zellen wurden sanft von den Kulturschalen gekratzt, auf Zentrifugenröhren übertragen und zweimal durch Zentrifugation (2000 U/Min. für 10 Min., 4°C) in Puffer (50 mM Tris; pH 7,5) gewaschen. Die sich ergebenden Pellets wurden aliquotiert und bei –80°C platziert. Am Tag des Tests wurden die Zellen auf Eis getaut und in Puffer resuspendiert. Die Studien wurden unter Verwendung von [3H]8-OH-DPAT als Radioligand durchgeführt. Der Bindungstest wurde in 96-Mulden Mikrotiterschalen in einem Endgesamtvolumen von 250 u1 Puffer durchgeführt. Wettbewerbsversuche wurden durch Verwenden von 7 Konzentrationen von nicht markierter Arznei und einer Ligand-Endkonzentration von 1,5 nM durchgeführt. Unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 μM 5HT bestimmt. Sättigungsanalyse wurde unter Verwendung von [3H]8-OH-DPAT bei Konzentrationen im Bereich von 0,3–30 nM durchgeführt. Nach einer Inkubation von 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch die Zugabe von eiskaltem Puffer und Schnellfiltration unter Verwendung eines M-96 Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD) durch einen für 30 Minuten in 0,5% Polyethylenimin vorgetränkten GF/B-Filter beendet.
  • Es wurde ein Protokoll verwendet, welches demjenigen ähnelte, das Cheetham et al., Neuropharmacol., 32:737 (1993) verwendeten, um die Affinität von Verbindungen für den Serotonintransporter zu bestimmen. Kurz: frontal-corticale Membranen, hergestellt aus männlichen Sprague-Dawley Ratten, wurden mit 3H-Paroxetin (0,1 nM) für 60 Minuten bei 25°C inkubiert. Alle Röhren enthielten ebenfalls entweder Vehikel, Testverbindung (eine bis acht Konzentrationen) oder eine sättigende Konzentration von Fluoxetin (10 μM), um spezifische Bindung zu definieren. Alle Umsetzungen werden durch die Zugabe von eiskaltem Tris-Puffer, gefolgt von Schnellfiltration unter Verwendung einer Tom Tech Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem 3H-Paroxetin zu trennen, beendet. Die gebundene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Wallac 1205 Beta Plate® Zählers quantifiziert. Nicht-1ineare Regressionsanalyse wurde verwendet, um IC50-Werte zu bestimmen, welche unter Verwendung des Verfahrens von Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22:3099 (1973); in Ki umgewandelt wurden; Ki = IC50/((Radioligand konz.)/(1 + KD)).
  • Der [35S]-GTPγS Bindungstest war ähnlich demjenigen, welcher durch Lazareno und Birdsall, Br. J. Pharmacol. 109:1120 (1993) verwendet wurde. Kurz: 5-HT1A klonierte Rezeptormembranfragmente (wie für 5-HT1A-Rezeptorbindungstests verwendet) wurden bei –70°C gelagert, bis sie gebraucht wurden. Als sie gebraucht wurden, wurden die Membranen blitzgetaut, bei 40000 x g für 10 Minuten zentrifugiert und bei 4°C für 10 Minuten in Testpuffer (25 mM HEPES, 3 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 uM GDP, 500 mM DTT, pH 8,0) resuspendiert. Diese Membranen wurden dann für 30 Minuten bei 30°C mit [35S]GTPgS (1 nM) in Gegenwart von Vehikel, Testverbindung (eine bis acht Konzentrationen) oder überschüssigem 8-OH-DPAT inkubiert, um maximale Agonist-Response zu definieren. Alle Umsetzungen werden durch die Zugabe von eiskaltem Tris-Puffer, gefolgt von Blitzfiltration unter Verwendung einer Tom Tech® Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem [35S]-GTPgS zu trennen, beendet. Agonisten erzeugen einen Anstieg der Menge von [35S]GTPgS-Bindung, während Antagonisten keinen Anstieg der Bindung erzeugen. Die gebundene Radioaktivität wurde gezählt und wie oben analysiert.
  • Die folgenden Tests wurden durch Inkubieren der Zellen mit DMEM, welches 25 mM HEPES, 5 mM Thiophyllin und 10 μM Pargyline enthielt, für einen Zeitraum von 20 Minuten bei 37°C durchgeführt. Funktionale Wirksamkeit wurde durch Behandeln der Zellen mit Forskolin (1 uM Endkonzentration), direkt gefolgt von Testverbindung (6 Konzentrationen) für zusätzliche 10 Minuten bei 37°C bewertet. In getrennten Versuchen wurden 6 Konzentrationen von Antagonist für 20 Minuten vor der Zugabe von 10 nM 8-OH-DPAT und Forskolin vorinkubiert. Die Umsetzung wurde durch Entfernung der Medien und Zugabe von 0,5 ml eiskaltem Testpuffer beendet. Die Platten wurden bei –20°C vor der Bewertung von cAMP-Bildung durch einen CAMP SPA-Test (Amersham) gelagert.
  • Die getesteten Verbindungen entsprechen den in Beispielen 1–-13 oben hergestellten. Die Ergebnisse der Verfahren werden in Tabelle 1 dargestellt.
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Wie durch die oben dargestellten Ergebnisse gezeigt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber 5HT1A-Rezeptoren wirksam und erhöhen allgemein Serotoningehalte durch Hemmen von 5-HT Transport. Entsprechend sollten die vorliegenden Verbindungen beim Behandeln von Störungen bezogen auf Defekte der Serotoninkonzentration brauchbar sein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral, rein oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoff, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Jeder der den Fachleuten bekannten festen Träger kann mit den Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Besonders geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
  • Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beiden oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung enthaltend), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z.B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können entweder eine flüssige oder feste Zusammensetzungsform haben.
  • Vorzugsweise befinden sich die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen dieser Erfindung enthalten, in Einheitsdosierungsform, z.B. Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form können die Zusammensetzungen in Einheitsdosen unterteilt werden, welche passende Mengen der vorliegenden Verbindungen enthalten. Diese Einheitsdosierungsformen können abgepackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel abgepackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Alternativ kann die Einheitsdosierungsform zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in Packungsform sein.
  • Die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen dieser Erfindung, die verabreicht wird, und der Dosierungsplan hängen von einer Vielzahl an Faktoren ab, einschließlich dem Gewicht, Alter, Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten, der Schwere der Erkrankung, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung und den speziellen eingesetzten Verbindungen und kann somit stark variieren. Jedoch wird angenommen, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Verbindungen dieser Erfindung im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 2000 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 500 mg und bevorzugter zwischen etwa 1 und etwa 100 mg enthalten können. Geplante tägliche Dosierungen von Wirkstoff sind etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. Die tägliche Dosis kann bequem zwei bis vier Mal am Tag verabreicht werden.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 01430001
    worin: Ra, R1, R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff darstellen oder einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, CF3, Alkyl, Alkoxy, MeSO2, Amino oder Aminocarbonyl (jedes gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Alkyl und Benzyl) Carboxy oder Alkoxycarbonyl; oder zwei aneinander grenzende von Ra und R1-3 zusammen einen 5-7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls durch einen oben definierten Substituenten substituiert ist; R4 für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht; R5 für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl oder Aryl steht; R6 für Wasserstoff, Halogen, CF3, CN, Carbamid, Alkoxy oder Benzyloxy steht; Y für CH oder Stickstoff steht; und Z für Kohlenstoff oder Stickstoff steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei jede Alkyl- und Alkoxygruppe einschließlich des Alkylbestandteils von Arylalkyl 1–6 Kohlenstoffatome enthält und jeder Arylrest einschließlich des Arylbestandteils von Arylalkyl 6–12 Kohlenstoffatome enthält.
  2. Verbindung wie in Anspruch 1, worin: Ra, R1, R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy darstellen oder zusammen einen 5-7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können.
  3. Verbindung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, worin R4 für Wasserstoff oder Halogen steht.
  4. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R5 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht.
  5. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R5 für Wasserstoff, Halogen, CN oder Alkoxy steht.
  6. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, worin Y und Z jeweils Kohlenstoff darstellen.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt wird aus den Folgenden: 3-[cis-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 3-[trans-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 4-Fluor-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 4-Fluor-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 5-Fluor-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 5-Fluor-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 6-Fluor-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 6-Fluor-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 5-Brom-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 5-Brom-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 5-Chlor-3-[cis-4-[4-(1H-indo1-4-yl)-1-piperazinyl]cyclo]-1H-indol; 5-Chlor-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 3-{4-[(1,4-cis)-4-(1H-Indol-4-yl)-piperazinyl-1-yl]cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; 3-{4-[(1,4-trans)-4-(1H-Indol-4-yl)-piperazinyl-1-yl]cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; 5-Methoxy-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-1H-indol; 5-Methoxy-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclo hexyl]-1H-indol; 3-[cis-4-[4-(1H-Indol-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-2-methyl-1H-indol; 3-[trans-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-2-methyl-1H-indol; 3-{(1,4-cis)-4-[4-1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 6-Fluor-1-methyl-3-{cis-4-[4-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyclohexyl}-1H-indol; 3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril; 3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril; 1-Ethyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; 3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-propyl-1H-indol-5-carbonitril; 3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-4-yl]-cyclohexyl}-1-propyl-1H-indol-5-carbonitril; 3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-isopropyl-1H-indol-5-carbonitril; 3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]cyclohexyl}-1-isopropyl-1H-indol-5-carbonitril; 1-Benzyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; 1-Benzyl-3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl] cyclohexyl}-1H-indol-5-5-carbonitril; 1-Methyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; 5-Fluor-3-{(cis)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol; 5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-methoxy-phenyll-piperidin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol; 5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol; 5-Methoxy-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol; 5-Methoxy-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin- 1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol; 3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 5-Fluor-3-{(cis)-4-[4-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol; 5-Fluor-3-{(trans)-4-[4-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol; 3-{(1,4-cis)-4-[4[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-4-fluor-1H-indol; 3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-4-fluor-1H-indol; 3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-5-fluor-1H-indol; 3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo(1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-5-fluor-1H-indol; 3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-6-fluor-1H-indol; 3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-6-fluor-1H-indol; 3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; 3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4)dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; 3-{(1,4-trans)-4-(4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; 8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}chinolin; 8-{4-[(1,4-trans)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin; 8-{4-(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclohexyl]-piperazin-1-yl}-chinolin; 3-[(1,4-cis)-4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril; 3-[(1,4-trans)-4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril; 1-Methyl-3-[(1,4-cis)-4-(4-chinolin-8-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril; 5-Fluor-3-((1,4-cis)-4-[4-(6-fluor-chroman-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol; 5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-fluor-chroman-8-yl)-pipera zin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol; 5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol; 5-Fluor-3-((1,4-trans)-4-[4-(5-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol; 3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; 3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; 3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-carbonitril; 3-[(1,4-cis)-4-[4-(Benzofuran-7-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril; 3-[(1,4-trans)-4-[4-(Benzofuran-7-yl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-1H-indol-5-carbonitril; 5-Fluor-3-{cis-4-[4-(1H-indo1-4-yl)piperazinyl]-cyclohexyl}-1-methyl-1H-indol; 3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohexyl}-1H-indol-5-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I) umfasst, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Depression.
  10. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, welches eines der folgenden umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01470001
    worin Ra, R1-3 und Y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 01480001
    worin Z, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind; oder b) Reduzieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 01480002
    worin die Variablen wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; oder c) Säuern einer basischen Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben; oder d) Trennen eines Gemisches aus cis- und trans-Isomeren einer Verbindung der Formel (I), um ein Isomer im Wesentlichen frei vom anderen Isomer zu isolieren; oder e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einer reaktiven Substituentengruppe, um eine Verbindung der Formel (I) mit einer anderen Substituentengruppe zu ergeben; oder f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einer reaktiven Stelle (z.B. NH), um eine Verbindung der Formel (I) mit einer Substituentengruppe an der Stelle zu ergeben.
  11. Verbindungen, ausgewählt aus den Folgenden: 5-Fluor-3-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-cyclohex-1-enyl}-1H-indol; 3-{4-[4-1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-cyclohex-1-enyl}-1H-indol-5-carbonitril.
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