CN101041646B - 含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途 - Google Patents
含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101041646B CN101041646B CN2007100684415A CN200710068441A CN101041646B CN 101041646 B CN101041646 B CN 101041646B CN 2007100684415 A CN2007100684415 A CN 2007100684415A CN 200710068441 A CN200710068441 A CN 200710068441A CN 101041646 B CN101041646 B CN 101041646B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- hydroxyl
- chalcone
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物，是以具有活性的2’-羟基查耳酮为先导物，在2’-羟基查耳酮母核上，通过烯丙醚化反应、Claisen重排、环氧化反应、加成反应等得到2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，5’，6’-三取代查耳酮衍生物。药理实验发现对多种肿瘤细胞株有较好的体外抑制增殖作用，可在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所用原料不仅来源广泛，易于制备，而且反应条件温和，各步收率高，操作简便，生产成本较低，适合工业化生产。本发明的结构通式为：
Description
技术领域
本发明属于有机化合物的合成，涉及含氮查耳酮衍生物的制备方法，尤其涉及2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
查耳酮衍生物具有抗肿瘤作用。2000年X.Yi等人报道了一系列2’-氨基查耳酮衍生物，其中多数化合物表现出很强的细胞毒活性，尤其是2’-胺基-4’，5’-亚甲二氧基-3-甲氧基查耳酮，对多种肿瘤细胞(KB，HOS，HCT-8，A-549等)的IC50均小于1μM。并且对多药耐药性的肿瘤细胞KB-VIN、1A9也表现出很强的抑制活性。该文所提供的含氮查耳酮衍生物是结构较为常见的，芳环上具有甲氧基、羟基、胺基等取代。作者仅对这些化合物进行了初步的活性和构效关系的探讨，而未对其抗肿瘤作用的机制作进一步的深入研究。X.L.Zi和A.R.Simoneau等人对从Kava(一种生长于南太平洋岛国用于酿酒的灌木)的根部提取物中分离得到的Flavokawain A(2’-羟基-4’，6’-二甲氧基-4-甲氧基查耳酮)进行抗肿瘤活性的研究，结果表明，该化合物能抑制肿瘤的生长，机制是它通过参与Bax蛋白依赖性和线粒体依赖性的细胞凋亡途径，从而诱导了肿瘤细胞的凋亡。进一步的研究发现Flavokawain A在裸鼠异生模型中呈现了显著的抑癌作用。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的含有氮原子的查耳酮衍生物，主要是指2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物，本发明是改变2’-羟基查耳酮衍生物的结构，在3’-位引入不同的烷胺丙基结构，合成了一系列的2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物。本发明提供的2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物结构通式为：
其中
R1为氢原子、1至4个碳原子的直链或支链烷烃；
Ar为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环，苯环上的取代基为氢原子、卤素原子、羟基、三氟甲基、甲砜基、含1至10个碳原子的直链或支链的烷基、含1至4个碳原子的直链或支链的烷氧基；
R2为环状或开链的叔胺结构NR3R4，其中R3和R4相同或不同，它们可以是甲基、乙基，含1-4个碳原子的烷基醇、烷基醚及其酯，含1-4个碳原子的羧酸及其酯，含1-4个碳原子的烷基胺，或R3、R4分别为碳、氧、及氮原子环合成的五元或六元环。
本发明的另一个目的是提供2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物的制备方法，通过以下步骤实现：
本发明的合成路线：
(1)化合物I与无水乙腈在惰性溶剂中经路易斯(Lewis)酸催化得到中间体三羟基苯乙酮亚胺盐酸盐，该反应通常以***、二氧六环、二氯甲烷、氯仿等为溶剂，所用的Lewis酸有氯化铁、氯化锌、氯化锡、三氟化硼***等，反应温度为-15℃-25℃，反应时间6-8小时，中间体三羟基苯乙酮亚胺盐酸盐再经酸性水解得到化合物II，反应温度为80℃-110℃，反应时间1-5小时，通常是回流3小时，所得产物II无需纯化，可直接用于下一步反应；
(2)化合物II在碱性条件下经卤代烃的选择性醚化可得到化合物III，经过重结晶可得纯品。反应通常在极性溶剂如丙酮中进行，常用的碱性物质有氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠，反应温度可以在0℃-50℃之间进行，通常在室温下进行；
(3)化合物III在碱性条件下与芳香醛缩合得到化合物IV，反应通常在质子性混和溶剂中进行，如甲醇-水，乙醇-水或异丙醇-水等，常用的碱有氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠等，反应温度可以在5℃-30℃之间进行，通常在室温下进行，得到粗产物通过重结晶可得纯品；
(4)化合物IV在碱性条件下烯丙醚化可得到化合物V，反应在极性溶剂如丙酮中进行，常用的碱性物质有甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠，反应温度为30-80℃，所得产物可直接用于下一步反应；
(5)化合物V在高沸点溶剂中经克莱森(Claisen)重排得到化合物VI，常用的高沸点极性溶剂有四氢萘、二苯醚、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟醋酸，反应温度为150-210℃，粗产物经过重结晶可得到纯品；
(6)化合物VI经醋酐酰化得到化合物VII，反应在极性溶剂如吡啶中进行，常用的催化剂有4-二甲胺基吡啶(DMAP)，反应温度为10-30℃，粗产物经过柱层析可得到纯品；
(7)化合物VII经过酸氧化得到化合物VIII，常用的过酸有过氧苯甲酸、过邻苯二甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧甲酸及过氧乙酸，反应在极性溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷中进行，反应温度为10-30℃，粗产物经过柱层析可得到纯品；
(8)化合物VIII与仲胺加成得到化合物IX，反应在极性溶剂中进行，所用的极性溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氧六环、丙酮、DMF、二甲基亚砜(DMSO)中任一种，反应温度为10-80℃，粗产物经过柱层析可得到纯品。
化合物I可直接购买，化合物II可按文献方法(K.C.Gulai et al，Org.Synth.，Coll.Vol.II，522)制得，化合物III可按文献方法(I.Kazuhiko et al，JNat.Prod.，1988，51，906-914)制得，化合物IV可按文献方法(X.Y.Bu et al，Synthesis，1997，11，1246-1248)制得。
本发明的又一个目的是2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，5’，6’-三取代查耳酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。初步的药理实验发现它们对多种肿瘤细胞株，包括ECA-109，A-549，HL-60，PC-3等均有较好的体外抑制增殖作用，其中IXk对白血病细胞HL-60表现出很强的抑制活性，IC50值为0.21μg/mL；IXe作用也较为突出，对ECA-109，A-549的IC50值分别为1.0μg/mL，1.5μg/mL。
本发明的特点是以具有活性的2’-羟基查耳酮为先导物，在2’-羟基查耳酮母核上，通过烯丙醚化反应、Claisen重排、环氧化反应、加成反应等得到2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，5’，6’-三取代查耳酮衍生物。这是一类结构全新的化合物，初步的药理活性筛选试验表明这些化合物均具有较好的抗肿瘤活性。
本发明所用原料不仅来源广泛，易于制备，而且反应条件温和，各步收率高，操作简便，生产成本较低，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例仅是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1、2-羟基-4，6-二甲氧基-苯乙酮(化合物III)：参照文献方法(I.Kazuhiko et al，J Nat.Prod.，1988，51，906-914)制得。
M.p.77～78℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：14.06(s，1H)，6.05(d，1H，J＝2.4Hz)，5.92(d，1H，J＝2.4Hz)，3.90(s，3H)，3.62(s，3H)，2.63(s，3H)。
实施例2、2’-羟基-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(化合物IVa)：参照文献方法(X.Y.Bu et al，Synthesis，1997，11，1246-1248)制得。
M.p.123～124℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：14.20(s，1H，)，8.14(d，1H，J＝15.6Hz)，7.87(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68-7.70(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，6.11(s，1H)，5.96(s，1H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H)。
实施例3、3’-烯丙氧基-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(化合物Va)：
化合物IV3.2g(10.0mmol)、无水碳酸钾2.0g(15.0mmol)和无水丙酮30mL投入到反应瓶，搅拌下滴加烯丙基溴10.4mL(12.0mmol)。加毕，升温回流4小时。反应液冷却后析出少量固体，抽滤，滤液减压回收后得浅黄色液体3.4g，收率95％。
1H-NMR(δ，CDCl3)：7.79(d，1H，J＝16.0Hz)，7.66(m，1H)，7.39(m，1H)，7.28(m，2H)，6.93(d，1H，J＝16.0Hz)，6.16(d，1H，J＝2.0Hz)，6.14(d，1H，J＝2.0Hz)，5.95(m，1H)，5.33(dd，1H，J1＝15.8Hz，J2＝1.2Hz)，5.50(m，2H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)。
实施例4、2’-羟基-3’-烯丙基-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(化合物VIa)：
化合物Va 4.0g(12.5mmol)溶于DMF(20mL)中，氮气保护下回流6h，反应液减压蒸除溶剂后，加水稀释，二氯甲烷(40mL×3)提取，饱和氯化钠溶液(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，粗产物经柱层析得黄色固体3.0g，收率75％。
M.p.167～168℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：13.93(s，1H)，8.08(d，1H，J＝15.6Hz)，7.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.65(m，1H)，7.39(m，1H)，7.26(m，2H)，5.97(s，1H)，5.94(m，1H)，4.95(m，2H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)，3.31(m，2H)。
实施例5、2’-乙酰氧基-3’-烯丙基-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(化合物VIIa)：
化合物VIa 1.6g(5.0mmol)溶于无水吡啶(30mL)中，加入醋酐0.6mL(6.3mmol)，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水稀释，用2N盐酸溶液酸化，二氯甲烷(20mL×3)提取，饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，粗产物柱层析得黄色固体1.7g，收率85％。
M.p.106～109℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：7.89(d，1H，J＝15.6Hz)，7.65(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，2H)，7.06(d，1H，J＝15.6Hz)，5.97(s，1H)，5.90(m，1H)，4.96(m，2H)，3.91(s，3H)，3.83(s，3H)，3.32(m，2H)，2.26(s，3H)。
实施例6、2’-乙酰氧基-3’-环氧丙基-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(化合物VIIIa)：
化合物VIIa 0.6g(1.5mmol)溶于二氯甲烷20mL中，加入过氧苯甲酸0.7g(4.5mmol)，室温搅拌48h。TLC检测反应完全。用饱和碳酸氢钠溶液调pH 7，二氯甲烷(60mL×2)提取，饱和氯化钠溶液(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，粗产物柱层析得黄色固体0.40g，收率65％。
M.p.115～116℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：7.89(d，1H，J＝15.6Hz)，7.65(m，1H)，7.41(m，1H)，7.33(m，2H)，7.01(d，1H，J＝15.6Hz)，6.43(s，1H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)，3.07(m，1H)，2.70(dd，1H，J1＝16.0Hz，J2＝4.0Hz)，2.67(dd，1H，J1＝15.6Hz，J2＝4.4Hz)，2.59(m，1H)，2.51(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝2.4Hz)，2.25(s，3H)。
实施例7、3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物IXa)
化合物VIII150.0mg(0.36mmol)、吗啉0.2mL(1.8mmol)和乙醇2mL投入反应瓶。室温反应24h，TLC检测反应完全。减压回收，加水稀释，二氯甲烷提取(15mL×2)提取，饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，粗产物柱层析得黄色固体120.0mg，收率72％。
M.p.141～143℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：13.93(s，1H)，8.11(d，1H，J＝15.6Hz)，7.81(d，1H，J＝15.6Hz)，7.69(m，1H)，7.43(m，1H)，7.30(m，2H)，6.01(s，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.81(m，1H)，3.70(m，4H)，3.10(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝7.2Hz)，2.91(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝7.2Hz)，2.49(m，2H)，2.24(m，4H)。
实施例8、3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(2-羟基-3-哌啶-1-基丙基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物IXb)
操作过程参见实施例7，只是用哌啶替代吗啉，得到黄色固体，收率75％。
M.p.135～136℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：8.11(d，1H，J＝15.6Hz)，7.81(d，1H，J＝15.6Hz)，7.69(m，1H)，7.43(m，1H)，7.30(m，2H)，6.01(s，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，3.91(m，1H)，2.87(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝6.4Hz)，2.73(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝6.8Hz)，2.55(m，2H)，2.32(m，4H)，1.53(m，4H)，1.41(m，2H)。
实施例9、3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物IXc)
操作过程参见实施例7，只是用吡咯烷替代吗啉，得到黄色固体，收率75％。
M.p.132～135℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：8.10(d，1H，J＝15.6Hz)，7.79(d，1H，J＝15.6Hz)，7.69(m，1H)，7.43(m，1H)，7.31(m，2H)，6.02(s，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，3.91(m，1H)，2.87(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝5.6Hz)，2.79(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝5.8Hz)，2.69(m，4H)，2.52(m，2H)，1.73(s，4H)。
实施例10、3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物IXd)
操作过程参见实施例7，只是用1-甲基哌嗪替代吗啉，得到黄色固体，收率75％。
M.p.166～168℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：13.94(s，1H)，8.10(d，1H，J＝15.6Hz)，7.84(d，1H，J＝15.6Hz)，7.74(m，1H)，7.43(m，1H)，7.31(m，2H)，5.98(s，1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(m，1H)，3.07(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝7.2Hz)，2.88(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝6.8Hz)，2.61(s，2H)，2.37(m，8H)，2.24(s，3H)。
实施例11、3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(2-羟基-3-二乙胺基丙基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物IXe)
操作过程参见实施例7，只是用二乙胺替代吗啉，得到黄色固体，收率75％。
M.p.114～116℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：13.94(s，1H)，8.10(d，1H，J＝15.6Hz)，7.84(d，1H，J＝15.6Hz)，7.74(m，1H)，7.43(m，1H)，7.31(m，2H)，5.98(s，1H)，3.97(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(m，1H)，3.03(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝7.2Hz)，2.84(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝6.8Hz)，2.39(m，6H)，0.94(t，6H)。
实施例12、3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(2-羟基-3-甲乙胺基丙基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物IXf)
操作过程参见实施例7，只是用甲乙胺替代吗啉，得到黄色固体，收率75％。
M.p.115～116℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：8.12(d，1H，J＝15.6Hz)，7.82(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70(m，1H)，7.44(m，1H)，7.30(m，2H)，6.02(s，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，2.88(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝5.2Hz)，2.74(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝4.8Hz)，2.41(m，4H)，2.24(s，3H)，1.04(t，3H)。
实施例12、3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(2-羟基-3-二甲胺基丙基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物IXg)
操作过程参见实施例7，只是用二甲胺替代吗啉，得到黄色固体，收率75％。
M.p.127～129℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：14.03(s，1H)，8.12(d，1H，J＝15.6Hz)，7.82(d，1H，J＝15.6Hz)，7.69(m，1H)，7.43(m，1H)，7.30(m，2H)，6.02(s，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，2.87(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝7.2Hz)，2.75(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝6.8Hz)，2.44(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝6.2Hz)，2.26(s，6H)，2.21(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝6.8Hz)。
实施例13、2’-羟基-4’，6’-二甲氧基-4-三氟甲基-查耳酮(化合物IVb)
操作过程参见实施例2，只是用对三氟甲基苯甲醛替代邻氯苯甲醛，得到亮黄色固体，收率65％。
M.p.149～152℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：14.14(s，H)，7.79(d，1H，J＝15.2Hz)，7.75(d，1H，J＝15.2Hz)，7.68(m，4H)，6.11(s，1H)，5.97(s，1H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)。
实施例14、3’-烯丙氧基-4’，6’-二甲氧基-4-三氟甲基-查耳酮(化合物Vb)：
操作过程参见实施例3，只是用IVb替代IVa，得到淡黄色液体，收率96％。
1H-NMR(δ，CDCl3)：7.62(d，1H，J＝16.0Hz)，7.59(m，4H)，7.44(d，1H，J＝16.0Hz)，6.17(d，1H，J＝2.0Hz)，6.15(d，1H，J＝2.0Hz)，5.96(m，1H)，5.35(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝1.2Hz)，5.30(m，2H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)。
实施例15、2’-羟基-3’-烯丙基-4’，6’-二甲氧基-4-三氟甲基-查耳酮(化合物VIb)：
操作过程参见实施例4，只是用Vb替代Va，得到黄色固体，收率96％。
M.p.154～156℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：13.95(s，1H)，7.93(d，1H，J＝15.2Hz)，7.74(d，1H，J＝15.2Hz)，7.72(m，4H)，6.03(s，1H)，6.00(m，1H)，5.00(m，2H)，3.93(s，3H)，3.78(s，3H)，3.37(m，2H)。
实施例16、2’-乙酰氧基-3’-烯丙基-4’，6’-二甲氧基-4-三氟甲基-查耳酮(化合物VIIb)：
操作过程参见实施例5，只是用VIb替代VIa，得到黄色固体，收率82％。
M.p.105～106℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：7.89(d，1H，J＝15.2Hz)，7.40(m，4H)，7.21(d，1H，J＝15.2Hz)，6.03(s，1H)，6.00(m，1H)，5.00(m，2H)，3.93(s，3H)，3.73(s，3H)，3.47(m，2H)，2.26(s，3H)。
实施例17、2’-乙酰氧基-3’-环氧丙基-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(化合物VIIIb)：
操作过程参见实施例6，只是用VIIb替代VIIa，得到黄色固体，收率67％。
m.p.113～114℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：7.90(d，1H，J＝15.2Hz)，7.42(m，4H)，7.34(d，1H，J＝15.2Hz)，6.03(s，1H)，6.00(m，1H)，5.00(m，2H)，3.93(s，3H)，3.73(s，3H)，3.00(dd，1H，J1＝16.0Hz，J2＝4.0Hz)，2.97(dd，1H，J1＝15.6Hz，J2＝4.4Hz)，2.76(m，1H)，2.49(m，1H)，2.40(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝2.4Hz)，2.25(s，3H)。
实施例18、3-(4-三氟甲基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(2-羟基-3-哌啶-1-基丙基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物IXh)
化合物VIIIb 120.0mg(0.3mmol)、哌啶0.2mL(1.3mmol)和乙醇2mL投入反应瓶。室温反应24h，TLC检测反应完全。减压回收反应液，加水稀释，二氯甲烷提取(15mL×2)提取，饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，粗产物柱层析得黄色固体108.0mg，收率72％。
M.p.114～116℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：13.86(s，1H)，7.87(d，1H，J＝15.2Hz)，7.72(d，1H，J＝15.2Hz)，7.66(m，4H)，6.03(s，1H)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，2.87(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝7.2Hz)，2.70(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝6.8Hz)，2.54(m，2H)，2.33(m，4H)，1.54(m，4H)，1.42(m，2H)。
实施例19、3-(4-三氟甲基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(2-羟基-3-二乙胺基丙基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物IXi)
操作过程参见实施例18，只是用二乙胺替代哌啶，得到黄色固体，收率65％。
Mp.125～127℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：13.95(s，1H)，7.86(d，1H，J＝15.2Hz)，7.74(d，1H，J＝15.2Hz)，7.66(m，4H)，6.00(s，1H)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，2.76(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝5.2Hz)，2.71(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝4.8Hz)，2.54(m，2H)，2.40(m，6H)，0.94(t，6H)。
实施例20、3-(4-三氟甲基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(2-羟基-3-甲乙胺基丙基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物IXj)
操作过程参见实施例18，只是用甲乙胺替代哌啶，得到黄色固体，收率76％。
M.p.113～116℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：13.85(s，1H)，7.87(d，1H，J＝15.2Hz)，7.74(d，1H，J＝15.2Hz)，7.66(m，4H)，6.03(s，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，3.93(m，1H)，2.76(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝5.2Hz)，2.71(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝4.8Hz)，2.41(m，4H)，2.24(s，3H)，1.04(t，3H)。
实施例21、3-(4-三氟甲基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物IXk)
操作过程参见实施例18，只是用吗啉替代哌啶，得到黄色固体，收率76％。
M.p.166～168℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：14.01(s，1H)，7.90(d，1H，J＝15.2Hz)，7.74(d，1H，J＝15.2Hz)，7.68(m，4H)，6.03(s，1H)，3.98(s，3H)，3.93(s，3H)，3.92(m，1H)，3.70(m，4H)，3.10(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝7.2Hz)，2.91(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝7.2Hz)，2.49(m，2H)，2.24(m，4H)。
实施例22、抗肿瘤生物活性测试方法：
肿瘤细胞离体培养：
选取肿瘤细胞ECA-109，A-549，HL-60，PC-3，于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70-90％时传代(贴壁细胞用Puck’s EDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
MTT法测定化合物对肿瘤细胞的体外抑制作用：
将处于对数生长期的肿瘤细胞(ECA-109，A-549，HL-60，PC-3)稀释成4×104个细胞/mL，在96孔细胞培养板中每孔加入0.1mL，然后加入浓度为12.0mg/L、6.0mg/L、3.0mg/L、1.5mg/L的待测化合物，每组3复孔，置37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，实验终止前4小时每孔加入浓度为5mg/mL的MTT溶液5μL，继续培养4小时后弃去上清液，每孔加入DMSO 200μL，用酶标定仪测定各孔的吸光度值(A570nm)，所得数据用于计算IC50值。所得结果见表1：
表1所合成的11个化合物对不同肿瘤细胞株的IC50(μg/mL)值
从上表可以看出，1)所有的11个化合物对2种肿瘤细胞株均有一定的抑制活性；2)3’-位取代氨基为哌啶环及其开环类似物二乙胺基的化合物IXb和IXe对肿瘤细胞株有较高的抑制活性；3)化合物IXk对HL-60细胞株具有较高的抑制活性，显示其具有选择性；4)相对于邻氯苯基取代基，对三氟甲基苯基取代的化合物对肿瘤细胞株的抑制活性要弱一些；5)总而言之，该类化合物有一定的抗肿瘤应用前景。
Claims (6)
1.一种2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物，结构通式为：
其中：
R1为氢原子、1至4个碳原子的直链或支链烷烃；
Ar为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环，苯环上的取代基为氢原子、卤素原子、羟基、三氟甲基、甲砜基、含1至10个碳原子的直链或支链的烷基或含1至4个碳原子的直链或支链的烷氧基；
R2为环状或开链的叔胺结构NR3R4，其中R3和R4相同或不同，选用甲基、乙基、含1-4个碳原子的烷基醇、烷基醚，含1-4个碳原子的羧酸，或含1-4个碳原子的烷基胺，或R3、R4分别为碳、氧、或氮原子环合成的五元或六元环。
2.根据权利要求1所述的2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：
(1)化合物I与无水乙腈在惰性溶剂中经路易斯酸催化得到中间体三羟基苯乙酮亚胺盐酸盐，反应温度为-15℃-25℃，反应时间为6-8小时，中间体三羟基苯乙酮亚胺盐酸盐再经酸性水解得到化合物II，反应温度为80℃-110℃，反应为时间1-5小时；
(2)化合物II在碱性条件下经R1X的选择性醚化得到化合物III，经过重结晶得到纯品，反应在极性溶剂中进行，反应温度为0-50℃；
(3)化合物III在碱性条件下与Ar-CHO缩合得到化合物IV，反应在质子性混和溶剂中进行，反应温度为5-30℃，粗产物经过重结晶得到纯品；
(4)化合物IV在碱性条件下烯丙醚化得到化合物V，反应在极性溶剂中进行，反应温度为30-80℃，所得产物直接用于下一步反应；
(5)化合物V在高沸点溶剂中经克莱森重排得到化合物VI，反应温度为150-210℃，粗产物经过重结晶得到纯品；
(6)化合物VI与醋酐酰化得到化合物VII，反应在极性溶剂中进行，反应温度为10-30℃，粗产物经过柱层析得到纯品；
(7)化合物VII经过酸氧化得到化合物VIII，反应在极性溶剂中进行，反应温度为10-30℃，粗产物经过柱层析得到纯品；
(8)化合物VIII与仲胺加成得到化合物IX，反应在极性溶剂中进行，反应温度为10-80℃，粗产物经过柱层析得到纯品；
反应式为：
其中R1为1至4个碳原子的直链或支链烷烃，R2和Ar如权利要求1中所定义，X为卤素。
3.根据权利要求2所述的2’-羟基-3’-取代胺基丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物的制备方法，其特征是：步骤(3)中质子性混和溶剂选用甲醇-水，乙醇-水或异丙醇-水中任一种。
4.根据权利要求2所述的2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物的制备方法，其特征是：步骤(5)中高沸点溶剂选用四氢萘、二苯醚、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲酰胺或三氟醋酸中任一种。
5.根据权利要求2所述的2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物的制备方法，其特征是：步骤(7)中过酸选用过氧苯甲酸、过氧邻苯二甲酸、间氯过氧苯甲酸、过甲酸或过乙酸中任一种。
6.根据权利要求2所述的2’-羟基-3’-烷胺丙基-4’，6’-二取代查耳酮衍生物的制备方法，其特征是：步骤(8)中极性溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中任一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100684415A CN101041646B (zh) | 2007-04-30 | 2007-04-30 | 含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100684415A CN101041646B (zh) | 2007-04-30 | 2007-04-30 | 含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101041646A CN101041646A (zh) | 2007-09-26 |
| CN101041646B true CN101041646B (zh) | 2011-07-20 |
Family
ID=38807462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100684415A Expired - Fee Related CN101041646B (zh) | 2007-04-30 | 2007-04-30 | 含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101041646B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924249B (zh) * | 2011-08-10 | 2014-10-29 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 番茄红素中间体2-甲基-3,3-二甲氧基-1-丙醛的制备方法 |
| ITMI20130536A1 (it) | 2013-04-08 | 2014-10-09 | Azienda Ospedaliera Arcispedale San Ta Maria Nuova | Analoghi sintetici dello xantumolo |
| CN109293480B (zh) * | 2018-10-31 | 2020-10-09 | 陕西硕博电子材料有限公司 | 二烯丙基双酚a、制备方法及双马来酰亚胺树脂预聚物 |
| CN109608318A (zh) * | 2019-01-31 | 2019-04-12 | 上海生农生化制品股份有限公司 | 一种戊唑醇中间体α的工业合成方法 |
| CN111995508A (zh) * | 2020-03-24 | 2020-11-27 | 兰州交通大学 | 一种抗肿瘤活性化合物Sanjoseolide的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1371370A (zh) * | 1999-09-03 | 2002-09-25 | 英登纳股份有限公司 | 查耳酮香豆素类 |
| CN1390537A (zh) * | 2002-07-23 | 2003-01-15 | 中国科学院昆明植物研究所 | 一种预防或治疗癌症的药物及其用途 |
| CN1749237A (zh) * | 2005-08-19 | 2006-03-22 | 浙江大学 | 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途 |
-
2007
- 2007-04-30 CN CN2007100684415A patent/CN101041646B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1371370A (zh) * | 1999-09-03 | 2002-09-25 | 英登纳股份有限公司 | 查耳酮香豆素类 |
| CN1390537A (zh) * | 2002-07-23 | 2003-01-15 | 中国科学院昆明植物研究所 | 一种预防或治疗癌症的药物及其用途 |
| CN1749237A (zh) * | 2005-08-19 | 2006-03-22 | 浙江大学 | 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Feng Zhao, et al.Prenylflavonoids and phloroglucinol derivatives from hops.J. Nat. Prod68.2005,6843-49. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101041646A (zh) | 2007-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Isaka et al. | Aigialomycins and related polyketide metabolites from the mangrove fungus Aigialus parvus BCC 5311 | |
| CN101041646B (zh) | 含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途 | |
| JP5021549B2 (ja) | 癌細胞の処理のための組成物及びその合成方法 | |
| US20120029179A1 (en) | Process for the synthesis of cleistanthin | |
| KR100565423B1 (ko) | 이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법 | |
| Mousavi et al. | One-pot diastreoselective synthesis of highly functionalized cyclohexenones: 2-oxo-N, 4, 6-triarylcyclohex-3-enecarboxamides | |
| Kumabe et al. | Catalytic oxidation of 4-piperidone-3-carboxylates with manganese (III) acetate in the presence of 1, 1-disubstituted alkenes | |
| Nakayama et al. | Asymmetric total syntheses and structure elucidations of (+)-eurotiumide F and (+)-eurotiumide G | |
| Oishi et al. | Synthesis of the ABC and IJ ring fragments of yessotoxin | |
| Carreaux et al. | First synthesis of (+)-8-methoxygoniodiol and its analogue, 8-deoxygoniodiol, using a three component strategy | |
| SE431752B (sv) | 1,2-dioxialkylenbensenderivat samt sett att framstella derivaten | |
| US7842721B2 (en) | Composition for treating cancer cells and synthetic method for the same | |
| US5741813A (en) | Compounds for the treatment of hepatoma | |
| Lu et al. | 2, 4, 5-Trideoxyhexopyranosides Derivatives of 4’-Demethylepipodophyllotoxin: De novo Synthesis and Anticancer Activity | |
| CN101317845B (zh) | 一类6-芳基取代吡啶类化合物的药物用途 | |
| CN101050179B (zh) | 2,3,4,5-四取代的苯丙烯类衍生物及其制备方法和用途 | |
| Kotoku et al. | Short-step synthesis and structure-activity relationship of cortistatin A analogs | |
| FR2723947A1 (fr) | Nouveaux composes tetrahydropyraniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Ramana et al. | A modular total synthesis of aculeatins A, B, E, F and 6-epi-aculeatins E, F | |
| Nakagome et al. | Pyridazines. IV. The synthesis and some reactions of acetylpyridazines | |
| EP1377588A1 (en) | 4-beta-1''-[(2''-(substituted benzoyl)anilino] podophyllotoxin analogues useful as anticancer agents | |
| Su et al. | Synthesis and Antiproliferative Activity of Prenylated Chalcone Mannich Base Derivatives | |
| Yoda et al. | Asymmetric synthesis of the new marine epoxy lipid,(6S, 7S, 9S, 10S)-6, 9-epoxynonadec-18-ene-7, 10-diol | |
| Kavitha et al. | Synthesis of O-geranylconiferyl alcohol, a metabolite of Fagara rhetza | |
| CN110003291B (zh) | 一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物及其合成方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110720 Termination date: 20140430 |