DE4339985A1 - Stabilisierte Zubereitungen von Chinolon-Derivaten - Google Patents

Stabilisierte Zubereitungen von Chinolon-Derivaten

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Description

Die Erfindung betrifft die Stabilisierung von halogenierten Chinolon-Derivaten gegen die Zersetzung durch Lichteinfluß (Photolyse).
Antibakteriell und/oder antiviral wirksame Arzneistoffe der Chinolon-Gruppe sind medizinisch wertvolle Substanzgruppen zur Bekämpfung von Infektionen. Ein Beispiel dieser Gruppe ist Ciprofloxacin (I). Dieses ist ein Fluorchinolon-Derivat. Lösungen von Ciprofloxacin z. B. für Injektionszwecke sind nur schwach lichtem­ pfindlich.
Weitere Entwicklungen auf dem Gebiet der halogenierten Chinolon-Derivate mit dem Ziel breitere Wirksamkeit zu erreichen, führten zu mehrfach halogenierten Chinolonen (II)
X, Y = Halogen,
R¹ = H, C₁-C₄-Alkyl,
R² = Heterocyclyl.
Diese Verbindungen haben eine sehr gute Wirksamkeit gegen gram-negative Keime, besonders wertvoll für die medizinische Anwendung sind sie wegen ihrer hervorragenden Wirkung gegen gram-positive Coccen und gegen anaerobische und intracellulare Bakterien.
Ein besonders gut wirksames Chinolon-Derivat ist z. B. die aus EP-A-0 350 733 bekannt gewordene 8-Chlor-1-Cyclopropyl-7-[2,8-diazabicyclo(4,3,0)non-8-yl]-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincsarbonsäure (III) bzw. deren Hydrochlorid (IV).
Bei der Verarbeitung von Derivaten (II), insbesondere bei (IV), zu pharma­ zeutischen Zubereitungen, z. B. wasserhaltige Zubereitungen wie Lösungen, Emul­ sionen oder Suspensionen, insbesondere aber zu wäßrigen Lösungen, offenbart sich ein gravierendes Problem: Die Substanz ist, insbesondere in Lösung, extrem licht­ empfindlich. Bereits die Aufbewahrung der wäßrigen Lösung in normal belichteten Räumen ohne direkter Sonneneinstrahlung führt zu unzulässiger Zersetzung des Wirkstoffes. Um die Belichtungsbedingungen z. B. in Krankenhäusern zu simu­ lieren und zu standardisieren und so vergleichende Untersuchungen durchführen zu können, werden Lichtquellen z. B. Xenon-Lampen zur Testung der Lichtstabilität verwendet.
Folgende Beispiele zeigen die extreme Lichtempfindlichkeit von Lösungen von (IV), auch im Vergleich zu anderen Chinolonen.
Versuch A
Es wurden je 100 mg Ciprofloxacin HCl bzw. (IV) in Wasser gelöst. Die Lösun­ gen wurden 6 Stunden unter einer Xenon-Lampe (Leistung 60 W/qm im Bereich 300 bis 400 nm) in einem farblosen Gefäß dem Licht ausgesetzt und auf den Grad der Zersetzung untersucht:
Abbau %
Ciprofloxacin-HCl-Lösung ca. 3%
(IV) ca. 98%
Dieser Versuch zeigt deutlich die Zunahme der Lichtempfindlichkeit nach Ein­ führung des zweiten Halogenatoms (Y in Formel (II)).
Versuch B
Je 0,2 g verschiedener Chinolone wurden jeweils in 100 ml Wasser gelöst und in farblosen Behältern einer Belichtung mit einer Xenonlampe von einer Leistung von 18 W/qm im Bereich 300 bis 400 nm ausgesetzt. Nach 24 Stunden betrug der Restgehalt an unveränderten Substanzen bei:
(V) 6,8-Difluor-7-(-2-oxa-5,8-diazabicydo[4,3,0]-non-8-yl)-1-cyclopropyl--1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid.
(VI) 8-Chlor-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro4--oxo- 3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid Semihydrat.
Versuch C
Je 100 mg Ciprofloxacin-HCl bzw. (IV) wurden in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde für die Dauer einer Woche dem Tageslicht (ohne direkte Sonnen­ einstrahlung) in einem Behälter aus farblosen Glas ausgesetzt.
Ergebnisse der Gehaltsabstimmung nach diesem Lichteinfluß:
Ciprofloxacin-HCl
Gehalt: 99,5%
(IV) Gehalt: 18,0%
Versuch D
100 mg (IV) wurden in Wasser gelöst. Die Lösung in Behälter aus braunem Glas abgefüllt und dem Licht einer Xenon-Lampe ausgesetzt. Ergebnisse der Analyse nach verschiedenen Belichtungszeiten waren:
Belichtung 6 Stunden:  Gehalt: 71%
Belichtung 12 Stunden: Gehalt: 54%
Belichtung 24 Stunden: Gehalt: 28%
Versuch E
Eine Lösung wie in Versuch C wurde ebenfalls in einem Behälter aus braunem Glas abgefüllt und dem Tageslicht (ohne direkte Sonneneinstrahlung) ausgesetzt. Ergebnisse der Gehaltsbestimmungen nach verschiedenen Zeiten waren:
7 Tage Tageslicht:  Gehalt: 72%
14 Tage Tageslicht: Gehalt: 47%
Aus den Versuchen A bis E ist ersichtlich, daß mehrfach halogenierte Chinolon­ carbonsäurederivate (II), insbesondere die Verbindung (IV) in Lösungen extrem lichtempfindlich sind. Die Abfüllung der Lösungen weder in farblosen noch in braunen Flaschen gestattet eine risikofreie Herstellung, Verpackung und vor allem Handhabung in Krankenhäusern. Die Photolyse der Lösung, die mit einer kaum wahrnehmbaren Verfärbung der Lösung einhergeht, schreitet auch in braunen Flaschen so schnell voran, daß die Gefahr besteht, bereits nach kurzer Zeit der Lichtexposition weitgehend zersetzte Lösungen zu injizieren.
Wir haben nun gefunden, daß spezifische, physiologisch absolut verträgliche Zusätze in der Lage sind, Lösungen von mehrfach halogenierten Chinolonderivaten (II) vor Photolyse zu schützen. Dies steigert erheblich die Sicherheit der Hand­ habung derartiger Präparate. Bei den erfindungsgemäßen Zusätzen handelt es sich um Chlorid-Ionen.
Lösungen von Hydrochloriden der mehrfach halogenierten Chinolone (II) sind trotz der bereits anwesenden, aus dem Chlorwasserstoffteil des eingesetzten Salzes stammenden Chloridionen nicht ausreichend lichtstabil. Es wurde gefunden, daß es erforderlich ist, darüberhinaus noch weitere Chloridionen zuzugeben, um ausrei­ chend lichtstabile Lösungen zu erhalten.
Je höher die Chlorid-Konzentration einer Lösung ist, je stabiler ist sie. Eine Grenze setzt hier die physiologische Verträglichkeit.
Im allgemeinen ist der Zusatz von Chloridionen in einem molekularen Verhältnis zum Wirkstoff durchzuführen. Pro 1 Mol Wirkstoff sind 10-150 Mole Chloridionen, z. B. in Form von Alkalichloriden, vorzugsweise Natriumchlorid, zu den wäßrigen Zubereitungen erforderlich.
Verdünnte Lösungen, die für therapeutische Zwecke direkt infunidert werden können, d. h., welche die 0,05-0,5% Wirkstoff enthalten, sind viel lichtempfindlicher als Konzentrate mit z. B. 1,0-4,0% Wirkstoff. Die erfindungsgemäße Zugabe von Chlorid zu Konzentratlösungen verbessert die Lichtstabilität nach Verdünnung dieser Konzentrate.
Therapeutisch verwendete Lösungen, die in der Regel 0,1% bis 0,4% Wirkstoff enthalten, sollen mindestens 24 Mole (bei 0,1% Wirkstoff) bzw. mindestens 6 Mol (bei 0,4% Wirkstoff) an Chloridionen pro 1 Mol Wirkstoff enthalten. Bevorzugt sind mindestens 50 Mol (bei 0,1%) bzw. mindestens 10 Mol (bei 0,4%) Chloridionen pro 1 Mol Wirkstoff.
Bei verdünnteren Wirkstofflösungen (z. B. <0,1% Wirkstoff sind mindestens 120 Mol Chloridionen zuzusetzen, besonders bevorzugt mindestens 200 Mol pro 1 Mol Wirkstoff.
Konzentrate mit z. B. 1-3% Wirkstoff sollen Chloridionen enthalten, die die Erfordernisse nach Verdünnung der Konzentrate erfüllen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden hergestellt, indem man die Kompo­ nenten miteinander vermischt, bzw. in einem Lösungsmittel z. B. Wasser löst.
Die folgenden Versuche illustrieren die vorliegende Erfindung.
Versuch F
Es wurden verschiedene 0,2 gew.-%ige Lösungen von (IV) hergestellt. Die Lösung mit der Nummer -021- enthielt keine Zusätze. Alle Lösungen wurden in farblosen 50 ml Flaschen abgefüllt und 24 Stunden im Ultratester belichtet (Leistung 18 W/qm im Bereich 300 bis 400 nm).
Versuch G
0,2%ige Lösungen mit derselben Zusammensetzung wie in Versuch F wurden auch in braunen 50 ml Flaschen abgefüllt und 24 Stunden im Ultratester belichtet.
Nur die Lösung Nummer -020- zeigt eine akzeptable Stabilität, die Zersetzungsrate ist niedrig.
Es wurden weitere Versuche durchgeführt mit dem Ziel, durch geeignete Zusätze eine Stabilisierung derartiger Lösungen zu erreichen.
Versuch H
Es wurden 0,2 gew.-%ige wäßrige Lösungen von (IV) hergestellt. Die Lösungen enthielten verschiedene Zusätze, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist. Die Lösungen wurden in farblose Flaschen abgefüllt und im Ultratester belichtet.
Aus den Ergebnissen geht überraschenderweise hervor, daß nur die chloridhaltigen Lösungen (aus Versuch Nr. 100 und Nr. 058) gegenüber Licht stabilisiert sind. Alle anderen Zusätze brachten keine Verbesserung oder sogar eine Verschlechterung der Lichtstabilität (Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Natriumdihy­ drogenphosphat).
Die folgenden erfindungsgemäßen Beispiele zeigen, wie durch die Gegenwart von Chloridionen stabile Lösungen mehrfach halogenierter Chinolone des Typs (II) erhalten werden können.
Beispiele Beispiel 1
Unter Lichtschutz werden 87,0 g Natriumchlorid in 9.941,2 g Wasser für Injek­ tionszwecke gelöst. 21,8 g (IV) werden zugegeben und unter Rühren gelöst. Die entstandene 0,2 gew.-%ige Lösung (bezogen auf das Betain) wird steril filtriert und in braune 100 ml Flaschen abgefüllt, diese mit Infusionsstopfen verschlossen und bei 121°C für 15 Minuten sterilisiert. Pro Flasche sind 200 mg Wirkstoff (III) enthalten. Diese Lösung ist bei Lagerung im Dunkeln für mehrere Jahre haltbar, bei Lagerung bei normaler Raumbeleuchtung mehrere Wochen lichtstabil. Nach Übertragung oder Verdünnung in eine farblose Infusionsflasche ist die Lösung mindestens 6 Stunden gegen Lichteinfluß stabil.
Beispiel 2
Unter Lichtschutz werden 84,0 g Natriumchlorid in 9.942,4 g Wasser für Injek­ tionszwecke gelöst. 43,6 (IV) werden zugegeben und unter Rühren gelöst. Die entstandene 0,4 gew.-%ige Lösung wird steril filtriert und in braune 100 ml Flaschen abgefüllt, diese mit Infusionsstopfen verschlossen und bei 121°C für 15 Minuten sterilisiert. Die Lichtstabilität ist mit der Lösung in Beispiel 1 ver­ gleichbar.
Beispiel 3
21,8 g (IV) und 50,0 g Natriumchlorid werden in 800 g Wasser für Injek­ tionszwecke gelöst und die Lösung mit Wasser auf 1.040 g aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert und zu 20 ml in braune Injektionsflaschen (Vials) abgefüllt und sterilisiert. Pro Flasche sind 400 mg (III) enthalten. Dieses Injektionskonzentrat wird vor der Applikation zu Wasser zu Injektionszwecke oder sonstigen Infusionslösungen zugegeben und als Verdünnung bzw. Mischinfusion appliziert. Eine zufriedenstellende Lichtstabilität auch bei Benutzung von im Krankenhaus üblichen farblosen Infusionsflaschen ist gewährleistet.
Beispiel 4
32,7 g (IV) und 60 g Kaliumchlorid werden in 700 g Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung mit Wasser auf 1.046 g aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert und zu 10 ml in braune Injektionsflaschen (Vials) abgefüllt und sterilisiert. Pro Flasche sind 300 mg (III) enthalten. Die Lösung wird vor der Infusion mit Wasser oder übliche Infusionslösungen verdünnt und infundiert. Die verdünnten Lösungen sind auch in farbloser Flasche für die übliche Applikationszeit licht­ stabil.
Beispiel 5
Drei verschiedene Lösungen mit den Versuchsnummern -021, -108 und -031 wurden hergestellt. Sie enthalten alle eine 200 mg (III) entsprechende Menge (IV). Nur Lösung -108 enthält als Lichtstabilisator zusätzlich zu den aus dem einge­ setzten Hydrochlorid (IV) stammenden Chlorid-Ionen weitere Chlorid-Ionen. Diese Lösungen wurden im Verhältnis 1 : 4 mit einer handelsüblichen Glucose-Infusions­ lösung (5%ig) verdünnt. Nach Belichtung am Tageslicht (ca. 40 cm Abstand vom Fenster) in farblosen Infusionsflaschen zeigt sich, daß nur die Lösung Nr. -108 im Vergleich zu den anderen Lösungen ausreichend lichtstabil ist.
Belichtung: Tageslicht am Fenster (Sommer)
Ergebnisse
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 5 hergestellte Lösungen wurden nach Verdünnung in farblose Flaschen mit dem Belichtungsgerät Ultratester belichtet. Auch hier bestätigt sich die überlegene Lichtstabilität der chloridhaltigen Formulierung. Nur diese Formulierungen bieten ausreichend sichere Handhabung bei der Anwendung.
Belichtung: Ultratester
Ergebnisse
Eine ähnliche Stabilisierung durch Chloridionen konnte auch für weitere Chinolon- Derivate des Typs (II) nachgewiesen werden:
Beispiel 7
200 mg des Chinolon (V) wurden in 100 ml Wasser bzw. 0,9 Gew.-% NaCl- Lösung gelöst. Die Lösungen wurden in identische Behälter aus farblosem Glas abgefüllt und 24 h im Ultratestes belichtet (Leistung 18 W/qm im Bereich 300 bis 400 nm).
Beispiel 8
200 mg des Chinolon (VI) wurden in 100 ml Wasser bzw. 0,9 Gew.-% NaCl- Lösung gelöst. Die Lösungen wurden in identische Behälter aus farblosem Glas abgefüllt und 24 h im Ultratester belichtet (Leistung 18 W/qm im Bereich 300 bis 400 nm).

Claims (8)

1. Pharmazeutische Zubereitungen von 6,8-dihalogensubstituierten Chinolon­ derivaten sowie gegebenenfalls deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zu den gegebenenfalls aus den Salzen dieser Wirkstoffe stammenden Chloridionen weitere Chloridionen enthalten.
2. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es sich bei den 6,8-dihalogensubstituierten Chinolonderivaten um solche der allgemeinen Formel (II) handelt, in welcher
X, Y unabhängig voneinander Halogen bedeuten
R¹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet und
R² Heterocyclyl bedeutet.
3. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es sich bei den 6,8-dihydrogensubstituierten Chinolonderivaten um eines oder mehrere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 8-Chlor-1-Cyclopropyl-7-[2,8-diazabicyclo(4.3.0)non-8-yl]-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
6,8-Difluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo-[4.3.0]-non-8-yl)-1-cyclopropy-l-1,4-di­ hydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid und
8-Chlor-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro--4-oxo- 3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid Semihydrat handelt.
4. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet daß es sich um wasserhaltige Zubereitungen handelt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es sich um wäßrige Lösungen handelt.
6. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie mindestens 2,5 millimol Wirkstoff und mindestens 60 millimol Chloridionen enthalten.
7. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie mindestens 8 millimol Wirkstoff und mindestens 48 millimol Chloridionen enthalten.
8. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie pro 1 Mol Wirkstoff mindestens 6 Mole, bevorzugt mindestens 10 Mole an Chloridionen enthalten.
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