DE60001850T2 - Chalcon coumarine - Google Patents
Chalcon coumarineInfo
- Publication number
- DE60001850T2 DE60001850T2 DE60001850T DE60001850T DE60001850T2 DE 60001850 T2 DE60001850 T2 DE 60001850T2 DE 60001850 T DE60001850 T DE 60001850T DE 60001850 T DE60001850 T DE 60001850T DE 60001850 T2 DE60001850 T2 DE 60001850T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- methyl
- coumarin
- vib
- ring atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 title description 10
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- -1 3-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 13
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 13
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 13
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- MFFZJBPCZGGLDW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(3-methylbut-2-enoxy)-8-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoyl]chromen-2-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=CC(=O)C=2C=3OC(=O)C=C(C)C=3C=CC=2OCC=C(C)C)=C1 MFFZJBPCZGGLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDNSFCNAJCATCQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-prop-2-ynoxy-8-(3-pyridin-3-ylprop-2-enoyl)chromen-2-one Chemical compound C#CCOC=1C=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=1C(=O)C=CC1=CC=CN=C1 MDNSFCNAJCATCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQRSAWROMLHMGI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-prop-2-ynoxy-8-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoyl]chromen-2-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=CC(=O)C=2C=3OC(=O)C=C(C)C=3C=CC=2OCC#C)=C1 HQRSAWROMLHMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVFATDDJFDOWGF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-8-(3-phenylprop-2-enoyl)-7-prop-2-ynoxychromen-2-one Chemical compound C#CCOC=1C=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 OVFATDDJFDOWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKMJDKPUWIIOGL-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(3-methoxyphenyl)prop-2-enoyl]-4-methyl-7-prop-2-ynoxychromen-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC(=O)C=2C=3OC(=O)C=C(C)C=3C=CC=2OCC#C)=C1 JKMJDKPUWIIOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004243 coumarin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C(=O)OC2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract 1
- PDFUCDWETSQSSU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(O)CC1=CC=C(O)C=C1 PDFUCDWETSQSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 7
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHOITHIKILTGSO-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-4-methyl-7-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=CC(OCC=C)=C2C(=O)C DHOITHIKILTGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPYLBDXWCVGPIO-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-4-methyl-7-prop-2-ynoxychromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=CC(OCC#C)=C2C(=O)C NPYLBDXWCVGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 4
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 4
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LIPXLNAFVXUKJN-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-4-methyl-7-(3-methylbut-2-enoxy)chromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C(C(C)=O)C(OCC=C(C)C)=CC=C21 LIPXLNAFVXUKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001788 chalcone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFATXZICDYOJV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(3-methylbut-2-enoxy)-8-(3-phenylprop-2-enoyl)chromen-2-one Chemical compound CC(C)=CCOC1=CC=C2C(C)=CC(=O)OC2=C1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 MOFATXZICDYOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDDCQKJNQWLFU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(3-methylbut-2-enoxy)-8-(3-pyridin-3-ylprop-2-enoyl)chromen-2-one Chemical compound CC(C)=CCOC1=CC=C2C(C)=CC(=O)OC2=C1C(=O)C=CC1=CC=CN=C1 HTDDCQKJNQWLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAEYLUPTDADMNB-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoyl]-4-methyl-7-prop-2-ynoxychromen-2-one Chemical compound C#CCOC=1C=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=1C(=O)C=CC1=CC=C(F)C=C1 OAEYLUPTDADMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBGYMPFVMGVGE-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-7-methoxy-3-methylchromen-2-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)OC2=C(C(C)=O)C(OC)=CC=C21 MZBGYMPFVMGVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000002634 anti-blastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neuartige Klasse von Verbindungen, die Strukturen besitzen, die sich auf bestimmte natürlich vorkommende und synthetische Chalcone beziehen, ebenso wie auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und auf deren pharmazeutische Anwendungen.
- Die Verbindung 1,3-Diphenyl-2-propen-1-on ist durch den Trivialnamen "Chalcon" bekannt. Viele natürlich vorkommende Flavonoide teilen strukturelle Merkmale mit Chalcon und beziehen sich hierauf durch den allgemeinen Ausdruck "Chalcone". Ebenso ist erwiesen worden, daß bestimmte Flavonoide, einschließlich die, die auch als Chalcone klassifiziert wurden, gegen Krebs wirksam sind (Cancer Research 48 5754, 1988) und in einigen Tumoren chemovorbeugend wirken (J. Nat. Prod. 53 23, 1990).
- Insbesondere bei Quercetin, ein ubiquitäres Flavonoid, das in Pflanzen gefunden wurde, ist erwiesen worden, daß es auf die Proliferation von menschlichen Leukämiezellen (Br. J. of Haematologie, 75, 489, 1990) und andere Zellinien einwirkt (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynaecologig Oncology, 45, 13, 1992) und eine synergistische Wirkung im Hinblick auf verbreitete antiblastische Medikamente hat.
- Überdies sind einige der natürlichen und synthetischen Chalcone, die in unserer internationalen Patentveröffentlichung, Nr. WO 91/17749 und in der internationalen Patentveröffentlichung Nr. WO 96/19209 (Baylor College of Medicine), dahingehend verbessert worden, daß sie gegen eine Vielzahl verschiedener Zellinien eine signifikante antiproliferative Wirkung zeigen.
- Obgleich der Mechanismus der Wirkung der antiproliferativen Wirkung von Flavonoiden und Chalconen noch immer unbekannt ist, wird angenommen, daß dieser mit der Wechselwirkung dieser Verbindungen mit Östrogen-Rezeptoren vom Typ II zusammenhängt.
- Die Wirkung dieser Polyphenol-Substanzen in vivo ist mit Sicherheit noch viel komplizierter. Alle diese Verbindungen sind im allgemeinen durch eine fast vollständige Unlöslichkeit in Wasser und in vivo durch eine sehr schwache Bioverfügbarkeit, die mit einem schnellen Metabolismus von Phenolen zusammenhängt, und eine deutliche Affinität zu Lipiden und Proteinen, gekennzeichnet.
- Nunmehr ist überraschend herausgefunden worden, daß bestimmte neuartige Chalcone, Chalconderivate und Chalconanaloga und insbesondere die, in denen der Phenylring in der 1-Stellung substituiert oder durch Ringe ersetzt ist, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, über eine größere antiproliferative Wirkung sowohl gegen sensible Krebszellen als auch gegen Zellen, die gegen allgemein verbreitete chemotherapeutische Medikamente resistent sind, einschließlich der jüngsten Genetration von antineoplastischen Mitteln, Paclitaxel und Docetaxel, verfügen.
- Daher werden gemäß eines Aspekts der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat derselben bereitgestellt, worin:
- Ar eine substituierte oder unsubstituierte (vorzugsweise aromatische), carbocyclische oder heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die carbocylische oder heterocyclische Gruppe 5 bis 10 Ringatome enthält, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S und jegliche Substituenten auf der Ar-Gruppe unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
- (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO&sub2;, (f) CF&sub3;, (g) niederem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (insbesondere CH&sub3;), (h) SCH&sub3;, (i) NHCOCH&sub3;, (j) N(R&sup6;)(R&sup8;), worin R&sup6; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils H oder ein niederes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen, (k) OR¹&sup0;, worin R¹&sup0; eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte niedere C&sub1;&submin; &sub6;-Hydrocarbylgruppe darstellt, die wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter:
- Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;,
- und (l) -OCOR¹¹, worin R¹¹ eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt;
- R darstellt:
- OH, OR¹&sup0; oder OCOR¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind; und
- R¹ darstellt H oder eine geradkettige oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe, die unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;,
- mit dem Vorbehalt, daß:
- (1) dann, wenn R¹ = CH&sub3; und R = OH die Gruppe Ar nicht sein kann: 4-Pyridyl, 4-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Methoxy-4-ethoxyphenyl, 3-Methox-4-n-butoxyphenyl, 4-(N,N- Dimethylamino)phenyl, 2-Hydroxy-3,5-dibromphenyl, 2-Hydroxy- 5-methylphenyl, 4-Chlorphenyl, Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl;
- (2) dann, wenn R¹ = CH&sub3; und R = OCOCH&sub3; die Gruppe Ar nicht sein kann: Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 3-Methoxy-4-acetoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl oder 2-Chlorphenyl;
- (3) dann, wenn R¹ = Ph oder H und R = OCH&sub3; oder OH, die Gruppe Ar nicht sein kann 4-Methoxyphenyl; und
- (4) dann, wenn R¹ = CH&sub3; und R = OCH&sub3; oder OH, die Gruppe Ar nicht sein kann 4-Methyoxyphenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl.
- Einer bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, worin Ar eine substituierte oder unsubstituierte (vorzugsweise aromatische) heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die heterocyclische Gruppe 5 bis 10 Ringatome enthält, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der eine oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, die Heteroatome aus N, O und S ausgewählt sind und jeder der Substituenten an der Ar-Gruppe unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
- (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO&sub2;, (f) CF&sub3;, (g) niederem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (insbesondere CH&sub3;), (h) SCH&sub3;, (i) NHCOCH&sub3;, (j) N(R&sup6;)(R&sup8;), worin R&sup6; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils H oder niederes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen (vorzugsweise sind R&sup6; und R&sup8; gleich oder verschieden und stellen jeweils H oder niederes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl dar), (k) OR¹&sup0;, worin R¹&sup0; eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus:
- Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;, und
- (l) -OCOR¹¹, worin R¹¹ eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt.
- In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen enthält Ar eine basische Stickstoffunktion, zum Beispiel aufgrund des Vorhandenseins eines heterocyclischen Ringatoms, oder Ar kann einen Substituenten enthalten, der einen basischen Stickstoff aufweist, wie eine Amin- oder eine Acetamidofunktion. Daher ist eine bevorzugte Ar-Gruppe eine substituierte oder unsubstituierte (vorzugsweise aromatische) heterocyclische Gruppe, wobei die heterocyclische Gruppe 5 bis 10 Ringatome enthält, wobei zumindest eines der Ringatome ein Stickstoffatom ist und jeder der Substituenten an dem Ring wie für Formel (I) definiert ist. Besonders bevorzugte Ar-Gruppen umfassen Pyridyl oder Indolyl.
- Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist die, worin Ar eine substituierte oder unsubstituierte (vorzugsweise aromatische) carbocyclische Gruppe darstellt, die 5 bis 10 Ringatome enthält, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der eine oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält und jeder der Substituenten an der Ar- Gruppe unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
- (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO&sub2;, (f) CF&sub3;, (g) niederem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (insbesondere CH&sub3;), (h) SCH&sub3;, (i) NHCOCH&sub3;, (j) N(R&sup6;)(R&sup8;), worin R&sup6; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils H oder niederes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen, (k) OR¹&sup0;, worin R¹&sup0; eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigtkettige, niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus:
- Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;, und
- (l) -OCOR¹¹, worin R¹¹ eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt.
- Für die Verbindungen der Formel (I) ist jeder der Substituenten an der Ar-Gruppe vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: NHCOCH&sub3;, N(R&sup6;)(R&sup8;), OR¹&sup0; und -OCOR¹¹, worin R&sup6;, R&sup8;, R¹&sup0; und R¹¹ wie oben für Formel (I) definiert sind. R¹&sup0; und R¹¹ stellen vorzugsweise eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe dar, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl.
- Aus dieser bevorzugten Klasse ist Ar vorzugsweise durch ein oder mehrere OR¹&sup0;-Gruppen substituiert, worin R¹&sup0; eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe darstellt. Eine besonders bevorzugte R¹&sup0;-Gruppe ist Methyl. Besonders bevorzugte Ar-Gruppen beinhalten Phenyl oder Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Methoxygruppen substituiert ist.
- Für die bevorzugte Klasse von Verbindungen, worin Ar zumindest eine basische Stickstofffunktion umfaßt und worin Ar einen carbocyclischen Ring darstellt, wird die basische Stickstoffunktion aufgrund des carbocyclischen Rings, der zumindest einen Substituenten umfaßt, ausgewählt aus NHCOCH&sub3; oder N(R&sup6;)(R&sup8;), worin R&sup6; und R&sup8; wie für Formel (I) definiert sind.
- Für die Verbindungen der Formel (I) stellt R vorzugsweise eine ungesättigte, gerade oder verzweigtkettige niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe dar. Insbesondere stellt R OCH=C(CH&sub3;)&sub2;, OCH&sub2;CMe=CH&sub2;, OCH&sub2;CH=CH&sub2; oder OCH&sub2;C=CH dar. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die, worin Ar aus Phenyl, Trimethoxyphenyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder 3-Indolyl ausgewählt ist und R aus OCH=C(CH&sub3;)&sub2;, OCH&sub2;CMe=CH&sub2;, OCH&sub2;CH=CH&sub2; oder OCH&sub2;C H ausgewählt ist.
- Für die Verbindungen der Formel (I) stellt R¹ vorzugsweise eine gerade oder verzweigtkettige niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe dar, insbesondere Methyl.
- Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel (I) umfassen die, worin Ar darstellt
- Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert sein kann, unabhängig voneinander ausgewählt unter
- Cl, Br, F, OMe, NO&sub2;, CF&sub3;, niederem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (insbesondere CH&sub3;), NMe&sub2;, Net&sub2;, SCH&sub3; und NHCOCH&sub3;;
- Thienyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder Indolyl; und
- R darstellt
- OH oder OCH&sub2;R¹, worin R¹ ausgewählt ist aus -CH=CMe&sub2;, -CMe=CH&sub2;, -CH=CH&sub2; und -C CH.
- Es wird zu erkennen sein, das die Verbindungen der Formel (I), die eine basische Aminofunktion enthalten, durch pharmazeutisch annehmbare Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure und Phosphorsäure, zu Säureadditionssalzen umgewandelt werden können. Solche Salze sind ebenso in die vorliegende Erfindung einbezogen.
- Die vorliegende Erfindung liefert ebenso die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
- oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates derselben, worin:
- Ar darstellt
- eine substituierte oder unsubstituierte (vorzugsweise aromatische), carbocyclische oder heterocyclische Gruppe, wobei die carbocylische oder heterocyclische Gruppe 5 bis 10 Ringatome enthält, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S und jegliche Substituenten auf der Ar-Gruppe unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
- (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO&sub2;, (f) CF&sub3;, (g) niederem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (insbesondere CH&sub3;), (h) SCH&sub3;, (i) NHCOCH&sub3;, (j) N(R&sup6;)(R&sup8;), worin R&sup6; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils H oder ein niederes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen, (k) OR¹&sup0;, worin R¹&sup0; eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte niedere C&sub1;&submin; &sub6;-Hydrocarbylgruppe darstellt, die wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter:
- Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;,
- und (l) -OCOR¹¹, worin R¹¹ eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt;
- R darstellt:
- OH, OR¹&sup0; oder OCOR¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind; und
- R¹ darstellt H oder eine geradkettige oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe, die unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;,
- bei der Herstellung eines antiproliferativen Medikaments. Insbesondere können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Neoplasmen verwendbar sein, besonders von denen, die sich im Uterus, Eierstock oder der Brust befinden. Insbesondere können die Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebszellen verwendbar sein, die gegen Paclitaxel und Docetaxel resistent sind.
- Die Verbindungen der Formel (I) können vorteilhafterweise in Kombinationstherapien verwendet werden, die die kombinierte Verwendung einer Verbindung der Formel (I) und eines anderen anti-neoplastischen Mittels, insbesondere Paclitaxel und Docetaxel, beinhalten. Die Kombinationstherapie kann die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) und eines anti-neoplastischen Mittels beinhalten. Eine solche Kombinationstherapie bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung.
- Die Verbindungen der Erfindung können weiterhin bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von menopausalen Krankheiten und Osteoporose verwendet werden.
- Die vorliegende Erfindung beinhaltet weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen umfaßt.
- Die Erfindung wird nun anhand von veranschaulichenden Beispielen und unter Berücksichtigung der beiliegenden Formelzeichnungen beschrieben. Beispiele Beispiel 1. Allgemeine Bedingungen, um Chalcone zu erhalten
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus einem Keton (0,0075 mol) und einem Aldehyd (0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindungen werden durch Ethanol kristallisiert oder zuerst durch Chromatographie getrennt und dann durch Ethanol kristallisiert.
- Eine Lösung aus einem Keton (0,0075 mol), einem Aldehyd (0,0075 mol), Piperidin (15 ml) und Essigsäure (75 ml) in 95%igem Ethylalkohol (80 ml) wird 5 Stunden im Gegenstrom erhitzt. Es werden Molekularsiebe zu der Lösung gegeben, um das Wasser zu entfernen und das ganze wird für eine Nacht stehengelassen. Der Niederschlag, der im allgemeinen erhalten wird, wird gesammelt und kristallisiert. Fällt das Produkt unter diesen Bedingungen nicht aus, wird das Lösungsmittel vakuumverdampft und der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule gereinigt.
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl-7- (3-methylbut-2-enyloxy)-8-acetylcoumarin (2,14 g, 0,0075 mol) und Pyridin-3- carboxyaldehyd (0,8 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Ethanol kristallisiert, wodurch 0,84 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 156-157ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J = 1,22 Hz); 4,65 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 6,95 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,07 (d, 1H, J = 18 Hz); 7,36 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,64 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,90 (m, 1H); 8,58-8,68 (m, 2H).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-(3-methylbut-2-enyloxy)-8-acetylcoumarin (2,14 g, 0,0075 mol) und Benzaldehyd (0,8 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Ethanol kristallisiert, wodurch 1,34 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 114-16ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J = 1,22 Hz); 4,65 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 6,95 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,00 (d, 1H, J = 18 Hz); 7,10 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 3H); 7,45-7,52 (m, 12H); 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-(3-methylbut-2-enyloxy)-8-acetylcoumarin (2,14 g, 0,0075 mol) und 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (1,47 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 1,3 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 148-150ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J = 1,2 Hz); 3,74-3,88 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 16 Hz); 6,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,25 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,63 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-methylallyloxy-8-acetylcoumarin (2,04 g, 0,0075 mol) und Pyridin-3-carboxyaldehyd (0,8 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 0,8 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 110-12ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 4,55 (s, 2H), 4,98 (d, 2H, J = 15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,35-7,37 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 7 Hz); 8,58 (d, 1H, J = 5 Hz); 8,67 (s, 1H).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-methylallyloxy-8-acetylcoumarin (2,04 g, 0,0075 mol) und Benzaldehyd (0,8 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 1,2 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 158-160ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J = 15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,02 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,43-7,53 (m, 4H); 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-methylallyloxy-8-acetylcoumarin (2,04 g, 0,0075 mol) und 3-Methoxybenzaldehyd (1,01 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 1,6 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 85-87ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,85-3,88 (m, 3H); 4,55 (s, 2H), 4,98 (d, 2H, J = 15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,02 (d, 1H, J = 16 Hz); 6,95-7,12 (m, 311); 7,26 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J = 16 Hz); - 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-methylallyloxy-8-acetylcoumarin (2,04 g, 0,0075 mol) und 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (1,47 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 1,7 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 128-130ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,75-3,88 (m, 9H); 4,55 (s, 2H), 4,98 (d, 2H, J = 15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 6,94 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,23 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz.
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-allyloxy-8-acetylcoumarin (1,93 g, 0,0075 mol) und Benzaldehyd (0,8 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 1,1 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 136-139ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,43 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 4,25-4,55 (m, 2H); 5,15-5,35 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,03 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,04-7,15 (m, 3H); 7,15-7,26 (m, 2H); 7,33 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-allyloxy-8-acetylcoumarin (1,93 g, 0,0075 mol) und Pyridin-3-carboxyaldehyd (0,8 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Ethanol kristallisiert, wodurch 0,6 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 124-126ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,43 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 4,25-4,55 (m, 2H); 5,15-5,35 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,08 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,30 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,49 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,83-7,87 (m, 1H); 8,58 (d, 1H, J = 5 Hz); 6,87 (s, 1H).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-allyloxy-8-acetylcoumarin (1,93 g, 0,0075 mol) und 3-Methoxybenzaldehyd (1,01 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 1,6 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 61-63ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,43 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 5,20-5,42 (m, 2H); 5,82-6,02 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,15 (d, 1H, J = 16 Hz); 6,90-7,15 (m, 3H); 7,15 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,20- 7,29 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-allyloxy-8-acetylcoumarin (1,93 g, 0,0075 mol) und 3-Methoxybenzaldehyd (1,47 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 1,8 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 138-140ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,43 (s, 3H); 3,82- 3,91 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 5,25-5,40 (m, 2H); 5,90-6,02 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,74 (s, 2H); 6,90-7,15 (m, 3H); 7,15 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,20-7,29 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,70 (d, 1H, J = 8,9).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-prop-2-inyloxy)-8-acetylcoumarin (1,92 g, 0,0075 mol) und 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (1,47 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Ethanol kristallisiert, wodurch 1,1 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 191-93ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 3,83-3,85 (m, 9H); 4,82 (d, 2H, J = 2,2 Hz); 6,20 (s, 1H); 6,72 (s, 2H); 6,92 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,12 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,15 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,67 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-prop-2-inyloxy-8-acetylcoumarin (1,92 g, 0,0075 mol) und Benzaldehyd (0,8 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Ethanol kristallisiert, wodurch 0,8 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 140-42ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53- 2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J = 2,2 Hz); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,13 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,32 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,48-7,52 (m, 2H); 7,67 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-prop-2-inyloxy-8-acetylcoumarin (1,92 g, 0,0075 mol) und Pyridin-3-carboxyaldehyd (0,8 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Ethanol kristallisiert, wodurch 0,7 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 203-205ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J = 2,2 Hz); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,13 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,32 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,28-7,35 (m, 1H); 7,69 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,88- 7,92 (m, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H); 8,66 (s, 1H).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-prop-2-inyloxy-8-acetylcoumarin (1,92 g, 0,0075 mol) und 3-Methoxybenzaldehyd (1,01 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 1,5 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 154-56ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,45 (s, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 4,82 (d, 2H, J = 2,2 Hz); 6,15 (s, 1H); 6,90-7,26 (m, 5H); 7,10 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,65 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-allyloxy-8-acetylcoumarin (1,93 g, 0,0075 mol) und 4-Chlorbenzaldehyd (1,05 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 1,1 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 153-155ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,42 (d, J = 1,2 Hz, 3H); 4,65 (m, 2H); 5,2 (m, 2H); 6,15 (m, 1H); 6,91-7,61 (m, 8H).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-prop-2-inyloxy-8-acetylcoumarin (1,92 g, 0,0075 mol) und 4-Fluorbenzaldehyd (0,93 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Ethanol kristallisiert, wodurch 1,2 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 185-186ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,43 (d, J = 1,2 Hz, 3H); 2,52 (m, 1H); 4,79 (d, J = 1,2 Hz, 2H); 6,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 6,96-7,66 (m, 8H).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 7-Methoxy- 8-acetyl-3-methylcoumarin (1,74 g, 0,0075 mol) und 2-Thio-phencarboxyaldehyd (0,84 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 1,8 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 172-173ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,46 (d, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 6,91-7,84 (m, 7H).
- Eine Lösung aus 50%igem KOH (3 ml) wird zu einer äquimolaren Lösung aus 4-Methyl- 7-allyloxy-8-acetylcoumarin (1,93 g, 0,0075 mol) und 2,6-Dichlorbenzaldehyd (1,31 g, 0,0075 mol) in 95%igem Ethanol zugegeben; die Zugabe erfolgt unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird für eine Nacht unter Rühren stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird durch Methanol kristallisiert, wodurch 1,1 g des Produktes erhalten wurden, Smp. 149-151ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,41 (m, 3H); 4,66 (m, 2H); 5,3 (m, 2H); 5,9 (m, 1H); 6,9-7,64 (m, 8H).
- Die Verbindungen VIB 106 und VIB 122 wurden auf ihre Zytotoxizität gegen Arzneimittelresistente Krebszellen sowohl allein als in Kombination mit Paclitaxel getestet. Die Ergebnisse dieser Studien werden nachstehend angegeben.
- Wurden die Verbindungen VIB 106 und VIB 122 allein getestet, ist herausgefunden worden, daß sie gegen Arzneimittel-resistente Krebszellen relativ niedrige Zytotoxizität besitzen (IC&sub5;&sub0; > 1 uM).
- Die Verbindungen wurden dann in Kombination mit Paclitaxel auf ihre zytotoxische Aktivität gegen die Arzneimittel-resistenten Brustkrebszellen MDA-435/LCC6-MDR bewertet. In den Experimenten wurden die Verbindungen in Kombination mit Paclitaxel verwendet, wobei das Paclitaxel bei einer Konzentration von 0,1 uM vorlag, der IC&sub5;&sub0; des Paclitaxels verringerte sich um das 3- bis 5fache, wenn es in Kombination mit jeder der Verbindungen VIB 106 und VIB 122 verwendet wurde, das heißt, von 426 nM auf 130 bis 86 nM, im Vergleich zu Paclitaxel allein. Infolgedessen kann das Paclitaxel in Gegenwart dieser Verbindungen seine ausgezeichnete inhibitorische Aktivität gegen die Arzneimittel-resistenten Krebszellen zurückgewinnen. Tabelle 1
- Die Behandlung besteht darin, daß die MDA-435/LCC-MDR-Zellen in Gegenwart oder Abwesenheit des Rücklaufmittels der Verbindungen (1 uM) gleichzeitig in vitro 72 Stunden Paclitaxel ausgesetzt werden. Die Einschätzung der Zytotoxizität, das heißt, die Zellwachstumsinhibierung, wurde gemäß der Verfahren von Skehan et al., bestimmt, wie in J. Nat. Cancer Inst., 82 1107, 1990 erörtert.
- Kurz gesagt, die Zellen wurden mit 400 bis 1.200 Zellen/Vertiefung in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefüngen (well plates) plattiert und vor der Arzneimittelgewöhnung bei 37ºC 15 bis 18 Stunden inkubiert, um Anlagerung der Zellen zu ermöglichen. Die Verbindungen wurden in 100%igem DMSO solubilisiert und in RPMI-1640, das 10 mM HEPES enthält, weiter ver¬ dünnt. Nach einer Inkubation von 72 Stunden wurden zu jeder Vertiefung 100 ul eiskalte 50%ige TCA zugegeben und 1 Stunde bei 4ºC inkubiert. Die Platten wurden dann fünfmal mit Leitungswasser gewaschen, um das TCA, Metabolite niederem Molekulargwichts und Serumproteine zu entfernen. Zu jeder Vertiefung wurde Sulforhodamin B (SRB) (0,4%, 50 ml) zugegeben. Nach einer 5minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Platten fünfmal mit 0,1%iger Essigsäure gespült und luftgetrocknet. Der gebundene Farbstoff wurde mit 10 mM einer Tris-Base (pH 10,5) 5 Minuten auf einem Kreiselschüttler solubilisiert. Die optische Dichte wurde bei 570 nm gemessen.
Claims (25)
1. Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat derselben, worin:
Ar darstellt
eine substituierte oder unsubstituierte (vorzugsweise aromatische), carbocyclische
oder heterocyclische Gruppe, wobei die carbocyclische oder heterocyclische
Gruppe 5 bis 10 Ringatome enthält, wobei die Ringatome 1 oder 2 Ringe bilden,
worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome
ausgewählt sind unter N, O und S und jegliche Substituenten auf der Ar-Gruppe
unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO&sub2;, (f) CF&sub3;, (g) niederem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
(insbesondere CH&sub3;), (h) SCH&sub3;, (i) NHCOCH&sub3;, (j) N(R&sup6;)(R&sup8;), worin R&sup6; und
R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder niederes C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl, (k) OR¹&sup0;, worin R¹&sup0; darstellt eine gesättigte oder ungesättigte,
geradkettige oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe, die
wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt
unter:
Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;,
und (l) -OCOR¹¹, worin R¹¹ eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige
oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylguppe oder eine Phenylgruppe
darstellt;
R darstellt OH, OR¹&sup0; oder OCOR¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind, und
R¹ darstellt H oder eine geradkettige oder verzweigte niedere
C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann,
ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;,
mit der Maßgabe, dass:
(1) dann, wenn R¹ = CH&sub3; und R = OH
die Gruppe Ar nicht sein kann: 4-Pyridyl, 4-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl,
3-Methoxy-4-ethoxyphenyl, 3-Methoxy-4-n-butoxyphenyl,
4-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 2-Hydroxy-3,5-dibromophenyl,
2-Hydroxy-5-methylphenyl, 4-Chlorophenyl, phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl oder
3,4-Dimethoxyphenyl;
(2) dann, wenn R¹ = CH&sub3; und R = OCOCH&sub3;
die Gruppe Ar nicht sein kann: Phenyl, 4-Methoxyphenyl,
3,4-Dimethoxyphenyl, 4-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 3-Methoxy-4-acetoxyphenyl,
3,4,5-Trimethoxyphenyl oder 2-Chlorophenyl;
(3) dann, wenn R¹ = Ph oder H und R = OCH&sub3; oder OH, die Gruppe Ar nicht
sein kann 4-Methoxyphenyl; und
(4) dann, wenn R¹ = CH&sub3; und R = OCH&sub3; oder OH, die Gruppe Ar nicht sein
kann 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ar eine substituierte oder nicht substituierte
(vorzugsweise aromatische) heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die
heterocyclische Gruppe 5 bis 10 Ringatome enthält, wobei die Ringatome einen
oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält,
wobei die Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S und jegliche
Substituenten auf der Ar-Gruppe unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der
Gruppe, bestehend aus:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO&sub2;, (l) CF&sub3;, (g) niederem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
(insbesondere CH&sub3;), (h) SCH&sub3;, (i) NHCOCH&sub3;, (j) N(R&sup6;)(R&sup8;), worin R&sup6; und
R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder niederes C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl, (k) OR¹&sup0;, worin R¹&sup0; darstellt eine gesättigte oder ungesättigte,
geradkettige oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe, die
wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt
unter:
Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;,
und (l) -OCOR¹¹, worin R¹¹ eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige
oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Hydrocarbylgruppe oder eine Phenylgruppe
darstellt.
3. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Ar-Gruppe eine
substituierte oder unsubstituierte (vorzugsweise aromatische) heterocyclische
Gruppe darstellt, wobei die heterocyclische Gruppe 5 bis 10 Ringatome enthält,
worin mindestens eines der Ringatome ein Stickstoffatom ist und jeder Substituent
auf dem Ring wie für Anspruch 1 definiert ist.
4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin Ar Pyridyl oder
Indolyl darstellt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ar eine substituierte oder unsubstituierte
(vorzugsweise aromatische) carbocyclische Gruppe darstellt, wobei die
carbocyclische Gruppe 5 bis 10 Ringatome enthält, wobei die Ringatome einen
oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält und
worin jegliche Substituenten auf der Ar-Gruppe unabhängig voneinander
ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO&sub2;, (f) CF&sub3;, (g) niederem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
(insbesondere CH&sub3;), (h) SCH&sub3;, (i) NHCOCH&sub3;, (j) N(R&sup6;)(R&sup8;), worin R&sup6; und
R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder niederes C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl, (k) OR¹&sup0;, worin R¹&sup0; darstellt eine gesättigte oder ungesättigte,
geradkettige oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe, die
wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt
unter:
Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;,
und (l) -OCOR¹¹, worin R¹¹ eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige
oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe oder eine Phenylgruppe
darstellt.
6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin jegliche Substituenten
auf der As-Gruppe ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus NHCOCH&sub3;,
N(R&sup6;)(R&sup8;), OR¹&sup0; und -OCOR¹¹, worin R&sup6;, R&sup8;, R¹&sup0; und R¹¹ wie in Anspruch 1
definiert sind.
7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R eine ungesättigte,
geradkettige oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe darstellt.
8. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R darstellt OCH=C(CH&sub3;)&sub2;, OCH&sub2;CMe=CH&sub2;,
OCH&sub2;CH=CH&sub2; oder OCH&sub2;C CH.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ar ausgewählt ist unter Phenyl,
Trimethoxyphenyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder 3-Indolyl und worin R ausgewählt ist
unter OCH=C(CH&sub3;)&sub2;, OCH&sub2;CMe=CH&sub2;, OCH&sub2;CH=CH&sub2; oder OCH&sub2;C CH.
10. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R¹ Methyl darstellt.
11. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin Ar darstellt
Phenyl, das wahlweise mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert
sein kann, unabhängig voneinander ausgewählt unter
Cl, Br, F, OMe, NO&sub2;, CF&sub3;, niederem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (insbesondere CH&sub3;)
NMe&sub2;, NEt&sub2;, SCH&sub3;, und NHCOCH&sub3;;
Thienyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder Indolyl;
R darstellt
OH oder OCH&sub2;R¹, worin R¹ ausgewählt ist unter -CH=CMe&sub2;, -CMe=CH&sub2;,
-CH=CH&sub2; und -C CH.
12. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R¹&sup0; und R¹¹ eine
gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe
darstellen.
13. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter den folgenden:
1-[4-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)cumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)ptopen-1-on
(VIB 106),
1-[4-Methyl-7-(3-xnethylbut-2-enyloxy)cumarin-8-yl]-3-phenylpropen-1-on
(VIB 119),
1-[4-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)cumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-
propen-1-on (VIB 120),
1-[4-methyl-7-(2-methylallyloxy)cumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)propen-1-on
(VIB 122),
1-[4-Methyl-7-(2-methylallyloxy)cumarin-8-yl]-3-phenylpropen-1-on (VIB 121),
1-[4-Methyl-7-(2-methylallyloxy)cumarin-8-yl]-3-(3-methoxyphenyl)propen-1-on
(VIB 162),
1-[4-Methyl-7-(2-methylallyloxy)cumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-
propen-1-on (VIB 123),
1-[4-Methyl-7-(allyloxy)cumarin-8-yl]-3-phenylpropen-1-on (VIB 158),
1-[4-Methyl-7-(allyloxy)cumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)propen-1-on (VIB 161),
1-[4-Methyl-7-(allyloxy)cumarin-8-yl]-3-(3-methoxyphenyl)propen-1-on
(VIB 159),
1-[4-Methyl-7-(allyloxy)cumarin-3-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propen-1-on
(VIB 160),
1-[4-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)cumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propen-
1-on (VIB 126),
1-[4-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)cumarin-8-yl]-3-phenylpropen-1-on (VIB 124),
1-[4-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)cumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)propen-1-on
(VIB 125) und
1-[4-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)cumarin-8-yl]-3-(3-methoxyphenyl)propen-1-on
(VIB 163).
14. Verbindung der Formel (I), wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert, für
die Verwendung als antiproliferatives Medikament.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats derselben, worin:
Ar darstellt
eine substituierte oder unsubstituierte (vorzugsweise aromatische), carbocyclische
oder heterocyclische Gruppe, wobei die carbocyclische oder heterocyclische
Gruppe 5 bis 10 Ringatome enthält, wobei die Ringatome 1 oder 2 Ringe bilden,
worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome
ausgewählt sind unter N, O und S und jegliche Substituenten auf der Ar-Gruppe
unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO&sub2;, (f) CF&sub3;, (g) niederem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
(insbesondere CH&sub3;), (h) SCH&sub3;, (i) NHCOCH&sub3;, (j) N(R&sup6;)(R&sup8;), worin R&sup6; und
R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder niederes C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl, (k) OR¹&sup0;, worin R¹&sup0; darstellt eine gesättigte oder ungesättigte,
geradkettige oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe, die
wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt
unter:
Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;,
und (l) -OCOR¹¹, worin R¹¹ eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige
oder verzweigte niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe oder eine Phenylgruppe
darstellt;
R darstellt OH, OR¹&sup0; oder OCOR¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind, und
R¹ darstellt H oder eine geradkettige oder verzweigte niedere
C&sub1;&submin;&sub6;-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann,
ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO&sub2; und CF&sub3;,
bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von
Neoplasmen.
16. Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die Verbindung der Formel (I) wie in
einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert ist.
17. Verwendung gemäß Anspruch 15 oder 16, worin die Neoplasmen im Uterus, Ovar
oder der Brust lokalisiert sind.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 17 bei der Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Paclitaxel- und Docetaxel-resistenten
Krebszellen.
19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18 bei der Herstellung eines
antiproliferativen Medikaments für die Kombinationstherapie.
20. Verwendung gemäß Anspruch 19 bei der Herstellung eines antiproliferativen
Medikaments in Kombination mit einem oder mehreren antineoplastischen Mitteln.
21. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin das antineoplastische Mittel Paclitaxel
oder Docetaxel umfasst.
22. Verwendung gemäß Anspruch 15 oder 16 bei der Herstellung eines Medikaments
für die Behandlung oder Vorbeugung von die Menopause betreffenden Störungen
und Osteoporose.
23. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine oder mehrere der Verbindungen der
Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, in Kombination mit
einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
24. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 23, zusätzlich umfassend eines oder
mehrere antineoplastische Mittel.
25. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 24, worin das antineoplastische
Mittel ausgewählt ist unter Paclitaxel oder Docetaxel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9920908.2A GB9920908D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-09-03 | Chalcone coumarins |
| PCT/EP2000/008367 WO2001017984A1 (en) | 1999-09-03 | 2000-08-28 | Chalcone coumarins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE60001850D1 DE60001850D1 (de) | 2003-04-30 |
| DE60001850T2 true DE60001850T2 (de) | 2003-12-11 |
Family
ID=10860344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60001850T Expired - Fee Related DE60001850T2 (de) | 1999-09-03 | 2000-08-28 | Chalcon coumarine |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6767916B2 (de) |
| EP (1) | EP1212311B1 (de) |
| JP (1) | JP2003508523A (de) |
| KR (1) | KR100819574B1 (de) |
| CN (1) | CN1142927C (de) |
| AT (1) | ATE235480T1 (de) |
| AU (1) | AU775083B2 (de) |
| CA (1) | CA2382112A1 (de) |
| CZ (1) | CZ2002786A3 (de) |
| DE (1) | DE60001850T2 (de) |
| DK (1) | DK1212311T3 (de) |
| ES (1) | ES2191643T3 (de) |
| GB (1) | GB9920908D0 (de) |
| HK (1) | HK1043997B (de) |
| HU (1) | HUP0202581A3 (de) |
| NO (1) | NO20021048L (de) |
| PL (1) | PL353245A1 (de) |
| PT (1) | PT1212311E (de) |
| RU (1) | RU2266291C2 (de) |
| SE (1) | SE1212311T5 (de) |
| SK (1) | SK3102002A3 (de) |
| WO (1) | WO2001017984A1 (de) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7638554B2 (en) | 2002-04-18 | 2009-12-29 | Sri International | Flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents |
| US20030229136A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-12-11 | Nurulain Zaveri | Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents |
| CA2611608A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | 3-acyl coumarins, thiochromones and quinolones and therapeutic uses thereof |
| CN101041646B (zh) * | 2007-04-30 | 2011-07-20 | 浙江大学 | 含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途 |
| CN101121706B (zh) * | 2007-09-18 | 2010-11-24 | 南京中瑞药业有限公司 | 一种香豆素衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2009060835A1 (ja) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Kyoto University | 新規ユビキリン結合性小分子 |
| US8815940B2 (en) | 2010-08-05 | 2014-08-26 | Council Of Scientific & Industrial Research | Coumarin-chalcones as anticancer agents |
| AU2012271403C1 (en) | 2011-06-15 | 2018-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer |
| CN103420990B (zh) * | 2012-05-23 | 2016-04-20 | 复旦大学 | 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途 |
| CN102731457A (zh) * | 2012-06-25 | 2012-10-17 | 西南石油大学 | 一种水溶性荧光示踪聚合物及其制备方法 |
| WO2019096397A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Coumarin derivative for therapy or prophylaxis of a cell proliferative disorder |
| CN109293616B (zh) * | 2018-09-29 | 2022-06-21 | 贵州大学 | 一种含香豆素查尔酮类衍生物、其制备方法及应用 |
| WO2021047783A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-18 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Vs-6063 in combination with ch5126766 for the treatment of cancer |
| US11873296B2 (en) | 2022-06-07 | 2024-01-16 | Verastem, Inc. | Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2387956A1 (fr) * | 1977-04-20 | 1978-11-17 | Unicler | Derives de la pyridine et leur preparation |
| US5023341A (en) * | 1989-09-19 | 1991-06-11 | Allergan, Inc. | Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
| US5399561A (en) * | 1989-09-19 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| AU7963691A (en) * | 1990-05-17 | 1991-12-10 | Baylor College Of Medicine | Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases |
| IT1271301B (it) * | 1994-12-20 | 1997-05-27 | Indena Spa | Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono |
| US5525625A (en) | 1995-01-24 | 1996-06-11 | Warner-Lambert Company | 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders |
-
1999
- 1999-09-03 GB GBGB9920908.2A patent/GB9920908D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-08-28 RU RU2002108567/04A patent/RU2266291C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 DK DK00965902T patent/DK1212311T3/da active
- 2000-08-28 AU AU76488/00A patent/AU775083B2/en not_active Ceased
- 2000-08-28 CA CA002382112A patent/CA2382112A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-28 WO PCT/EP2000/008367 patent/WO2001017984A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-28 SE SE00965902T patent/SE1212311T5/xx unknown
- 2000-08-28 JP JP2001521731A patent/JP2003508523A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-28 EP EP00965902A patent/EP1212311B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-28 PL PL00353245A patent/PL353245A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 DE DE60001850T patent/DE60001850T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-28 CZ CZ2002786A patent/CZ2002786A3/cs unknown
- 2000-08-28 ES ES00965902T patent/ES2191643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-28 HU HU0202581A patent/HUP0202581A3/hu unknown
- 2000-08-28 AT AT00965902T patent/ATE235480T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 SK SK310-2002A patent/SK3102002A3/sk unknown
- 2000-08-28 KR KR1020027002799A patent/KR100819574B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 PT PT00965902T patent/PT1212311E/pt unknown
- 2000-08-28 CN CNB00812163XA patent/CN1142927C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-15 US US10/075,625 patent/US6767916B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-01 NO NO20021048A patent/NO20021048L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-30 HK HK02105581.2A patent/HK1043997B/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2382112A1 (en) | 2001-03-15 |
| ES2191643T3 (es) | 2003-09-16 |
| EP1212311B1 (de) | 2003-03-26 |
| NO20021048D0 (no) | 2002-03-01 |
| HK1043997B (zh) | 2003-08-15 |
| JP2003508523A (ja) | 2003-03-04 |
| DK1212311T3 (da) | 2003-06-23 |
| CN1142927C (zh) | 2004-03-24 |
| RU2266291C2 (ru) | 2005-12-20 |
| HK1043997A1 (en) | 2002-10-04 |
| PT1212311E (pt) | 2003-08-29 |
| RU2002108567A (ru) | 2004-01-10 |
| KR100819574B1 (ko) | 2008-04-04 |
| CZ2002786A3 (cs) | 2002-06-12 |
| WO2001017984A1 (en) | 2001-03-15 |
| PL353245A1 (en) | 2003-11-03 |
| KR20020030800A (ko) | 2002-04-25 |
| US6767916B2 (en) | 2004-07-27 |
| DE60001850D1 (de) | 2003-04-30 |
| CN1371370A (zh) | 2002-09-25 |
| EP1212311A1 (de) | 2002-06-12 |
| ATE235480T1 (de) | 2003-04-15 |
| US20020161036A1 (en) | 2002-10-31 |
| NO20021048L (no) | 2002-05-03 |
| SK3102002A3 (en) | 2003-10-07 |
| SE1212311T3 (de) | 2003-05-06 |
| SE1212311T5 (de) | 2003-06-10 |
| AU775083B2 (en) | 2004-07-15 |
| GB9920908D0 (en) | 1999-11-10 |
| HUP0202581A2 (hu) | 2002-11-28 |
| AU7648800A (en) | 2001-04-10 |
| HUP0202581A3 (en) | 2003-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60001974T2 (de) | Derivate von flavonen, xanthonen und kumarinen | |
| DE60001850T2 (de) | Chalcon coumarine | |
| DE69724811T2 (de) | Pentafluorobenzensulfonamide und analoge | |
| DE69211182T2 (de) | Pyranylcyanoguanidinderivate | |
| DE69831409T2 (de) | Chalcon-derivate mit antiproliferativer aktivität | |
| DE2924681A1 (de) | Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE69223736T2 (de) | Acridine-1,8-Dionderivate als therapeutisches Mittel | |
| JP2000510126A (ja) | 抗酸化剤としてのアリールアルキルピペラジン化合物 | |
| EP0433233B1 (de) | Heterocyclische Verbindungen | |
| DE60001851T2 (de) | Neue chalchone | |
| DE3416695A1 (de) | Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE3028340A1 (de) | Amino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate | |
| DE69623760T2 (de) | Kaliumionen-kanal-blocker | |
| EP0351720B1 (de) | Verwendung substituierter 3,4-Dihydro-2H-benzopyrane als Heilmittel gegen obstruktive Funktionsstörungen der Lunge | |
| DE60108354T2 (de) | 2H-1-Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE69209771T2 (de) | Derivate von Bis(Phenyl)Äthan | |
| Groutas et al. | Synthesis and antitumor activity of some aromatic selenolactones | |
| AT397089B (de) | Neue 3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiine und 2-(2-halo- alkyl)-1,4-dithiine sowie pharmazeutische zusammensetzungen mit diesen verbindungen zur behandlung von leukämie und tumoren | |
| DE10201228A1 (de) | 10-Benzyliden-9(10H)anthracenone als neue Inhibitoren der Tubulinpolymerisation | |
| DE3342999A1 (de) | Schwefelhaltige benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| WO1999032115A1 (en) | Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof | |
| US20040171650A1 (en) | Novel anthelmintic and insecticidal compositions | |
| DE10253746A1 (de) | 10-Benzyliden-1,8-dichlor-9(10H)-anthracenone als neue Inhibitoren der Tubulin-Polymerisation | |
| Jain et al. | Synthesis of a new series of 4-aryl-1, 4-dihydropyridines with calcium channel blocking and vasodilatory activity | |
| Warsito et al. | Comparison of methyl isoeugenol and methyl eugenol as renewable starting reagents for the synthesis of thiourea compounds for anti-Plasmodium falciparum |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |