DE3129718C2 - - Google Patents

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DE3129718C2
DE3129718C2 DE19813129718 DE3129718A DE3129718C2 DE 3129718 C2 DE3129718 C2 DE 3129718C2 DE 19813129718 DE19813129718 DE 19813129718 DE 3129718 A DE3129718 A DE 3129718A DE 3129718 C2 DE3129718 C2 DE 3129718C2
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Mochida Pharmaceutical Co Ltd
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Zur Entwicklung von wirksamen antiphlogistischen Analgetika, die neutral oder basisch sind und daher keine gastrointestinalen Störungen verursachen, wird ein erheblicher Forschungs­ aufwand betrieben, da nichtsteroidale antiinflammato­ rische Mittel, insbesondere saure nichtsteroidale antiinflammato­ rische Mittel, schwere gastrointestinale Störungen verur­ sachen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, nichtsteriodale, antiinflammatorische Mittel bereitzustellen, die eine starke antiödemi­ sche, diuretische und hypotensive Wirkung besitzen, ohne daß dabei merkliche gastrointestinale Störungen auftreten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im allgemeinen wie folgt hergestellt werden:
6-Halogen-substituierte-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoline, die Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach der Methode, die in "J. Medicinal Chem." 8, S. 566-571, beschrieben wird, und zwar wie folgt:
Ein p-halogensubstituiertes Anilin der allgemeinen Formel
worin X für ein Halogenatom steht, und ein Acrylsäureester der allgemeinen Formel
CH₂CHCOOR,
worin R eine Ester-bildende Gruppe ist, werden einer Michael- Kondensationsreaktion unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Ethylacetat oder Ethanol oder gegebenen­ falls unter Verwendung einer Base, wie Natriumhydrid oder eines Natriumalkoxids, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur zur Gewinnung eines 3-(p-Halogen-substituierten- phenylamino)propionsäureesters der Formel
unterzogen.
Der auf diese Weise erhaltene Ester wird hydrolysiert und anschließend mit Phosphorpentoxid oder Polyphosphor­ säure als Dehydratisierungsmittel in Gegenwart oder Abwe­ senheit eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol erhitzt, wobei das 6-Halogen-substituierte-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin der allgemeinen Formel
synthetisiert wird.
Wahlweise wird β-Propiolacton mit einem p-halogensubsti­ tuierten Anilin mit oder ohne Lewis-Säurekatalysator, wie Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Acetonitril, zur Erzeugung einer 3-(p- Halogen-substituierten-phenylamino)propionsäure kondensiert, die dann unter Dehydratisierung mit Phosphorpentoxid oder Polyphosphorsäure cyclisiert wird, wobei man auch so verfahren kann, daß nach der Umwandlung der Carboxylgruppe in das Säurechlorid und anschließende Cyclisierung durch eine Friedel-Crafts-Reaktion das 6-Halogen-substituierte-4- oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als Zwischenprodukt erhalten werden kann.
Anschließend wird zur Durchführung einer N-Acylierung des vorstehend erhaltenen Zwischenprodukts, und zwar des 6- Halogen-substituierten-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolins, dieses mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure, bei­ spielsweise einem Säureanhydrid, Säurechlorid oder Säure­ bromid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
(Y′CO) n A,
worin Y′ eine Ethylgruppe ist,
A -Cl, -Br oder -O- bedeutet und n 2 dar­ stellt, wenn A -O- ist oder 1 ist, wenn A für -Cl oder -Br steht, in Gegenwart einer organischen Phase, wie Triethyl­ amin oder Pyridin in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder Benzol zur Ge­ winnung eines N-substituierten-6-Halogen-substituierten- 4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivats der allgemeinen Formel
worin X ein Halogenatom bedeutet und Y′ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Umsetzung gebracht.
Wahlweise ist es auch möglich, das reaktive Derivat der Carbonsäure mit einem Alkalimetallamid des vorstehend be­ schriebenen Zwischenprodukts (beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumamids) in einem der beschriebenen Lösungsmittel zur Gewinnung der N-substituierten-6-Halo­ gen-substituierten-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderi­ vate umzusetzen.
Will man eine N-Alkoxycarbonylierung des vorstehend be­ schriebenen Zwischenprodukts durchführen, dann wird dieses mit einem Chlorformiat der allgemeinen Formel
ROCOCl,
wobei R eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetra­ hydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform oder Benzol, zur Gewinnung eines N-substituierten-6-Halogen-substituier­ ten-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivats der allgemeinen Formel
wobei X für ein Halogenatom steht und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt.
Das N-substituierte-6-Halogen-substituierte-4-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolinderivat, das auf diese Weise syntheti­ siert worden ist, wird dann zusammen mit Hydroxylamin­ hydrochlorid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem gemischten Lösungsmittel aus Pyridin und einem Alkohol, Triethylamin und einem Alkohol, Pyridin und Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan oder Triethanolamin und einem Alkohol erhitzt, wobei das N-sub­ tituierte-6-Halogen-substituierte-4-oxoimino-1,2,3,4- tetrahydrochinolinderivat erhalten wird.
Der Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Chloratom, Brom­ atom oder Fluoratom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu pharmazeutischen Produkten unter Mitverwendung von Bindemitteln, Füll­ stoffen oder Geschmachsstoffen, wie sie in herkömmlicher Weise in der Pharmazie eingesetzt werden, verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele, in denen die Teil- und Prozent­ angaben sich auf Gewichtsteile bzw. Gewichtsprozent be­ ziehen, erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 Synthese von 6-Chlor-4-oximino-1-propinoyl-1,2,3,4-tetra­ hydrochinolin
18,16 Teile 6-Chlor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 24,0 Teile Pyridin und 100 ml Dioxan werden vermischt, worauf 11,1 Teile Propionylchlorid tropfenweise der Mischung un­ ter Rühren zugesetzt werden, während die Temperatur auf 0 bis 5°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Zimmertemperatur innerhalb von 5 Stunden beendet.
Die Reaktionsmischung wird in einen Liter Wasser gegossen. Die aus­ gefallenen Kristalle werden abfiltriert, dann mit Wasser und mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Dabei werden 20,4 Teile 6-Chlor-4-oxo-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydro­ chinolin erhalten.
Anschließend wird das vorstehend beschriebene Produkt in das Oxim gemäß Beispiel 1 umgewandelt. Dabei erhält man 20,6 Teile eines weißen 6-Chlor-4-oximino-1-propionyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolins. Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 166 bis 169°C, gemessen nach der in "Japanese Pharmacopeia" beschriebenen Methode. Die Ergeb­ nisse der Elementaranalyse sind wie folgt:
Elementaranalyse:
Berechnet:C 57,03 H 5,15 Cl 14,06 N 11,09 Gefunden:C 56,98 H 5,09 Cl 14,01 N 11,10
Beispiel 2 Synthese von 6-Chlor-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin
18,16 Teile 6-Chlor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 10,3 Teile Pyridin und 100 ml Dioxan werden vermischt und 12,3 Teile Methylchlorformiat tropfenweise der Mischung unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Zimmertemperatur 5 Stunden durchgeführt. Die Reak­ tionsmischung wird in einen Liter Wasser gegossen. Die ausge­ fallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und mit n-Hexan gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 22,0 Teile 6-Chlor-4-oxo-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin.
Anschließend wird das Produkt in 330 ml Ethanol, dem 15,0 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 17,0 Teile Pyridin zu­ gesetzt worden sind, aufgelöst. Die Reaktion wird unter Rückfluß während einer Zeitspanne von 2 Stunden durchgeführt.
Die Reaktionsmischung wird in einen Liter Wasser gegossen, worauf filtriert wird und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert wird. Dabei erhält man 19,9 Teile weißer Kristalle aus 6-Chlor- 4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 162 bis 163°C, gemessen nach der Methode gemäß "Japanese Pharmacopeia". Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt:
Elementaranalyse:
Berechnet:C 51,87 H 4,32 Cl 13,95 N 11,00 Gefunden:C 51,85 H 4,35 Cl 13,88 N 11,02
Beispiel 3 Synthese von 6-Fluor-4-oximino-1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
16,51 Teile 6-Fluor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 10,3 Teile Pyridin und 100 ml Dichlormethan werden ver­ mischt, worauf 14,2 Teile Ethylchlorformiat tropfenweise der Mischung unter Rühren zugesetzt werden, während die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Zimmertemperatur 5 Stunden durchgeführt.
500 ml kaltes Wasser werden in die Reaktionsmischung ge­ gossen und die Schichten getrennt. Die organische Phase wird einmal mit 100 ml einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoff­ säure und dann zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Glauber-Salz getrocknet. Das Lösungsmittel (Dichlormethan) wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 100 ml Ethanol dem Rückstand zugesetzt werden und zum Auflösen erhitzt wird. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Dabei erhält man 20,8 Teile 6-Fluor-4-oxo-1-ethoxy­ carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Dann wird das vorstehend beschriebene Produkt in 310 ml Ethanol aufgelöst, dem 14,3 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 16,2 Teile Pyridin zugesetzt werden. Die Reaktion wird unter Rückfluß 2 Stunden durchgeführt. Anschließend wird das Produkt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei 20,2 Teile weißer Kristalle aus 6-Fluor-4-oximino- 1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin erhalten werden. Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 122 bis 124°C, gemessen nach der Methode gemäß "Japanese Pharma­ copeia". Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt:
Elementaranalyse:
Berechnet:C 57,14 H 5,16 F 7,54 N 11,11 Gefunden:C 57,18 H 5,18 F 7,55 N 11,08
Beispiel 4
Ähnlich wie in Beispiel 2 wird 6-Brom-4-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin mit Methylchlorformiat umgesetzt und anschließend in das Oxim umgewandelt, wobei weiße Kristalle von 6-Brom-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin erhalten werden, die einen Schmelzpunkt von 155,5-158,5°C aufweisen.
Beispiel 5
Ähnlich wie in Beispiel 3 wird 6-Fluor-4-oxo-1,2,3,4-tetra­ hydrochinolin mit Methylchlorformiat umgesetzt und an­ schließend in das Oxim umgewandelt.Dabei erhält man weißes 6-Fluor-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro­ chinolin, das einen Schmelzpunkt von 145-148°C aufweist.
Beispiel 6
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wird 6-Chlor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit Ethylchlor­ formiat umgesetzt und anschließend in das Oxim umgewan­ delt. Dabei erhält man 6-Chlor-4-oximino-1-ethoxycarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 112-113°C.
Beispiel 7 Synthese von 6-Fluor-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tetra­ hydrochinolin
16,51 Teile 6-Fluor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 11,9 Teile Pyridin und 100 ml Dioxan werden vermischt, worauf 12,0 Teile Propionylchlorid tropfenweise der gerührten Mischung zugesetzt werden, während die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wird.
Die Reaktionsmischung wird in einen Liter Wasser gegossen. Die aus­ gefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und dann mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 20,4 Teile 6-Fluor-4-oxo-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydro­ chinolin.
Dann wird das vorstehend beschriebene Produkt in das Oxim wie im ursprünglichen Beispiel 27 umgewandelt, wobei man 19,5 Teile weißes 6-Fluor-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin erhält. Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 126,5 bis 128°C, gemessen nach der Methode gemäß "Japanese Pharmacopeia". Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt:
Elementaranalyse:
Berechnet:C 61,02 H 5,51 F 8,05 N 11,86 Gefunden:C 61,04 H 5,55 F 8,02 N 11,82
Beispiel 8
Wie in Beispiel 7 beschrieben, wurde 6-Brom-4-oximino-1- propionyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin hergestellt. Dieses Produkt besteht aus weißen Kristallen und weist einen Schmelzpunkt von 151,5-152,5°C auf.
Unter Einsatz dieser Verbindungen wurden folgende Versuche durchgeführt:
Beispiel 9 Diuretische Wirkung in Ratten
Etwa 200 g schwere männliche Wistar-Ratten werden über Nacht hungern gelassen, worauf jede erfindungsgemäße Verbindung, suspendiert in 25 ml/kg einer physiologischen Kochsalzlösung, oral an Tiere einer jeden Gruppe verabreicht wird. Die diuretische Wirkung bis zu 5 Stunden nach der Verabreichung wird gemessen. Die diure­ tische Wirkung wird als Durchschnitt des Urinvolumens (%) der behandelten Gruppe geteilt durch das Urinvolumen der Vergleichsgruppe zum Ausdruck gebracht. Die Ergebnisse ge­ hen aus der Tabelle I hervor.
Tabelle I
Beispiel 10 Hypotensive Wirkung in Ratten mit spontaner Hyper­ tension (SHR)
5 männliche SHR mit einem Gewicht von 250 bis 300 g mit einem Blutdruck von 170 bis 190 mm Hg werden in einer jeden Gruppe verwendet. Jede erfindungsgemäße Verbindung wird in einer 5%igen wäßrigen Gummi-arabicum-Lösung suspendiert und der Blutdruck vor der oralen Verabreichung 2 Stunden nach der täglichen Verabreichung unter Verwendung eines Plethysmographen gemessen. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor.
Tabelle II
Hypotensive Wirkung in SHR
Beispiel 11 Hemmung eines Carrageenin-induzierten Fußödems in Ratten
10 männliche Ratten des Wistar-Stammes mit einem Gewicht von ungefähr 120 g werden in jeder Gruppe verwendet. Jede erfindungsgemäße Verbindung wird in einer 5%igen wäßrigen Gummi-arabicum-Lösung suspendiert und oral an die Tiere verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung werden 0,1 ml einer 1%igen Lösung von Carrageenin in einer physiologischen Kochsalzlösung als phlogistisches Mittel subkutan in die rechte hintere Pfote der Ratten, die zuvor rasiert worden ist, injiziert. Das Volumen der rechten hinteren Pfote wurde dann vor der Verabreichung des phlogistischen Mittels und 3 Stunden nach dieser Verabreichung gemessen. Die Intensität des Ödems, ausgedrückt als Prozent der Zunahme des Fußvo­ lumens, wird aus der Gleichung (1) berechnet, und der Pro­ zentsatz der Ödemhemmung anhand der Gleichung (2) berech­ net.
Die wirksame Dosis einer jeden Verbindung zur Ödemhemmung wird als ED₃₀ (mg/kg) durch Berechnung der Dosierung für eine 30%ige Hemmung aus dem Prozentsatz der Ödemhemmung gemäß der Probitmethode ausgedrückt. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle III hervor.
Verbindung aus BeispielED₃₀ (mg/kg)
1 8,8 214 386 483 522 649 7 9,3 816 Phenylbutazon65
Beispiel 12 Akute orale Toxizität in Mäusen
10 männliche Mäuse des ddY-Stamms mit einem Gewicht von ungefähr 20 g werden in jeder Gruppe verwendet. Jede er­ findungsgemäße Verbindung wird in einer 5%igen wäßrigen Gummi-arabicum-Lösung suspendiert und oral verabreicht. Die Mortalitätsrate (%) wird aus der Anszahl der toten Tiere 7 Tage nach der Verabreichung ermittelt und die Dosierung entsprechend der 50%igen Mortalität berechnet und als LD₅₀ (mg/kg) zum Ausdruck gebracht. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor.
Zu testende Verbindung aus BeispielLD₅₀ (mg/kg)
1 3,488 2 4,470 3<5,000 4<5,000 5<5,000 6<5,000 7 3,440 8 4,710
Alle LD₅₀-Werte der Verbindungen sind höher als die Mengen, die eine pharmazeutische Wirkung zeigen, so daß die Verbindungen in ausreichendem Maße sicher sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich oral oder intrarektal verabreicht, sie können auch als injizierbare Zubereitung oder oberflächlich verabreicht werden. Die Dosis einer jeden Verbindung für einen erwachsenen Menschen ist der Tabelle V zu entnehmen, wobei jedoch die verabreichten Mengen in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit, dem Verabreichungsweg oder von dem thera­ peutischen Bedarf auch außerhalb der angegebenen Bereiche liegen können.
Verbindung aus BeispielDosis (mg/Tag)
1 5 ∼ 1,000 210 ∼ 2,000 330 ∼ 2,500 420 ∼ 2,500 520 ∼ 2,000 630 ∼ 2,500 7 5 ∼ 1,000 810 ∼ 2,000

Claims (2)

1. 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate der allge­ meinen Formel worin X für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht und Y eine Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach An­ spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise ein 6-halogensubstituiertes 4-Oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin der allgemeinen Formel oder ein Alkalimetallamid davon, wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel(Y′CO) n A,worin Y′ eine Ethylgruppe ist,
A -Cl, -Br oder -O- bedeutet, und n 2 ist, wenn A für -O- steht, oder 1 ist, wenn A für -Cl oder -Br steht, in einem organischen Lösungsmittel zur Gewinnung eines N-substituierten 6-halogensubstituierten 4-Oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolinderivats der allgemeinen Formel worin X und Y′ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Umsetzung gebracht wird und anschließend das erhaltene Derivat mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel erhitzt wird,
oder mit einem Chlorformiat der allgemeinen FormelROCOCl,worin R die Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel zur Gewinnung eines N-substituierten 6-halogensubstituierten 4-Oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolinderivats der allgemeinen Formel worin X und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird und anschließend das erhaltene Derivat mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem organi­ schen Lösungsmittel erhitzt wird.
DE19813129718 1980-07-28 1981-07-28 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE3129718A1 (de)

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