CN103724276A - 一种由硝基苯胺制备苯并咪唑类化合物的新方法 - Google Patents

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曾蓉
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2

Abstract

本发明公开了一种由硝基苯胺制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于：以邻苯二胺为原料，采用NBS溴代法制备获得4-溴-2硝基苯胺，4-溴-2硝基苯胺经一种特殊的还原剂二亚硫酸钠还原为4-溴邻苯二胺，4-溴邻苯二胺与甲酸缩合反应得到5-溴苯并咪唑。本发明的优点在于：在传统苯并咪唑合成工艺的基础上，开发出了一种4-溴-2-硝基苯胺还原新方法，该方法的还原性价格相对便宜，还原性适中，副产物少，并且相对于常用强还原剂Pd-C，Fe/HCl等不易脱Br-。该方法具有成本低、产率高、产品纯度高、质量好的优点。

Description

一种由硝基苯胺制备苯并咪唑类化合物的新方法
技术领域
本发明涉及一种由硝基苯胺制备苯并咪唑类化合物的新方法。
背景技术
4-溴-2-硝基苯胺主要用作染料中间体及合成照相防翳剂，也用于微量碘化物的测定、农药多菌灵的生产等，同时也是苯并***类紫外线吸收剂的重要原料。
4-溴邻苯二胺是一种非常重要的精细化学品, 可以作为分析试剂使用，还可以用于制备各种不同用途的苯并咪唑和喹啉化合物，这两类化合物在医药、农药和高聚物等方面有着广泛的应用。
4-溴邻苯二胺的合成主要依循以下两条反应路线：其中一条反应路线是4-溴邻苯二胺通过由邻硝基苯胺溴化和还原得到。该路线存在以下缺陷：首先溴化时容易得到二-溴硝基苯胺副产物，其次还原时常用或做还原剂，当将4-溴邻苯二胺从还原剂中分离出来时需要用大量的有机溶剂。另外一条反应路线是溴邻苯二胺由邻苯二胺在醋酸-醋酸酐中溴化随后水解溴代乙酰苯胺而制成。结合两种方法，使用醋酸-醋酸酐溴化邻硝基苯胺能够减少副产物的生成，水解溴代酰化硝基苯后得到产率高的4-溴-2-硝基苯胺，再使用还原性适中的还原剂，如铁粉，Pd/C等过渡金属催化剂，就能够得到4-溴邻苯二胺。与过渡金属催化剂类还原剂相比，Na2S2O4类还原剂价格便宜，对起始物的结构要求也相对简单，产物容易纯化，产率较高，所以这种方法具有较大的实用性。
苯并咪唑类化合物是一种含有2个氮原子的杂环化合物，具有特异的质子接受性能和共轭酸碱性能，在自然界中作为许多酶的活性中心功能，参与了许多重要的生物化学反应，对生命活动起着十分重要的作用，具有显著的生物活性。它的衍生物作为配体广泛应用于放射性药物，还具有较高的抗炎活性。苯并咪唑类化合物还可作为药物中间体，人、畜的驱虫药物和柑桔属果类的杀真菌剂，以及果品保鲜剂。它的某些金属配合物具有杀菌、抗癌等活性，而且其铜锌等金属配合物具有特殊的催化性质，在金属酶的模拟方面具有重要意义。几十年来苯并咪唑及其衍生物的合成和应用研究从未间断，至今仍十分活跃。
关于苯并咪唑的合成工艺的报道也很多。目前最有前景的方法，一是邻苯二胺与羧酸（及其衍生物）为原料合成，二是邻苯二胺与醛类的反应来制备苯并咪唑类化合物。
邻苯二胺与醛类制备苯并咪唑类化合物的方法包括两个步骤：首先是邻苯二胺与醛羰基缩合形成席夫碱，接着席夫碱发生关环反应，氧化脱氢后即得苯并咪唑类化合物。虽然在强氧化剂和强热强酸性条件下能够得到苯并咪唑类化合物，但是该方法由于氧化剂的参与，使得副产物较多，分离和提纯产物难度大，且反应的副产物对环境的污染大。
目前最常用的方法是邻苯二胺与羧酸的工艺。该方法是在强酸性环境中，通常将盐酸、多聚磷酸或混酸体系等用作催化剂，较高反应温度下，强酸性羧酸或其衍生物与邻苯二胺进行环化及脱水反应，得到具有两个N原子的杂环化合物。该方法在工业上应用广泛，产品收率高、质量好。
发明内容
本发明的主要任务是提供一种由硝基苯胺制备苯并咪唑类化合物的新方法，是一种在传统合成工艺上创新而得到的方法。传统工艺是硝基苯胺用Br2溴化并还原得到4-溴邻苯二胺，并与羧酸缩合反应得到5-溴苯并咪唑。该方法最大的瓶颈在于溴化及还原过程副产物多，环境污染大，且还原过程中容易脱溴，目标产率低，成本高。
为解决上述技术问题，发明了一种由硝基苯胺制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于：以邻硝基苯胺为原料，采用NBS溴代法制备获得4-溴-2硝基苯胺，4-溴-2硝基苯胺经采用一种特殊的还原剂二亚硫酸钠还原为4-溴邻苯二胺，4-溴邻苯二胺与甲酸缩合反应得到目标产物5-溴苯并咪唑。
进一步的，邻硝基苯胺采用NBS溴代法得到4-溴-2硝基苯胺，其特征在于：所述取代反应中，邻硝基苯胺为原料，醋酸作为溶剂，NBS提供溴离子，沸腾下持续反应1h，分离后得到黄色结晶结晶4-溴-2硝基苯胺。
进一步的，邻硝基苯胺采用NBS溴代法得到4-溴-2硝基苯胺，其特征在于：所述取代反应中，邻硝基苯胺与NBS的质量比在1:2~1:3之间，缓慢加热至沸腾，持续反应1h。
进一步的，4-溴-2硝基苯胺经采用一种特殊的还原剂还原为4-溴邻苯二胺，其特征在于：4-溴-2-硝基苯胺为原料，乙醇为溶剂，二亚硫酸钠为还原剂，该还原剂为NaxS，K2S2O3等。乙酸乙酯提取，过夜干燥，减压浓缩，得4-溴邻苯二胺固体。
进一步的，4-溴-2硝基苯胺经采用一种特殊的还原剂还原为4-溴邻苯二胺，其特征在于：还原剂为NaxS，K2S2O3等。
进一步的，4-溴-2硝基苯胺经采用一种特殊的还原剂还原为4-溴邻苯二胺，其特征在于：4-溴-2-硝基苯胺与二亚硫酸钠的质量比为1:9~1:11，每10h加入2倍4-溴-2硝基苯胺质量的连二亚硫酸钠。
进一步的，4-溴邻苯二胺与甲酸缩合反应得到5-溴苯并咪唑，其特征在于：4-溴邻苯二胺为原料、甲酸作为缩合酸，盐酸为催化剂，混合加热回流4h，得到米黄色产品5-溴苯并咪唑。
进一步的，4-溴邻苯二胺与甲酸缩合反应得到5-溴苯并咪唑，其特征在于：4-溴邻苯二胺与甲酸质量比为3:1~4:1，盐酸5 mol/L，混合加热回流4h。
本发明的反应方程式为：
Figure 2013106772330100002DEST_PATH_IMAGE001
 
本发明的优点如下：在传统苯并咪唑合成工艺的基础上，开发出了一种4-溴-2-硝基苯胺还原新方法，该方法的还原性适中，副产物少，并且克服了传统工艺中容易脱Br-的缺点。相对于传统铁粉或者硫化钠还原方法，该方法具有污染小、收率高、产品纯度高等优点。相对于金属催化剂还原方法，该方法具有成本低、收率高、品质高、易实现工业化等优点。因此，该方法具有非常好的应用前景。
具体实施方案
实例1
上溴  向溶有23g 2-硝基苯胺的500ml醋酸溶液中搅拌加入60g NBS，缓慢加热至沸腾，持续反应1h，将混合溶液倒入2L的水中，再搅拌25min，抽滤，将滤饼用蒸馏水洗至pH值为6～8，干燥，得4-溴-2-硝基苯胺粗品，将固体粗品用乙腈重结晶，冷却放置，得黄色结晶，抽滤，干燥得精品35g（96.3%），HPLC含量98.4%，mp 110-114℃。
实例2
硝基还原  在500ml的三口瓶中加入4-溴-2-硝基苯胺10.8g（50mmol），乙醇300ml，搅拌条件下逐滴加入蒸馏水40ml，每10h加入连二亚硫酸钠22.0g，搅拌加热回流48h，TLC跟踪至反应完全，分离水层，用乙酸乙酯提取三次，每次100ml，合并提取液，过夜干燥，减压浓缩，得4-溴邻苯二胺固体6.8g（72.7%），HPLC含量95.7%, mp 64~70 °C。
实例3
环合  取4-溴邻苯二胺5.1g（9mmol），甲酸1.5g，5mol/L盐酸15ml，混合加热回流4h，冷却后用氨水调至PH=6~7，抽滤，得到黄色粉末5-溴苯并咪唑4.2g（78.1%），用30ml V乙醇:V水=1:1 溶液重结晶，得到米黄色结晶固体，HPLC含量98.4%，mp 130-134℃。

Claims (8)

1.一种5-溴-苯并咪唑制备的方法，其特征在于：以邻硝基苯胺为原料，采用NBS溴代法制备获得4-溴-2硝基苯胺，4-溴-2硝基苯胺经采用一种特殊的还原剂二亚硫酸钠还原为4-溴邻苯二胺，4-溴邻苯二胺与甲酸缩合反应得到目标产物5-溴苯并咪唑。
2.根据权利要求1，邻硝基苯胺采用NBS溴代法得到4-溴-2硝基苯胺，其特征在于：所述取代反应中，邻硝基苯胺为原料，醋酸作为溶剂，NBS提供溴离子，沸腾下持续反应1h，分离后得到黄色结晶4-溴-2硝基苯胺。
3.根据权利要求2，邻硝基苯胺采用NBS溴代法得到4-溴-2硝基苯胺，其特征在于：所述取代反应中，邻硝基苯胺与NBS的质量比在1:2~1:3之间，缓慢加热至沸腾，持续反应1h。
4.根据权利要求1，4-溴-2硝基苯胺经采用一种特殊的还原剂还原为4-溴邻苯二胺，其特征在于：4-溴-2-硝基苯胺为原料，乙醇为溶剂，二亚硫酸钠为还原剂，该还原剂为NaxS，K2S2O3等；乙酸乙酯提取，过夜干燥，减压浓缩，得4-溴邻苯二胺固体。
5.根据权利要求4，4-溴-2硝基苯胺经采用一种特殊的还原剂还原为4-溴邻苯二胺，其特征在于：还原剂为NaxS，K2S2O3等。
6.根据权利要求4，4-溴-2硝基苯胺经采用一种特殊的还原剂还原为4-溴邻苯二胺，其特征在于：4-溴-2-硝基苯胺与二亚硫酸钠的质量比为1:9~1:11，每10h加入2倍4-溴-2硝基苯胺质量的连二亚硫酸钠。
7.根据权利要求1，4-溴邻苯二胺与甲酸缩合反应得到5-溴苯并咪唑，其特征在于：4-溴邻苯二胺为原料、甲酸作为缩合酸，盐酸为催化剂，混合加热回流4h，得到米黄色产品5-溴苯并咪唑。
8.根据权利要求7，4-溴邻苯二胺与甲酸缩合反应得到5-溴苯并咪唑，其特征在于：4-溴邻苯二胺与甲酸质量比为3:1~4:1，盐酸5 mol/L，混合加热回流4h。
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