DE60001974T2 - Derivate von flavonen, xanthonen und kumarinen - Google Patents

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Description

  • Die Entwicklung der Multidrug-Resistenz stellt in der Krebsbehandlung ein erhöhtes Problem dar. Innerhalb der letzten zehn Jähre sind mehrere Mechanismen der Drugresistenz von Tumorzellen identifiziert worden. Es ist erwiesen worden, daß eine Art multipler Widerstandsfähigkeit (MDR) durch eine Energie abhängige, Membran gebundene Abflußpumpe vermittelt wird, bezeichnet als P-Glycoprotein (PGP) (Biochem. Biophys. Acta, 455, 152, 1976). PGP stellt ein Mitglied der ATP-Biodungs-Kassette mit niedriger Substratspezifität dar (Nature, 323, 448, 1986). Ein weiter Bereich an cytostatischen Medikamenten wie Anthracycline, Epipodophyllotoxine, Actinomyzin D, Vinca Alkaloide, Cholchicine und Taxol werden durch PGP vermittelten Abfluss eliminiert. Innerhalb der letzten Jahre ist erwiesen worden, daß eine Vielzahl an Substanzen PGP vermittelten Medikamenten-Abfluss zeigen, wodurch die Sensibilität gegen chemotherapeutische Mittel wiederhergestellt wird (Pharmacol. Rev. 42 155, 1990). Diese beinhalten Innenkanal-Blocker wie Verapamil (Cancer Res. 41 1967, 1981), Amiodaron (Cancer Res. 46 825, 1986), Propafenon (Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 34 321, 1993), Dihydropyridine (Cancer Res. 43 2267, 1983) und Phenothiazine (Mol. Pharmacol 35 105, 1989). Die in klinischen Studien erhaltenen ersten Ergebnisse veranschaulichen deutlich, daß die Modulation der MDR ein erfolgreicher Ansatz gegen hämatologische Malignitäten sein könnte, aber ernste Nebenwirkungen (kardiale Wirkungen, Immunosupression und Nephrotoxizität) schließen eine optimale Dosierung der Modulatoren oftmals aus (Cancer 72, 3553, 1993). Daher sind dringend speziell gestaltete, hoch aktive Modulatoren mit eingeschränkten Nebenwirkungen erforderlich.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Verbindungen mit Strukturen, die auf bestimmte natürlich vorkommende und synthetische Flavonoide gerichtet sind und auf deren pharmazeutische Verwendungen.
  • Daher wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der. Formel (I) bereitgestellt:
    Z-OCH2-C=CCH2NRR1 (I)
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat derselben, worin Rund R1 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen: niederes C1-6-Alkyl oder eine carbocyclische Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, oder R und R1 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthalten kann, ausgewählt unter N, O oder S, wobei der heterocyclische Ring wahlweise mit einer niederen C1-4-Alkylgruppe oder einer Benzylgruppe substituiert ist;
    Z darstellt:
    (A)
    Figure 00020001
    worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
    (i) Wasserstoff, (ii) einer substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, wobei jegliche Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) niederem C1-4-Alkyl(insbesondere CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), worin R6 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder niederes C1-4-Alkyl, (k)OR10, worin R10 darstellt H oder niederes C1-6Alkyl, das gesättigt oder ungesättigt und mit der Gruppe NRR1 substituiert oder nicht substituiert sein kann, worin R und R1 wie oben definiert sind, und (1) OCOR11, worin R11 H oder niederes C1-4-Alkyl darstellt, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xiii) OR10 und (xiii) OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie oben definiert sind; oder
    R2 und R3 zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wobei jegliches Heteroatom ausgewählt ist unter N, O oder S, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R11 und R11 wie oben definiert sind; und
    R4 darstellt Wasserstoff öder OR10, worin R10 wie oben definiert ist, oder
    Figure 00030001
    worin R5 darstellt Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte niedere C1-6-Hydrocarbylgruppe; die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Gruppe Z darstellt:
    Figure 00030002
    R und R1 nicht Methyl sein können oder R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, nicht bilden können:
    Figure 00030003
    Daher liefert die Erfindung in einem Aspekt Verbindungen der Struktur (IA'):
    Figure 00040001
    worin R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter:
    (i) Wasserstoff (ii) einer substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, wobei jegliche Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl(insbesondere CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder niederes C1-4-Alkyl, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 und (xii) OCOR11, worin R6, R8, R1° und R11 wie oben definiert sind; oder
    R2 und R3 zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wobei jegliches Heteroatom ausgewählt ist unter N, O oder S, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie oben definiert sind; und
    R4 Wasserstoff oder OR10 darstellt, worin R10 wie oben definiert ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die, worin R, R1 und R4 wie für die obige Formel (IA') definiert sind und
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
    (i) Wasserstoff, (ii) einer substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, wobei jegliche Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) niederem C1-4-Alkyl (insbesondere CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), worin R6 und R8 gleich oder verschieden sind, und jeweils darstellen H oder niederes C1-4-Alkyl, (k) OR10, worin R10 darstellt H oder niederes C1-6-Alkyl, das gesättigt oder ungesättigt und mit der Gruppe NRR1 substituiert oder nicht substituiert sein kann, worin R und R11 wie oben definiert sind, und (1) OCOR11, worin R11 darstellt H oder ein niederes C1-4-Alkyl, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 und (xiii) OCOR11 , worin R6, R6, R10 und R11 wie für Formel I definiert sind.
  • Innerhalb dieser Gruppe können R2 und R3 Wasserstoff darstellen. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die, worin eines von R1 oder R2 Wasserstoff ist und das andere ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einer substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring jeweils 5 oder 6 Ringatome enthält, jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, jegliche Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl (insbesondere CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder ein niederes C1-4-Alkyl, (ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO2, (vii) einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6 -Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, (viii) NHCOCH3, (ix) N(R6)R8), (x) SR10 (xi) OR10 und (xii) OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie für Formel I definiert sind.
  • Innerhalb dieser bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen die, worin R2 Wasserstoff ist und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einer substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, jegliche Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl(insbesondere CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11 , worin R6, R8, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils H oder niederes C1-4-Alkyl darstellt; (ii) Cl; (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO2, (vii) einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3 substituiert sein kann, (viii) NHCOCH3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 und (xii) OCOR11, worin R6, R8 R10 und R11 wie für Formel I definiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die, worin R3 Wasserstoff ist und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einer substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, jegliche Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl(insbesondere CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils H oder niederes C1-4-Alkyl darstellen; (ii) Cl; (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO2, (vii) einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3 substituiert sein kann, (viii) NHCOCH3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 und (xii) OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie wie Formel I definiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, worin R2 eine gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise aromatische, carbocyclische oder heterocyclische Gruppe darstellt, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 bis 6 Ringatome enthält, jedes der Heteroatome ausgewählt ist aus N, O und S, wobei jeder der Substituenten unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl(insbesondere CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11 worin R6, R8, R10 und R11 wie für Formel I definiert sind. Für diese Verbindungen wird R3 vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, Cl, Br, F, OH, NO2, einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6 -Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 und OCOR11 , worin R6, R8, R10 und R11 wie für Formel I definiert sind.
  • Alternativ kann die Verbindung R3 eine substituierte oder unsubstituierte, vorzugsweise aromatische, carbocyclische oder heterocyclische Gruppe darstellen, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, jegliche Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederes C1-4-Alkyl(insbesondere CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie für Formel I definiert sind.
  • Für diese Verbindungen wird R2 vorzugsweise aus einer Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, Cl, Br, F, OH, NO2, einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie für Formel I definiert sind.
  • Wo R2 und/oder R3 eine substituierte carbocyclische oder heterocyclische Gruppe darstellt, werden die Substituenten an der carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe vorzugsweise aus OH oder OR10 ausgewählt, worin R10 wie wie Formel I definiert ist.
  • Eine besonders bevorzugte carbocyclische Gruppe ist Phenyl oder Phenyl, das durch 1 bis 3 OH- oder OR10-Gruppen substituiert ist. Für diese Verbindungen stellt R10 vorzugsweise Methyl oder
    Figure 00080001
    dar.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen, in denen eines von R2 oder R3 H oder eine geradkettige oder verzweigte niedere C1-6-Hydrocarbylgruppe darstellt, wobei Methyl besonders bevorzugt wird.
  • Die Erfindung liefert ebenso eine Verbindung der Fromel I mit der Struktur (IA"):
    Figure 00080002
    worin R, R1 und R4 wie für Formel I definiert sind und R2 und R3 zusammengenommen den Ring Q darstellen, wobei der Ring Q ein carbocyclischer oder heterocylischer Ring mit 5 oder 6 Ringatomen ist, jegliches Heteroatom ausgewählt ist unter N, O oder S, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättigt und wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie für Formel I definiert sind.
  • Für diese Verbindungen stellt Q einen carbocyclischen oder heterocylischen aromatischen Ring dar, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus N, O oder S, wobei der Ring unsubstituiert oder mit einem oder mehren Substituenten, ausgewählt aus Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie wie Formel I definiert sind, substituiert sein kann. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, in denen der Ring Q einen Benzen- oder Pyridinring darstellt.
  • Der Substituent Z kann an jeder Position in dem aromatischen Ring angebracht sein. Daher beinhalten die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IA') oder (IA") Verbindungen mit den Strukturen (IA)x, (IA)y und (IA)z:
    Figure 00090001
    worin R, R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind.
  • Für die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IA') oder (IA") stellt R4 vorzugsweise H, OH der OCH3 dar.
  • Die Erfindung liefert weiterhin Verbindungen der Formel I mit der Struktur (IB):
    Figure 00090002
    worin R und R1 wie für Formel I definiert sind und R5 H oder eine geradkettige oder verzweigte niedere C1-6-Hydrocarbylgruppe darstellt, die wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt R5 H oder Methyl dar.
  • Für die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IB) kann der Substituent Z an jeder Position in dem aromatischen Ring angebracht sein. Daher beinhalten die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IB) Verbindungen mit den Strukturen (IB)w, (IB)x, (IB)y und (IB)z:
    Figure 00100001
    worin R, R1 und R5 wie wie Formel (n definiert sind.
  • Für die Verbindungen der Formeln (I), (IA'), (IA") oder (IB) sind die Substituenten Rund R1 gleich oder verschieden und vorzugsweise stellt jeder eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C5-8-Cycloalkylgruppe dar. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen werden R und R1 vorzugsweise unabhängig voneinander aus Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl oder einer-Cyclohexylgruppe ausgewählt.
  • In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen bilden die R- und R1-Gruppen, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring. Von diesen bilden R und R1 vorzugsweise, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-, Piperidin- Poperazin-, N-Methylpiperazin, N-Benzylpiperazin- oder eine Morpholingruppe.
  • Es wird zu erkennen sein, daß die Verbindungen der Formel (n eine basische Aminofunktion aufweisen und daher mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure und Phosphorsäure, zu einem Säureadditionssalz umgewandelt werden können. Derartige Salze sind in der Erfindung ebenfalls enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können herkömmlich durch ein Verfahren, umfassend die Schritte:
    (i) Umsetzung eines Hydroxyderivats, Z-OH, mit Propargylbromid, um eine Alkin, Z-OCH2-C≡H zu bilden; und
    (ii) Umsetzung des Alkins, Z-OCH2-C≡H , mit einem Amin, HNRR1, hergestellt werden.
    Ein solches Verfahren bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die Erfindung liefert weiterhin eine Verbindung der Formel (I), wie oben beschrieben, zur Verwendung als einen Modulator für Multidrug-Resistenz bei der Krebs-Chemotherapie oder ein antiproliferates Medikament. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I) besonders bei der Modulation von Mulitdrug-Resistenz, vermittelt durch P-Glycoprotein, verwendbar.
  • Die Erfindung liefert weiterhin Verbindungen der Formel (I):
    Z-OCH2-C≡CCH2NRR1 (I)
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat derselben, worin R und R1 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen: niederes C1-6-Alkyl oder eine carbocyclische Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, oder R und R1 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthalten kann, ausgewählt unter N, O oder S, wobei der heterocyclische Ring wahlweise mit einer niederen C1-4-Alkylgruppe oder einer Benzylgruppe substituiert ist;
    Z darstellt:
    (A)
    Figure 00120001
    worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
    (i) Wasserstoff, (ii) einer substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, wobei jegliche Substituerten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) niederem C1-4-Alky1(insbesondere CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), worin R6 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder niederes C1-4-Alkyl, (k) OR10, worin R10 darstellt H oder niederes C1-6-Alkyl, das gesättigt oder ungesättigt und mit der Gruppe NRR1 substituiert oder nicht substituiert sein kann, worin R und R1 wie oben definiert sind, und (1) OCOR11, worin R11 H oder niederes C1-4-Alkyl darstellt, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituerten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 und (xiii) OCOR11, worin R6 R8 R10 und R11 wie oben definiert sind; oder
    R2 und R3 zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wobei jegliches Heteroatom ausgewählt ist unter N, O oder S, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie oben definiert sind; und
    R4 darstellt Wasserstoff oder OR10, worin R10 wie oben definiert ist, oder
    Figure 00130001
    worin R5 darstellt Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte niedere C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Neoplasmen, insbesondere denen, die sich in der Gebärmutter, im Eierstock oder der Brust befinden. Weiterhin können diese Verbindungen der Formel (I) insbesondere bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Paclitaxel oder Docetaxel resistenten Krebszellen anwendbar sein.
  • Die Verbindungen der Formel I können ebenso vorteilhaft als ein antiproliferatives Medikament in Kombinationstherapien eingesetzt werden, die die kombinierte Verwendung einer Verbindung der Formel (I) mit ein oder mehreren antineoplastischen oder zytostatischen Mitteln beinhalten, wie Paclitaxel oder Docetaxel. Die Kombinationstherapie kann ebenso die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) mit ein oder mehreren antineoplastischen oder zytostatischen Mitteln beinhalten, einschließlich Anthracycline, Epipodophyllotoxine, Actinomycin D, Vinca Alkaloide, Colchicine, Paclitaxel oder Docetaxel. Eine solche Kombinationstherapie bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ebenso bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von menopausalen Erkankungen oder Osteoporose verwendbar sein.
  • Die Erfindung liefert weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit ein oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen umfaßt. Eine solche Zusammensetzung kann ebenso ein oder mehrere antineoplastische oder zytostatische Mittel umfassen, wie Paclitaxel oder Docetaxel.
  • Die Erfindung wird nun anhand veranschaulichender Beispiele und unter Berücksichtigung der beiliegenden Formelzeichnungen beschrieben.
  • Beispiele Beispiel 1 Allgemeine Bedingungen zum Erhalt der Propinyloxy-Derivate
    Figure 00140001
  • Ein Gemisch aus einem Hydroxy-Derivat (0,01 mol), K2CO3 (0,02 mol), KI (0,001 mol), Propargylbromid (0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde l0 Stunden unter Rückfloß erhitzt und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.
  • Beispiel 2 Herstellung von 7-Propinyloxy-4'-methoxyisoflavon
  • Ein Gemisch aus 7-Hydroxy-4'-methoxyisoflavon (2,68 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KI (0,166 g, 0,001 mol), Propargylbromid (1,78 g, 0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfloß erhitzt und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Toluen kristallisiert. Dies ergab 2,75 g eines Produkts mit den folgenden Merkmalen: Smp. 145–146 °C; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,6 (m, 1H); 3,83 (s, 3H), 4,8 (s, 2H); 6,93–8,27 (m, 8H).
  • Beispiel 3 Herstellung von 7-Propinyloxyisoflavon
  • Ein Gemisch aus 7-Hydroxyisoflavon (2,38 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KI (0,166 g, 0,001 mol), Propargylbromid (1,78 g, 0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfloß erhitzt und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Toluen kristallisiert. Dies ergab 2,1 g eines Produkts mit den folgenden Merkmalen: Smp. 130–131 °C; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,6 (m, 1H); 4,8 (s, 2H), 6,99 –8,28 (m, 7H).
  • Beispiel 4 Herstellung von 7-Propinylox-2-methyl-4'-methoxyisoflavon
  • Ein Gemisch aus 7-Hydroxy-2-methyl-4'-methoxyisoflavon (2,82 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KI (0,166 g, 0,001 mol), Propargylbromid (1,78 g, 0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfloß erhitzt und heißfiltriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Toluen kristallisiert. Dies ergab 2,24 g eines Produkts mit den folgenden Merkmalen: Smp. 139 – 140 °C; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,29 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 3,85 (s; 3H); 4,75 (s, 2H), 6,93–8,17 (m, 7H).
  • Beispiel 5 Herstellung von 7-Propinylo-5-hydroxy-4'-methoxyisoflavon
  • Ein Gemisch aus 5,7-Dihydroxy-4'-methoxyisoflavon (2,84 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KI (0,166 g, 0,001 mol), Propargylbromid (1,78 g, 0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und heißfiltriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Toluen kristallisiert. Dies ergab 2,25 g eines Produkts mit den folgenden Merkmalen: Smp. 174–176°C; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,6 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,8 (s, 2H), 6,47–7,91 (m, 7H); 12,90 (s, 1H).
  • Beispiel 6 Herstellung von 7,4'-Dipropinyloxyisoflavon
  • Ein Gemisch aus 5,7-Dihydroxy-4'-methoxyisoflavon (2,54 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KI (0,166 g, 0,001 mol), Propargylbromid (1,72 g, 0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Toluen kristallisiert. Dies ergab 2,31 g eines Produkts mit den folgenden Merkmalen: Smp. 162 – 163 °C; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,44 (m, 1H, CH); 2,57 (m, 1H); 4,54 (s, 2H); 4,56 (s, 2H), 6,85–8,08 (m, 8H).
  • Beispiel 7 Herstellung von 1-Propinloxyxanthen-9-on
  • Ein Gemisch aus 3-Hydroxyxanthen-9-on (2,12 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KI (0,166 g, 0,001 mol), Propargylbromid (1,78 g, 0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Toluen kristallisiert. Dies ergab 2,0 g eines Produkts mit den folgenden Merkmalen: Smp. 168–169°C; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,56 (m, 1H); 4,94 (s, 2H); 6,95–8,33 (m, 7H).
  • Beispiel B. Herstellung von 2-Propyloxyxanthen-9-on
  • Ein Gemisch aus 2-Hydroxyxanthen-9-on (2,12 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KI (0,166 g, 0,001 mol), Propargylbromid (1,78 g, 0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfloß erhitzt und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Toluen kristallisiert. Dies ergab 2,25 g eines Produkts mit den folgenden Merkmalen: Smp. 153–154°C; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,58 (m, 1H); 4,8 (s, 2H); 7,35–8,38 (m, 7H).
  • Beispiel 9. Herstellung von 3-Propinyloxyxanthen-9-on
  • Ein Gemisch aus 3-Hydroxyxanthen-9-on (2,12 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KI (0,166 g, 0,001 mol), Propargylbromid (1,78 g, 0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfloß erhitzt und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Toluen kristallisiert. Dies ergab 2,25 g eines Produkts mit den folgenden Merkmalen: Smp. 142 – 144 °C; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,61 (m, 1H); 4,84 (s, 2H); 6,98–8,38 (m, 7H).
  • Beispiel 10. Herstellung von 7-Propinyloxyflavon
  • Ein Gemisch aus 7-Hydroxyflavon (2,38 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KI(0,166 g, 0,001 mol), Propargylbromid (1,78 g, 0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfloß erhitzt und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Toluen kristallisiert. Dies ergab 2,58 g eines Produkts mit den folgenden Merkmalen: Smp. 199–200°C; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,6 (m, 1H); 4,8 (s, 2H); 6,75 –8,18 (m, 9H).
  • Beispiel 11 Herstellung von 7-Propinyloxy-3-methylflavon
  • Ein Gemisch aus 7-Hydroxy-3-methylflavon (2,52 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KI (0,166 g, 0,001 mol), Propargylbromid (1,78 g, 0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfloß erhitzt und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Toluen kristallisiert. Dies ergab 2,32 g eines Produkts mit den folgenden Merkmalen: Smp. 179–180°C 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,15 (s, 3H); 2,69 (m, 1H); 4,8 (s, 2H); 6,95–8,25 (m, 8H).
  • Beispiel 12 Herstellung von 7-Propinxloxy-4-methylcoumarin
  • Ein Gemisch aus 7-Hydroxy-4-methylcoumarin (1,76 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KI(0,166 g, 0,001 mol), Propargylbromid (1,78 g, 0,015 mol) und Aceton (100 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfloß erhitzt und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Toluen kristallisiert. Dies ergab 1,93 g eines Produkts mit den folgenden Merkmalen: Smp. 140–141°C; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,4 (s); 2,69 (m); 4,8 (s, 2H); 6,15–7,58 (m, 4H).
  • Beispiel 13. Allgemeine Bedingungen zum Erhalt der Aminoproyinyloxy-Derivate
    Figure 00170001
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (0,5 ml), ausgewähltes Amin (6 mmol) und CuSO4 (0,1 g) in EtOH/H2O (20 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (4,6 mmol) in EtO/H2O (20 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (30 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rest durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch ein geeignetes Lösungsmittel kristallisiert.
  • Beispiel 14 7- 4-Piperidinobut-2-in)oxy-4'-methoxyisoflavon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 15)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Piperidin (0,85 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (3,08 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 411) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,63 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 95–97°C; 1H-NMR δ: 1,73–1,98 (m, 2H); 1,52–1,68 (q, 4H); 2,4–2,55 (t, 4H); 3,3 (s, 2H); 3,85 (s, 3H), 4,85 (s, 2H); 6,9–8,25 (m, 8H).
  • Beispiel 15 7- 4-Morpholinobut-2-in)-oxy-4'-methoxyisoflavon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 17)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,87 g, 0,01,mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (3,08 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,62 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 98–100°C; 1H-NMR δ: 2,43–2,61 (m, 4H); 3,3 (s, 2H); 3,6 –3,78 (s, 3H), 4,75 (s, 2H); 6,9 –8,3 (m, 8H).
  • Beispiel 16. 7-[4-(4-Benzol-piperazin-1-yl)but-2-in]-oxy-4'-methoxyisoflavon (siehe beiliegende Formelzeichnun g VIB 16)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Benzylpiperazin (1,76 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (3,08 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis. der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,1 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 98–100°C; 1H-NMR δ: 2,45–2,65 (m, 8H); 3,35 (s, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,85 (s, 2H); 6,95–8,27 (m, 13H).
  • Beispiel 17. 7-(4-Pyrrolidinobut-2-in)-oxy-4'-methoxyisoflavon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 91)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Pyrrolidon (0,71 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (3,08 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 0,8 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 111–112°C; 1H-NMR δ: 1,68–1,83 (m, 4H); 2,6–2,65 (m, 4H); 3,5 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,83 (m, 2H); 6,96–8,26 (m, 8H).
  • Beispiel 18. 7-4-Diethaminobut-2-in)-oxy-4'-methoxyisoflavon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 90)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Diethylamin (0,73 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (3,08 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,2 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 73–75°C; 1H-NMR δ: 1 (t, 6H); 2,5 (q, 4H); 3,49 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,85 (s, 2H); 6,95– 8,28 (m, 8H).
  • Beispiel 19. 7-(4-Diethylaminobut-2-in)-oxy-4'-methoxyisoflavon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 92)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Diethylamin (0,73 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (2,94 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 0,62 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 79–80°C; 1H-NMR δ: 1,03 (t, 6H); 2,5 (q, 4H); 3,49 (s, 2H); 4,84 (s, 2H); 7,0–8,26 (m, 9H.
  • Beispiel 20. 7-(4-Morpholinobut-2-in)oxyisoflavon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 93)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,87 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (2,94 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,5 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 104–105°C; 1H-NMR δ: 2,5–2,6 (m, 4H); 3,35 (s, 2H); 3,75 (m, 4H); 4,85 (m, 2H); 6,95– 8,22 (m, 9H).
  • Beispiel 21. 7 (4-Morpholinobut-2-in)-2-oxy-methyl-4'-methoxyisoflavon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 105)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,87 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (3,2 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,2 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 136–139°C; 1H-NMR δ: 2,15 (s, 3H); 2,5–2,6 (m, 4H); 3,35 (s, 2H); 3,7 (m, 4H); 4,7 (m, 2H); 6,95–8,25 (m, 8H).
  • Beispiel 22. 7-(4-Morholinobut-2-in)-oxy-hydroxy-4'-methoxyisoflavon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 102)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,87 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (3,2 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 0,84 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Öl, Salzsäuresalz, Smp. 120–123°C (Methanol-Ether); 1H-NMR δ: 2,3 (m, 4H); 3,3 (s, 2H); 3,7 (m, 4H); 3,85 (s, 3H), 4,85 (m, 2H); 6,48–7,90 (m, 7H); 12,85 (s, 1H).
  • Beispiel 23. 7-(4-Bis-4-morpholinobut-2-in)-oxyisoflavon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 97)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,87 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat(3,2 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,06 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 158–159°C; 1H-NMR δ: 2,55 (m, 8H); 3,34 (s, 4H); 3,74 (m, 8H), 4,7 (s, 2H), 4,85 (s, 2H); 6,98–8,26 (m, 8H).
  • Beispiel 24. 7-(4-Morpholinobut-2-in)-oxyflavon(siehe beilieaende Formelzeichnung VIB 103
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,87 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (2,94 8, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 0,75 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 126–127°C; 1H-NMR δ: 2,56 (m, 4H); 3,35 (s, 2H); 3,7 (m, 4H); 4,86 (m, 2H); 6,79 – 8,2 (m, 9H). Masse: m/z 374 (m+, 14,38), 238 (100), 137 (82,79).
  • Beispiel 25. 7-(4-Morpholinobut-2-in)-oxy-3-methylflavon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 104)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,87 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (3,09 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 0,78 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 139–140°C; 1H-NMR δ: 2,13 (s, 3H); 2,6 (m, 4H); 3,35 (m, 2H); 3,8 (m, 4H); 4,03 (s, 2H); 6,85–8,10 (m, 8H).
  • Beispiel 26. 7-(4-Morpholinobut-2-in)oxy-4-methylcoumarin (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 95).
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,87 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (2,14 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der . Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,9 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 125–126°C; 1H-NMR δ: 2,4 (s, 3H); 2,52 (m, 4H); 3,3 (m, 2H); 3,7 (m, 4H); 4,78 (m, 2H); 6,16–7,54 (m, 4H).
  • Beispiel 27. 7-(4-Diethxlaminobut-2-in)-oxy-4-methylcoumarin (siehe beiliegende Formelzeichnun g VIB 94)
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,73 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (2,14 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,9 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 108–110°C; 1H-NMR δ: 1,04 (t, 6H); 2,42 (s, 2H); 2,5 (q, 4H); 3,7 (m, 2H); 4,8 (m, 2H); 6,18–7,57 (m, 4H).
  • Beispiel 28. 1-(4-Morpholinbut-2-in)-oxyxanthon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 99
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,87 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (2,5 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,8 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 98–101°C; 1H-NMR δ: 2,53 (m, 4H); 3,34 (m, 2H); 3,73 (m, 4H); 4,98 (m, 2H); 6,98–8,33 (m, 7H).
  • Beispiel 29. 1-(4-Diethylaminobut-2-in)-oxyxanthon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 98
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Diethylamin (0,73 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O. (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (2,5 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 0,64 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 70–72°C; 1H-NMR δ: 1,02 (t, 6H); 2,5 (q, 4H); 3,45 (m, 2H); 4,96 (m, 2H); 6,98–8,33 (m, 7H).
  • Beispiel 30. 2-(4-Morpholinobut-2-in)-oxyxanthon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 101
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,87 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (2,5 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,8 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 105–106°C; 1H-NMR δ: 2,53 (m, 4H); 3,33 (m, 2H); 3,7 (m, 4H); 4,84 (m, 2H); 7,39–7,83 (m, 7H).
  • Beispiel 31. 2-(4-Diethylaminobut-2-in)-oxyxanthon siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 100
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Diethylamin (0,73 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (2,5 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 0,64 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 66–68°C; 1H-NMR δ: 1,08 (t, 6H); 2,54 (q, 4H); 3,5 (m, 2H); 4,86 (m, 2H); 7,35–8,38 (m, 7H).
  • Beispiel 32. 3-(4-Morpholinobut-2-in)-oxyxanthon (siehe beiliegende Formelzeichnung VIB 96
  • Eine Lösung aus Formaldehyd (1 ml), Morpholin (0,87 g, 0,01 mol) und CuSO4 (0,2 g) in EtOH/H2O (40 ml) wurde zu einer Lösung aus Propinyloxy-Derivat (2,5 g, 0,01 mol) in EtOH/H2O (40 ml) gegeben. Es wurde H2SO4 zugegeben, bis der pH 8 betrug und das Gemisch wurde unter Rückfloß 24 Stunden erhitzt. Es wurde NH3 (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: Toluen/Aceton 4/1) gereinigt und durch Ligroin kristallisiert. Dies ergab 1,5 g eines Produktes mit den folgenden Merkmalen: Smp. 126–128°C; 1H-NMR δ: 2,56 (m, 4H); 3,4 (m, 2H); 3,7 (m, 4H); 4,86 (m, 2H); 6,97–8,37 (m, 7H).
  • Biologische Bewertung
  • Die Verbindungen VIB 16, VIB 94, VIB 99 und VIB 100 wurden auf ihre Zytotoxizität gegen Medikamenten resistente Krebszellen, sowohl allein als auch in Kombination mit Paclitaxel getestet. Die Ergebnisse dieser Studien werden nachstehend angezeigt.
  • Wurden diese Verbindungen allein getestet, ist herausgefunden worden, daß sie gegen Medikamenten resistente Krebszellen relativ niedrige Zytotoxizität besitzen (IC50 > 30 μM).
  • Die Verbindungen wurden dann in Kombination mit Paclitaxel auf ihre zytotoxische Aktivität gegen die Medikamenten resistenten Brustkrebszellen MDA-435/LCC6-MDR bewertet. In den Experimenten wurden die Verbindungen in Kombination mit Paclitaxel verwendet, wobei das Paclitaxel bei einer Konzentration von 1 mM vorlag. Der IC50 des Paclitaxels sank um das 2- bis 4fache, wenn es in Kombination mit jeder der Verbindungen verwendet wurde, das heißt, 426 nM bis 210 bis 110 nM, im Vergleich zu Paclitaxel allein. Infolgedessen kann das Paclitaxel in Gegenwart dieser Verbindungen seine ausgezeichnete inhibitorische Aktivität gegen die Medikamenten resistenten Krebszellen zurückgewinnen.
  • Figure 00260001
    Tabelle 1
  • Experimentell
  • Die Behandlung besteht darin, daß die MDA-435/LCC-MDR-Zellen in Gegenwart oder Abwesenheit des Rücklaufmittels der Verbindungen ( I μM) gleichzeitig in vitro 72 Stunden Paclitaxel ausgesetzt werden. Die Einschätzung der Zytotoxizität, das heißt, die Zellwachstumsinhibierung, wurde gemäß der Verfahren von Skehan et al., bestimmt, wie in J. Nat. Cancer Inst., 82 1107, 1990 erörtert.
  • Kurz gesagt, die Zellen wurden mit 400 bis 1.200 Ze1len/Vertiefung in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (well plates) plattiert und vor der Arzneimittelgewöhnung bei 37°C 15 bis 18 Stunden inkubiert, um Anlagerung der Zellen zu ermöglichen. Die Verbindungen wurden in 100%igem DMSO solubilisiert und in RPMI-1640, das 10 mM HEPES enthält, weiter verdünnt. Nach einer Inkubation von 72 Stunden wurden zu jeder Vertiefung 100 ml eiskalte 50%ige TCA zugegeben und 1 Stunde bei 4 °C inkubiert. Die Platten wurden dann fünfmal mit Leitungswasser gewaschen, um das TCA, Metabolite niederem Molekulargwichts und Serumproteine zu entfernen. Zu jeder Vertiefung wurde Sulforhodamin B (SRB) (0,4%, 50 ml) zugegeben. Nach einer 5minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Platten fünmal mit 0,1%iger Essigsäure gespült und luftgetrocknet. Der gebundene Farbstoff wurde mit 10 mM einer Tris-Base (pH 10,5) 3 Minuten auf einem Kreiselshaker gelöst. Die optische Dichte wurde bei 570 nm gemessen.
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001

Claims (33)

  1. Verbindung der Formel (I): Z-OCH2-C≡CCH2NRR1 (I) oder ein phärmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat derselben, worin R und R1 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen: niederes C1-6-Alkyl oder eine carbocyclische Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringarome enthält, oder R und R1 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthalten kann, ausgewählt unter N, O oder S, wobei der heterocyclische Ring wahlweise mit einer niederen C1-4-Alkylgruppe oder einer Benzylgzuppe substituiert ist; Z darstellt: (A)
    Figure 00320001
    worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: (i) Wasserstoff, (ii) einer substitiuerten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, wobei jegliche Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) niederem C1-4-Alkyl (insbesondere CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), worin R6 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder niederes C1-4-Alkyl, (k) OR10, worin R10 darstellt H oder niederes C1-6-Alkyl, das gesättigt oder ungesättigt und mit der Gruppe NRR1 substituiert oder nicht substituiert sein kann, worin R und R1 wie oben definiert sind, und (1) OCOR11, worin R11 darstellt H oder niederes C1-4-Alkyl, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) einer gesättigen oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, (ix) NHCOCH3 (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 und (xiii) OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie oben definiert sind; oder R2 und R3 zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wobei jegliches Heteroatom ausgewählt ist unter N, O oder S, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter Cl, Br, F, OH, No2, CF3 niederem C1-4-Alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), 0R10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie oben definiert sind; und R10 darstellt Wasserstoff oder OR10, worin R10 wie oben definiert ist, oder
    Figure 00340001
    worin R5 darstellt Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweige niedere C1-4 -Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMa, NO2 und CF3, rnit der Maßgabe, dass dann, wem die Gruppe Z darstellt:
    Figure 00340002
    R und R1 nicht Methyl sein können oder R und R' zusammen mir dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, nicht bilden können:
    Figure 00340003
  2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit der Struktr (IA'):
    Figure 00340004
    worin R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter: (i) Wasserstoff (ii) einer substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, wobei jegliche Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl(insbesondere CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder niederes C1-4-Alkyl, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-4-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 und (xiii) OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie oben definiert sind; oder . R2 und R3 zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wobei jegliches Heteroatom ausgewählt ist unter N, O oder S, wobei der . carbocyclische oder heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie oben definiert sind; und R4 darstellt Wasserstoff oder OR10, worin Rl0 wie oben definiert ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R, R1 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind und worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: (i) Wasserstoff, (ii) einer substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen öder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, wobei jegliche Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) niederem C1-4-Alkyl (insbesondere CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), worin R6 und R8 gleich oder verschieden sind, und jeweils darstellen H oder niederes C1-4Alkyl, (k) OR10, worin R10 darstellt H oder niederes C1-6-Alkyl, das gesättigt oder ungesättigt und mit der Gruppe NRR1 substituiert oder nicht substituiert sein kann, worin R und R1 wie oben definiert sind, und (I) OCOR11, worin R11 darstellt H oder ein niederes C1-4-Alkyl, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 und (xiii) OCOR11, worin R6, R8, R11 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin einer von R1 oder R2 Wasserstoff ist und der andere ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) einer substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring jeweils 5 oder 6 Ringatome enthält, jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, jegliche Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl(insbesondere CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder ein niederes C1-4-Alkyl, (ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) pH, (vi) NO2, (vii) einer esättigten oder ungesättigten, gradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, (viii) NHCOCH3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 und (xii) OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R2 eine substituierte oder unsubstituierte, vorzugsweise aromatische, carbocyclische oder heterocyclische Gruppe darstellt, enthaltend 5 bis l0 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, jegliche Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl(insbesondere CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R3 eine substituierte oder unsubstituierte, vorzugsweise aromatische, carbocyclische oder heterocyclische Gruppe darstellt, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, jegliche Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem C1-4-Alkyl(insbesondere CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Cl, Br, F, OH, NO2, einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 und OCOR10, worin R6, R8, R10 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Cl, Br, F, OH, NO2, einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbyluppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin jegliche Substituenten auf der carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe unabhängig voneinander ausgewählt sind unter OH oder OR10, worin R10 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  10. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R10 darstellt Methyl öder
    Figure 00380001
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin einer der Reste R2 oder R3 darstellt H oder eine geradkettige oder verzweigte niedere C1-6-Hydrocarbylgruppe.
  12. Verbindung der Formel (IA,) gemäß Anspruch 2 mit der Struktur (IA''):
    Figure 00380002
    worin R, R1 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind und R2 und R3 zusammengenommen den Ring Q darstellen, wobei der Rind Q ein carbocyclischer oder heterocylischer Ring mit oder 6 Ringatomen ist, jegliches Heteroatom ausgewählt ist unter N, O oder S, wobei der carbocylcische oder heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättigt und wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, niederem Cl-Alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin der Ring Q einen Benzol- oder Pyridinring darstellt.
  14. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche mit einer Struktur, ausgwählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00390001
    worin R, R1, R2, R3 und R4 wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert sind.
  15. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R4 darstellt H, OH oder OCH3.
  16. Verbindung der Formel (n gemäß Anspruch 1 mit der Struktur (IB):
    Figure 00400001
    worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind und R5 darstellt H oder eine geradkettige oder verzweigte niedere C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 16 mit einer Struktur, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00400002
    worin R, R1 und R5 wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert sind.
  18. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R und R1 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C5-8-Cycloalkylgruppe oder worin R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatomn, an das sie angebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
  19. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperidin-, N-Benzylpiperidin- oder Morpholingruppe bilden
  20. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter: 7-(4-Piperidinobut-2-yn)oxy-4'-methoxyisoflavon (VIB 15 ), 7-(4-Morpholinobut-2-yn)oxy-4-methoxyisoflavon (VIB 17), 7-(4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)but-2-yn]oxy-4'-methoxyisoflavon (VIB 16), 7-(4 Pyrrolidinobut-2-yn)oxy-4-methoxyisoflavon (VIB 91.), 7-(4-Diethylaminobut-2-yn)oxy-4'-methoxyisoflavon (VIB 90),. 7-(4-Diethylaminobut-2-yn)oxyisoflavon (VIB 92), 7-(4-Morpholinobut-2-yn)oxyisoflavon (VIB 93), 7-(4-Morpholinobut-2-yn)oxy-2-methyl-4-methoxyisoflavon (VIB 105), 7-(4-Morpholinobut-2-yn)oxy-5-hydroxy-4'-methoxyisoflavon (VIB 102), 7-(4-bis-4-Morpholinobut-2-yn)oxyisoflavon (VIB 97), 7-(4-Morpholinobut-2-yn)oxyflavon (VIB 103), 7-(4-Morpholinobut-2-yn)oxy-3-methylflavon (VIB 104), 7-(4-Morpholinobut-2-yn)oxy-4-methylcumarin (VIB 95}, 7-(4-Diethylaminobut-2-yn)oxy-4-methylcumarin (VIB 94), 1-(4-Morpholinobut-2-yn)oxyxanthone (VIB 99), 1-(4-Diethylaminobut-2-yn)oxyxanthon (VIB 98), 2-(4-Morpholinobut-2-yn)oxyxanthon (VIB 101), 2-(4-Diethylaminobut-2-yn)oxyxanthon (VIB 100) und 3-(4-Morpholinobut-2-yn)oxyxanthon (VIB 96)
  21. Verbindung der Formel (I), wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert, für die Verwendung als Modulator der Multidrug-Resistenz bei der Krebs-Chemotherapie oder als antiproliferatrves Medikament.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 21, wobei die Multidrug-Resistenz durch P-Glycoprotein vermittelt wird.
  23. Verwendung einer Verbindung (I): Z-OCH2-C≡CCH2NRR1 (I) niederes C1-4-Alkyl oder eine carbocyclische Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, oder Rund R1 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome entfalten kann, ausgewählt unter N, 0 oder S, wobei der heterocyclische Rind wahlweise mit einer niederen C1-4-Alkylgruppe oder einer Benzylgruppe substituiert ist; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats derselben, worin R und R1 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen: Z darstellt: (A)
    Figure 00420001
    worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: (i) Wasserstoff, (ii) einer substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe, enthaltend 5 bis 10 Ringatome, wobei die Ringatome einen oder zwei Ringe bilden, worin der oder jeder Ring 5 oder 6 Ringatome enthält, wobei jegliche Heteroatome ausgewählt sind unter N, O und S, wobei jegliche Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, ( CF3, (g) niederem C1-4-Alkyl (insbesondere CH3), (h) SCH3 (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), worin R6 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen H oder niederes C1-4-Alkyl, (k) OR10, worin R10 darstellt H oder niederes C1-6-Alkyl, das gesättigt oder ungesättigt und mit der Gruppe NRR1 substituiert oder nicht substituiert sein kann, worin R und R1 wie oben definiert sind, und (l) OCOR11, worin R11 darstellt H oder niederes C1-4-Alkyl, (ii ) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (viii) NO2, (viii) einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten niederen C1-6-Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unten Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 und (xiii) OCOR11, worin R6, R8, R10 und R10 wie oben definiert sind; oder R2 und R3 zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wobei jegliches Heteroatom ausgewählt ist unter N, O oder S, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättig sein kann und wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter Cl, Br, F, OH, NO2, CF3,. niederem C1-4-Akyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 und OCOR11, worin R6, R8, R10 und R11 wie oben definiert sind; und R4 darstellt Wasserstoff oder OR10, worin R10 wie oben definiert ist, oder
    Figure 00440001
    worin R5 darstellt Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte niedere C1-6 Hydrocarbylgruppe, die wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Cl, Br, F, OMe, NO2 und CF3, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Neoplasmen.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 23, worin die Verbindung der Formel (I) wie in einem der Anspzüche 1 bis 20 definiert ist.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 23 oder Anspruch 24, worin die Neoplasmen im Uterus, Ovar oder der Brust lokalisiert sind.
  26. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 24 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Paclitaxel- und Docetaxel-resistenten Krebszellen.
  27. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 24 bei der Herstellung eines antiproliferativen Medikaments für die Kombinationstherapie.
  28. Verwendung gemäß Anspruch 27 bei der Herstellung eines antiproliferativen Medikaments in Kombination mit einem oder mehreren antineoplastischen oder cytostatischen Mitteln.
  29. Verwendung gemäß Anspruch 28, worin das antineoplasitische oder cytostatische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Anthracyclinen, Epipodophyllotoxinen, Actinomycin D, Vinca-Alkaloiden, Colchicinen, Paclitaxel oder Docetaxel.
  30. Verwendung gemäß Anspruch 23 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von die Menopause betreffenden Störungen und Osteoporose.
  31. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine oder mehrere der Verbindungen da Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 22 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
  32. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 31, zusätzlich umfassend eines oder mehrere antineoplastische oder cytostatische Mittel.
  33. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 32, worin das antineoplastische Mittel ausgewählt ist unter Paclitaxel oder Docetaxel.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1351946A2 (de) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materialien und methoden für krebs-therapie
PL205635B1 (pl) * 2001-04-09 2010-05-31 Inst Farmaceutyczny Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne
JP4664597B2 (ja) 2002-04-17 2011-04-06 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
EP1539727B1 (de) * 2002-07-17 2009-02-18 Cytokinetics, Inc. Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen
WO2004012682A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 The Ohio State University Research Foundation 2-heterosubstituted 3-aryl-4-h-1-benzopyran-4-ones as novel therapeutics in breast cancer
EP1554265A4 (de) * 2002-09-13 2008-05-07 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren
US20060135445A1 (en) * 2003-02-04 2006-06-22 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Breast cancer-resistant protein inhibitor
EP1660473A2 (de) * 2003-03-24 2006-05-31 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Xanthone, thioxanthone und acridinone als dna-pk-hemmer
EP1670456A2 (de) * 2003-10-06 2006-06-21 Cytokinetics, Inc. Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren
GB0412768D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
FR2929276B1 (fr) * 2008-04-01 2010-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101497593B (zh) * 2009-03-18 2011-09-21 华南理工大学 5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物及合成方法与应用
AU2011242689B2 (en) * 2010-04-23 2015-09-17 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
CN101985449B (zh) * 2010-09-28 2012-08-22 中山大学 一种香豆素衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途
CN103113340B (zh) * 2013-01-21 2015-08-19 四川大学 一类金雀异黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途
CN103232462B (zh) * 2013-05-13 2016-03-02 湖北科技学院 香豆素-吡咯类化合物的合成方法
CN103408554B (zh) * 2013-07-31 2015-07-08 西安交通大学 一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物及制备方法
CN104274455B (zh) * 2014-09-24 2018-04-27 山东理工大学 含苄基哌嗪槲皮素衍生物制法及其对胃黏膜保护作用
CN107602520B (zh) * 2017-10-16 2019-06-14 厦门大学 一种含哌嗪环的类异黄酮化合物及其制备方法和应用
CN107641109B (zh) * 2017-10-16 2019-05-24 厦门大学 一种类黄酮化合物及其制备方法和应用
KR102109151B1 (ko) 2018-06-28 2020-05-11 영남대학교 산학협력단 잔톤 유도체의 신규한 제조방법, 이로 제조된 신규한 잔톤 유도체 및 이들을 포함하는 조성물
CN110156735B (zh) * 2019-04-23 2023-05-12 天津国际生物医药联合研究院 芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用
CN110240579B (zh) * 2019-06-10 2023-03-31 中国科学院成都有机化学有限公司 一种多取代γ-丁内酯类化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3513198A (en) * 1965-10-22 1970-05-19 Hoffmann La Roche Aryloxy- and arylthio-acetylenic amines and the salts thereof
FR2378519B1 (de) * 1976-11-24 1982-08-06 Unicler
JPH03163017A (ja) * 1989-08-24 1991-07-15 Nisshin Flour Milling Co Ltd 抗癌活性増強剤
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
JP2514500B2 (ja) * 1991-09-14 1996-07-10 呉羽化学工業株式会社 多剤耐性抑制剤及び発現阻害剤
WO1994001408A1 (en) * 1992-07-10 1994-01-20 Laboratoires Glaxo S.A. Anilide derivatives
US5852033A (en) * 1995-06-29 1998-12-22 Pharma Mar, S.A. Methods of treatment using lamellarin-class alkaloids
JPH1036260A (ja) * 1996-07-18 1998-02-10 Mitsui Norin Kk 抗ガン剤の効力増強方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2252221C2 (ru) 2005-05-20
EP1212312B1 (de) 2003-04-02
CA2382129C (en) 2010-07-06
AU7000000A (en) 2001-04-10
ES2195933T3 (es) 2003-12-16
HK1043368A1 (en) 2002-09-13
GB9920912D0 (en) 1999-11-10
US6608089B2 (en) 2003-08-19
AU775790B2 (en) 2004-08-12
CZ300939B6 (cs) 2009-09-16
SK286402B6 (sk) 2008-09-05
HUP0202578A2 (hu) 2002-11-28
SK3092002A3 (en) 2003-10-07
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