DE4339985A1 - Pharmaceutical compsn. contg. di:halo-quinoline deriv. - Google Patents

Pharmaceutical compsn. contg. di:halo-quinoline deriv.

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DE4339985A1 DE19934339985 DE4339985A DE4339985A1 DE 4339985 A1 DE4339985 A1 DE 4339985A1 DE 19934339985 DE19934339985 DE 19934339985 DE 4339985 A DE4339985 A DE 4339985A DE 4339985 A1 DE4339985 A1 DE 4339985A1
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Abstract

Pharmaceutical compsns. contg. a 6,8-dihalo-quinoline deriv. (I) or salt and additional chloride ions are claimed. The chloride ions present are over and above those which may be present when (I) is a salt yielding chloride ions.

Description

Die Erfindung betrifft die Stabilisierung von halogenierten Chinolon-Derivaten gegen die Zersetzung durch Lichteinfluß (Photolyse).The invention relates to the stabilization of halogenated quinolone derivatives against the decomposition by the influence of light (photolysis).

Antibakteriell und/oder antiviral wirksame Arzneistoffe der Chinolon-Gruppe sind medizinisch wertvolle Substanzgruppen zur Bekämpfung von Infektionen. Ein Beispiel dieser Gruppe ist Ciprofloxacin (I). Dieses ist ein Fluorchinolon-Derivat. Lösungen von Ciprofloxacin z. B. für Injektionszwecke sind nur schwach lichtem­ pfindlich.Antibacterial and / or antiviral drugs of the quinolone group are medically valuable substance groups for combating infections. On An example of this group is ciprofloxacin (I). This is a fluoroquinolone derivative. Solutions of ciprofloxacin z. B. for injection are only weakly bright pfindlich.

Weitere Entwicklungen auf dem Gebiet der halogenierten Chinolon-Derivate mit dem Ziel breitere Wirksamkeit zu erreichen, führten zu mehrfach halogenierten Chinolonen (II)Further developments in the field of halogenated quinolone derivatives with To achieve the goal of greater effectiveness, led to multi-halogenated Quinolones (II)

X, Y = Halogen,
R¹ = H, C₁-C₄-Alkyl,
R² = Heterocyclyl.X, Y = halogen,
R¹ = H, C₁-C₄-alkyl,
R² = heterocyclyl.

Diese Verbindungen haben eine sehr gute Wirksamkeit gegen gram-negative Keime, besonders wertvoll für die medizinische Anwendung sind sie wegen ihrer hervorragenden Wirkung gegen gram-positive Coccen und gegen anaerobische und intracellulare Bakterien.These compounds have a very good activity against gram-negative They are germs of particular value for medical use because of their excellent action against gram-positive cocci and against anaerobic and intracellular bacteria.

Ein besonders gut wirksames Chinolon-Derivat ist z. B. die aus EP-A-0 350 733 bekannt gewordene 8-Chlor-1-Cyclopropyl-7-[2,8-diazabicyclo(4,3,0)non-8-yl]-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincsarbonsäure (III) bzw. deren Hydrochlorid (IV).A particularly effective quinolone derivative is z. For example, from EP-A-0 350 733 have become known 8-chloro-1-cyclopropyl-7- [2,8-diazabicyclo (4,3,0) non-8-yl] -6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (III) or its hydrochloride (IV).

Bei der Verarbeitung von Derivaten (II), insbesondere bei (IV), zu pharma­ zeutischen Zubereitungen, z. B. wasserhaltige Zubereitungen wie Lösungen, Emul­ sionen oder Suspensionen, insbesondere aber zu wäßrigen Lösungen, offenbart sich ein gravierendes Problem: Die Substanz ist, insbesondere in Lösung, extrem licht­ empfindlich. Bereits die Aufbewahrung der wäßrigen Lösung in normal belichteten Räumen ohne direkter Sonneneinstrahlung führt zu unzulässiger Zersetzung des Wirkstoffes. Um die Belichtungsbedingungen z. B. in Krankenhäusern zu simu­ lieren und zu standardisieren und so vergleichende Untersuchungen durchführen zu können, werden Lichtquellen z. B. Xenon-Lampen zur Testung der Lichtstabilität verwendet.In the processing of derivatives (II), in particular in (IV), to pharma ceutical preparations, eg. As hydrous preparations such as solutions, Emul ions or suspensions, but especially to aqueous solutions, is disclosed a serious problem: the substance is extremely light, especially in solution sensitive. Already the storage of the aqueous solution in normally exposed Rooms without direct sunlight leads to unacceptable decomposition of the Active ingredient. To the exposure conditions z. B. in hospitals simu to standardize and thus carry out comparative studies can be light sources z. B. xenon lamps for testing the light stability used.

Folgende Beispiele zeigen die extreme Lichtempfindlichkeit von Lösungen von (IV), auch im Vergleich zu anderen Chinolonen.The following examples show the extreme photosensitivity of solutions of (IV), also compared to other quinolones.

Versuch ATrial A

Es wurden je 100 mg Ciprofloxacin HCl bzw. (IV) in Wasser gelöst. Die Lösun­ gen wurden 6 Stunden unter einer Xenon-Lampe (Leistung 60 W/qm im Bereich 300 bis 400 nm) in einem farblosen Gefäß dem Licht ausgesetzt und auf den Grad der Zersetzung untersucht:100 mg each of ciprofloxacin HCl or (IV) were dissolved in water. The solution were 6 hours under a xenon lamp (power 60 W / sqm in the range 300 to 400 nm) in a colorless vessel exposed to light and the degree the decomposition examined:

Abbau %Reduction% Ciprofloxacin-HCl-LösungCiprofloxacin HCl solution ca. 3%about 3% (IV)(IV) ca. 98%about 98%

Dieser Versuch zeigt deutlich die Zunahme der Lichtempfindlichkeit nach Ein­ führung des zweiten Halogenatoms (Y in Formel (II)).This experiment clearly shows the increase in photosensitivity to Ein leadership of the second halogen atom (Y in formula (II)).

Versuch BTrial B

Je 0,2 g verschiedener Chinolone wurden jeweils in 100 ml Wasser gelöst und in farblosen Behältern einer Belichtung mit einer Xenonlampe von einer Leistung von 18 W/qm im Bereich 300 bis 400 nm ausgesetzt. Nach 24 Stunden betrug der Restgehalt an unveränderten Substanzen bei:In each case 0.2 g of various quinolones were dissolved in 100 ml of water and dissolved in colorless containers of an exposure with a xenon lamp of a power exposed by 18 W / sq. m in the range 300 to 400 nm. After 24 hours was the Residual content of unchanged substances in:

(V) 6,8-Difluor-7-(-2-oxa-5,8-diazabicydo[4,3,0]-non-8-yl)-1-cyclopropyl--1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid.(V) 6,8-Difluoro-7 - (- 2-oxa-5,8-diazabicyclo [4,3,0] non-8-yl) -1-cyclopropyl-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride.

(VI) 8-Chlor-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro4--oxo- 3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid Semihydrat.(VI) 8-Chloro-7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-cyclopropyl-1,4-dihydro4-oxo 3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride semihydrate.

Versuch CTrial C

Je 100 mg Ciprofloxacin-HCl bzw. (IV) wurden in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde für die Dauer einer Woche dem Tageslicht (ohne direkte Sonnen­ einstrahlung) in einem Behälter aus farblosen Glas ausgesetzt.100 mg of ciprofloxacin HCl or (IV) were dissolved in 100 ml of water. The Solution was for the duration of a week the daylight (without direct sunning radiation) in a container of colorless glass.

Ergebnisse der Gehaltsabstimmung nach diesem Lichteinfluß:Results of salary adjustment after this light influence:

Ciprofloxacin-HClCiprofloxacin HCl Gehalt: 99,5%Salary: 99.5% (IV)(IV) Gehalt: 18,0%Salary: 18.0%

Versuch DTry D

100 mg (IV) wurden in Wasser gelöst. Die Lösung in Behälter aus braunem Glas abgefüllt und dem Licht einer Xenon-Lampe ausgesetzt. Ergebnisse der Analyse nach verschiedenen Belichtungszeiten waren:100 mg (IV) were dissolved in water. The solution in containers of brown glass bottled and exposed to the light of a xenon lamp. Results of the analysis after different exposure times were:

Belichtung 6 Stunden:  Gehalt: 71%
Belichtung 12 Stunden: Gehalt: 54%
Belichtung 24 Stunden: Gehalt: 28%Exposure 6 hours: salary: 71%
Exposure 12 hours: salary: 54%
Exposure 24 hours: salary: 28%

Versuch ETries

Eine Lösung wie in Versuch C wurde ebenfalls in einem Behälter aus braunem Glas abgefüllt und dem Tageslicht (ohne direkte Sonneneinstrahlung) ausgesetzt. Ergebnisse der Gehaltsbestimmungen nach verschiedenen Zeiten waren:A solution as in Experiment C was also in a container of brown Bottled glass and exposed to daylight (without direct sunlight). Results of salary determinations at different times were:

7 Tage Tageslicht:  Gehalt: 72%
14 Tage Tageslicht: Gehalt: 47%7 days of daylight: salary: 72%
14 days of daylight: salary: 47%

Aus den Versuchen A bis E ist ersichtlich, daß mehrfach halogenierte Chinolon­ carbonsäurederivate (II), insbesondere die Verbindung (IV) in Lösungen extrem lichtempfindlich sind. Die Abfüllung der Lösungen weder in farblosen noch in braunen Flaschen gestattet eine risikofreie Herstellung, Verpackung und vor allem Handhabung in Krankenhäusern. Die Photolyse der Lösung, die mit einer kaum wahrnehmbaren Verfärbung der Lösung einhergeht, schreitet auch in braunen Flaschen so schnell voran, daß die Gefahr besteht, bereits nach kurzer Zeit der Lichtexposition weitgehend zersetzte Lösungen zu injizieren.From experiments A to E it can be seen that multiply halogenated quinolone carboxylic acid derivatives (II), especially the compound (IV) in extreme solutions are sensitive to light. The filling of the solutions neither in colorless nor in brown bottles allows a risk-free production, packaging and above all Handling in hospitals. The photolysis of the solution with a barely perceptible discoloration of the solution, also progresses in brown Advance bottles so quickly that there is a risk of the Exposure to light largely decomposed solutions to inject.

Wir haben nun gefunden, daß spezifische, physiologisch absolut verträgliche Zusätze in der Lage sind, Lösungen von mehrfach halogenierten Chinolonderivaten (II) vor Photolyse zu schützen. Dies steigert erheblich die Sicherheit der Hand­ habung derartiger Präparate. Bei den erfindungsgemäßen Zusätzen handelt es sich um Chlorid-Ionen. We have now found that specific, physiologically absolutely compatible Additives are capable of solutions of polyhalogenated quinolone derivatives (II) to protect against photolysis. This significantly increases the safety of the hand dation of such preparations. The additives according to the invention are to chloride ions.  

Lösungen von Hydrochloriden der mehrfach halogenierten Chinolone (II) sind trotz der bereits anwesenden, aus dem Chlorwasserstoffteil des eingesetzten Salzes stammenden Chloridionen nicht ausreichend lichtstabil. Es wurde gefunden, daß es erforderlich ist, darüberhinaus noch weitere Chloridionen zuzugeben, um ausrei­ chend lichtstabile Lösungen zu erhalten.Solutions of hydrochlorides of the polyhalogenated quinolones (II) are despite the already present, from the hydrogen chloride portion of the salt used originating chloride ions are not sufficiently light stable. It was found that it is required, in addition to add more chloride ions to Ausrei To obtain light-stable solutions.

Je höher die Chlorid-Konzentration einer Lösung ist, je stabiler ist sie. Eine Grenze setzt hier die physiologische Verträglichkeit.The higher the chloride concentration of a solution, the more stable it is. A Border sets here the physiological compatibility.

Im allgemeinen ist der Zusatz von Chloridionen in einem molekularen Verhältnis zum Wirkstoff durchzuführen. Pro 1 Mol Wirkstoff sind 10-150 Mole Chloridionen, z. B. in Form von Alkalichloriden, vorzugsweise Natriumchlorid, zu den wäßrigen Zubereitungen erforderlich.In general, the addition of chloride ions is in a molecular ratio to perform the drug. Per 1 mole of active ingredient are 10-150 moles Chloride ions, e.g. B. in the form of alkali chlorides, preferably sodium chloride, too the aqueous preparations required.

Verdünnte Lösungen, die für therapeutische Zwecke direkt infunidert werden können, d. h., welche die 0,05-0,5% Wirkstoff enthalten, sind viel lichtempfindlicher als Konzentrate mit z. B. 1,0-4,0% Wirkstoff. Die erfindungsgemäße Zugabe von Chlorid zu Konzentratlösungen verbessert die Lichtstabilität nach Verdünnung dieser Konzentrate.Diluted solutions directly infused for therapeutic purposes can, d. h., containing the 0.05-0.5% active ingredient, are many more sensitive than concentrates with z. B. 1.0-4.0% active ingredient. The Addition of chloride to concentrate solutions according to the invention improves the Light stability after dilution of these concentrates.

Therapeutisch verwendete Lösungen, die in der Regel 0,1% bis 0,4% Wirkstoff enthalten, sollen mindestens 24 Mole (bei 0,1% Wirkstoff) bzw. mindestens 6 Mol (bei 0,4% Wirkstoff) an Chloridionen pro 1 Mol Wirkstoff enthalten. Bevorzugt sind mindestens 50 Mol (bei 0,1%) bzw. mindestens 10 Mol (bei 0,4%) Chloridionen pro 1 Mol Wirkstoff.Therapeutically used solutions, usually 0.1% to 0.4% active ingredient should contain at least 24 moles (at 0.1% active ingredient) or at least 6 moles (at 0.4% active ingredient) of chloride ions per 1 mole of active ingredient. At least 50 mol (at 0.1%) or at least 10 mol (at 0.4%) chloride ions per 1 mole of active ingredient.

Bei verdünnteren Wirkstofflösungen (z. B. <0,1% Wirkstoff sind mindestens 120 Mol Chloridionen zuzusetzen, besonders bevorzugt mindestens 200 Mol pro 1 Mol Wirkstoff.For more dilute drug solutions (eg <0.1% active ingredient are at least Add 120 mol of chloride ions, more preferably at least 200 moles per 1 mole of active ingredient.

Konzentrate mit z. B. 1-3% Wirkstoff sollen Chloridionen enthalten, die die Erfordernisse nach Verdünnung der Konzentrate erfüllen.Concentrates with z. B. 1-3% active ingredient should contain chloride ions, the Meet requirements for dilution of the concentrates.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden hergestellt, indem man die Kompo­ nenten miteinander vermischt, bzw. in einem Lösungsmittel z. B. Wasser löst. The preparations according to the invention are prepared by mixing the compo nenten mixed together, or in a solvent z. B. dissolves water.  

Die folgenden Versuche illustrieren die vorliegende Erfindung.The following experiments illustrate the present invention.

Versuch FAttempt F

Es wurden verschiedene 0,2 gew.-%ige Lösungen von (IV) hergestellt. Die Lösung mit der Nummer -021- enthielt keine Zusätze. Alle Lösungen wurden in farblosen 50 ml Flaschen abgefüllt und 24 Stunden im Ultratester belichtet (Leistung 18 W/qm im Bereich 300 bis 400 nm).Various 0.2% by weight solutions of (IV) were prepared. The solution with the number -021- contained no additives. All solutions were in colorless Bottled 50 ml bottles and exposed for 24 hours in the ultrasound tester (power 18 W / qm in the range 300 to 400 nm).

Versuch GTrial G

0,2%ige Lösungen mit derselben Zusammensetzung wie in Versuch F wurden auch in braunen 50 ml Flaschen abgefüllt und 24 Stunden im Ultratester belichtet.0.2% solutions with the same composition as in experiment F. also bottled in brown 50 ml bottles and exposed for 24 hours in the ultratester.

Nur die Lösung Nummer -020- zeigt eine akzeptable Stabilität, die Zersetzungsrate ist niedrig.Only the solution number -020- shows an acceptable stability, the decomposition rate is low.

Es wurden weitere Versuche durchgeführt mit dem Ziel, durch geeignete Zusätze eine Stabilisierung derartiger Lösungen zu erreichen.Further experiments were carried out with the aim of adding suitable additives to achieve a stabilization of such solutions.

Versuch HTry H

Es wurden 0,2 gew.-%ige wäßrige Lösungen von (IV) hergestellt. Die Lösungen enthielten verschiedene Zusätze, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist. Die Lösungen wurden in farblose Flaschen abgefüllt und im Ultratester belichtet.There were prepared 0.2 wt .-% aqueous solutions of (IV). The solutions contained various additives, as shown in the following table. The Solutions were filled into colorless bottles and exposed in ultra-ester.

Aus den Ergebnissen geht überraschenderweise hervor, daß nur die chloridhaltigen Lösungen (aus Versuch Nr. 100 und Nr. 058) gegenüber Licht stabilisiert sind. Alle anderen Zusätze brachten keine Verbesserung oder sogar eine Verschlechterung der Lichtstabilität (Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Natriumdihy­ drogenphosphat).From the results it is surprisingly found that only the chloride-containing Solutions (from experiment # 100 and # 058) are stabilized to light. All other additions brought no improvement or even one Deterioration of light stability (sodium sulfate, potassium sulfate, sodium dihy dihydrogen phosphate).

Die folgenden erfindungsgemäßen Beispiele zeigen, wie durch die Gegenwart von Chloridionen stabile Lösungen mehrfach halogenierter Chinolone des Typs (II) erhalten werden können.The following examples of the invention show, as by the presence of Chloride ions stable solutions of polyhalogenated quinolones of type (II) can be obtained.

BeispieleExamples Beispiel 1example 1

Unter Lichtschutz werden 87,0 g Natriumchlorid in 9.941,2 g Wasser für Injek­ tionszwecke gelöst. 21,8 g (IV) werden zugegeben und unter Rühren gelöst. Die entstandene 0,2 gew.-%ige Lösung (bezogen auf das Betain) wird steril filtriert und in braune 100 ml Flaschen abgefüllt, diese mit Infusionsstopfen verschlossen und bei 121°C für 15 Minuten sterilisiert. Pro Flasche sind 200 mg Wirkstoff (III) enthalten. Diese Lösung ist bei Lagerung im Dunkeln für mehrere Jahre haltbar, bei Lagerung bei normaler Raumbeleuchtung mehrere Wochen lichtstabil. Nach Übertragung oder Verdünnung in eine farblose Infusionsflasche ist die Lösung mindestens 6 Stunden gegen Lichteinfluß stabil.Under light protection, 87.0 g of sodium chloride in 9,941.2 g of water for Injek tion purposes solved. 21.8 g (IV) are added and dissolved with stirring. The resulting 0.2 wt .-% solution (based on the betaine) is sterile filtered and bottled in brown 100 ml bottles, these closed with infusion stoppers and sterilized at 121 ° C for 15 minutes. 200 mg of active ingredient (III) per bottle contain. This solution is stable for several years when stored in the dark, with storage under normal room lighting for several weeks light stable. To Transfer or dilution into a colorless infusion bottle is the solution stable for at least 6 hours against exposure to light.

Beispiel 2Example 2

Unter Lichtschutz werden 84,0 g Natriumchlorid in 9.942,4 g Wasser für Injek­ tionszwecke gelöst. 43,6 (IV) werden zugegeben und unter Rühren gelöst. Die entstandene 0,4 gew.-%ige Lösung wird steril filtriert und in braune 100 ml Flaschen abgefüllt, diese mit Infusionsstopfen verschlossen und bei 121°C für 15 Minuten sterilisiert. Die Lichtstabilität ist mit der Lösung in Beispiel 1 ver­ gleichbar.Under light protection, 84.0 g of sodium chloride in 9,942.4 g of water for Injek tion purposes solved. 43.6 (IV) are added and dissolved with stirring. The resulting 0.4 wt .-% solution is sterile filtered and brown 100 ml Bottles filled, sealed with infusion stoppers and at 121 ° C for 15 Sterilized for a few minutes. The light stability is ver with the solution in Example 1 parable.

Beispiel 3Example 3

21,8 g (IV) und 50,0 g Natriumchlorid werden in 800 g Wasser für Injek­ tionszwecke gelöst und die Lösung mit Wasser auf 1.040 g aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert und zu 20 ml in braune Injektionsflaschen (Vials) abgefüllt und sterilisiert. Pro Flasche sind 400 mg (III) enthalten. Dieses Injektionskonzentrat wird vor der Applikation zu Wasser zu Injektionszwecke oder sonstigen Infusionslösungen zugegeben und als Verdünnung bzw. Mischinfusion appliziert. Eine zufriedenstellende Lichtstabilität auch bei Benutzung von im Krankenhaus üblichen farblosen Infusionsflaschen ist gewährleistet. 21.8 g (IV) and 50.0 g of sodium chloride are dissolved in 800 g of water for Injek tion solution and the solution made up to 1040 g with water. The solution is sterile filtered and filled to 20 ml in brown injection vials and sterilized. Each bottle contains 400 mg (III). This injection concentrate is added before application to water for injections or other Infusion solutions added and applied as a dilution or mixed infusion. Satisfactory light stability even when used in hospital usual colorless infusion bottles is guaranteed.  

Beispiel 4Example 4

32,7 g (IV) und 60 g Kaliumchlorid werden in 700 g Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung mit Wasser auf 1.046 g aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert und zu 10 ml in braune Injektionsflaschen (Vials) abgefüllt und sterilisiert. Pro Flasche sind 300 mg (III) enthalten. Die Lösung wird vor der Infusion mit Wasser oder übliche Infusionslösungen verdünnt und infundiert. Die verdünnten Lösungen sind auch in farbloser Flasche für die übliche Applikationszeit licht­ stabil.32.7 g (IV) and 60 g of potassium chloride are dissolved in 700 g of water for injections dissolved and the solution made up to 1046 g with water. The solution becomes sterile filtered and 10 ml in brown injection vials filled and sterilized. Each bottle contains 300 mg (III). The solution is given before infusion with Water or usual infusion solutions are diluted and infused. The diluted ones Solutions are also light in colorless bottle for the usual application time stable.

Beispiel 5Example 5

Drei verschiedene Lösungen mit den Versuchsnummern -021, -108 und -031 wurden hergestellt. Sie enthalten alle eine 200 mg (III) entsprechende Menge (IV). Nur Lösung -108 enthält als Lichtstabilisator zusätzlich zu den aus dem einge­ setzten Hydrochlorid (IV) stammenden Chlorid-Ionen weitere Chlorid-Ionen. Diese Lösungen wurden im Verhältnis 1 : 4 mit einer handelsüblichen Glucose-Infusions­ lösung (5%ig) verdünnt. Nach Belichtung am Tageslicht (ca. 40 cm Abstand vom Fenster) in farblosen Infusionsflaschen zeigt sich, daß nur die Lösung Nr. -108 im Vergleich zu den anderen Lösungen ausreichend lichtstabil ist.Three different solutions with the test numbers -021, -108 and -031 have been produced. They all contain a 200 mg (III) equivalent amount (IV). Only solution -108 contains as a light stabilizer in addition to those from the Hydrochloride (IV) derived chloride ions further chloride ions. These Solutions were in the ratio 1: 4 with a commercial glucose infusion diluted solution (5%). After exposure in daylight (about 40 cm distance from Fenster) in colorless infusion bottles shows that only the solution no. -108 in Compared to the other solutions is sufficiently light stable.

Belichtung: Tageslicht am Fenster (Sommer) Exposure: daylight at the window (summer)  

Ergebnisse Results

Beispiel 6Example 6

Gemäß Beispiel 5 hergestellte Lösungen wurden nach Verdünnung in farblose Flaschen mit dem Belichtungsgerät Ultratester belichtet. Auch hier bestätigt sich die überlegene Lichtstabilität der chloridhaltigen Formulierung. Nur diese Formulierungen bieten ausreichend sichere Handhabung bei der Anwendung.Solutions prepared according to Example 5 were, after dilution, colorless Bottles exposed with the exposure device Ultratester. Again, it is confirmed the superior light stability of the chloride-containing formulation. Only this Formulations provide adequate safe handling during use.

Belichtung: Ultratester Exposure: Ultratester  

Ergebnisse Results

Eine ähnliche Stabilisierung durch Chloridionen konnte auch für weitere Chinolon- Derivate des Typs (II) nachgewiesen werden:Similar stabilization by chloride ions was also possible for other quinolone Derivatives of type (II) are detected:

Beispiel 7Example 7

200 mg des Chinolon (V) wurden in 100 ml Wasser bzw. 0,9 Gew.-% NaCl- Lösung gelöst. Die Lösungen wurden in identische Behälter aus farblosem Glas abgefüllt und 24 h im Ultratestes belichtet (Leistung 18 W/qm im Bereich 300 bis 400 nm).200 mg of the quinolone (V) were dissolved in 100 ml of water or 0.9% by weight of NaCl. Solution solved. The solutions were placed in identical containers of colorless glass bottled and exposed for 24 h in ultra-light (power 18 W / sqm in the range 300 bis 400 nm).

Beispiel 8Example 8

200 mg des Chinolon (VI) wurden in 100 ml Wasser bzw. 0,9 Gew.-% NaCl- Lösung gelöst. Die Lösungen wurden in identische Behälter aus farblosem Glas abgefüllt und 24 h im Ultratester belichtet (Leistung 18 W/qm im Bereich 300 bis 400 nm).200 mg of the quinolone (VI) were dissolved in 100 ml of water or 0.9% by weight of NaCl. Solution solved. The solutions were placed in identical containers of colorless glass  bottled and exposed for 24 h in the ultraester (power 18 W / qm in the range 300 bis 400 nm).

Claims (8)

1. Pharmazeutische Zubereitungen von 6,8-dihalogensubstituierten Chinolon­ derivaten sowie gegebenenfalls deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zu den gegebenenfalls aus den Salzen dieser Wirkstoffe stammenden Chloridionen weitere Chloridionen enthalten.1. Pharmaceutical preparations of 6,8-dihalo-substituted quinolone derivatives and, where appropriate, their salts, characterized in that they contain, in addition to the optionally derived from the salts of these active ingredients chloride ions further chloride ions. 2. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es sich bei den 6,8-dihalogensubstituierten Chinolonderivaten um solche der allgemeinen Formel (II) handelt, in welcher
X, Y unabhängig voneinander Halogen bedeuten
R¹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet und
R² Heterocyclyl bedeutet.2. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the 6,8-dihalogen substituted quinolone derivatives are those of the general formula (II) acts in which
X, Y independently of one another are halogen
R¹ is hydrogen or C₁-C₄-alkyl and
R² is heterocyclyl. 3. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es sich bei den 6,8-dihydrogensubstituierten Chinolonderivaten um eines oder mehrere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 8-Chlor-1-Cyclopropyl-7-[2,8-diazabicyclo(4.3.0)non-8-yl]-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
6,8-Difluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo-[4.3.0]-non-8-yl)-1-cyclopropy-l-1,4-di­ hydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid und
8-Chlor-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro--4-oxo- 3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid Semihydrat handelt. 3. Pharmaceutical preparations according to Claims 1 and 2, characterized in that the 6,8-dihydrogen-substituted quinolone derivatives are one or more selected from the group consisting of 8-chloro-1-cyclopropyl-7- [2,8- diazabicyclo (4.3.0) non-8-yl] -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,
6,8-Difluoro-7- (2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -1-cyclopropyl-l-1,4-dihydro-4-oxo-3 -quinolincarboxylic acid hydrochloride and
8-chloro-7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride is semihydrate. 4. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet daß es sich um wasserhaltige Zubereitungen handelt.4. Pharmaceutical preparations according to claims 1 to 3, characterized ge indicates that these are water-containing preparations. 5. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es sich um wäßrige Lösungen handelt.5. Pharmaceutical preparations according to claims 1 to 4, characterized ge indicates that they are aqueous solutions. 6. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie mindestens 2,5 millimol Wirkstoff und mindestens 60 millimol Chloridionen enthalten.6. Pharmaceutical preparations according to claims 1 to 5, characterized ge indicates that it has at least 2.5 millimoles of active ingredient and at least 60 millimoles of chloride ions. 7. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie mindestens 8 millimol Wirkstoff und mindestens 48 millimol Chloridionen enthalten.7. Pharmaceutical preparations according to claims 1 to 6, characterized ge indicates that they have at least 8 millimoles of active ingredient and at least 48 millimoles of chloride ions. 8. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie pro 1 Mol Wirkstoff mindestens 6 Mole, bevorzugt mindestens 10 Mole an Chloridionen enthalten.8. Pharmaceutical preparations according to claims 1 to 7, characterized ge indicates that they are at least 6 moles per 1 mole of active ingredient contain at least 10 moles of chloride ions.
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