JPH04253976A - 新規インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、著しくかつ長く持続す
る中枢セロトニン（５−　ヒドロキシトリプトアミン；
５ＨＴ）活性を有し、５ＨＴ２　レセプターに特異的に
結合する、新規６−　置換及び（又は）２−　アルキル
置換インドール及び２，３−　ジヒドロインドール誘導
体及びその酸付加塩、この誘導体をＣＮＳ障害、たとえ
ば不安、うつ病、睡眠障害、片頭痛、精神***病（拒否
症状の治療）、及びパーキンソン病の治療に、低い度合
の望まれない副作用でもって有益に使用する方法、及び
この誘導体を製造する方法に関する。

【０００２】本発明の新規インドール及び２，３−　ジ
ヒドロインドール誘導体は、一般式Ｉ：

【０００３】

【化２１】

【０００４】〔式中Ａｒは場合によりハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル及びシアノから成る群より選ばれた置換基１又は数
種によって置換されたフエニル又はヘテロ芳香族基、好
ましくは２−　チエニル、３−　チエニル、２−　フラ
ニル、３−　フラニル、２−　オキサゾリル、２−　イ
ミダゾリル、２−　ピリジル、３−　ピリジル又は４−
　ピリジルであり；インドール環中の点線は、任意の結
合を示し；Ｘは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキ
ルスルホニル、低級アルキル−　又はジアルキルアミノ
、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチル
チオであり；Ｘ’　は上記Ｘ−　置換基から選ばれる置
換基であり；又はＸ及びＸ’　は、結合して５−７員成
炭素環状環を構成する；Ｒ１　は水素又は場合によりヒ
ドロキシ基１又は数個によって置換された低級アルキル
であり、但しＸが水素又はフルオロである場合、Ｒ１　
は水素であることができない；Ｙは窒素又は炭素であり
；Ｙが炭素である場合、Ｙから生じる点線は、任意の結
合を示す；Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、
シクロアルキル又はシクロアルキルメチルであり、これ
は場合によりヒドロキシ基１又は２個によって置換され
、存在するすべてのヒドロキシ基は場合によりＣ−　原
子数２〜２４の脂肪族カルボン酸でエステル化されるあ
るいはＲは構造１ａ及び１ｂ：

【０００５】

【化２２】

【０００６】（式中ｎは２−６の整数であり；Ｗは酸素
又は硫黄であり；Ｕは窒素又は炭素であり；Ｚは−（Ｃ
Ｈ２）ｍ　−（ｍは２又は３である。）、−　ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−　、　−ＣＯＣＨ２−、−　ＣＳＣＨ２−又は場合
によりハロゲン又はトリフルオロメチルによって置換さ
れた１，２−　フエニレンであり；Ｖは酸素、硫黄、Ｃ
Ｈ２　又はＮＲ２　（Ｒ２　は水素、場合によりヒドロ
キシ基１又は２個によって置換された低級アルキル又は
アルケニル、あるいはシクロアルキル又はシクロルキル
メチルである。）であり；Ｖ１　は酸素、硫黄、ＣＨ２
　又はＮ　ーＲ５（Ｒ５は上記Ｒ２と同一の意味を有す
る。）　であり；Ｒ３　は水素、ヒドロキシ基１又は２
個によって置換された低級アルキル又はアルケニル又は
シクロアルキルであり；Ｒ４　はＲ３　−　置換基から
選ばれた基１又は数種である。）から選ばれた残基であ
る。〕によって表わされる。

【０００７】式Ｉの６−　置換又は２−　アルキル置換
２，３−　ジヒドロインドール誘導体の立体異性体及び
プロドラッグも、本発明に含まれる。

【０００８】“低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ及び低級アルキルスルホニル”なる言葉は、
Ｃ−　原子数１〜４の直鎖状又は分枝状基を示す。この
様なグループの例は、メチル、エチル、１−　プロピル
、２−プロピル、１−　ブチル、２−　ブチル、２−　
メチル　−２−　プロピル、２−　メチル　−１−　プ
ロピル、メトキシ、エトキシ、１−　プロポキシ、２−
　プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、１−　プロピ
ルチオ、２−　プロピルチオ、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル等々である。

【０００９】シクロアルキルは、Ｃ−　原子を３−８個
有する基である。

【００１０】ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又
はヨードを示す。

【００１１】本発明の酸付加塩は、非毒性酸と共に形成
される式Ｉの化合物の、薬学的に容認された塩である。

【００１２】この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマ
ール酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボニン酸、コ
ハク酸、シュウ酸、ビス−　メチレンサリチル酸、メタ
ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸
、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、
アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコ
ン酸、グリコール酸、ｐ−　アミノ−　安息香酸、グル
タミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸並
びに８−　ハロテオフイリン、たとえば８−　プロモテ
オフイリンとの塩である。この様な無機塩の例としては
塩酸、臭化水素酸、スルフイン酸、スルフアミン酸、リ
ン酸及び硝酸との塩である。

【００１３】本発明のプロドラッグは、ヒドロキシ基を
有する通常の、入手できるエステルであり、あるいはそ
の化合物が一般式Ｉの化合物（式中Ｗは酵素、Ｖは＞Ｎ
Ｒ２　、Ｒ２　は水素である。）である場合、プロドラ
ッグはＶ基の窒素原子をアシル化することによって形成
され、したがってこれは式Ｉ（式中Ｗは酵素、Ｖは＞Ｎ
−Ｒ２’、Ｒ２’は残基

【００１４】

【化２３】

【００１５】であり、ＡはＯ、Ｓ又はＮＲａ　、Ｒａ　
は水素、低級アルキル、又は場合によりハロゲン、トリ
フルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ及
びシアノより成る群から選ばれた置換基１又は数種によ
って置換されたフエニル、ＢはＣ−原子数１〜２４のア
ルキル又はアルケニル、又は場合によりハロゲン、トリ
フルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ又はシアノより成る群より選ばれた置換基
１又は数種で置換されたフエニル基であるＲｂ　である
か、あるいはＢはＲｂ’、ＱはＯ又はＳ、Ｒｂ’は上記
Ｒｂ　の意味する置換基の１つであり、あるいはＢはＮ
Ｒｃ　Ｒｄ　、Ｒｃ　とＲｄ　は独立して水素又は上記
Ｒｂ　の意味する置換基の１つである。）によって表わ
される。

【００１６】後者のプロドラッグはエステルでないけれ
ども、適当な油、たとえばピーナッツ油、ゴマ油、綿実
油、コーン油、大豆油、オリーブ油等々又は脂肪酸及び
グリセロール又はプロピレングリコールの合成エステル
、たとえば商品名ビスコレオ（Ｖｉｓｃｏｌｅｏ）中の
デポー製剤として非経口的に投与した場合、このプロド
ラッグは本発明の化合物を所望された長期の期間にわた
って遊離するために、正確に分解することが分った。

【００１７】本発明の好ましい実施態様は、次のインド
ール誘導体である：Ａｓはハロゲンによって置換された
フリニル、もっとも好ましくは４−　フルオロフエニル
であり；Ｒは基

【００１８】

【化２４】

【００１９】（式中Ｒ２　は上述の意味を有し、もっと
も好ましくはＲ２　は水素又はイソプロピルである。）
である；Ｘは　−Ｃｌ、　−Ｂｒ、　−ＣＦ３　及び　
−ＣＨ３　から選ばれ、Ｘ’　はＨ又はＣｌである。

【００２０】他の観点によれば、本発明は、有効成分と
して式Ｉなる化合物、その薬学的に容認された酸付加塩
又はそのプロドラッグ少なくとも１個と薬学的に容認さ
れたキヤリヤー又は希釈剤とを有する薬学的調製物を提
供する。

【００２１】もう一つの観点によれば、本発明は式Ｉな
る化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩又はその
プロドラッグを処置に、たとえば不安、うつ病、睡眠障
害、片頭痛、精神***病の否定的症状及びパーキンソン
病（パーキンソン症候群）のい処置に対する薬剤の製造
に使用する方法を提供する。

【００２２】本発明は、一般式Ｉの化合物又はその酸付
加塩をこの様な疾病に苦しむ患者に投与することから成
るＣＮＳ障害を治療する方法も提供する。

【００２３】最後に、本発明は、下記に記載する方法で
、一般式Ｉの誘導体を製造する方法を提供する。

【００２４】

【従来の技術】本発明の誘導体に構造上類似する化合物
は、米国特許第４，７１０，５００号明細書（ヨーロッ
パ特許第０２００３２３号明細書に対応）中に開示され
、そこにはインドール環のベンゾ部分が場合により置換
された対応する１−　アリールインドールを含む一般式
が示される。その化合物が効果的かつ長く持続するドー
パミン拮抗及び（又は）５−　ＨＴ２　拮抗作用を有す
ると開示されている。

【００２５】しかし、本発明の６−　置換１−　アリー
ルインドールは、上記米国特許の一般式中に含まれるが
、６−　位が置換された化合物は、明確に記載されてい
ない。 ２−アルキル化された１−　アリールインドールは、上
記米国特許の一般式によって包含されない。

【００２６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、驚くべき
ことに特定の置換基をインドール環の６−　位に導入す
ることによって又は低級アルキル基をインドール環の２
−　位に導入することによって、ドーパミン作用性（Ｄ
−　２）及びノルアドレナリン作用性（α１）遮断は実
質上存在せず、一方この誘導体はまだ極めて効果的にか
つ長く持続する中枢作用する５−　ＨＴ２　拮抗物質で
あることを見い出した。５−　位に置換基が残っていて
さえも、本発明のインドールは、セロトニン作動性系に
選択的であることが判った。

【００２７】

【課題を解決するための手段】この薬学的に唯一のプロ
フイールを有する２〜３の化合物しか文献から公知では
ない。この様な化合物は、リダンセリン、セガンセリン
、ＩＣＩ１６９３６９、ＩＣＩ１７０８０９、セルゴレ
キソール及びＭＤＬ１１９３９を含む。これらの化合物
は、極めて変った化学構造クラスに属する。リタンセリ
ン及びセガンセリンは、４，４−　ジフエニル−　メチ
レン　−１−　ヘテロアリールエチル置換されたピペリ
ジンである。ＭＤＬ化合物は、同様に４−フエニルメチ
ル−１−フエニルエチル　　ピペリジン誘導体である。 ＩＣＩ化合物は３−　フエニルノキリン誘導体であるが
、セルゴレキソールはエルゴリンクラスの化合物に属す
る。本発明のインドール及び２，３−　ジヒドロインド
ール誘導体は、これらの公知の５−　ＨＴ２拮抗作用化
合物と化学構造の点で極めて異なる。

【００２８】以前に５−　ＨＴ２　拮抗物質の種々の臨
床的効果の証拠が提出されている。たとえば参考例を次
に示す：選択的５−　ＨＴ２　拮抗物質リタンセリンは
、抗うつ剤であること及び精神***症の抑うつ性症状を
改良すると示され（Ｅ．クリーザー（Ｋｌｉｅｓｅｒ，
　Ｗ．Ｈ．ストラウス（Ｓｔｒａｕｓｓ）　；フアルマ
サイカート（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ）．　
２１（１９８８）、第３９１頁−第３９３頁）中に示さ
れ、動物実験中で不安解消薬剤活性作用を発揮するのが
説明されている（Ｆ．Ｃ．コルパート（Ｃｏｌｐａｒｔ
）　等；サイコフアルマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９８５）８６；３０３−３０
５）。更にリタンセリンは、睡眠の質を改良すると示さ
れている（Ｐ．Ａ．Ｊ．ジャンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ；
フアルマサイカート．２１（１９８８）、３３−３７）
。

【００２９】更に、５−　ＨＴは片頭痛発作に関係する
ことが知られている。５−　ＨＴと片頭痛発作との間の
つながりは様々であり、それは５−　ＨＴを伴う多くの
メカニズムを示唆する（Ｓｃｒｉｐ　Ｒｅｐｏｒｔ　；
“片頭痛─研究及び処置に於ける現在の傾向”；ＰＪＢ
出版社；１９９１年５月）。種々の５−　ＨＴ２　拮抗
物質は臨床試験で抗片頭痛剤、たとえばセルゴレキソー
ルである（たとえばフアルマプロジェクト（Ｐｈａｒｍ
ａＰｒｏｊｅｃｔｓ，　１９９１年５月、１３５９−１
３６５）。

【００３０】セロトニン及び穏やかなドーパミンレセプ
ター拮抗物質セトペロンの研究は、５−　ＨＴ２　レセ
プターの遮断は、精神***症の拒否症状の改良に関係す
ることを示す（セウレマンス（Ｃｅｕｌｅｍａｎｓ）　
等々、サイコフアルマコロジー（１９８５）８５，３２
９−３３２）。

【００３１】最後に、リタンセリンが、神経弛緩症状を
誘発するパーキンソンニスムを和らげることを見い出し
た（ベルザニ（Ｂｅｒｓａｎｉ等々；臨床神経薬理学、
１３，Ｎｏ．６（１９９０），５００−５０６）。

【００３２】したがって本発明の効力のある及び選択的
５−　ＨＴ２　拮抗物質は、不安、うつ病、睡眠障害、
片頭痛、精神***病（拒否症状の治療）及びパーキンソ
ン病（パーキンソン症候群）で実質上神経学的副作用を
惹起することなく有益であると考えられる。

【００３３】更に、本発明は次の様に式Ｉなる新規６−
　置換又は２−　アルキル化インドール及び２，３−　
ジヒドロインドールを製造する方法に関する。すなわち
ａ）次式

【００３４】

【化２５】

【００３５】（式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　及びＡｒは上述
の意味を有する。）なるインドール誘導体と次式

【００
３６】

【化２６】

【００３７】（式中Ｒは上述の意味を有する。）なる４
−　ピペリドンとを反応させるか又は ｂ）次式

【００３８】

【化２７】

【００３９】（式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ａｒ及びＲは
上述の意味を有する。）なる化合物のテトラヒドロピリ
ジル環中の二重結合を還元するか又は ｃ）次式

【００４０】

【化２８】

【００４１】（式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ｙ、Ｒ及び点
線は、上述の意味を有する。）なる化合物と式Ａｒ−ｈ
ａｌ　　　　　　　　　　　　ＶＩ（式中Ａｒは上述の
意味を有し、”ｈａｌ”　はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉ）である。）なる化合物とを金属触媒の存在下に反応
させるか又は ｄ）次式

【００４２】

【化２９】

【００４３】（式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ｙ、Ａｒ及び
点線は、上述の意味を有する。）なる化合物と低級アル
キルハライド、アルキルメシラート又はトシラート、式

【００４４】

【化３０】

【００４５】（式中Ｒ’　は水素、メチル又はエチルで
ある。）なるエポキサイドあるいは次式

【００４６】

【化３１】

【００４７】（式中Ｕ、Ｚ、Ｖ、Ｖ１　、Ｗ、Ｒ３　、
Ｒ４　及びｎは上述の意味を有し、”ｈａｌ”　はクロ
ロ、ブロモ又はヨードである。）なるハライドでアルキ
ル化するか又は ｅ）次式

【００４８】

【化３２】

【００４９】（式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ｙ、Ａｒ及び
点線は上述の意味を有し、Ｒ”　は水素、低級アルキル
又は低級アルコキシである。）なる化合物のカルボニル
基を還元し、 ｆ）次式

【００５０】

【化３３】

【００５１】（式中Ｘ、Ｘ’　及びＡｒは、上述の意味
を有する。）なるインドキシルエステルを、無機塩触媒
の存在下に加熱し、次いで式

【００５２】

【化３４】

【００５３】（式中Ｒは上述の意味を有する。）なるピ
ペラジン誘導体の存在下に連続加熱するか又はｇ）式Ｘ
ＩＩなる３−　ハロゲン置換インドール誘導体と式ＸＩ
ＩＩなるピペラジン誘導体

【００５４】

【化３５】

【００５５】（式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ａｒ及びＲは
、上述の意味を有する。）とを反応させるか又はｈ）次
式

【００５６】

【化３６】

【００５７】（式中Ｘ、Ｘ’　、Ａｒ及びＲは上述の意
味を有する。）なる２−　オキシインドールを還元する
か又は ｉ）次式

【００５８】

【化３７】

【００５９】（式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ｙ、Ａｒ、ｎ
、Ｒ３　及び点線は上述の意味を有する。）なるアミノ
アルキル誘導体を、カルボン酸ハロゲニド、無水物又は
混合無水物、カルバミル又はチオカルバミルクロライド
、イソシアナート、イソチオシアナート又は置換された
クロロホルミナートをアシル化剤として用いてアシル化
するか又は ｊ）次式

【００６０】

【化３８】

【００６１】（式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ｙ、Ａｒ、ｎ
、Ｒ２　、ｍ及び点線は上述の意味を有する。）なる中
間体誘導体を、尿素、ホスゲン、チオホスゲン又はカー
ボンジスルフイドを用いて閉環し、カルボニル又はチオ
カルボニル基を構造１ａのヘテロ環状環中に入れるか又
はｋ）次式

【００６２】

【化３９】

【００６３】（式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ｙ、Ａｒ、ｎ
、Ｒ２　及び点線は上述の意味を有し、Ｒ’は低級アル
キル又はアルケニルであるか又はエチレン又はプロピレ
ン架橋を形成して環を構成する。）なる中間体誘導体を
閉環反応するか又は ｌ）次式

【００６４】

【化４０】

【００６５】（式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ａｒ、Ｒ及び
点線は、上述の意味を有する。）なる３−　ピペリジル
インドールの２，３−　二重結合を還元し、次いで場合
により得られた式Ｉなる化合物を、薬学的に容認された
酸付加塩又はそのプロドラッグに変えることによって行
われる。

【００６６】２−　非置換中間体の製造及び方法ａ）、
ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｈ）で使用される反
応条件は、米国特許第４，７１０，５００号明細書及び
同族の化合物に対して挙げられた参考文献中に詳細に記
載されている。

【００６７】２−　アルキル置換１−　アリールインド
ール（すなわちＲ１　が水素でない構造ＩＩを有する化
合物）は、対応する２−　カルボキシ　−１−　アリー
ルインドールＸＸから容易に入手できる。このインドー
ルは、２−　カルボキシインドールＸＩＸ（市場で入手
できるか又はジヤップ−　クリンゲマン処理によって製
造）のウルマンアリール化によって製造される。２−　
メチル置換インドール（ＩＩａ）を、次の反応式に示す
様に製造する：

【００６８】

【化４１】

【００６９】ウレマン反応処理は、米国特許第４，７１
０，５００号明細書中に報告されている。２−　カルボ
ン酸の還元は、２つの工程順序で通常実施される：１）
ＬｉＡｌＨ４　で還元して、対応するヒドロキシメチル
誘導体となす、２）接触水素化して、メチル誘導体ＩＩ
ａとなす。

【００７０】方法ｇ）で使用される１−　アリール　−
３−　ハロインドールを、対応する３−　置換１−　ア
リールインドールからＮ−　クロロ−　又はＮ−　ブロ
モサクシンイミドを用いて室温で、たとえばジクロロメ
タン、テトラクロロメタン又は１，１，１−　トリクロ
ロエタンの様な塩素化溶剤中で製造する。この方法は、
Ｒ．Ｐ．メイズ（Ｍａｙｓ）　等、Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．　１７，１６６３−１６６４
（１９８０）及びＲ．サーゲス（Ｓａｒｇｅｓ）等，　
Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　３２，４３７−４４４（
１９８９）に適合する。式ＸＩＩＩの１−　アルキルピ
ペラジンでの置換反応を、高められた温度（１２０−２
００℃）で非プロトン性極性溶剤、たとえばＮ，Ｎ−　
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド又はＮ−　メチル−２−　ピロリドン中で塩基と
してＫ２　ＣＯ３　及び場合によりウルマン触媒として
銅又は銅（Ｉ）塩を用いて実施するのが好ましい。

【００７１】中間体として、方法ｉ）中に使用される式
ＸＶのアミノアルキル誘導体は、適当なピペリジル−　
、１，２，３，６−　テトラヒドロピリジル−　又はピ
ペラジニルインドール誘導体を、次式：Ｈａｌ−（ＣＨ
２）ｎ−１　ＣＮのω−　ハロニトリルで遊離塩基（た
とえばＫ２　ＣＯ３　又はトリエチルアミン）の存在下
に不活性溶剤、たとえばアセトン、メチルイソブチルケ
トン又はトルエン中で高められた温度（３０−１００℃
）でアルキル化して、通常製造される。シアノ基を、標
準方法に従ってＡｌＨ３　、ＬｉＡｌＨ４　、Ｂ２　Ｈ
６　又はＢＨ３　錯体を用いて還元する。Ｒ３　置換を
、直接アルキル化して又は当業者に明らかであるシアル
化／還元処理によって導入する。この様にして得られた
アミノ誘導体のアシル化は、低温度（−２０−３０℃）
で、好ましくは塩素化された溶剤（ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１，１，１−　トリクロロエタン）中でア
シル化剤を添加して行われ、必要ならば塩基の存在下に
形成された酸性反応生成物を中和する。

【００７２】方法ｊ）中で閉環反応に関する中間体とし
て使用される式ＸＶＩなるエチレンジアミン又はプロピ
レンジアミンは、方法ｉ）でアミノアルキル誘導体を出
発化合物として上記アミノアルキル誘導体を用いて製造
するために記載された処理を、適切な試剤を用いてくり
返すことによって製造される。一般に加熱（８０−１５
０℃）が、適当なカルボニル−　又はチオカルボニル前
駆体（ホスゲン、チオホスゲン、カルボンジスルフイド
、尿素又はチオ尿素）での閉環反応を行うのに必要であ
る。

【００７３】中間体として方法ｋ）中に使用される化合
物ＸＶＩＩを、構造ＸＶ（Ｒ３　はＨである。）から、
適当に保護された（ケタール化された）２−　ハロアセ
トアルデヒドでモノアルキル化し、次いで不活性な塩素
化された溶剤、たとえばジクロロメタン、クロロホルム
又は１，１，１−　トリクロロエタン中で室温又はそれ
より僅かに高い温度でイソシアナートを添加して、第二
アミンとなすことで製造する。

【００７４】方法ｋ）での化合物ＸＶＩＩの閉環を、酸
性反応条件下０−８０℃でアルデヒドの脱保護によって
行う。カルシウムイソシアナートは、シアヌル酸に対す
る前駆体として酸性条件（トリフルオロ酢酸又は塩酸）
下で、３−　非置換イミダゾール　−２−　オン前駆体
の製造に役立つ。

【００７５】方法ｌ）で、構造ＸＶＩＩＩのインドール
の２，３−　二重結合の還元は、完全な反応条件、すな
わち延長された反応時間又は高圧でで接触水素化によっ
て、又は高められた温度で不活性溶剤、たとえばジオキ
サン又はＴＨＦ中でジボラン還元によって、又は適する
酸性反応条件（酢酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸）下に
ＮａＢＨ４　又はＮａＣＮＢＨ３　で還元して行われる
の好都合である。３−（４−　ピペリジル）−置換イン
ドールの代りに、対応する３−　〔４−（１，２，３，
６−　テトラヒドロ）ピリジル〕置換インドールは、２
，３−　ジヒドロインドール誘導体に関する中間体であ
る。

【００７６】ω−　ハロアルキル　−２−　イミダゾリ
ジノンアルキル化剤（方法ｄで使用される構造ＶＩＩＩ
ａ）のザブ構造）を、変化した文献上の処理に従って製
造する（たとえばジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ），
Ｔ．Ｐ．；マカレブ（ＭｃＣａｌｅｂ）　，Ｇ．Ｓ．；
マンゴメリー（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ），Ｊ．Ａ．抗新
生物剤．ＸＸＸＩＩ．Ｎ−ニトロスレアス．Ｊ．　Ｍｅ
ｄ．　Ｃｈｅｍ．　１９６３，６，６６９−６８１；エ
ベチノ（Ｅｂｅｔｉｎｏ）　，Ｆ．Ｆ．ベルギー特許第
６５３４２１号、１９６５；Ｃｈｅｍ．　Ａｂｓｔｒ．
１９６６，６４，１２６８４；コステリ（Ｃｏｓｔｅｌ
ｉ）　，Ｊ．；ズースト（Ｚｕｓｔ），Ａ．　Ａ．　Ｇ
ｅｒ．　Ｏｆｆｅｎ２０３５３７０，１９７１；Ｃｈｅ
ｍ．　Ａｂｓｔｒ．１９７１，７４，８７９８５Ｚ）。 構造ＶＩＩＩａの他の側鎖を、文献中に記載されている
様に製造する。

【００７７】Ｒ２　がヒドロキシアルキル置換基である
場合、ヒドロキシ基を、不安定なエーテル誘導体の脱た
ん白によって、たとえば酸誘導分解によって、水素化分
解によって又は当業者にとって明らかな他の方法によっ
て導入する。

【００７８】６−　アルキルチオ置換インドール又は２
，３−　ジヒドロインドールも、通常対応する６−　ア
ルキルスルホン又は６−　アルキルスルホキシド置換イ
ンドール又は２，３−　ジヒドロインドールから適当な
還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ４　及びＡｌＨ３　を用い
て還流温度で不活性な高沸点溶剤、たとえばジオキサン
、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル又はジグリメ
中で還元して製造する。

【００７９】本発明の化合物の酸付加塩を、公知方法で
容易に製造する。塩基を、水と混和しうる溶剤、たとえ
ばアセトン、又はエタノール中で計算量の有機又は無機
酸と濃縮及び冷却によって塩を単離しながら反応させる
か又は水と混和しない溶剤、たとえばエチルエーテル又
はクロロホルム中で過剰の酸と、所望の塩を直接分離し
ながら反応させる。当然、この塩を適当な塩の複分解の
古典的方法によって製造する。

【００８０】式Ｉの化合物及びその薬学的に容認された
酸付加塩を、適する経路、たとえば経口的に錠剤、カプ
セル、粉末、シロップ等々の形で又は非経口的に注射用
溶液の形で投与する。

【００８１】式Ｉの化合物は、そのプロドラッグとして
存在する場合、注射用デポー製剤として適する薬学的に
容認された油、たとえばピーナッツ油、ゴマ油、綿実油
、コーン油、大豆油、オリーブ油等々又は脂肪酸とグリ
セロール又はプロピレングリコールとの合成エステル、
たとえばビスコレオ（商品名　Ｖｉｓｃｏｌｅｏ）中で
適当に形成する。

【００８２】適する薬学的な調製物を、公知方法によっ
て製造する。本発明の化合物を、この化合物を約０．１
０−１００ｍｇ、好ましくは約１−５０ｍｇの量で含有
する単位投薬形で投与するのが好都合である。一日の全
投薬量は、通常本発明の有効化合物約１．０〜５００ｍ
ｇの範囲である。

【００８３】

【実施例】次に本発明を例によって更に説明するが、本
発明はこれによって限定されない。

【００８４】〔例１〕 （方法ａ）６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエ
ニル）−３−（１，２，３，６−　テトラハイドロピリ
ジン　−４−　イル）−１Ｈ−　インドール、ハイドロ
クロライド、１ａ６−　クロロ　−１−（４−　フルオ
ロフエニル）−１Ｈ−　インドール（１９ｇ）を、予め
加熱された酢酸１５０ｍｌ中に溶解し、　１／２　時間
トリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）と酢酸（１００ｍｌ）
との混合物中に４−　ピペリドンハイドラートハイドロ
クロライド（３０ｇ）を含有する溶液に穏やかな還流で
滴加する。混合物をもう２時間加熱する。５０℃に冷却
し、アセトン４００ｍｌを徐々に添加した後、目的化合
物１ａのハイドロクロライド塩が沈殿する。塩を濾過し
て、１５．６ｇが得られる。融点２９４−２９５℃。

【００８５】対応する方法で、次の３−（１，２，３，
６−　テトラハイドロピリジン　−４−　イル）−１Ｈ
−　インドールを製造する：１−（４−　フルオロフエ
ニル）−３−（１，２，３，６−　テトラハイドロピリ
ジン　−４−　イル）−６−トリフルオロメチル　−１
Ｈ−　インドール１ｂ，（油状物） １−（４−　フルオロフエニル）−６−　メチル　−３
−（１，２，３，６−　テトラハイドロピリジン　−４
−　イル）−１Ｈ−　インドール，１ｃ，融点：２６２
℃ １−（４−　フルオロフエニル）−６−（２−　プロピ
ル）−３−（１，２，３，６−　テトラハイドロピリジ
ン　−４−　イル）−１Ｈ−　インドール，　１ｄ，（
油状物）６−　ブロモ　−１−（４−　フルオロフエニ
ル）−３−（１，２，３，６−　テトラハイドロピリジ
ン　−４−　イル）−１Ｈ−　インドール，　１ｅ，融
点：１８８−１９１℃５，６−　ジクロロ　−１−（４
−　フルオロフエニル）−３−（１，２，３，６−　テ
トラハイドロピリジン　−４−　イル）−１Ｈ−　イン
ドール，　１ｆ，融点：１９６−２００℃６−　シアノ
　−１−（４−　フルオロフエニル）−３−（１，２，
３，６−　テトラハイドロピリジン　−４−　イル）−
１Ｈ−　インドール，　１ｇ，融点：１３９−１４２℃
１−（４−　フルオロフエニル）−３−（１，２，３，
６−テトラハイドロピリジン　−イル）−１，５，６，
７−　テトラハイドロシクロペント〔ｆ〕−　１Ｈ−　
インドール，１ｈ，（油状物） １−（４−　フオルロフエニル）−６−　メトキシ　−
３−（１，２，３，６−　テトラハイドロピリジン　−
４−　イル）−１Ｈ−　インドール，　１ｉ １−（４−　フルオロフエニル）−６−　メチルスルホ
ニル−３−（１，２，３，６−　テトラハイドロピリジ
ン　−４−イル）−１Ｈ−　インドール，１ｊ 〔例２〕 （方法ｂ）６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエ
ニル）−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピ
ル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル
〕−１，２，３，６−　テトラハイドロピリジン　−４
−　イル〕−１Ｈ−　インドール，ハイドロブロマイド
，２ａ メチルイソブチルケトン（２００ｍｌ）中に化合物１ａ
（１０ｇ）、１−（２−クロロエチル）−３−（２−　
プロピル）−２−　イミダゾリジノン（６ｇ）（ドイツ
特許公開第２０３５３７０号公報の方法に従って製造）
、炭酸カリウム（１０ｇ）及びＫｌ結晶を含有する混合
物を、一晩還流する。混合物を、室温に冷却し、水（５
００ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）を加える。有
機相を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で洗滌し、乾燥
し（無水ＭｇＳＯ４　）、次いで最後に有機溶剤を蒸発
して目的化合物２ａが油状物として残存する。アセトン
から結晶化されたハイドロブロマイド塩。収量４．８ｇ
。融点２４３−２４５℃。

【００８６】対応する方法で、次のＮ−　アルキル化さ
れた３−（１，２，３，６−　テトラヒドロピリジン　
−４−　イル）−１Ｈ−　インドールを製造する：１−
（４−　フルオロフエニル）−６−　メチル　−３−　
〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル）−２−　イ
ミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−１，２，
３，６−　テトラハイドロピリジン　−４−　イル〕　
−１Ｈ−　インドール，　２ｂ，融点：１４４℃５，６
−　ジクロロ　−１−（４−　フルオロフエニル）−３
−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル）−２−
　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−１，
２，３，６−　テトラハイドロピリジン　−４−　イル
〕　−１Ｈ−　インドール，　２ｃ，融点：１０８℃ ５，６−　ジクロロ　−１−（４−　フルオロフエニル
）−３−　〔１−　〔２−（２−　イミダゾリジノン　
−１−　イル）　エチル〕　−１，２，３，６−　テト
ラハイドロピリジン　−４−　イル〕−　１Ｈ−　イン
ドール、２ｄ，融点：１４５−１４８℃ １−（４−　フルオロフエニル）−６−（２−　プロピ
ル）−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル
）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕
　−１，２，３，６−　テトラハイドロピリジン　−４
−　イル〕−１Ｈ−　インドール，２ｅ（油状物） １−（４−　フルオロフエニル）−６−（２−　プロピ
ル）−３−　〔１−　〔２−（２−　イミダゾリジノン
　−１−　イル）エチル〕　−１，２，３，６−　テト
ラハイドロピリジン　−４−　イル〕　−１Ｈ−　イン
ドール，　２ｆ（油状物）６−　ブロモ　−１−（４−
　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２−　〔３−
（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−
　イル）エチル〕　−１，２，３，６−　テトラヒドロ
ピリジン　−４−　イル〕　−１Ｈ−　インドール，　
２ｇ（油状物）６−　シアノ　−１−（４−　フルオロ
フエニル）−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プ
ロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エ
チル〕　−１，２，３，６−　テトラハイドロピリジン
　−４−　イル〕　−１Ｈ−　インドール，　２ｈ，融
点：１３７℃ ６−　シアノ　−１−（４−　フルオロフエニル）−３
−　〔１−　〔２−（２−　イミダゾリジノン　−１−
　イル）　エチル〕　−１，２，３，６−　テトラハイ
ドロピリジン　−４−　イル〕　−１Ｈ−　インドール
，　２ｉ，融点：１４６−１４８℃１−（４−　フルオ
ロフエニル）−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　
プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕
エチル〕　−１，２，３，６−　テトラハイドロピリジ
ン　−４−　イル〕　−１，５，６，７−　テトラハイ
ドロシクロペント〔ｆ〕　−１Ｈ−　インドール，　２
ｊ（油状物）１−（４−　フルオロフエニル）−３−　
〔１−　〔２−（２−　イミダゾリジノン　−１−　イ
ル）　エチル〕　−１，２，３，６−　テトラハイドロ
ピリジン　−４−　イル〕　−１，５，６，７−　テト
ラハイドロシクロペント〔ｆ〕　−１Ｈ−　インドール
，　２ｋ（油状物） １−（４−　フルオロフエニル）−６−　メチルチオ　
−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル）−
２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−
１，２，３，６−　テトラハイドロピリジン　−４−　
イル〕　−１Ｈ−　インドール，　２ｌ，融点：１４８
−１５１℃ 〔例３〕 （方法ｂ）６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエ
ニル）−３−（４−　ピペリジル）−１Ｈ−　インドー
ル，　ハイドロクロライド，　３ａ 化合物１ａ（１０ｇ）を、ＮａＯＨ１００ｍｌ中に加え
、次いで塩基をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出
する。有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４　）、次いで溶
剤を蒸発する。残存する油状物を、酢酸１００ｍｌ中に
溶解し、ＰｔＯ２　（３００ｍｇ）を加える。混合物を
パル（Ｐａｒｒ）　装置中で５時間３気圧で水素化する
。次いで触媒を濾取し、酢酸を蒸発する。希ＮａＯＨ溶
液（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）を、残
存する油状物に加える。有機相を分離し、乾燥し（無水
ＭｇＳＯ４　）、酢酸エチルを蒸発して、粗製の目的化
合物３ａが油状物として残る。エタノールから結晶化さ
れたハイドロクロライド塩。融点２６８℃。

【００８７】対応する方法で、次の３−（４−　ピペリ
ジル）−１Ｈ−　インドールを製造する：６−　ブロモ
　−１−（４−　フルオロフエニル）−３−（４−　ピ
ペリジル）−１Ｈ−　インドール，　３ｄ，融点：１５
６−１５８℃１−（４−　フルオロフエニル）−３−（
４−　ピペリジル）−６−　トリフルオロメチル　−１
Ｈ−　インドール，ハイドロクロリド，　３ｃ，融点：
２８８−２９１℃１−（４−　フルオロフエニル）−６
−　メチル　−３−（４−　ピペリジル）−１Ｈ−　イ
ンドール，　３ｄ（油状物）１−（４−　フルオロフエ
ニル）−（　６−　メチルスルホニル）−３−　〔４−
　ピペリジル〕−１Ｈ−　インドール，　３ｅ（油状物
） 〔例４〕 （方法ｄ）６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエ
ニル）−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピ
ル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル
〕　−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール，　
４ａ 化合物３ａ（６０ｇ）を、希ＮａＯＨ溶液（５００ｍｌ
）からジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出して遊
離塩基に変える。有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４　）
、濾過し、溶剤を蒸発して遊離塩基が油状物として残る
。得られた油状物を、メチルイソブチルケトン（８００
ｍｌ）中に溶解し、１−（２−　クロロエチル）−３−
（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノン（３５ｇ
）、炭酸カリウム（５０ｇ）及びＫｌ結晶を加える。一
晩還流した後、混合物を濾過し、一方まだ熱いメチルイ
ソブチルケトンを蒸発し、ジエチルエーテル（４００ｍ
ｌ）を加える。　１／２　時間撹拌後、沈殿生成物を濾
取する。最後にエタノールから再結晶して、純粋な目的
化合物４ａ５６ｇが得られる。融点１３４℃。

【００８８】対応する方法で、次のＮ−　アルキル化さ
れた３−（４−　ピペリジル）−１Ｈ−　インドールを
製造する：６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエ
ニル）−３−　〔１−〔２−（２−　イミダゾリジノン
　−１−　イル）　エチル〕　−４−　ピペリジル〕　
−１Ｈ−　インドール，　４ｂ、融点：１８２℃ １−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２
−　〔３−（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノ
ン　−１−　イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　
−６−　トリフルオロメチル−１Ｈ−　インドール、オ
キザラート，　４ｃ，融点：１３９−１４１℃ １−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２
−（２−　イミダゾリジノン　−１−　イル）　エチル
〕　−４−　ピペリジル〕　−６−　トリフルオロメチ
ル　−１Ｈ−　インドール，４ｄ，融点−１８７−１８
８℃ １−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２
−（２−　ピロリジノン　−１−　イル）　エチル〕　
−４−　ピペリジル〕　−６−　トリフルオロメチル　
−１Ｈ−　インドール，フマラート、４ｅ，融点：１６
８−１６９℃ ６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエニル）−３
−　〔１−（２−　ヒドロキシエチル）−４−　ピペリ
ジル〕　−１Ｈ−　インドール，　ハイドロクロライド
、４Ｆ，融点：２４５−２４９℃ １−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２
−（２−　イミダゾリジノン　−１−　イル）　エチル
〕　−４−　ピペリジル〕　−６−　メチル　−１Ｈ−
インドール，４ｇ，融点：１８６−１８８℃ ６−　ブロモ　−１−（４−　フルオロフエニル）−３
−　〔１−　〔２−（２−　イミダゾリジノン　−１−
　イル）　エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−
　インドール，　４ｈ，融点：１７８−１８０℃ １−（４−　フルオロフエニル）−６−　メトキシ　−
３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル）−２
−　イミダゾリジン　−１−　イル〕エチル−４−ピペ
リジル〕−１Ｈ−　インドール、オキザラート，４ｌ，
融点：１０５−１０７℃１−（４−　フルオロフエニル
）−６−　メトキシ　−３−　〔１−　〔２−（２−　
オキサゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−４−　
ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール，オキザラート、
４ｊ，融点：１０８−１１０℃ １−（４−　フルオロフエニル）−６−　メチルフルホ
ニル−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル
）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕
　−４−　ピペリジル　−１Ｈ−　インドール，　オキ
ザラーハ，　４Ｋ，融点：１３２−１３６℃ ３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　ベンジルオキシ
エチル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エ
チル〕　−４−　ピペリジル〕　−６−　クロロ　−１
−（４−　フルオロフエニル）−１Ｈ−　インドール，
　４ｌ，油状物 〔例５〕 （方法ｂ）１−（４−　フルオロフエニル）−６−　メ
チル　−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピ
ル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル
〕　−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール，　
５ａ ３−（１，２，３，６−　テトラヒドロピリジン　−４
−　イル）−１Ｈ−　インドール誘導体２ｂ（４０ｇ）
を、酢酸（５００ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ２　（２．
４ｇ）を加える。混合物をパル　（Ｐａｒｒ）　装置中
で２０時間３気圧で水素化する。触媒を濾過し、酢酸エ
チル（５００ｍｌ）及び氷（２ｋｇ）を加える。希ＮＨ
４　ＯＨの添加によって、ｐＨを＞９に調整する。有機
相を分離し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４　）、濾過し、最
後に酢酸エチルを蒸発し、粗生成物４０ｇが残る。この
生成物を沸騰アセトン中に溶解する。徐々に冷却して、
目的化合物５ａが結晶して、収量は１９ｇである。融点
１２４℃。

【００８９】対応する方法で、次のＮ−　アルキル化さ
れた３−（４−　ピペリジル）−１Ｈ−　インドールを
、接触還元によって製造する：６−　ブロモ　−１−（
４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２−　〔
３−（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−
１−　イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ
−　インドール，５ｂ，融点：１１９℃１−（４−　フ
ルオロフエニル）−６−（２−　プロピル）−３−　〔
１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル）−２−　イミ
ダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−４−　ピペ
リジル〕　−１Ｈ−　インドール，　オキザラート，　
５ｃ、融点：１７９−１８０℃ １−（４−　フルオロフエニル）−６−（２−　プロピ
ル）−３−　〔１−　〔２−（２−　イミダゾリジノン
　−１−　イル）　エチル〕　−４−　ピペリジル〕　
−１Ｈ−　インドール，　５ｄ，融点：１７５−１７７
℃ ５，６−　ジクロロ　−１−（４−　フルオロフエニル
）−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル）
−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　
−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール，　５ｅ
、融点：１４１−１４２℃５，６−　ジクロロ　−１−
（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２−（
２−　イミダゾリジノン　−１−　イル）　エチル〕　
−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール，　５ｆ
，融点：１８２−１８３℃ １−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２
−　〔３−（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノ
ン　−１−　イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　
−１，５，６，７−　テトラハイドロシクロペント〔ｆ
〕−　１Ｈ−　インドール、オキザラート，　５ｇ，融
点：１９７℃ １−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２
−（２−　イミダゾリジノン　−１−　イル）　エチル
〕　−４−　ピペリジル　−１，５，６，７−　テトラ
ハイドロシクロペント〔ｆ〕　−１Ｈ−　インドール，
　５ｈ，融点：２２５−２２８℃６−　シアノ　−１−
（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２−　
〔３−（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノン　
−１−　イル〕エチル〕　−４−ピペリジル〕　−１Ｈ
−　インドール，５ｉ，融点：１７８℃ ６−　シアノ　−１−（４−　フルオロフエニル）−３
−　〔１−　〔２−（２−　イミダゾリジノン　−１−
　イル）　エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−
　インドール，　５ｌ，融点：１７５℃ 〔例６〕 （方法ｆ）６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエ
ニル）−３−　〔４−　〔２−　〔３−（２−　プロピ
ル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル
〕　−１−　ピペラジニル〕　−１Ｈ−　インドール，
　６ａ ＮＭＰ（７５ｍｌ）中の６−　クロロ　−２−　メトキ
シカルボニル　−１−（４−　フルオロフエニル）−３
−　インドリノン（７．５ｇ）に、ＭｇＣｌ２　，６Ｈ
２　Ｏ（９ｇ）を加える。混合物を、１３０℃でＮ２　
下に１時間加熱し、最後に温度を１９０℃に上げ、一方
Ｈ２　Ｏ蒸気をＮ２　の穏やかな蒸気によって除去する
。ＮＭＰ（３０ｍｌ）中の１−　〔２−　〔３−（２−
　プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル
〕エチル〕　−ピペラジン（１２ｇ）を加え、温度を１
９０−２００℃でもう１時間保つ。室温に冷却後、反応
混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に注ぎ入れ、飽和
ＮＨ４　Ｃｌ溶液（５００ｍｌ）を加える。有機相を分
離し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４　）、濾過し、溶剤を蒸
発する。残存する油状物を、シリカゲル上でカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤、酢酸アチル／エタノール／ト
リエチルアミン９０／１０／４）によって精製し、純粋
な目的化合物６ａ５．７ｇが得られる。融点１７６−１
７７℃。

【００９０】対応する方法で、次の３−（１−　ピペラ
ジニル）−１Ｈ−　インドール誘導体を製造する：１−
（４−　フルオロフエニル）−６−　メチル　−３−　
〔４−　〔２−　〔３−（２−　プロピル）−２−　イ
ミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−１−　ピ
ペラジニル〕　−１Ｈ−　インドール，　ジハイドロク
ロライド，６ｂ，融点：２２８℃６−　クロロ　−１−
（４−　フルオロフエニル）−３−　〔４−（２−　ヒ
ドロキシエチル）−１−　ピペリジニル〕　−１Ｈ−　
インドール，　６ｃ，融点１６４−１６５℃〔例７〕 （方法ｉに関する中間体）３−　〔１−（２−　アミノ
エチル）−４−　ピペリジル〕　−１−（４−　フルオ
ロフエニル）−６−　メチル　−１Ｈ−　インドール，
　７ａアセトン（１６０ｍｌ）中にピペリジル化合物３
ｄ（１６ｇ）を有する溶液に、トリエチルアミン（４ｍ
ｌ）及びクロロアセトニトリル（４ｍｌ）を加える。混
合物を１時間還流し、トリエチルアミン（４ｍｌ）及び
クロロアセトニトリル（４ｍｌ）を、もう一度加える。 次いで混合物を一晩還流し、濾過し、アセトンを蒸発す
る。残存する油状物を酢酸エチル中に溶解し、シリカゲ
ルを通して濾過する（酢酸エチルで溶離）。Ｒｆ値〜０
．９を有する化合物を集め、３−（１−　シアノメチル
　−４−　ピペリジル）−１−（４−フルオロフエニル
）−６−　メチル　−１Ｈ−インドール６ｇが得られる
。ＬｉＡｌＨ４　（２ｇ）を、乾燥エーテル（６０ｍｌ
）中に懸濁し、上記のシアノメチル誘導体を乾燥ＴＨＦ
（１００ｍｌ）中に溶解し、１５分間１０−１５℃で滴
加する。次いで反応混合物を１．５時間還流し、氷浴中
で冷却し、過剰のＬｉＡｌＨ４　を濃ＮａＯＨ溶液（５
ｍｌ）の注意深い添加によって分解する。無機塩を濾過
し、次いで溶剤を蒸発する。残存する油状物をジクロロ
メタン中に溶解し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４　）、濾過
し、ジクロロメタンを蒸発する。 目的化合物７ａは、ジイソプロピルエーテルから結晶化
する。融点１０１−１０３℃。

【００９１】対応する方法で次の２−　アミノエチル誘
導体を製造する：３−　〔１−（２−　アミノエチル）
−４−　ピペリジル〕　−６−　クロロ　−１−（４−
　フルオロフエニル）−１Ｈ−　インドール，　７ｂ（
油状物）。

【００９２】〔例８〕 （方法ｉに関する中間体）６−　クロロ　−３−　〔１
−（Ｎ−　エチル　−２−　アミノエチル）−４−　ピ
ペリジル〕　−１−（４−　フルオロフエニル）−１Ｈ
−　インドール，　８ａ（油状物） 化合物７ｂ（３１ｇ）を、ジクロロメタン（４００ｍｌ
）中に溶解し、トリエチルアミン（１０ｇ）を加える。 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解されたクロロア
セチルクロライド（９ｇ）を３０分間１０−１５℃で滴
加する。混合物を、もう１時間室温で撹拌する。冷たい
Ｈ２　Ｏを加え、有機相を分離し、乾燥し（無水ＭｇＳ
Ｏ４　）、濾過し、溶剤を蒸発し、粗製クロロアセトア
ミド３５ｇが得られる。これを次いでＬｉＡｌＨ４　で
例７に於ける方法に従って還元し、目的エチルアミノ化
合物８ａ２８ｇが油状物として得られる。これは次の合
成に精製することなく使用される。

【００９３】対応する方法で、次のＮ−　アルキル　−
２−　アミノエチル誘導体を製造する：６−　クロロ　
−１−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−（Ｎ
−　メチル　−２−　アミノエチル）−４−　ピペリジ
ル〕　−１Ｈ−　インドール，　８ｂ（油状物） 〔例９〕 （方法ｉ）１−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔
１−〔２−　〔３−（２−　プロピル）−１−　ウレイ
ド〕　−１−　エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−６
−　メチル　−１Ｈ−　インドール，　９ａ アミノエチル誘導体７ａ（３ｇ）を、ジクロロメタン（
４０ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中
に２−　プロピルイソシアナート（１ｍｌ）を有する溶
液を３０℃で１５分間滴加する。混合物を、もう１時間
撹拌する。ジクロロメタンを蒸発し、残存する油状物を
ジエチルエーテル中に溶解する。　１／２　時間後、沈
殿した目的化合物９ａを濾取する。収量１．８ｇ、融点
１７３−１７４℃。

【００９４】例７及び８からの中間体を用いて対応する
方法で、次の誘導体を製造する：３−　〔１−　〔２−
（３，３−　ジメチル　−１−　ウレイド）−１−　エ
チル〕　−４−　ピペリジル〕　−１−（４　−フルオ
ロフエニル）−６−　メチル−１Ｈ−　インドール，　
オキザラート，９ｂ，融点：１６１℃６−　クロロ　−
１−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２
−（３−　メチル　−１−　チオウレイド）−１−　エ
チル　−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール，
　オキザラート，９ｃ，融点：１６７−１７０℃ ６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエニル）−３
−　〔１−　〔２−　〔１−（エチル　−３−（２−（
プロピル）−１−　ウレイド　−１−　エチル　−４−
　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール，　オキザラー
ト９ｄ、融点：１７５−１７６℃６−　クロロ　−３−
　〔１−　〔２−（３，３−　ジメチル　−１−　エチ
ル　−１−　ウレイド）−１−　エチル〕　−４−　ピ
ペリジル〕　−１−（４−　フルオロ−　フエニル）−
１Ｈ−　インドール、オキザラート，９ｅ、融点：１３
６−１３８℃６−　クロロ　−３−　〔１−　〔２−（
３，３−　ジメチル　−１−　チオウレイド）−１−　
エチル〕　−１−　ピペリジル〕　−１−（４−　フル
オロフエニル）−１Ｈ−　インドール，　９ｆ，融点：
１２９−１３１℃ ６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエニル）−３
−　〔１−　〔２−　〔３−　メチル　−３−（２−　
プロピル）−１−　ウレイド〕−　１−　エチル〕−　
４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール，９ｇ，融
点：１１８−１２０℃ ６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエニル）−３
−　〔１−　〔２−（１，３−　ジメチル　−１−　ウ
レイド）−１−　エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−
１Ｈ−　インドール，　９ｈ，融点：１０６℃ ６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエニル）−３
−　〔１−　〔２−（１−　メチル　−３−（２−　プ
ロピル）−１−　ウレイド）−１−　エチル〕　−４−
　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール，　９ｉ，融点
：１２７℃ ３−　〔２−（２−　アセチルアミノ　−１−　エチル
）−４−　ピペリジル〕　−６−　クロロ　−１−（４
−　フルオロフエニル）−１Ｈ−　インドール，９ｊ，
融点：１５０−１５２℃６−　クロロ　−３−　〔２−
（２−　エチルオキシカルボニルアミノ　−１−　エチ
ル）−４−ピペリジル〕　−１−（４−　フルオロフエ
ニル）−１Ｈ−　インドール，　９ｋ，融点：１０１−
１０３℃ ６−　クロロ　−３−　〔１−　〔２−（３，３−　ジ
メチル　−１−　ウレイド）−１−　エチル　−４−　
ピペリジル〕　−１−（４−　フルオロフエニル）−１
Ｈ−　インドール，　ハイドロクロライド，　ヘミハイ
ドラート，９ｌ，融点：１１５−１１６℃〔例１０〕 （方法ｉに関する中間体）６−　クロロ　−１−（４−
　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔Ｎ−　〔２−
（２−プロピル）　アミノエチル〕　−２−　アミノエ
チル〕　−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール
１０ａ １，１，１−　トリクロロエタン（５００ｍｌ）中に例
８に於ける様に製造された中間体クロロアセトアミド誘
導体（２５ｇ）を有する溶液に、２−　プロピルアミン
（２０ｍｌ）を加える。混合物を、５時間還流する。室
温で冷却後、Ｈ２　Ｏ（１ｌ）を加え、有機相を分離し
、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４　）、濾過し、揮発性化合物
を蒸発する。残存する油状物を、乾燥ＴＨＦ中に溶解し
、ＬｉＡｌＨ４　ペレット（５ｇ）を加える。混合物を
、１．５時間還流する。氷浴中で冷却後、Ｈ２　Ｏ／Ｔ
ＨＦを加え、過剰ＬｉＡｌＨ４　を分解する。無機塩を
濾過し、ＴＨＦを蒸発し、粗製生成物を油状物として残
存する。目的化合物１０ａを、シリカゲルでカラムクロ
マトグラフィーによって精製する（メタノール／酢酸エ
チル１：１で溶離）。油状物として収量１５ｇ。

【００９５】〔例１１〕 （方法ｊに関する中間体）３−　〔１−　〔Ｎ−（２−
　アミノエチル）−２−　アミノエチル〕　−４−　ピ
ペリジル〕−６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフ
エニル）−１Ｈ−　インドール，　１１ａ 化合物７ｂ（１０ｇ）、トリエチルアミン（３．５ｇ）
及びクロロアセトニトリル（３ｇ）を、５０−６０℃で
１，１，１−　トリクロロエタン（１００ｍｌ）中で４
時間加熱する。冷却後、希釈ＮＨ４　ＯＨ溶液（２００
ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を加える。有機相
を分離し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４　）、濾過し、溶剤
を蒸発し、油状物として粗製アミノアセトニトリル誘導
体８．５ｇが残存する。この粗製生成物を、乾燥ジエチ
ルエーテル（１５０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ４　（３ｇ）
及びＡｌＣｌ３　（３ｇ）を有する冷却された溶液に加
える。 反応混合物を１時間還流する。氷浴で冷却後、濃ＮａＯ
Ｈ溶液（２−３ｍｌ）を、慎重に加える。無機塩を濾過
し、次いで２回ジクロロメタンで還流して、完全に抽出
する。一緒にされた有機相を蒸発し、目的化合物１１ａ
が残存する。これは、更に精製することなく使用される
。収量：４．５ｇ 〔例１２〕 （方法ｊ）６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエ
ニル）−３−　〔１−　〔２−　〔２−　イミダゾリジ
ンチオン　−１−　イル）　エチル〕　−４−　ピペリ
ジル〕　−１Ｈ−　インドール，　１２ａ ジクロロメタン／メタノール１：１（１００ｍｌ）中に
化合物１１ａ（４．５ｇ）を有する溶液に、カルボンジ
スルフイド５ｍｌを加える。混合物を１時間室温で放置
する。次いで溶剤を蒸発し、最後に残存する粘性油状物
を、１−　ペンタノールの溶液中で１３０−１４０℃で
加熱する。Ｈ２　Ｓの蒸発が止んだ時に溶剤を蒸発する
。生じる油状物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフ
ィーによって精製する（酢酸エチル／メタノール１：１
で溶離）。目的化合物１２ａ　　２ｇが結晶性塩基とし
て得られる。融点１８４−１８６℃。

【００９６】〔例１３〕 （方法ｊ）６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエ
ニル）−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピ
ル）−２−　イミダゾリジンチオン　−１−　イル〕エ
チル〕　−４−　ピベリジル〕　−１Ｈ−インドール，
　オキザラート，　１３ａ１，１，１−　トリクロロエ
タン（５０ｍｌ）中に化合物１０ａ（２．２ｇ）及びト
リエチルアミン（０．７ｇ）を有する溶液に、チオホス
ゲン（０．６ｇ）を加える。 反応混合物を、徐々に還流温度に加熱する。１時間穏や
かに還流した後、混合物を氷上に注ぎ有機相を分離し、
乾燥し（無水ＭｇＳＯ４　）、濾過し、溶剤を蒸発する
。 残存する油状物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラ
フィーによって精製し（酢酸エチル／メタノール１：１
で溶離）、遊離塩基が油状物として得られる。オキザラ
ート塩１３ａが、アセトンから結晶化する。収量０．６
ｇ融点１５４−１５７℃。

【００９７】〔例１４〕 （方法ｃに関する中間体）３−　〔１−　〔２−　〔３
−（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１
−　イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−６−　
メチル　−１Ｈ−　インドール，　１４ａ メタノール中に水酸化カリウム（１６ｇ）を有する溶液
に、５℃で４−　ピペリドンハイドラートハイドロクロ
ライド（３０ｇ）及びメタノール（５０ｍｌ）中に６−
　メチル　−１Ｈ−　インドール（１０ｇ）を有する溶
液を加える。混合物を１６時間還流する。冷却後、沈殿
した無機塩を濾過する。メタノールを蒸発し、残存する
油状物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解し、次いで
ブライン（２×１００ｍｌ）で洗滌する。乾燥（無水Ｍ
ｇＳＯ４　）後、溶剤を蒸発し、粗製６−　メチル　−
３−（１，２，３，６−　テトラヒドロ　−４−　ピリ
ジル）−１Ｈ−　インドール１５ｇが残存する。これを
更に精製することなく使用する。純粋なテトラヒドロピ
リジル誘導体がジエチルエーテルから結晶化する。融点
１５０−１５２℃。ＭＩＢＫ（５００ｍｌ）中に１−（
２−　クロロエチル）−３−（２−　プロピル）−２−
　イミダゾリジノン（３２ｇ）を有する溶液に、６−　
メチル　−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ　−４
−　ピリジル）−１Ｈ−　インドール（１５ｇ）、炭酸
カリウム（１６ｇ）及びヨウ化カリウム（１６ｇ）を加
える。混合物を、１９時間還流し、最後にまだ熱いうち
に濾過する。ＭＩＢＫを蒸発し、生じる油状物を酢酸エ
チル（５００ｍｌ）中に溶解し、ブライン（２×１００
ｍｌ）で洗滌する。乾燥（無水Ｎａ２　ＳＯ４　）後に
、酢酸エチルを蒸発する。残存する油状物を、ジエチル
エーテル（２００ｍｌ）で撹拌し、沈殿した結晶性３−
　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロビル）−２−　
イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−１，２
，３，６−　テトラヒドロ　−４−　ピリジル〕　−６
−　メチル　−１Ｈ−　インドールを濾取する。収量１
４．５ｇ、融点１７０−１７４℃。 酢酸（３００ｍｌ）中に、製造されたイミダゾリジノン
誘導体（１４ｇ）を有する溶液に、ＰｔＯ２　（６００
ｍｇ）を加える。この混合物を、パル装置中で３気圧で
７２時間水素化する。触媒を濾過し、ほとんどの酢酸を
減圧で蒸発する。残存する油状物をＨ２　Ｏ中に溶解し
、ｐＨを希ＮａＯＨ溶液の添加によって調整する。目的
化合物１４ａを、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で
抽出し、上述の様に単離する。粗製生成物を、シリカゲ
ルを通して溶離（溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン
／エタノール／トリエチルアミン４０：４０：２０：５
）して精製する。収量４．５ｇ。融点１８５℃。

【００９８】対応する方法で製造する：３−　〔１−　
〔２−　〔２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エ
チル〕　−４−ピペリジル〕　−６−　メチル　−１Ｈ
−　インドール，１４ｂ，融点：１６８−１７０℃ ６−　クロロ　−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−
　プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル
〕エチル〕　−４−　ピペリジル　−１Ｈ−　インドー
ル，　１４ｃ（精製なしに使用）６−　クロロ　−３−
　〔１−　〔２−　〔２−　イミダゾリジノン　−１−
　イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル　−１Ｈ−　イ
ンドール，　１４ｄ（精製なしで使用） 〔例１５〕 （方法ｃ）３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロ
ピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチ
ル〕　−４−　ピペリジル〕　−６−　メチル　−１−
　フエニル　−１Ｈ−　インドール，　１５ａ ＮＭＰ（３０ｍｌ）中に、３−　〔１−　〔２−　〔３
−（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１
−　イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−６−　
メチル　−１Ｈ−　インドール１４ａ（３．７ｇ）を有
する溶液に、インドベンゼン（４ｇ）、炭酸カリウム（
３．２ｇ）、Ｃｕｌ（０．５ｇ）及びＺｎＯ（０．１６
ｇ）を加える。混合物をＮ２　下に１６０℃で４．５時
間加熱する。室温に冷却後、混合物を、酢酸エチル（１
００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）中に注ぐ。有機
相を分離し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４　）し、酢酸エチル
を蒸発する。残存する油状物（７ｇ）を、カラムクロマ
トグラフィーによって精製する（シリカゲル上で酢酸エ
チル／トリエチルアミン１００：４）。精製された目的
化合物１５ａが、ジイソプロピルエーテルから結晶化す
る。収量２．０ｇ。融点９３℃。

【００９９】対応する方法で、次の誘導体をウルマンア
リール化によって製造する：６−　メチル　−３−　〔
１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル）−２−　イミ
ダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−４−　ピペ
リジル〕　−１−（２−チエニル）−１Ｈ−　インドー
ル，オザラート，　１５ｂ，融点：１４５℃ ６−　メチル　−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−
　プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル
〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−１−（３−　チ
エニル）−１Ｈ−　インドール，オキザラート，　１５
ｃ，融点：１３４−１３５℃１−（３−　フラニル）−
６−　メチル　−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−
　プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル
〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インド
ール，オキザラート，　１５ｄ，融点：８３−８４℃６
−　メチル　−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　
プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕
エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−１−（４−　ピリ
ジル）−１Ｈ−　インドール，１５ｅ，融点：１４４℃ １−（２−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２
−　〔３−（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノ
ン　−１−　イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　
−６−　メチル　−１Ｈ−　インドール，　オキレラー
ト，　１５ｆ，融点：１５０−１５２℃１−（３−　フ
ルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２
　−プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イ
ル〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−６−　メチル
　−１Ｈ−　インドール，　オキザラート，　１５ｇ，
融点：１３３−１３５℃１−（４−　クロロフエニル）
−３−　〔１−　〔２−〔３−（２−　プロピル）−２
−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−４
−　ピペリジル〕　−６−　メチル　−１Ｈ−　インド
ール，　オキザラート，　１５ｈ，融点：１７８℃３−
　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル）−２−　
イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−４−　
ピペリジル〕　−６−　メチル　−１−（３−　トリフ
ルオロメチルフエニル）−１Ｈ−　インドール，　オキ
ザラート，　１５ｉ，融点：９７℃６−　クロロ　−１
−（２−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２−
　〔３−（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノン
　−１−　イル〕エチル〕　−４−ピペリジル〕　−１
Ｈ−　インドール，　１　１／２　オキザラート，１５
ｊ，融点：１０６−１０９℃ ６−　クロロ　−１−　フエニル　−３−　〔１−　〔
２−　〔３−（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジ
ノン　−１−　イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕
　−１Ｈ−　インドール，　１５ｋ，融点：１００℃ ３−　〔１−　〔２−　〔２−　イミダゾリジノン　−
１−　イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−６−
　メチル　−１−（４−　ピリジル）−１Ｈ−　インド
ール，　１５ｌ，融点：１４１−１４３℃ ６−　クロロ　−３−　〔１−　〔２−　〔２−　イミ
ダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−４−　ピペ
リジル〕　−１−　フエニル　−Ｈ−　インドール，　
１５ｍ，融点：１６８℃〔例１６〕 （方法ｋに関する中間体）６−　クロロ　−１−（４−
　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２−　〔１−
（１，１−　ジメトキシ　−２−　エチル）−３−（２
−　プロピル）−１−　ウレイド〕　−１−　エチル〕
　−４−ピペリジル〕−　１Ｈ−　インドール，　１６
ａ ジオキサン（１００ｍｌ）中に３−　〔１−（２−　ア
ミノエチル）−４−　ピペリジル〕　−６−　クロロ　
−１−（４−　フルオロフエニル）−１Ｈ−　インドー
ル７ｂ（１１ｇ）を有する溶液に、２−　ブロモ　−１
，１−　ジメトキシエタン（５．６ｇ）、炭酸カリウム
（５ｇ）及びヨウ化カリウム結晶を加える。混合物を１
６時間還流する。冷却後、無機塩を濾取し、ジオキサン
を蒸発して、粗製６−クロロ　−３−　〔１−〔Ｎ−（
１，１−　ジメトキシエチル）−アミノエチル〕　−４
−　ピペリジル〕　−１−（４−　フルオロフエニル）
−１Ｈ−　インドールが残存する。粗製生成物を、シリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する
（酢酸エチル／メタノール１：１で溶離する。）。収量
：油状物として６ｇ。得られたアルキル化されたアミノ
誘導体（６ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に
溶解し、２−　プロピルイソシアナート（１．１ｇ）を
加える。２時間の還流後、ジクロロメタンを蒸発し、目
的化合物１６ａを、シリカゲル上でカラムクロマトグラ
フィーによって精製する（酢酸エチル／メタノール１：
１で溶離）。収量：油状物として４．９ｇ。

【０１００】〔例１７〕 （方法ｋ）６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエ
ニル）−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピ
ル）　イミダゾール　−２−　オン　−１−　イル〕エ
チル〕　−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール
，　ハイドロクロリド，　１７ａエタノール（５０ｍｌ
）中に６−　クロロ　−１−（４−　フルオロフエニル
）−３−　〔１−　〔２−　〔１−（１，１−　ジメト
キシ　−２−　エチル）−３−（２−　プロピル）−１
−　ウレイド〕　−１−　エチル〕　−４−　ピペリジ
ル〕　−１Ｈ−　インドール１６ａ（４．９ｇ）を有す
る溶液に、３Ｍ水性塩酸（３ｍｌ）を加える。混合物を
、室温で３日間放置し、次いで溶剤を蒸発する。目的化
合物１７ａが、アセトンからハイドロクロライドとして
結晶化する。収量１．３ｇ。 融点２１６−２１８℃。

【０１０１】〔例１８〕 （方法ｄの変法）６−　クロロ　−１−（４−　フルオ
ロフエニル）−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　
ヒドロキシエチル　−２−　イミダゾリジノン　−１−
　イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−　
インドール，　フマラート１８ａ６Ｍ塩酸（８０ｍｌ）
中に４ｌ（４．３ｇ）を有する溶液を、４５分間還流す
る。溶液を冷却し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にする。ジクロロメタンで抽出する。有機相の通常の後
処理で、目的生成物３．３ｇが油状物として生じる。こ
れはフマール酸を用いてエタノールから結晶化する。融
点１２８−１３０℃。

【０１０２】〔例１９〕 １−（４−　フルオロフエニル）−６−　メチルチオ　
−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル）−
２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−
４−ピペリジル〕　−１Ｈ−インドール，　オキザラー
ト，　１９ａ ジ−（ｎ−　ブチル）　エーテル（５００ｍｌ）とＴＨ
Ｆ（１００ｍｌ）の１−（４−フルオロフエニル）−６
−（メチルスルホニル）−３−　〔４−　ピペリジル〕
　−１Ｈ−　インドール３ｅ（１１ｇ）を有する溶液に
、リチウムアルミニウムヒドリド（５．６ｇ）を加える
。混合物を、２４時間還流して、室温に冷却して、ＴＨ
Ｆ（１０００ｍｌ）を加える。最後にＴＨＦ（５００ｍ
ｌ）中に水を有する１０％溶液を、氷冷しながら加える
。固体を濾過し、溶剤を蒸発する。次いでジクロロメタ
ン中に残存する油状物を有する溶液を乾燥し、溶剤の蒸
発は油状物（９．４ｇ）を生じる。これは１−（４−　
フルオロフエニル）−６−（メチルチオ）−３−（４−
　ピペリジ）−１Ｈ−　インドールを含有する。得られ
た還元生成物（９．４ｇ），１−（２−　クロロエチル
）−３−（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノン
（７．６ｇ），炭酸カリウム（７．６ｇ）、Ｋｌ結晶及
びメチルイソブチルケトン（５００ｍｌ）の混合物を、
一晩還流する。次いで反応混合物を冷却し、水（５００
ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出す
る。一緒にされた有機相をブラインで洗滌し、乾燥（Ｎ
ａ２　ＳＯ４　）し、溶剤を減圧で蒸発する。残存する
油状物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに
よって精製する（４％トリエチルアミンを含有する酢酸
エチル／ヘプタン３：１で溶離）。最後に目的化合物１
９ａを、エタノールからそのオキザラート塩として沈殿
する。収量０．０９ｇ、融点１０５−１１０℃。

【０１０３】〔例２０〕 （方法ｌ）１−（４−　フルオロフエニル）−６−　メ
チル　−３−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピ
ル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル
〕　−４−　ピペリジル〕　−２，３−　ジヒドロ　−
１Ｈ−インドール，　ジオキザラート，　２０ａ １−（４−　フルオロフエニル）−６−　メチル　−３
−　〔１−　〔２−　〔３−（２−　プロピル）−２−
　イミダゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−４−
　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール、例５中の５ａ
、の結晶化後に残存する油状物（１９ｇ）を、分離用Ｈ
ＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチ
ル／トリエチルアミン１００：４で溶離）、目的化合物
３．５ｇが油状物が生じる。ジオキザラート塩２０ａが
アセトンから結晶化する。収量２．８ｇ。融点８５−８
９℃。

【０１０４】（方法ｌ）６−　クロロ　−１−（４−　
フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２−　〔３−（
２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　
イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル〕　−２，３−　
ジヒドロ　−１Ｈ−　インドール，　オキザラート２１
ａ トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中に６−　クロロ　−１
−（４−フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２−　
〔３−（２−　プロピル）−２−　イミダゾリジノン　
−１−　イル〕エチル〕　−４−　ピペリジル）−１Ｈ
−　インドール４ａ（２ｇ）を有する溶液に、ナトリウ
ムシアノボロヒドリド（１ｇ）を加える。室温で２時間
反応させた後、溶剤を減圧で蒸発し、酢酸エチル（５０
ｍｌ）を加える。溶液を、２回水性２Ｎ水酸化ナトリウ
ム（５０ｍｌ）で洗滌し、乾燥（無水Ｎａ２　ＳＯ４　
）し、溶剤を減圧蒸発する。粗製生成物を、シリカゲル
上でカラムクロマトグラフィーによって精製する（４％
トリエチルアミンを含有する酢酸エチル／ヘプタン３：
１で溶離）。最後に目的化合物を、アセトンからそのオ
キザラート塩として沈殿する。収量０．５ｇ。融点９１
−１００℃。

【０１０５】〔例２２〕 （化合物４ｌに関する中間体）１−（２−　ベンジルオ
キシエチル）−３−（２−　クロロエチル）−２−　イ
ミダゾリジノン，　２２ａ エーテル（３１０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−　ジメチルホルム
アミド（４ｍｌ）中の３−　ベンジルオキシプロピオン
酸（１２９．６ｇ）に、チオニルクロライド（１５５ｍ
ｌ）を加える。溶液を２時間還流し、溶剤及び過剰のチ
オニルクロライドを減圧で蒸発除去する。３−　ベンジ
ルオキシプロピオン酸クロライド１３２ｇが油状物とし
て得られる。アセトン（４５０ｍｌ）中に製造された酸
クロライド（１３２ｇ）を有する氷***液に、５℃で水
（２００ｍｌ）中にナトリウムアジド（４８．５ｇ）を
有する冷たい溶液を加える。５℃で３０分間更に撹拌し
た後、混合物を水及びトルエン中に注ぎ入れ、水性相を
２回トルエンで抽出する。一緒にされた有機相をブライ
ンで洗滌する。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶液を窒
素の発生が止むまで蒸気浴上で８５℃に徐々に加熱する
。溶剤を減圧で除去し、２−　ベンジルオキシエチルイ
ソシアナート１０８．４ｇが油状物として残存する。ジ
クロロメタン（６０ｍｌ）中に２−　ベンジルオキシ−
　エチルイソシアナート（１０ｇ）とジエタノールアミ
ン（５．７２ｇ）を有する混合物を、２．５時間還流す
る。室温に冷却後、溶液をブラインで洗滌する。乾燥（
硫酸マグネシウム）及び溶剤の蒸発によって、Ｎ−（２
−　ベンジルオキシエチル）−Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−尿素１１．４ｇが油状物として得ら
れる。ジクロロメタン（５５ｍｌ）中に尿素誘導体（１
１．４ｇ）を有する溶液を、５℃に冷却し、チオニルク
ロライド（８．３ｍｌ）を、１０℃以下の温度で加える
。添加後、混合物を１時間還流し、次いで室温で一晩放
置する。溶液を、冷たい炭酸水素ナトリウム溶液及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧で蒸発する。残留物を１，１，１−　トリク
ロロエタン中に溶解し、３時間還流する。冷却後、溶液
を炭酸水素ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧で蒸発して、目的化合物２２ａ６．６ｇ
が油状物として生じる。

【０１０６】〔例２３〕 （方法ａに関する中間体、２−　アルキル化　−１−　
アリールインドール）１−（４−　フルオロフエニル）
−２−　メチル　−１Ｈ−　インドール、２３ａ ＤＭＦ（６００ｍｌ）中に２−　カルボキシ　−１Ｈ−
　インドール（５０ｇ）を有する溶液に、水酸化カリウ
ム（４０ｇ）及び４−　フルオロヨードベンゼン（９０
ｇ）を加える。不活性Ｎ２　蒸気中で６時間還流する。 Ｈ２　Ｏ／ＤＭＦを留去して、１４８℃の一定の沸点が
得られる。室温に冷却後、エーテル（５００ｍｌ）を加
える。沈殿した化合物を濾過し、水（５００ｍｌ）を加
える。不溶性化合物を濾過する。アルカリ性水性相に、
酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、ｐＨを希水性ＨＣｌ
の添加によって２に調整する。有機相を後処理して、２
−　カルボキシ　−１−（４−　フルオロフエニル）−
１Ｈ−　インドール（４１ｇ）を生じ、これは２１３℃
で融解する。得られたカルボキシインドール（３８ｇ）
を、乾燥ＴＨＴ（３５０ｍｌ）中にＬｉＡＳｌＨ４　（
７．５ｇ）を有する懸濁液に、温度が５０℃以下に保た
れる速度で慎重に加える。 最後に混合物を５０℃で１．５時間撹拌する。冷却後、
５Ｍ　　ＮａＯＨ溶液を激しい撹拌下に加える。沈殿し
た無機化合物を濾過し、ジクロロメタンで完全に洗滌す
る。一緒にされた有機相の蒸発後、１−（４−　フルオ
ロフエニル）−２−　ヒドロキシメチル　−１Ｈ−　イ
ンドール（３５ｇ）を、結晶性生成物として単離する。 融点６５−６６℃。ヒドロキシメチル誘導体（３５ｇ）
をエタノール（６００ｍｌ）中に溶解する。溶液をパー
ル装置中で触媒として１５％Ｐｄ／ｃを用いて３気圧で
２０時間水素化する。触媒を濾過し、エタノールを蒸発
し、粗製目的化合物２３ａが油状物として残存する。シ
リカゲルを通して溶離（溶離剤としてジクロロメタン／
ヘプタン１：１）を精製は、純粋な１−（４−　フルオ
ロフエニル）−２−　メチル　−１Ｈ−　インドール（
１８ｇ）を結晶性生成物として供給する。融点　　４３
℃。

【０１０７】〔例２４〕 化合物２３ａから、次の２−　メチルインドールを方法
ａ），ｂ）及びｄ）によって製造する：１−（４−　フ
ルオロフエニル）−２−　メチル　−３−（１，２，３
，６−　テトラヒドロピリジン　−４−　イル）−１Ｈ
−　インドール，　２４ａ，油状物 １−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２
−（２−　イミダゾリジノン　−１−　イル）　エチル
〕　−１，　２，　３，　６−　テトラヒドロピリジン
−４−　イル〕　−２−　メチル−１Ｈ−　インドール
，　２４ｂ，融点：１７２−１７７℃１−（４−　フル
オロフエニル）−３−　〔１−　〔２−（２−　イミダ
ゾリジノン　−１−　イル）　エチル〕　−４−　ピペ
リジル〕　−２−　メチル　−１Ｈ−　インドール，　
２４ｃ，融点：１８２℃薬理学的試験 本発明の化合物を、十分に認識されたかつ信頼できる方
法で試験する。その試験は次の通りであり、結果を次表
Ｉ及びＩＩに示す。 キパジン阻害 キパジン　（Ｑｕｉｐａｚｉｎｅ）は、ラットに於て頭
けいれんを誘発する５−　ＨＴ２　拮抗物質である。こ
の試験は５−　ＨＴ２−拮抗作用のための試験であり、
これで頭けいれんを阻害する能力を試験する。その方法
及びいくつかの参考物質に関する試験結果は、アーント
　　（Ａｒｎｔ）等によって出版されている（ドラッグ
ディベロプメントリサーチ（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６，５９−７０，１９
８９）。 処理 試験物質を、キパジン投与（６．８ｍｇ／ｋｇ、皮下、
ジマレアート）２時間前に皮下注射するか又は２４時間
前に経口注射する。ラット４匹──雄性ウスター　（Ｍ
ｏｌ　：　Ｗｉｓｔ）　ＳＰＦ，体重１７０−２４０ｇ
──を、夫々の投薬量レベルで使用する。コントロール
グループは、夫々の試験日に含まれる。しかし試験をく
り返すまで（２，２４時間）、コントロールグループは
同一である。キパジン投与後、ラットを別々に観察かご
中に置き、頭けいれんをキパジンの注射後３０−４０分
の観察間隔でカウントする。

【０１０８】夫々のグループ中で頭けいれんの全体数を
計算し、夫々の投薬量に関する結果を、コントロールグ
ループ中での応答の百分率として表わす。ＥＤ５０値を
、対数−　プロビット分析によって算出する。頭けいれ
んの平均数は、コントロールグループ中で９より小さい
場合、試験をくり返さねばならない。

【０１０９】片側の６−　ＯＨＤＡ外傷を有するラット
に於けるペルゴリド−　誘発された回旋病行為の拮抗作
用。

【０１１０】ドーパミン（ＤＡ）Ｄ−　２拮抗物質は、
６−　ＯＨＤＡ外傷を有するラットで交叉的回旋病行為
を誘発する。ペルゴリド誘発された回旋病を、ＤＡ　　
Ｄ−　２拮抗物質によって拮抗させる（アーント、Ｊ．
及びＪ．ハイテル　（Ｈｙｔｔｅｌ），　Ｅｕｒ．　Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０２，３４９−３５４，１９
８４；アーイン，Ｊ．及びＪ．ハイテル，Ｊ．Ｎｅｕｒ
ａｌ．　Ｔｒａｎｓｍ．　６７，２２５−２４０，１９
８６）。 処理法 手術の時点で約２００ｇの体重の雄性ウスターラット　
（Ｍｏｌ　：　Ｗｉｓｔ）　を、使用する。片側外傷を
、ペントバルビタール麻酔されたラットで４分につき６
−　ＯＨＤＡ・ＨＣｌ　　９．７μｇ／μｌ（８μｇ遊
離塩基に等価）を黒質の吻側尖端中に注射してつくる。 生理食塩水は、０．２ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸を含有
し、Ｎ２　で発泡し、氷冷して保つ。ペルゴライド（０
．０５μｍｏｌ／ｋｇ）に対する安定な交叉回旋病応答
が得られた時に、実験を行う。回旋病応答をロトメータ
ーボウル中で測定する。２時間のコントロール期間で４
００より覆い完全な回転を示すラットしか使用しない。 投薬量応答曲線が、週単位で試験及びコントロール期間
を変化して得られる。拮抗物質を、作動２時間前に皮下
注射する。個々の投薬量の試験薬剤の作用は、夫々のラ
ットに対する試験期間の１週間前及び１週間後、コント
ロール期間の平均作用の百分率として算出する。ＥＤ５
０値を、対数−　プロビット分析によって算出する。４
〜８匹のラットを、夫々の投薬量で使用する。

【０１１１】試験管内で、ラット脳に於けるα１　アド
レノセプターへの　３Ｈ−　プラゾシンの結合阻害。

【０１１２】この方法によって、ラット脳から膜中で　
３Ｈ−　プラゾシンのα１　アドレノセプターへの結合
の阻害を、試験管内で測定する。方法及び結果、ヒテル
（Ｈｙｔｔｅｌ）＆ラーゼン（Ｌａｒｓｅｎ），　Ｊ．
　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，　４４，１６５−１６２２，１
９８５；スカースフエルド　（Ｓｋａｒｓｆｅｌｄｔ）
　＆ヒテル、Ｅｕｒ，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１
２５，３２３−３４０，１９８６。 処理法 雄性ウスター（Ｍｏｌ　：　Ｗｉｓｔ）ラット（１２５
−２００ｇ）を殺し、脳組織を切開し、秤量する。組織
を、１０ｍｌの氷冷５０ｎＭトリス緩衝液ｐＨ７．７（
２５℃で）中で均一化する（ウルトラタラックス，１０
秒）。

【０１１３】均一物をペレットを氷冷緩衝液１０ｍｌで
再均一化しながら、２回２０．０００ｇで１０分間４℃
で遠心分離する。最終ペレットを氷冷緩衝液５００容量
（ｗ／ｖ）中で均一化する。

【０１１４】三組の氷上に維持された培養管は、水（又
全結合に対する水）中の薬剤溶液１００μｌ及び組織懸
濁液４０００μｌ（最終組織含有量は元の組織１０ｍｇ
に相当する。）を受ける。結合実験を　３Ｈ−　プラゾ
シン１００μｌ（最終濃度０．２５ｎＭ）の添加によっ
て及び２５℃水浴中に管の設置して開始する。２０分間
培養後、サンプルを減圧（０−５０ミリバール）下でワ
ットマンＧＦ／Ｆフィルター（２５ｍｍ）を通して濾過
する。管をフィルターに注がれる、氷冷された緩衝液５
ｍｌで洗滌する。フィルターを計測ガラスビン中に置き
、適当なシンチレーション流体（たとえばピコフラワー
ＴＭ１５）４ｍｌを加える。１時間振とうし、暗所で２
時間貯蔵後、放射能含有量を液体シンチレーション計数
器によって測定する。特異的結合は、プラゾシン１μＭ
の存在下で非特異的結合を差し引いて得られる。

【０１１５】結合阻害の測定に関して、３０個の薬剤の
５つの濃度を使用する。

【０１１６】測定されたｃｐｍを、片対数紙上に薬剤濃
度に対してプロットし、最も良く適合するＳ−　型カー
ブを描く。ＩＣ５０−　値を濃度として決定する。この
濃度で結合は、プラソシン１μＭの存在下で非特異的結
合を差し引いた、コントロールサンプル中に於ける全結
合の５０％である。

【０１１７】　３Ｈ−　プラゾシン＝ニューイングラン
ドヌクレア−　からの〔フロイル　−５−３Ｈ〕−　プ
ラゾシン、比活性約２０ｇ／ｍｍｏｌ 試験管内で、ラット皮質に於けるセロトニンＳ２（５−
　ＨＴ２）レセプターへの　３Ｈ−　ケタンセリンの結
合阻害この方法によって、ラットから膜中でセロトニン
Ｓ２（５−　ＨＴ２）レセプターへの　３Ｈ−　ケタン
セリン（０．５μＭ）の結合を薬剤によって阻害するこ
とを、試験管内で測定する。方法；ヒテル、薬理学及び
毒物学、６１，１２６−１２９．１９８７。 処理 雄性ウスター（Ｍｏｌ　：　Ｗｉｓｔ）ラット（１２５
−２５０ｇ）を殺し、皮質組織を切開し、秤量する。組
織を氷冷５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．７（２５℃で）
１０ｍｌ中で均一化する（ウルトラタラックス、１０秒
）。均一物をペレットを氷冷緩衝液１０ｍｌ中で再均一
化しながら、２回、２０．０００ｇで１０分間４℃で遠
心分離する。 最終ペレットを氷冷緩衝液５００容量（ｗ／ｖ）中で均
一化する。

【０１１８】三組の氷上に維持された培養管は、水（又
全結合に対する水）中の薬剤溶液１００μｌ及び組織懸
濁液２０００μｌ（最終組織含有量は元の組織４ｍｇに
相当する。）を受ける。結合実験を　３Ｈ−　ケタンセ
リン１００μｌ（最終濃度０．５ｎＭ）の添加によって
及び３７℃水浴中に管の設置して開始する。３０分間培
養後、サンプルを減圧（０−５０ミリバール）下でワッ
トマンＧＦ／Ｆフィルター（２５ｍｍ）を通して濾過す
る。管をフィルターに注がれる、氷冷緩衝液５ｍｌで洗
滌する。その後フィルターを緩衝液２×５ｍｌで洗滌す
る。フィルターを計測ガラスビン中に置き、適当なシン
チレーション流体（たとえばピコフラワーＴＭ１５）４
ｍｌを加える。１時間振とうし、暗所で２時間貯蔵後、
放射能含有量を液体シンチレーション計数器によって測
定する。特異的結合は、ミアンセリン１μＭの存在下で
非特異的結合を差し引いて得られる。

【０１１９】結合阻害の測定に関して、３０個の薬剤の
５つの濃度を使用する。

【０１２０】測定されたｃｐｍを、片対数紙上に薬剤濃
度に対してプロットし、最も良く適合するＳ−　型カー
ブを描く。ＩＣ５０−　値を濃度として決定する。この
濃度で結合は、ミアンセリン１μＭの存在下で非特異的
結合を差し引いた、コントロールサンプル中に於ける全
結合の５０％である。

【０１２１】　３Ｈ−　ケタンセリン＝ニューイングラ
ンドヌクレアーからの〔エチレン−３Ｈ〕−ケタンセリ
ンハイドロクロリド、比活性６０−８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ
。

【０１２２】試験管内でラット線条体に於けるドーパミ
ンＤ−　２レセプターへの　３Ｈ−　スピペロンの結合
阻害この方法によってラット線条体から膜中で　３Ｈ−
　スピペロン（０．５ｎＭ）のドーパミンＤ−　２レセ
プターへの結合を薬剤によって阻害することを、試験管
内で測定する。方法及び結果、ヒテル及びラーゼン，Ｊ
．　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，　４４、１６１５−１６２２
，（１９８５）。 処理法 雄性ウスター（Ｍｏｌ　：　Ｗｉｓｔ）ラット（１２５
−２５０ｇ）を殺し、線条組織を切開し、秤量する。組
織を氷冷５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４（２５℃で）
１０ｍｌ中で均一化する（ウルトラタラックス、１秒）
。均一物をペレットを氷冷緩衝液１０ｍｌ中で均一化し
ながら、最後ペレットを氷冷緩衝液１３００容量（ｗ／
ｖ）中で均一化する。

【０１２３】三組の氷上に維持された培養管は、水（又
全結合に対する水）中の薬剤溶液１００μｌ及び組織懸
濁液４０００μｌ（最終組織含有量は元の組織３．０８
ｍｇに相当する。）を受ける。結合実験を　３Ｈ−　ス
ピペロン１００μｌ（最終濃度０．５ｎＭ）の添加によ
って及び３７℃水浴中に管の設置して開始する。１０分
間培養後、サンプルを減圧（０−５０ミリバール）下で
ワットマンＧＦ／Ｆフイルター（２５ｍｍ）を通して濾
過する。管をフィルターに注がれる、氷冷緩衝液５ｍｌ
で洗滌する。その後フイルターを緩衝液２×５ｍｌで洗
滌する。フイルターを計測ガラスビン中に置き、適当な
シンチレーション流体（たとえばピコフラワーＴＭ１５
）４ｍｌを加える。１時間振とうし、暗所で２時間貯蔵
後、放射能含有量を液体シンチレーション計数器によっ
て測定する。特異的結合は、６．７−ＡＤＴＮ１０μＭ
の存在下で非特異的結合を差し引いて得られる。

【０１２４】結合阻害の測定に関して、３０個の薬剤の
５つの濃度を使用する。

【０１２５】測定されたｃｐｍを、片対数紙上に薬剤濃
度に対してプロットし、最も良く適合するＳ−　型カー
ブを描く。ＩＣ５０−　値を濃度として決定する。この
濃度で結合は、６．７−　ＡＤＴＮ１０μＭの存在下で
非特異的結合を差し引いた、コントロールサンプル中に
於ける全結合の５０％である。

【０１２６】　３Ｈ−　スピペロン＝アメルシヤームイ
ンターナショナルｐｌｃ．イングランドからの〔フエニ
ル−　４−　　３Ｈ〕スピペロン比活性１５−２５Ｃｉ
／ｍｍｏｌ。 表１　　試験管内で６−　置換又は２−　アルキル置換
１−　アリールインドール及び１−　アリール　−２，
３−　ジヒドロインドールの薬理学的活性　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　結合（ＩＣ５０ｎＭ）化合物Ｎ
ｏ．　　　　　３Ｈケタンセリン　　　３Ｈスピペロン
　　　３Ｈプラゾシン　　　　２ａ　　　　　　　　　
　　　　　　　３．５　　　　　　　　　　　　６６　
　　　　　　　　　　　５５　　２ｂ　　　　　　　　
　　　　　　　　１．９　　　　　　　　　　　　６７
　　４ａ　　　　　　　　　　　　　　　　１．５　　
　　　　　　　　１３０　　　　　　　　　　　　７０
　　４ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　１．４　　
４ｃ　　　　　　　　　　　　　　　　２．９　　　　
　　　　　　２８０　　　　　　　　　　　　９１　　
４ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　１．７　　４ｅ
　　　　　　　　　　　　　　　　２．８　　　　　　
　　　　３００　　　　　　　　　　　　４９　　４ｆ
　　　　　　　　　　　　　　１１　　４ｇ　　　　　
　　　　　　　　　　　０．８　　　　　　　　　　２
７０　　　　　　　　　　　　２４　　４ｈ　　　　　
　　　　　　　　　　　１．８　　４ｉ　　　　　　　
　　　　　　　　　７．１　　　　　　　　　　７１０
　　　　　　　　　　１４０　　４ｊ　　　　　　　　
　　　　　　４０　　　　　　　　　　　　１１００　
　４ｋ　　　　　　　　　　　　　　　　９．０　　　
　　　　　　　６００　　５ａ　　　　　　　　　　　
　　　　　１．６　　　　　　　　　　１９０　　　　
　　　　　　　　８５　　５ｂ　　　　　　　　　　　
　　　　　２．０　　５ｃ　　　　　　　　　　　　　
　１６　　　　　　　　　　　　２０００　　　　　　
　　　　７３０　　５ｄ　　　　　　　　　　　　　　
１８　　５ｅ　　　　　　　　　　　　　　　　３．４
　　５ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　３．５　　
５ｇ　　　　　　　　　　　　　　　　３．２　　５ｈ
　　　　　　　　　　　　　　　　１．２　　５ｉ　　
　　　　　　　　　　　　　　８．６　　　　　　　　
１１００　　５ｊ　　　　　　　　　　　　　　１３　
　　　　　　　　　　　１５００　　６ａ　　　　　　
　　　　　　　　　　２．７　　　　　　　　　　　　
８１　　６ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　２．７
　　　　　　　　　　１８０　　　　　　　　　　　　
７６　　９ａ　　　　　　　　　　　　　　　　１．８
　　　　　　　　　　３００　　　　　　　　　　　　
７６　　９ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　２．６
　　９ｃ　　　　　　　　　　　　　　１２　　９ｄ　
　　　　　　　　　　　　　　　１．９　　　　　　　
　　　１５０　　９ｅ　　　　　　　　　　　　　　　
　６．４　　９ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　２
．５　　９ｇ　　　　　　　　　　　　　　　　６．２
　　９ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　１．６　　
９ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　２．２　　９ｊ
　　　　　　　　　　　　　　１１　　９ｋ　　　　　
　　　　　　　　　　　４．０　　９ｌ　　　　　　　
　　　　　　　　　１．３　　１２ａ　　　　　　　　
　　　　　　６．２　　１３ａ　　　　　　　　　　　
　　　４．４　　　　　　　　　　２７０　　　　　　
　　　　１１０　　１５ａ　　　　　　　　　　　　　
　２．０　　　　　　　　　　５００　　　　　　　　
　　１２０　　１５ｂ　　　　　　　　　　　　　　６
．７　　　　　　　　２５００　　１５ｃ　　　　　　
　　　　　　　　２．６　　　　　　　　１０００　　
　　　　　　　　３３０　　１５ｄ　　　　　　　　　
　　　　　９．３　　　　　　　　４５００　　１５ｅ
　　　　　　　　　　　　　　７．６　　　　　　　　
３５００　　１５ｆ　　　　　　　　　　　　　　２．
５　　　　　　　　　　７３０　　　　　　　　　　３
７０　　１５ｇ　　　　　　　　　　　　１１　　　　
　　　　　　　　３２００　　　　　　　　　　６７０
　　１５ｈ　　　　　　　　　　　　　　６．０　　　
　　　　　　　６２０　　　　　　　　　　４５０　　
１５ｉ　　　　　　　　　　１５０　　　　　　　　　
　　　３２００　　１５ｊ　　　　　　　　　　　　　
　３．７　　　　　　　　　　３００　　　　　　　　
　　１２０　　１５ｋ　　　　　　　　　　　　　　４
．５　　１５ｍ　　　　　　　　　　　　　　４．４　
　　　　　　　　　４１０　　１７ａ　　　　　　　　
　　　　　　４．６　　１８ａ　　　　　　　　　　　
　　　２．５　　１９ａ　　　　　　　　　　　　　　
３．２　　２０ａ　　　　　　　　　　　　　　５．３
　　　　　　　　　　１８０　　２１ａ　　　　　　　
　　　　　　　９．６　　２４ｂ　　　　　　　　　　
　　　　１．０　　２４ｃ　　　　　　　　　　　　　
　０．６９　　　　　　　　３８０　　　　　　　　　
　　　６１−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−リタンセ
リン　　　　　　　　　　０．４０　　　　　　　　　
　１２　　　　　　　　　　　　４７ＩＣＩ　　１６９
３６９　　１５　　　　　　　　　　　　４９０　　　
　　　　　　　３００セルトインドール　　　　　　０
．７２　　　　　　　　　　　　４．１　　　　　　　
　　　３．４（Ｌｕ２３−１７４） Ｌｕ２１−１５２　　　　　　１．４　　　　　　　　
　　　　　　２．６　　　　　　　　　　７．６　　表
ＩＩ　　試験管内で６−　置換２−　アルキル置換１−
　アリールインドール及び１−　　　　　　　　　アリ
ール　−２，３−　ジヒドロインドールの薬理学的活性
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　キパジ
ン阻害　　　　　　　　　　ペルゴライド回旋阻害化合
物Ｎｏ．　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＥＤ５
０（μｍｏｌ／ｋｇ）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２時間（皮下）　　２４時間（経口）　　　
　２時間（皮下）　　４ａ　　　　　　　　　　　　　
　　　０．１１　　　　　　　　　　０．０６　　　　
　　　　　　＞１７　　４ｂ　　　　　　　　　　　　
　　　　０．０６　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　＞２３　　４ｇ　　　　　　　
　　　　　　　　　０．０２　　　　　　　　　　０．
０４　　　　　　　　　　＞２４　　５ａ　　　　　　
　　　　　　　　　　０．０４　　　　　　　　　　０
．１１　　　　　　　　　　＞１８　　５ｆ　　　　　
　　　　　　　　　　　０．１２　　　　　　　　　　
０．０４　　　　　　　　　　＞４２　　６ｂ　　　　
　　　　　　　　　　　　０．０４　　９ｂ　　　　　
　　　　　　　　　　　０．１２　　　　　　　　＜０
．１４　　１５ａ　　　　　　　　　　　　　　０．０
１　　１５ｊ　　　　　　　　　　　　　　０．０８　
　２０ａ　　　　　　　　　　　　　　０．４９　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　リタンセリン　　　　　　　
　　　０．０８　　　　　　　　　　０．９８（皮下）
　　＞２１ＩＣＩ１６９３６９　　＞３．６　　　　　
　　　　　　　　　　　ｎｔ　　　　　　　　　　　　
ｎｔセルトインドール　　　　　　０．０４　　　　　
　　　　　０．０４　　　　　　　　　　　　　　７．
２（Ｌｕ２３−１７４） Ｌｕ２１−１５２　　　　　　０．０２　　　　　　　
　　　０．１５（皮下）　　　　　　０．０２ｎｔ：未
試験　　 表１中の試験管内でのデータから、新規インドールと２
，３−　ジヒドロインドール誘導体が一般にナノモル（
ｎａｎｏｍｏｌａｒ）親和性を有する５−　ＨＴ２　レ
セプターに有利に結合することが明白である。米国特許
第４，７１０，５００号明細書によって開示される様に
対応する５−　置換インドールも、５−　ＨＴ２　レセ
プターに関する高い親和性を有する。Ｌｕ２１−１５２
（１−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔４−（２
−　ヒドロキシエチル）−１−　ピペラジニル〕　−５
−　トリフルオロメチル−１Ｈ−　インドール）　及び
セルトインドール（Ｌｕ２３−１７４（５−　クロロ−
１−（４−　フルオロフエニル）−３−　〔１−　〔２
−（２−　イミダゾリジノン　−１−　イル）　エチル
〕　−４−　ピペリジル〕　−１Ｈ−　インドール））
は、この様な５−　置換誘導体の例として挙げられる。 適する置換基をインドール又は２，３−　ジヒドロイン
ドール環の６位に又は適するアルキル置換基を２位に導
入して、中枢ドーパミンＤ−　２及び中枢ノルアドレナ
リンα１　レセプターに対する試験管内親和性は、強力
に弱まることが表Ｉから明らかである。約２０より良好
なＤ−　２／５−　ＨＴ２レセプター親和性の選択的割
合及び約２０より良好なα１　／５−　ＨＴ２　レセプ
ター親和性及び夫々ほとんどの化合物でさえも１００及
び５０よりも良好である親和性が得られ、これはスタン
ダード５−　ＨＴ２　拮抗物質リタンセリン及びＩＣＩ
１６９３６９に関して得られる割合と少なくとも同じほ
ど良好である。表ＩＩ中に示されたデータ（キパジン阻
害）から、新規インドール化合物は、強力な中枢５−　
ＨＴ２　拮抗作用を良好な経口的生物学的利用能及び長
い作用持続と共に有する。しかし米国特許第４，７１０
，５００号明細書に開示された５−　置換インドール─
─これは生体内で強力な中枢５−　ＨＴ２　拮抗物質で
ある──と対照的に、本発明の新規６−　置換誘導体は
、生体内で中枢抗ドーパミン活性を示さない。これは片
側の６−　ＯＨＤＡ外傷を有するラットでのペルゴライ
ド誘発された回旋病の阻害によって測定される（表ＩＩ
）。この試験は、生体内でのドーパミンＤ−２拮抗活性
に関する極端な感受性に関するものである（アーント，
Ｊ．及びＪ．ヒテル，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．　Ｔｒａｎｓ
ｍ．６７，２２５−２４０，１９８６）。

【０１２７】〔製剤例〕本発明の薬学的製剤を、常法で
製造する。 例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈
剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製
造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャ
ガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存
の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物
を使用することができるが、これらは有効成分と適合す
る。

【０１２８】注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物
を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所
望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプ
ル又はガラスビンに充填することによって製造する。通
常使用される適する添加物、たとえば強壮剤、保存剤、
酸化防止剤等々が添加される。

【０１２９】本発明の典型製剤例を次に示す：１）遊離
塩基として計算された化合物５ａ５ｍｇを含有する錠剤
：　　化合物５ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５　　　
　　　ｍｇ　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１８　　　　　　ｍｇ　　シャガイモでんぷん　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２７　　　　　　ｍｇ　　シヨ糖　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５８　　　　　　ｍｇ　　ソルビトール　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３　　　　　　ｍｇ　　タルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５　　　　　　ｍｇ　
　ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　
　　ｍｇ　　ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１　　　　　　ｍｇ　　ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
　　ｍｇ２）遊離塩基として計算された化合物４ａ５０
ｍｇを含有する錠剤：　　化合物４ａ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５０　　　　　　ｍｇ　　乳糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１６　　　　　　ｍｇ　　ジャガイ
モでんぷん　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　４５　　　　　　ｍｇ　　ショ糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０６　　　　　　ｍｇ　　ソ
ルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　６　　タルク　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　９　　ゼラチン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４　　ポビドン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３　　ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．６
　　ｍｇ３）シロップ（ｍｌあたり）： 　　化合物５ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　
　ｍｇ　　ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００　　　　
　　ｍｇ　　トラガント　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７
　　　　　　ｍｇ　　グリセロール　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５０　　　　　　ｍｇ　　メチル−　パラベン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１　　　　　　ｍｇ　　プロピル−　パラベン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．１　　ｍｇ　　エタノール　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．００５　　ｍｌ　　水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　全量　　１　　　　　　ｍｌ４）注射
用溶液（ｍｌあたり）： 　　化合物４ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　　　　
　ｍｇ　　酢酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
７．９　　ｍｇ　　滅菌水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量
　　１　　　　　　ｍｌ５）注射用溶液（ｍｌあたり）
： 　　化合物５ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　
　ｍｇ　　ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２．９　
　ｍｇ　　酢酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．６３　　ｍｇ　　水酸化ナトリウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
２　　　　　　ｍｇ　　滅菌水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
全量　　１　　　　　　ｍｌ

【０１３０】

【発明の効果】本発明の新規インドールは、特定の置換
基をインドール環の６位に又は低級アルキル基をインド
ール環の２位に導入することによって、ドーパミン作用
性（Ｄ−　２）及びノルアドレナリン作用性（α１　）
遮断を示さず、極めて効果的にかつ長く持続する中枢作
用の５−　ＨＴ２　拮抗物質である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式Ｉ： 【化１】 〔式中Ａｒは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級
   アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びシア
   ノから成る群より選ばれた置換基１又は数種によって置
   換されたフエニル又はヘテロ芳香族基、好ましくは２−
   　チエニル、３−　チエニル、２−　フラニル、３−　
   フラニル、２−　オキサゾリル、２−　イミダゾリル、
   ２−　ピリジル、３−　ピリジル又は４−　ピリジルで
   あり；インドール環中の点線は、任意の結合を示し；Ｘ
   は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
   ドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル
   、低級アルキル−　又はジアルキルアミノ、シアノ、ト
   リフルオロメチル又はトリフルオロメチルチオであり；
   Ｘ’　は上記Ｘ−　置換基から選ばれる置換基であり；
   又はＸ及びＸ’　は、結合して５−７員成炭素環状環を
   構成する；Ｒ１　は水素又は場合によりヒドロキシ基１
   又は２個によって置換された低級アルキルであり、但し
   Ｘが水素又はフルオロである場合、Ｒ１　は水素である
   ことができない；Ｙは窒素又は炭素であり；Ｙが炭素で
   ある場合、Ｙから生じる点線は、任意の結合を示す；Ｒ
   は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキ
   ル又はシクロアルキルメチルであり、これは場合により
   ヒドロキシ基１又は２個によって置換され、存在するす
   べてのヒドロキシ基は場合によりＣ−　原子数２〜２４
   の脂肪族カルボン酸でエステル化されるあるいはＲは構
   造１ａ及び１ｂ：【化２】 （式中ｎは２−６の整数であり；Ｗは酸素又は硫黄であ
   り；Ｕは窒素又は炭素であり；Ｚは−（ＣＨ２）ｍ　−
   （ｍは２又は３である。）、−ＣＨ＝ＣＨ−　、　−Ｃ
   ＯＣＨ２−、−　ＣＳＣＨ２−又は場合によりハロゲン
   又はトリフルオロメチルによって置換された１，２−　
   フエニレンであり；Ｖは酸素、硫黄、ＣＨ２　又はＮＲ
   ２　（Ｒ２　は水素、場合によりヒドロキシ基１又は２
   個によって置換された低級アルキル又はアルケニル、あ
   るいはシクロアルキル又はシクロアルキルメチルである
   。）であり；Ｖ１　は酸素、硫黄、ＣＨ２　又はＮ　ー
   Ｒ５（Ｒ５は上記Ｒ２と同一の意味を有する。）　であ
   り；Ｒ３　は水素、ヒドロキシ基１又は２個によって置
   換された低級アルキル又はアルケニル、又はシクロアル
   キルであり；Ｒ４　はＲ３　−　置換基から選ばれた基
   １又は２種である。）から選ばれた残基である。〕なる
   ６−　置換又は２−　アルキル置換インドール又は２，
   ３−　ジヒドロインドール誘導体及びその薬学的に容認
   された酸付加塩及びプロドラッグ。
2. 【請求項２】　　Ａｒは、場合によりハロゲンによって
   置換されたフエニル基、好ましくは４−　フルオロフエ
   ニルである請求項１記載の誘導体。
3. 【請求項３】　　Ｙは　−ＣＨ−　である請求項１又は
   ２記載の誘導体。
4. 【請求項４】　　Ｒは式 【化３】 （式中Ｒ２　は請求項１に記載した意味を有し、好まし
   くは水素又はイソプロピルである。）なる基である請求
   項１ないし３のいずれかに記載の誘導体。
5. 【請求項５】　　Ｘは　−Ｃｌ、　−Ｂｒ、　−ＣＦ３
   　又は　−ＣＨ３　であり、及び（又は）Ｘ’は水素又
   は　−Ｃｌである請求項１ないし５のいずれかに記載の
   誘導体。
6. 【請求項６】　　６−　クロロ　−１−（４−　フルオ
   ロフエニル）−３−　〔１−　〔２−〔３−（２−　プ
   ロピル）−２−　イミダゾリジノン　−１−　イル〕　
   −４−ピペリジル〕−１Ｈ−　インドール又は１−（４
   −　フルオロフエニル）−６−　メチル　−３−　〔１
   −　〔２−　〔３−（２−　プロピル）−２−　イミダ
   ゾリジノン　−１−　イル〕エチル〕　−４−　ピペリ
   ジル〕　−１Ｈ−　インドールである請求項２ないし５
   のいずれかに記載の誘導体。
7. 【請求項７】　　有効成分として請求項１−６のいずれ
   かに記載の化合物又は薬学的に容認された酸付加塩又は
   そのプロドラッグを、薬学的に容認されたキヤリヤー又
   は希釈剤と共に含有する薬学的調製物。
8. 【請求項８】　　請求項１ないし６のいずれかに記載の
   化合物のプロドラッグを、適する薬学的に容認された油
   、好ましくはピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油
   、大豆油、オリーブ油等々又は脂肪酸及びグリセロール
   又はプロピレングリコールの合成エステル、たとえば商
   品名ビスコレオ　（Ｖｉｓｃｏｌｅｏ）　中に含有する
   注射用デポー剤である、請求項７記載の薬学的調製物。
9. 【請求項９】　　請求項１記載の誘導体を、ＣＮＳ障害
   の治療的処置に、好ましくは不安、うつ病、睡眠障害、
   片頭痛、精神***病の拒否症状及びパーキンソン病の処
   置に対する薬剤の製造に使用する方法。
10. 【請求項１０】ａ）次式 【化４】 （式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’及びＡｒは上述の意味を有する
    。）なるインドール誘導体と次式 【化５】 （式中Ｒは上述の意味を有する。）なる４−　ピペリド
    ンとを反応させるか又は ｂ）次式 【化６】 （式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’、Ａｒ及びＲは上述の意味を有
    する。）なる化合物のテトラヒドロピリジル環中の二重
    結合を還元するか又は ｃ）次式 【化７】 （式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｒ及び点線は、上述の意
    味を有する。）なる化合物と式 Ａｒ−ｈａｌ　　　　　　　　　　　　ＶＩ（式中Ａｒ
    は上述の意味を有し、”ｈａｌ”　はハロゲン（Ｃｌ，
    Ｂｒ又はＩ）である。）なる化合物とを金属触媒の存在
    下に反応させるか又は ｄ）次式 【化８】 （式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ａｒ及び点線は、上述の
    意味を有する。）なる化合物と低級アルキルハライド、
    アルキルメシラート又はトシラート、式 【化９】 （式中Ｒ’は水素、メチル又はエチルである。）なるエ
    ポキサイドあるいは次式 【化１０】 （式中Ｕ、Ｚ、Ｖ、Ｖ１　、Ｗ、Ｒ３　、Ｒ４　及びｎ
    は、上述の意味を有し、”ｈａｌ”はクロロ、ブロモ又
    はヨードである。）なるハライドでアルキル化するか又
    はｅ）次式 【化１１】 （式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ａｒ及び点線は上述の意
    味を有し、Ｒ”　は水素、低級アルキル又は低級アルコ
    キシである。）なる化合物のカルボニル基を還元し、ｆ
    ）次式 【化１２】 （式中Ｘ、Ｘ’　及びＡｒは、上述の意味を有する。）
    なるインドキシルエステルを、無機塩触媒の存在下に加
    熱し、次いで式 【化１３】 （式中Ｒは上述の意味を有する。）なるピペラジン誘導
    体の存在下に連続加熱するか又は ｇ）式ＸＩＩなる３−　ハロゲン置換インドール誘導体
    と式ＸＩＩＩなるピペラジン誘導体 【化１４】 （式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ａｒ及びＲは、上述の意味
    を有する。）とを反応させるか又は ｈ）次式 【化１５】 （式中Ｘ、Ｘ’　、Ａｒ及びＲは上述の意味を有する。 ）なる２−　オキシインドールを還元するか又はｉ）次
    式 【化１６】 （式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ｙ、Ａｒ、ｎ、Ｒ３　及び
    点線は上述の意味を有する。）なるアミノアルキル誘導
    体を、カルボン酸ハロゲニド、無水物又は混合無水物、
    カルバミル又はチオカルバミルクロライド、イソシアナ
    ート、イソチオシアナート又は置換されたクロロホルミ
    ナートをアシル化剤として用いてアシル化するか又はｊ
    ）次式 【化１７】 （式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ｙ、Ａｒ、ｎ、Ｒ２　、ｍ
    及び点線は上述の意味を有する。）なる中間体誘導体を
    、尿素、ホスゲン、チニホスゲン又はカーボンジスルフ
    イドを用いて閉環し、カルボニル又はチオカルボニル基
    を構造１ａのヘテロ環状環中に入れるか又はｋ）次式 【化１８】 （式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ｙ、Ａｒ、ｎ、Ｒ２　及び
    点線は上述の意味を有し、Ｒ’は低級アルキル又はアル
    ケニルであるか又はエチレン又はプロピレン架橋を形成
    して環を構成する。）なる中間体誘導体を閉環反応する
    か又はｌ）次式 【化１９】 （式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ａｒ、Ｒ及び点線は、上述
    の意味を有する。）なる３−　ピペリジルインドールの
    ２，３−　二重結合を還元し、次いで場合により得られ
    た式Ｉ【化２０】 （式中Ｒ１　、Ｘ、Ｘ’　、Ａｒ、Ｒ及び点線は、上述
    の意味を有する。）なる化合物を、薬学的に容認された
    酸付加塩又はそのプロドラッグに変えることよりなる請
    求項１記載の式Ｉなる誘導体の製造方法。