DE4306873A1

DE4306873A1 - Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE4306873A1
Application number: DE4306873A
Authority: DE
Inventors: Herbert Dipl Chem Dr Leinert; Thomas Dipl Chem Dr Poll; Der Saal Wolfgang Dipl Che Von; Karlheinz Dipl Chem Stegmeier
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1993-03-05
Filing date: 1993-03-05
Publication date: 1994-09-08
Also published as: IL108847A0; AU6282494A; WO1994020468A1; ZA941522B; EP0687254A1; CA2157215A1; JPH08509472A

Description

Die Erfindung betrifft neue 4-Aminopyridine der allgemeinen Formel I

in der
R₁ eine Aryl-, eine Heteroaryl- oder eine Cyclo alkylgruppe, die gewünschtenfalls substitu iert sein können,
AS eine Aminosäure,
n die Zahlen 0 oder 1,
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Alkyl-, Carboxyalkyl-, oder Alkoxycar bonylalkylgruppen oder R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden, der gewünsch tenfalls noch ein zweites Heteroatom enthal ten und durch Alkyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome oder Alkylgruppen,
m die Zahlen 0, 1 oder 2,
R₆, R₇, R₈ und R₉ gleich oder verschieden sind und Wasser stoffatome oder Halogenatome
bedeuten,
sowie Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze davon. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereome rengemische dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln.

Die Aminopyridine der allgemeinen Formel I, ihre Solvate und ihre Salze hemmen sowohl die durch Thrombin induzierte Gerin nung von Fibrinogen im Blut als auch die durch Thrombin induzierte Aggregation der Blutplättchen. Sie verhindern damit die Entstehung von Gerinnungsthromben und von plätt chenreichen Thromben und können bei der Bekämpfung und Verhü tung von Krankheiten, wie Thrombose, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arteriosklerose verwendet werden. Ferner haben diese Verbindungen einen Effekt auf Tumorzellen und verhindern die Bildung von Metastasen. Somit können sie als Antitumormittel eingesetzt werden.

Thrombin, das letzte Enzym der Gerinnungskaskade, spaltet Fibrinogen zu Fibrin, das durch den Faktor XIIIa quervernetzt und zu einem unlöslichen Gel wird, das die Matrix für einen Thrombus bildet. Thrombin aktiviert durch Proteolyse seines Rezeptors auf den Blutplättchen die Plättchenaggregation und trägt auf diesem Weg ebenfalls zur Thrombusbildung bei. Bei der Verletzung eines Blutgefäßes sind diese Prozesse notwen dig, um eine Blutung zu stoppen. Unter normalen Umständen sind keine meßbaren Thrombin-Konzentrationen im Blutplasma vorhanden. Ansteigen der Thrombinkonzentration kann zur Ausbildung von Thromben und damit zu thromboembolischen Krankheiten führen, die vor allem in den Industriestaaten sehr häufig auftreten.

Thrombin wird im Plasma in Form des Prothrombins bereit gehalten und durch den Faktor Xa aus diesem freigesetzt. Thrombin aktiviert die Faktoren V und VIII, die dann den Faktor X in Xa umwandeln. Thrombin katalysiert dadurch seine eigene Freisetzung, weshalb es zu sehr rasch ansteigenden Thrombin-Konzentrationen kommen kann.

Thrombin-Inhibitoren können deshalb die Freisetzung des Thrombins, die plättcheninduzierte und die plasmatische Blutgerinnung hemmen.

Neben Thrombin existieren noch eine ganze Reihe von Serin proteasen, die Peptidsubstrate neben einer basischen Amino säure Spalten. Um Nebenwirkungen gering zu halten, sollten die Thrombininhibitoren selektiv sein, d. h. sie sollten andere Serinproteasen nur wenig oder garnicht hemmen. Beson ders Trypsin als unspezifischste Serin-Protease kann von den verschiedensten Hemmern leicht gehemmt werden. Trypsinhemmung kann zu Pancreas-Stimulation und zu Pancreas-Hypertrophie führen (J.D.Geratz, Am. J. Physiol. 216, (1969) S. 812).

Plasma enthält das Protein Plasminogen, das durch Aktivatoren in Plasmin umgewandelt wird. Plasmin ist ein proteolytisches Enzym, dessen Aktivität der des Trypsins ähnelt. Es dient zur Auflösung der Thromben, indem es Fibrin abbaut. Hemmung des Plasmins hätte also gerade den gegenteiligen Effekt, den man mit der Hemmung des Thrombins erzielen möchte.

Synthetische Thrombin-Inhibitoren sind schon lange bekannt. Ausgehend vom Fibrinogen, dem natürlichen Substrat des Throm bins, wurden Substanzen des (D)-Phe-Pro-Arg-Typs synthe tisiert. Solche Tripeptideahmen die Aminosäuresequenz vor der Spaltstelle am Fibrinogen nach. Um gute Inhibitoren zu erhalten, wurde die Carboxylatgruppe des Arginins dabei so verändert, daß die Hydroxygruppe des Serin-195 der active site des Thrombins mit ihr reagieren kann. Dies ist bei spielsweise dadurch möglich, daß man die Carboxylatgruppe durch die Aldehydfunktion ersetzt. Entsprechende (D)-Phe-Pro- Arginale sind in der Patentanmeldung EP-A-185390 beschrieben.

Zu einem zweiten Typ von Thrombin-Inhibitoren wurde das als Trypsin-Inhibitor bekannte Benzamidin zur Grundlage genommen. Die so erhaltenen Inhibitoren unterscheiden sich von den (D)- Phe-Pro-Arg-Typen nicht nur im chemischen Aufbau, sondern auch in der Art der Inhibierung: das Serin-195 des Thrombins bindet nicht an diese Inhibitoren. Dies geht aus Röntgen struktur-Unteruchungen eindeutig hervor (W. Bode, D. Turk, J. Stürzebecher, Eur. J. Biochem. 193, 175-182 (1990)). Zu dieser zweiten Klasse von Thrombin-Inhibitoren gehört das Nα-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-4-amidino-(R, S)-phenylalanin piperidid ("NAPAP", DD 2 35 866).

Ein Nachteil der Inhibitoren der (D)-Phe-Pro-Arg-Klasse ist die mangelnde Selektivität gegenüber anderen Serinproteasen (J. C. Powers, C.-M. Kam, in Thrombin, Structure and Function (L.J. Berliner, Herausgeber), Plenum, New York 1992, 5.117). Beim NAPAP ist die Selektivität etwas besser. Die Inhibitionskonstanten des NAPAP sind wie folgt (J. Stürzebecher et al., Pharmazie 34 (1988), S. 782): Thrombin 6 nM, Trypsin 0.69 µM, Plasmin 30 µM. Die Selektivität dieses Inhibitors zwischen Thrombin und Trypsin, ausgedrückt als Quotient der Hemmkonstanten, ist also etwa 1 : 100. Der größte Nachteil dieser Inhibitoren ist nun aber darin zu suchen, daß sie nach oraler Verabreichung nicht oder nur unzureichend an ihren Wirkort, den Blutstrom, gelangen. Als hauptverantwortlich für diesen Mangel gilt die starke Basizität der Inhibitoren. Da Thrombin die Aminosäure Arginin selektiv erkennt, ist es nicht verwunderlich, daß die Inhibitoren ebenfalls Gruppen mit ähnlicher Basizität wie die der Guanidinogruppe des Arginins enthalten. Der pKa-Wert der Seitenkette des Arginins beträgt 12.5 (D. Voet, J.G.Voet, Biochemie, VCH-Verlag Weinheim 1992, 5.60), der pKa-Wert des Benzamidins beträgt 11.8 (Albert, J. Chem. Soc. 1948, 2240).

Es hat nicht an Anstrengungen gefehlt, Thrombininhibitoren mit weniger basischen Gruppen zu entwickeln, um die orale Verfügbarkeit zu verbessern. Beispielsweise stellten Stürze becher et al (loc.cit.) eine Verbindung her, die sich vom NAPAP nur durch den Ersatz der Benzamidino-Gruppe durch eine Benzylamino-Gruppe unterscheidet. Benzylamin weist eine gegenüber dem Benzamidin deutlich verminderte Basizität auf: pKa = 9.35 (Robinson, Trans. Faraday Soc. 52 (1956), 327). Durch diese Veränderung des NAPAP fiel jedoch die Hemmwir kung gegenüber Thrombin um mehrere Zehnerpotenzen auf Ki - 19 µM und die Selektivität Thrombin/Trypsin betrug nur noch 1 : 4, d. h. sie verschwand fast vollständig.

Überraschend fanden wir nun, daß 4-Aminopyridine der all gemeinen Formel I starke und selektive Thrombin-lnhibitoren sind, obschon das 4-Aminopyridin mit pKa = 9.29 (J.M.Essen, K.Schofield, J. Chem. Soc. 1961, 3939) eine ähnlich geringe Basizität hat wie Benzylamin. Damit wird nicht nur die orale Verfügbarkeit, sondern auch die Verträglichkeit verbessert und der Blutdruck-Abfall, der bei den NAPAP-Derivaten be obachtet wird, vermindert.

In der allgemeinen Formel I versteht man unter R1 die Phenyl- Naphthyl- und Anthrylgruppe, die gewünschtenfalls mit 1-5 gleichen oder verschiedenen Substituenten wie Halogen, Nitro, Nitril, Phenyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, C₁-C₈-Alkyl-, C₁-C₈-Alkenyl-, C₁-C₈-Alkinyl-, Hydroxy-, C₁-C₈-Alkyloxy-, C₁-C₈-Alkenyloxy-, C₁-C₈-Alkinyloxy-, Amino-, C₁-C₈-Alkyl amino-, C₁-C₈-Alkenylamino-, C₁-C₈-Alkinylamino-, Di- (C₁-C₈- Alkyl) amino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Carboxyl-, C₁-C₈- Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C₁-C₈-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C₁-C₈-Alkyl) aminocarbonyl-, C₁-C₈-Alkylthio-, C₁-C₈- Alkylsulfinyl-, C₁-C₈-Alkylsulfonyl-, oder C₁-C₈-Alkyl sulfonylamino- substituiert sein können. Die Phenylgruppen können mit einer Cycloalkyl- oder Heterocyclylgruppe konden siert sein, wobei die Tetrahydronaphthyl-, Indanyl-, Chroma nyl-, Methylendioxyphenyl-, Ethylendioxyphenyl- und Tetrahydrochinolinylgruppen besonders bevorzugt sind.

Unter Heteroaryl für R₁ versteht man fünf- und sechsgliedrige Aromaten mit 1-4 Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, die mit einem oder zwei Phenylgruppen kondensiert sein können und deren Kohlenstoffatome gewünschtenfalls Substituenten wie Halogen, Nitro, Nitril, Phenyl-, Trifluor methyl-, C₁-C₈-Alkyl-, C₁-C₈-Alkenyl-, C₁-C₈-Alkinyl-, Hydro xy-, C₁-C₈-Alkyloxy-, C₁-C₈-Alkenyloxy-, C₁-C₈-Alkinyloxy-, Amino-, C₁-C₈-Alkylamino-, C₁-C₈-Alkenylamino-, C₁-C₈- Alkinylamino-, Di-(C₁-C₈-Alkyl) amino-, Benzylamino-, Carboxyl-, C₁-C₈-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C₁-C₈- Alkylaminocarbonyl-, Di- (C₁-C₈-Alkyl) aminocarbonyl-, C₁-C₈- Alkylthio-, C₁-C₈-Alkylsulfinyl-, C₁-C₈-Alkylsulfonyl-, oder C₁-C₈-Alkylsulfonylamino- tragen können. Bevorzugte Aromaten sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Tetrazin, Benzothiophen, Dibenzothiophen, Benzimidazol oder Carbazol.

Die erwähnten C₁-C₈-Bestandteile können kettenförmig oder verzweigt sein. Vorzugsweise sind darunter die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Vinyl-, Allyl- und Propargylreste zu verstehen. Unter Cycloalkylgruppen für R₁ versteht man Ringe mit 3-8 C-Atomen, vorzugsweise die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe.

In der allgemeinen Formel I versteht man unter AS Glycin, Azaglyzin und die Aminosäuren Alanin, Valin, Leucin, Isoleu cin, Methionin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Serin, Threonin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutamin, Glutaminsäure, Tyrosin, Cystein, Lysin, Arginin und Histidin, die in der D- oder L-Form oder als Mischung beider Formen vorliegen kön nen.

Bilden R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring, so versteht man darun ter bevorzugt Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin, Pipara zin, Morpholin und Thiomorpholin. Diese Ringe können einen oder zwei C₁-C₈-Alkyl-, Carboxyl- oder C₁-C₈-Alkyloxycarbo nylgruppen tragen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R₁ Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4- Methoxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl, 3-Pyridinyl, 2-Thienyl, Cyclohexyl, 2,2,5,7,8-Pentamethyl chroman-6-yl oder 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl phenyl bedeutet,
AS Glycin, Azaglycin oder Alanin, Glutamin, Glutamat, Asparagin oder Aspartat bedeutet,
n 0 oder 1 sein kann,
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Ethyl-, Ethoxycarbonylmethyl- oder Carboxymethyl bedeuten oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin, Piperi din, Homopiperidin, Morpholin, Thiomorpholin, oder Piperazin-Ring bilden, der gegebenen falls einen oder zwei Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Carboxyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert. Butyloxycarbonyl gruppen tragen kann,
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome oder Methylgruppen bedeuten,
R₆, R₇, R₈, R₉ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- Fluor- oder Chloratome bedeuten.

Unter den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I versteht man Formiate, Acetate, Caproate, Oleate, Lactate, oder Salze von Carbonsäuren mit bis zu 16 C-Atomen, Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Alakansulfonate mit bis zu 10 C-Atomen, Salze von Dicarbon säuren und Tricarbonsäuren wie Citrate, Malonate und Tar trate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁-R₅, AS, n und m die oben genannten Bedeutungen besitzen und R₆-R₉ Halogen bedeuten, werden dargestellt, in dem man eine Verbin dung der allgemeinen Formel II,

in der R₁-R₅, AS, n und m die oben genannten Bedeutungen besitzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

in der R₆-R₉ Halogen bedeuten, zur Reaktion bringt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁-R₅, AS, n und m die vorgenannten Bedeutungen besitzen und R₆-R₉ Wasserstoff bedeuten, werden dargestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I,in der R₁-R₅, AS, n und in die angegebenen Bedeutungen besitzen und R₆-R₉ Halogen bedeu ten, einer Enthalogenierungsreaktion unterwirft.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R₁-R₅, AS, n und m die oben genannten Bedeutungen besitzen, werden dargestellt, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

in der R₁-R₅, AS, n und in die vorgenannten Bedeutungen besit zen und Sch eine Schutzgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-,t- Butoxycarbonyl-oder die Phthalimidogruppe darstellt, mit einem die Schutzgruppen abspaltenden Reagens zur Reaktion bringt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können dargestellt werden, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

in der m, n und Sch die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI,

in der R₂ und R₃ die angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Reaktion bringt und die entstandenen Verbindungen der allge meinen Formel VII,

in denen R₂, R₃, Sch und in die angegebenen Bedeutungen besit zen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

umsetzt, in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt und X entweder ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formel IX dargestellt,

in der Y ein Halogenatom oder einen in der Peptidchemie üblichen aktivierten Rest und A ein Stickstoffatom oder eine Atomgruppe der allgemeinen Formel X

bedeuten, worin R₁₀ eine der üblichen Aminosäure- Seitenkette darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden nach Literatur bekannten Verfahren dargestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dargestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI,

in der R₂-R₉ und in die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII zur Reaktion bringt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formal XI werden herge stellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII,

in der R₂-R₉ die angegebenen Bedeutungen besitzen und Sch eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe wie den Benzyl oxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-oder den Phthalimidrest bedeu ten, mit einem in der Peptidchemie üblichen die Schutzgruppen abspaltenden Reagens umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden erhal ten,in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII,

in der R₂-R₅, m und Sch die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zur Reaktion bringt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII werden darge gestellt, indem man die Amidgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV,

in der R₂-R₅, Sch und in die angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Hofmann-Abbau unterwirft.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV werden dar gestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV,

in der R₄, R₅, Sch und m die angegebenen Bedeutungen besit zen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV werden darge stellt aus Verbindungen der allgemeinen Formel XVI,

in der R₄ und R₅ die angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Reaktion mit einem in der Peptidchemie üblichen Schutz gruppenreagens.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI sind Literatur bekannt.

Die Umsetzungen einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden durchgeführt in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Toluol bei Temperaturen zwi schen 0 Grad Celsius und Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Hilfsbase wie z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin oder N- Ethyl-diisopropylamin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₆-R₉ Wasserstoff bedeuten, aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I,in denen R₆-R₉ Halogen bedeuten, werden aus diesen durch katalytische Hydrierung erhalten in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Methanol oder Ethanol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie z. B. Natriummethylat oder Natriumethylat vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normal druck mit Platin oder Palladium als Katalysator.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Abspaltung einer Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden durch saure Reagentien wie z. B. Bromwasser stoff in Eisessig, Trifluoressigsäure oder hydrogenolytisch oder durch Spaltung mit Hydrazin.

Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt nach Literatur bekannten Methoden z. B. aus einer Aminosäurevorstufe mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dioxan.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt ebenfalls nach Literatur bekannten Methoden in einem inerten Lösungs mittel wie z. B. Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen - 50 und +50 Grad Celsius.

Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zu Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50 Grad Celsius, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Hilfsbase wie z. B. Triet hylamin, N-Methyl-morpholin oder N-Ethyl-diisopropylamin.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XII zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XI erfolgt hydrolytisch z. B. mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig, Trifluoressigsäure, hydrogenoly tisch oder durch Reaktion mit Hydrazin nach üblichen in der Peptidchemie bekannten Methoden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII erfolgt in einem iner ten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Dioxan, Dime thylsulfoxid oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 Grad Celsius und Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Hilfsbase wie z. B. Triethylamin, N-Methyl-morpholin, Pyridin oder N-Ethyl-diiso propylamin.

Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV in Verbindungen der allgemeinen Formel XIII erfolgt durch Hofmann-Abbau vorzugsweise mit Bis(trifluoracetoxy)- jodo)benzol in einem Gemisch eines inerten Lösungsmittels mit Wasser, vorzugsweise in einem Acetonitril/Wassergemisch, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIV aus Verbindungen der allgemeinen Formel XV erfolgt nach in der Peptidchemie üblichen Verfahren.

Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XV aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XVI erfolgt ebenfalls nach in der Peptidchemie üblichen Verfahren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI sind Literatur bekannt.

Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen der Verbin dungen der Formel I sind Salze mit physiologisch verträgli chen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure oder Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Trifluor essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäu re, Bernsteinsäure oder Salicylsäure. Die Verbindungen der Formel I mit freier Carboxygruppe können auch Salze mit physiologisch verträglichen Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Na-, K-, Ca- oder Tetramethylam moniumsalz.

Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, insbeson dere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge des Herstellungsverfahren erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschaften einer zunächst wasserfreien Verbindung der Formel I auftreten.

Zu reinen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I kommt man entweder durch Razematspaltung (über Salzbildung mit optisch aktiven Basen), oder indem man in die Synthese je weils optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I mit geeigneten pharmazeutischen Träger substanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, z. B. in Olivenöl, suspendiert oder gelöst.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren untoxische Salze) und hochmolekulare Polymere wie flüssiges Polyethyloxid zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl cellulose, Talcum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, 2-3 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoff gehalt von 5-500 mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch einmal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8 mal pro Tag oder durch Dauer infusion gegeben werden, wobei 50-2000 mg pro Tag normaler weise ausreichen.

Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:

(R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-di aminobuttersäure-homopiperidid
(R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-di aminobuttersäure-morpholid
(R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-di aminobuttersäure-4-methylpiperazid
(R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-di aminobuttersäure-thiomorpholid
(R)-N-α-(2-Naphthylsulfonyl glycyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-di aminobuttersäure-(N-ethyl-N-ethoxycarbonylmethyl)amid
(R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-di aminobuttersäure-(N-ethyl-N-carboxymethyl)amid
(R)-N-α-(2-Naphthylsulfo nylazaglycycl)-N-γ-(4-pyridinyl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid
(R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylazaglycycl)-N-γ-(4-pyridinyl)- α,γ-diaminobuttersäure-homopiperidid
(R)-N-α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonylglycyl)- N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid
(R)-N-α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonylglycyl)- N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-homopiperidid
(R)-N-α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonylazaglycy l)- N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid
(R)-N-α-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-chromanylsulfonylglycyl)- N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid
(R)-N-α-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-chromanylsulfonylgly cyl)- N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-homopiperidid
(R)-N-α-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-chromanylsulfonylazaglycyl)- N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid
(R)-N-α-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylsulfonylglycyl)- N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-homopiperidid
(R)-N-α-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylsulfonylazaglycyl)- N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid
(R)-N-α-(2-Naphthylsulfonyl-(S)-asparagyl)-N-γ-(4-pyridinyl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid
(R)-N-α-(2-Naphthylsulfonyl-(S)-asparagyl)-N-γ-(4-pyridinyl)- α,γ-diamino buttersäure-homopiperidid
(R)-N-α-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylsulfonyl-(S)-asparagyl)- N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid
(R)-N-α-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-chromanylsulfonyl-(S)- asparagyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure- piperidid
(R)-N-α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl-(S)- asparagyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure- piperidid
(R)-N-α-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylsulfonyl-(S)-asparagyl)- N-γ-(4-py ridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-homopiperidid
(R)-N-α-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-chromanylsulfonyl-(S)- asparagyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure- homopiperidid
(R)-N-α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl-(S)- asparagyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure homopiperidid
(R)-N-α-(2-Naphthylsulfonyl-(S)-glutamyl)-N-γ-(4-pyridinyl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid
(R)-N-α-(2-Naphthylsulfonyl-(S)-glutamyl)-N-γ-(4-pyridinyl)- α,γ-diaminobuttersäure-homopiperidid
(R)-N-α-(5,6,7,8-Tetrah ydronaphthylsulfonyl-(S)-glutamyl)- N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid
(R)-N-α-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-chromanylsulfonyl-(S)- glutamyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure- piperidid
(R)-N-α-(4-Met hoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl-(S)- glutamyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure- piperidid
(R)-N-α-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylsulfonyl-(S)-glutamyl)- N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure-homopiperidid
(R)-N -α-(2,2,5,7,8-pentamethyl-6-chromanylsulfonyl-(S)- glutamyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure- homopiperidid
(R)-N-α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl-(S)- glutamyl)-N-γ-(4-pyridinyl)-α,γ-diaminobuttersäure- homopiperidid
(R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-β-(4-pyridinyl)-α,β-di aminopropionsäure-homopiperidid
(R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-β-(4-pyridinyl)-α,β-di aminopropionsäure-4-methylpiperidid
(R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-β-(4-pyridinyl)-α,β-di aminopropionsäure-2-carboxypiperidid
(R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-β-(4-pyridinyl)-α,β-di aminopropionsäure-3-carboxypiperidid
(R,S)-N-α-(2-Na phthylsulfonylglycyl)-N-β-(4-pyridinyl)-α,β-di aminopropionsäure-4-carboxypiperidid
(R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)N-β-(4-pyridinyl)-α,β-di aminopropionsäure-2-carboxypyrrolidid
(R,S)-N-α-(5,6,7,8-Tetrahydronaphth ylsulfonylglycyl)-N-β- (4-pyridinyl)-α,β-diaminopropionsäure-piperidid
(R,S)-N-α-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylsulfonylglycyl)-N-β- (4-pyridinyl)-α,β-diaminopropionsäure-4-methylpiperidid
(R,S)-N-α-(5,6,7,8-Tetrahydronaph thylsulfonylglycyl)-N-β- (4-pyridinyl)-α,β-diaminopropionsäure-2-carboxypiperidid
(R)-N-α-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylsulfonylglycyl)-N-β- (4-pyridinyl)-α,β-diaminopropionsäure-2-carboxypyrrolidid
(R,S)-N-α-(2,2,5,7,8-P entamethyl-6-chromanylsulfonylglycyl)- N-β-(4-pyridinyl)-α,β-diaminopropionsäure-piperidid
(R,S)-N-α-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-chromanylsulfonylglycyl)- N-β-(4-pyridinyl)-α,β-diaminopropionsäure-4-methylpiperidid
(R,S)-Nα-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-chromanylsulfonylglycyl)- N-β-(4-pyridinyl)-α,β-diaminopropionsäure-2-carboxypiperidid
(R,S)-N-α-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-6-chromanylsulfonylglycyl)- N-β-(4-pyridinyl)-α,β-diaminopropionsäure-2-car boxypyrrolidid
(R,S)-N-α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonylglycyl)- N-β-(4-pyridinyl)-α,β-diaminopropionsäure-piperidid
(R,S)-N-α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonylglycyl)- N-β-(4-pyridinyl)-α,β-diaminopropionsäure-4-methy lpiperidid
(R,S)-N-α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonylglycyl)- N-β-(4-pyridinyl)-α,β-diaminopropionsäure-2-carboxypiperidid
(R,S)-N-α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonylglycyl)- N-β-(4-pyridinyl)-α,β-diamin opropionsäure-2-carboxypyrrolidid

Beispiel 1 (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(2,3,5,6-tetra chlorpyridin-4-yl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid 1. (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-γ-phthalimido- α-aminobuttersäure-Piperidid

Eine Lösung von 4,6 g (R,S)-4-β-Phthalimidoethyloxazolidin- 2,5-dion in 22 ml absol. Dimethylformamid wird auf -50 Grad Celsius abgekühlt. Hierzu tropft man unter Rühren im Verlauf von 15 min eine Lösung von 1,7 ml Piperidin und 2 ml N-Methyl morpholin in 22 ml absol. Dimethylformamid. Man rührt noch 30 min weiter und erwärmt dann die Reaktionsmischung 30 min auf 60 Grad Celsius. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und tropft unter weiterem Rühren eine Lösung von 4,5 g 2-Naphthyl sulfonylglycylchlorid in 20 ml absol. Methylenchlorid zu. Man rührt noch 2 Stdn. bei Raumtemperatur weiter und dampft dann i.Vak. ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel:Aceton/Toluol 1 : 1). Nach Eindampfen der ent sprechenden Säulenfraktionen erhält man 4,5 g der Titel verbindung als amorphe Substanz.

2. (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-α,γ-diaminobutter säure-piperidid

4,5 g (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-γ-phthalimido-α- aminobuttersäure-piperidid werden in 30 Ethanol gelöst. Man gibt 4 ml 2M ethanolische Hydrazinhydratlösung zu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktions mischung wird mit 10 ml 2N Salzsäure angesäuert, kurz erwärmt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit einer verdünnten Sodalösung versetzt und mit Methylen chlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,5 g der Titelverbindung als gelblichen, amorphen Rückstand.

3. (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(2,3,5,6-tetra chlorpyridin-4-yl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

2 g (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-α,γ-diaminobutter säure-piperidid werden in 20 ml absol. Dioxan gelöst. Hierzu gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren eine Lösung von 1,4 g 4-Nitro-2,3,5,6-tetrachlor-pyridin und 0,6 ml Triethylamin in 10 ml absol. Dioxan. Man rührt noch 3 Stdn. bei Raum temperatur weiter und dampft dann das Reaktionsgemisch i.Vak. ein. Der Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel:Isohexan/Essigester 1 : 2). Nach Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man 1,1 g Kristalle vom Schmp. 205 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 648.

Beispiel 2 (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(pvridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

1 g (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(2,3,5,6-tetra chlorpyridin-4-yl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperid werden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 5 ml 1M Natrium methylatlösung in Gegenwart von 100 mg pd/C(10%) Katalysator hydriert. Nach Aufnahme des berechneten Menge an Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rück stand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Lauf mittel: Methylenchlorid/Methanol 8 : 2). Die Säulenfraktionen werden eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben. Man erhält 350 mg der Titelverbindung. Schmp.: 135 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 510.

Beispiel 3 (R,S)-N-α-(4-Toluolsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1 und 2, nur daß in Stufe 1 anstelle von 2-Naphthylsulfonylglycylchlorid p-Toluol sulfonyl-glycylchlorid verwendet wurde. Schmp. der Titel verbindung : 160 Grad Celsius (Zers.). FAB-MS: M+H 474.

Beispiel 4 (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonyl)-N-γ-(pvridin-4-yl)-α,γ- diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1 und 2, nur daß in Stufe 1 anstelle von 2-Naphthylsulfonylglycylchlorid 2-Naphthylsulfonylchlorid verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung als amorphe Substanz. FAB-MS: M+H 453.

Beispiel 5 (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-δ-(2,3,5,6- tetrachlorpyridin-4-yl)-α,δ-diaminovaleriansäure-piperidid 1. (R,S)-α-Amino-δ-phthalimido-valeriansäure

29,6 g Phthalsäureanhydrid werden zusammen mit 23,4 g 5-Amino valeriansäure 30 min auf 190 Grad Celsius erhitzt. Der nach dem Abkühlen erhaltene Rückstand von γ-phthalimido-valerian säure wird aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert. Schmp.: 117 Grad Celsius. 47,3 g dieser Verbindung werden mit 2 g rotem Phosphor vermischt. Zu dieser Mischung läßt man unter Rühren langsam 20,7 g Brom zutropfen. Nach erfolgter Bromzugabe erhitzt man 2 Stdn. auf 100 Grad Celsius und läßt dann ab kühlen. Der Rückstand wird mit 200 ml Eiswasser versetzt und die Mischung eine Stunde weiter gerührt. Die Mischung wird mit Methylenchlorid versetzt, die Wasserphase abgetrennt und ver worfen. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Die erhaltene rohe α-Brom-γ-phthal imido-valeriansäure (53 g) wird ohne weitere Reinigung in 300 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 20,8 g Natriumazid und rührt die Mischung 24 Stdn. bei Raumtem peratur. Dann wird die Lösung i.Vak. eingedampft, der Rück stand in Essigester gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltene α-Azido-δ-phthalimido-valerian-Säure wird in einer Mischung aus 240 ml Eisessig und 30 ml konz. Salzsäure gelöst und nach Zu gabe von 2 g Platinoxid als Katalysator hydriert. Nach Beendi gung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 12 ml Pyridin versetzt. Der Nieder schlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 25 g (R,S)-α-Amino-δ-phthalimido-valerian-Säure. Schmp.: 230 Grad Celsius.

2. (R,S)-4-(γ-Phthalimidopropyl)-oxazolidin-2,5-dion

12 g (R,5)-α-Amino-δ-phthalimido-valeriansäure werden in 100 mlabsol. Dioxan suspendiert. In diese Suspension leitet man unter Rühren bei 70 Grad Celsius solange Phosgen ein, bis eine klare Lösung entstanden ist. Man läßt abkühlen und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Ausb.: 9,5g. Schmp.: 235 Grad Celsius (Zers.)

3. (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-δ-phthalimido- α-aminovaleriansäure-piperidid

Die Darstellung erfolgte analog Stufe 1 in Beispiel 1, nur daß anstelle von (R,S)-4-(β-Phthalimidoethyl)-oxazolidin-2,5-dion (R,S)-4-(γ-Phthalimidopropyl)-oxazolidin-2,5-dion eingesetzt wurde. Man erhielt die Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff.

4. (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-α,δ-diaminovalerian säure-piperidid

Die Darstellung erfolgte analog Stufe 2 in Beispiel 1 unter Verwendung von (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-6-phthal imido-α-aminovaleriansäure-piperidid als Ausgangsmaterial. Man erhielt die Titelverbindung als amorphen Feststoff.

5. (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-δ-(2,3,5,6- tetrachlorpyridin-4-yl)-α,δ-diaminoyaleriansäure-piperidid

Die Darstellung erfolgte analog Stufe 3 in Beispiel 1 unter Verwendung von R,S-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-α,δ-di aminovaleriansäure-piperidid als Ausgangsmaterial. Schmp. der Titelverbindung: 187 Grad Celsius (aus Methanol). FAB-MS: M+H 662.

Beispiel 6 (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-δ-pyridin-4-yl)- α,δ-diaminovaleriansäure-piperidid

Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 2 unter Verwendung von (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-δ- (2,3,5,6-tetrachlorpyridin-4-yl)-α,δ-diaminovaleriansäure als Ausgangsmaterial. Man erhielt die Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff. FAB-MS: M+H 524.

Beispiel 7 (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-β-(2,3,5,6-tetra chlor-pyridin-4-yl)-α,β-diaminopropionsäure-piperidid 1. (R,S)-N-α,N-β-Dibenzyloxycarbonyl-α,β-diaminopropionsäure

17,5 g (R,S)-α,β-Diaminopropionsäure werden in 170 ml Wasser suspendiert. Durch Zugabe von verdünnter Natronlauge wird der pH-Wert auf 9 eingestellt, wobei die Substanz in Lösung geht. Unter Rühren tropft man nun eine Lösung von 53,5 ml Chlor ameisensäurebenzylester in 300 ml Toluol zu. Durch gleich zeitige Zugabe von verdünnter Natronlauge wird der pH-Wert auf 9 gehalten. Nach beendeter Zugabe des Chlorameisensäurebenzyl esters rührt man noch 4 Stdn. bei Raumtemperatur weiter und säuert dann die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 an. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 38,3 g Schmp.: 122 Grad Celsius.

2. (R,S)-4-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-oxazolidin-2,5-dion

25 g (R, S)-N-α,N-β-Dibenzyloxycarbonyl-α,β-diaminopropionsäure werden in 250 ml absol. Chloroform gelöst. Hierzu gibt man 20 ml Thionylchlorid und erhitzt die Mischung 1 Stunde auf 50 Grad Celsius. Dann wird zur Trockene eingedampft, der Rück stand in 100 ml Essigester aufgenommen und 1 Stunde am Rück fluß erwärmt. Man dampft zur Hälfte ein, gibt 250 ml absol. Hexan zu und läßt kristallisieren. Die Kristalle werden abge saugt, mit absol. Hexan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 17,5 g. Schmp.: 128 Grad Celsius.

3. (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-β-benzyloxy carbonyl-α,β-diaminopropionsäure-piperidid

1,2 g (R,S)-4-Benzyloxycarbonylaminomethyloxazolidin-2,5-dion werden in 10 ml absol. Dimethylformamid gelöst und auf -50 Grad Celsius abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung von 0,45 ml Piperidin und 0,5 ml N-Methylpiperidin in 10 ml absol. Methylenchlorid. Man läßt auf Raumtemperatur kom men, rührt noch 30 min. weiter und erwärmt dann die Reaktions mischung 30 min auf 60 Grad Celsius. Man kühlt auf Raumtem peratur ab und tropft unter Rühren eine Lösung von 1,31 g 2-Naphthylsulfonyl-glycylchlorid in 10 ml Methylenchlorid zu. Man rührt noch 4 Stdn. bei Raumtemperatur weiter, verdünnt die Lösung mit 100 ml Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kiesel gelsäule chromatographiert. (Laufmittel: Essigester/Isohexan 1,5 : 1). Nach Eindampfen der entsprechenden Säulenfraktionen erhält man 1,45 g eines weißen Feststoffes. Schmp.: 148 Grad Celsius.

4. (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-α,β-diaminopropion säure-piperidid-Hydrobromid

1,1 g (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-β-benzyloxy carbonyl-α,β-diaminopropionsäure werden in 4ml einer 33%igen Lösung von Bromwasser in Eisessig gelöst. Man rührt noch eine Stunde weiter und dampft dann i.Vak. ein. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 0,9 g der Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff.

5. (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-β-(2,3,5,6-tetra chlor-pyridin-4-yl)-α,β-diaminopropionsäure-piperidid

0,6 g (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonyl)-glycyl-α,β-diamino propionsäure-piperidid-Hydrobromid werden in 5 ml absol. Dioxangelöst. Hierzu gibt man 0,4 g 4-Nitro-2,3,5,6-tetra chlorpyridin und 0,2 ml Triethylamin und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 97,5 : 2,5). Der nach dem Eindampfen der Säulenfraktionen erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 350 mg, Schmp.: 189 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 634.

Beispiel 8 (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-β-(pyridin-4-yl)- α,β-diaminopropionsäure-piperidid

300 mg (R,S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-β-(2,3,5, 6- chlor-pyridin-4-yl werden in 15 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 7 ml 1 M Natriummethylatlösung und 200 mg Pd/C (10%)-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgel säule chromatographiert. (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol 8 : 2). Die Säulenfraktionen werden eingedampft und der Rück stand mit Ether verrieben. Man erhält 200 mg der Titelver bindung als farblose Kristalle. Schmp.: 95 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 496.

Beispiel 9 (R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(2,3,5,6-tetrachlor pyridin-4-yl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid 1. (R)-Z-Glutamin-piperidid

6 g (R)-Z-Glutamin werden in 60 ml absolutem Dioxan gelöst. Hierzu gibt man 2,5 g N-Hydroxysuccinimid und 5g Dicyclo hexyldicarbodiimid und rührt die Mischung anschließend 20 Stdn. bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird mit 2,1 ml Piper idin versetzt und die Mischung 24 Stdn. bei Raumtemperatur weitergerührt. Man saugt von einer eventuell entstandenen Trübung ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit Essigester verrieben und die Kristalle abgesaugt. Man erhält 3,7 g (R)-Z-Glutamin-piperidid. Schmp.: 95 Grad Celsius.

2. (R)-N-α-Benzyloxycarbonyl-α,γ-diaminobuttersäure- piperidid

3,4 g (R)-Z-Glutamin-piperidid werden in einer Mischung aus 30 ml Acetonitril und 30 ml Wasser gelöst. Hierzu gibt man 6,5 g [Bis(trifluoracetoxy)-jodo]-benzol und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit 200 ml Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 an und schüttelt mit Ether aus. Die wäßrige Phase wird unter Kühlung mit 10 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,1 g der Titelverbindung als amorphe Substanz.

3. (R)-N-α-Benzyloxycarbonyl-N-γ-(2,3,5,6-tetrachlor-pvridin- 4-yl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

1,9 g (R)-N-α-Benzyloxycarbonyl-α,γ-diaminobuttersäure- piperidid werden in 20 ml absol. Dioxan gelöst. Hierzu gibt man 1,7g 4-Nitro-2,3,5,6-tetrachlor-pyridin und rührt die Mischung 3 Stdn. bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel: Essigester/Isohexan 3 : 1). Nach Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man 1,9 gder Titelverbindung als ölige Substanz.

4. (R)-N-γ-(2,3,5,6-tetrachlor-pyridin-4-yl)-α,γ-diamino buttersäure-piperidid-Hydrobromid

950 mg (R)-N-α-Benzyloxycarbonyl-N-γ-(2,3,5,6-tetrachlor pyridin-4-yl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid werden in 2 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann i.Vak. eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrie ben. Man erhält 630 mg der Titelverbindung mit dem Schmp. 180 Grad Celsius.

5. (R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(2,3,5,6-tetrachlor ridin-4-yl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

325 mg (R)-N-γ-(2,3,5,6-tetrachlor-pyridin-4-yl)-α,γ-diamino buttersäure-piperidid-Hydrobromid werden in 4 ml absol. Methylenchlorid gelöst. Hierzu gibt man 0,2 ml N-Methyl morpholin und 200 mg 2-Naphthylsulfonylglycylchlorid. Die Mischung wird 2 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel:Essigester/Isohexan 2 : 1). Nach Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man 220 mg der Titel verbindung mit dem Schmp. 130 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 648.

Beispiel 10 (R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)-α,γ- diaminobuttersäure-piperidid

140 mg (R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(2,3,5,6-tetra chlor-pyridin-4-yl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid werden in 5 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2 ml 1M Natrium methylatlösung und 100 mg Pd/C(10%)-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wird vom Kata lysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel: Methylen chlorid/Methanol 8 : 2). Der nach dem Eindampfen der Säulen fraktionen erhaltene Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt. Man erhält 50 mg der Titelverbindung mit demSchmp. 148 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 510. [α]^D = +2.4° [Ethanol].

Beispiel 11 (S)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)-α,γ- diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß an Stelle von (R)-Z-Glutamin als Ausgangsmaterial (L)-Z-Glutamin eingesetzt wurde. Schmp.: 148 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 510. [α]^D = 2.4° [Ethanol].

Beispiel 12 (R)-N-α-(Phenylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)-α,γ-diamino buttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß in Stufe 5 anstelle von 2-Naphthylsulfonylglycylchlorid Phenyl sulfonylglycylchlorid eingesetzt wurde. Schmp.: 130 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 460.

Beispiel 13 (R)-N-α-(4-Methoxy-phenylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß in Stufe 5 anstelle von 2-Naphthylsulfonylglycylchlorid 4- Methoxyphenylsulfonylglycylchlorid eingesetzt wurde. Schmp.: 140 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 490.

Beispiel 14 (R)-N-α-(4-Trifluormethyl-phenylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin- 4-yl-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß in Stufe 5 anstelle von 2-Naphthylsulfonylglycylchlorid 4-Tri fluormethylphenylsulfonyl-glycylchlorid eingesetzt wurde. Schmp.: 180 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 528. [α]^D = +10,7°.

Beispiel 15 (R)-N-α-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonylglycyl)-N-γ- (pyridin-4-yl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß in Stufe 5 anstelle von 2-Naphthylsulfonylglycylchlorid 5, 6,7,8- Tetrahydronaphtalin-2-sulfonylglycylchlorid eingesetzt wurde. Schmp.: 120 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 514.

Beispiel 16 (R)-N-α-(2-N-Naphthylsulfonyl-(R)-alanvl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 19 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß in Stufe 5 anstelle von 2-Naphthylsulfonylglycylchlorid 2- Naphthylsulfonyl-(R)-alanylchlorid eingesetzt wurde. Schmp.: 195 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 524. [α]^D = +77.6°.

Beispiel 17 (R)-N-α-(2-Naphthylsulfonyl)-(S)-alanyl-N-γ-(pyridin-4-yl- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß in Stufe 5 anstelle von 2-Naphthylsulfonylglycylchlorid 2- Naphthylsulfonyl-(S)-alanylchlorid eingesetzt wurde. Schmp.: amorphe Substanz. [α]^D = -44.5° [Ethanoll. FAB-MS: M+H 524.

Beispiel 18 (R)-N-α-(4-Nitro-phenylsulfonyl)-glycyl-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid 1. (R)-N-γ-(Pyridin-4-yl)-α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

960 mg (R)-N-γ-(2,3,5,6-Tetrachlorpyridin-4-yl)-α,γ-diamino buttersäure-piperidid-Hydrobromid werden in 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 25 ml 1 M Natriummethylatlösung und 200 mg Pd/C(10%) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf pH 10 ein gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylen chloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Man erhält 480 mg der Titelverbindung als amorphen Rückstand.

2. (R)-N-α-(4-Nitrophenylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

220 mg N-γ-(Pyridin-4-yl)-α,γ-diaminobuttersäaure-piperid wer den in 5 ml absol. Dimethylformamid gelöst. Hierzu gibt man 0,25 ml N-Methyl-morpholin und 250 mg 4-Nitro-phenylsulfonyl glycylchorid. Man rührt die Mischung 2 Stdn. bei Raumtem peratur und dampft dann i.Vak. ein. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Lauf mittel: Methylenchlorid/Methanol 8 : 2). Nach. Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man 180 mg der Titelverbindung als amorphe Substanz. FAB-MS: M+H 505.

Beispiel 19 (R)-N-α-(3-Nitrophenylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog Stufe 2 in Beispiel 18, nur daß anstelle von 4-Nitro-phenylsulfonyl glycylchlorid 3-Nitro-phenylsulfonyl-glycylchlorid einge setzt wurde. Amorphe Substanz. FAB-MS: 505.

Beispiel 20 (R)-N-α-(4-Chlorphenylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog Stufe 2 in Beispiel 18, nur daß anstelle von 4-Nitro-phenylsulfonyl glycylchlorid 4-Chlor-phenylsulfonyl-glycylchlorid eingesetzt wurde. Amorphe Substanz. FAB-MS: M+H 495.

Beispiel 21 (R)-N-α-(Cyclohexylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)-α,γ- diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den in Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß in Stufe 5 anstelle von 2-Naphthylsulfonyl-glycylchlorid Cyclohexylsulfonylchlorid eingesetzt wurde. Schmp.: 110 Grad Celcius. FAB-MS: M+H 466.

Beispiel 22 (R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-homopiperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß anstelle von Piperidin Homopiperidin eingesetzt wurde. Schmp.: 150 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 524.

Beispiel 23 (R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-4-methylpiperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß anstelle von Piperidin 4-Methylpiperidin eingesetzt wurde. Schmp.: 170 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 524.

Beispiel 24 (R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-morpholid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß anstelle von Piperidin Morpholin eingesetzt wurde. Schmp.: 135 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 512.

Beispiel 25 (R)-N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-(S)-2-carbomethoxy-pyrrolidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß anstelle von Piperidin (S)-Prolin-methylester eingesetzt wurde. Schmp.: 92 Grad Celsius. FAB-MS: M+H 554.

Beispiel 26 (R)-N-α-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-chroman-6-sulfonyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß anstelle von 2-Naphthylsulfonylglycylchlorid 2,2,5,7,8-Pcntamethyl-chroman-6-sulfonyichlorid eingesetzt wurde. Schmp.: amorph. FAB-MS: M+H 586.

Beispiel 27 (R)-N-α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylglycyl)-N-γ-(pyridin-4-yl)- α,γ-diaminobuttersäure-piperidid

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Reaktionsfolge, nur daß anstelle von 2-Naphthylsulfonylglycylchlorid 4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonyiglycylchlorid eingesetzt wurde. Schmp. : amorph. FAB-MS: M+H 532.

Claims

1. Verbindungen der Formel I in der
R₁ eine Aryl-, eine Heteroaryl- oder eine Cyclo alkylgruppe, die gewünschtenfalls substi tuiert sein können,
AS eine Aminosäure,
n die Zahlen 0 oder 1,
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Alkyl-, Carboxyalkyl-, oder Alkoxycar bonylalkylgruppen oder R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden, der gewünsch tenfalls noch ein zweites Heteroatom enthal ten und durch Alkyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome oder Alkylgruppen,
m die Zahlen 0, 1 oder 2,
R₆, R₇, R₈ und R₉ gleich oder verschieden sind und Wasser stoffatome oder Halogenatome
bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und optische Isomeren.

2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1,
in der
R₁ Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4- Methoxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl, 3-Pyridinyl, 2-Thienyl, Cyclohexyl, 2,2,5,7,8-Pentamethyl chroman-6-yl oder 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl phenyl bedeutet,
AS Glycin, Azaglycin oder Alanin, Glutamin, Glutamat, Asparagin oder Aspartat bedeutet,
n 0 oder 1 sein kann,
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Ethyl-, Ethoxycarbonylmethyl- oder Carboxymethyl bedeuten oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin, Piperi din, Homopiperidin, Morpholin, Thiomorpholin, oder Piperazin-Ring bilden, der gegebenen falls einen oder zwei Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Carboxyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert. Butyloxycarbo nylgruppen tragen kann,
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome oder Methylgruppen bedeuten,
R₆, R₇, R₈, R₉ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- Fluor- oder Chloratome bedeuten.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in der
R₁ eine Aryl-, eine Heteroaryl- oder eine Cyclo alkylgruppe, die gewünschtenfalls substi tuiert sein können,
AS eine Aminosäure,
n die Zahlen 0 oder 1,
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Alkyl-, Carboxyalkyl-, oder Alkoxycar bonylalkylgruppen oder R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden, der gewünsch tenfalls noch ein zweites Heteroatom enthal ten und durch Alkyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome oder Alkylgruppen,
m die Zahlen 0, 1 oder 2,
R₆, R₇, R₈ und R₉ gleich oder verschieden sind und Wasser stoffatome oder Halogenatome
bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate, und optische Isomeren,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der Formel II in der R₁-R₅, AS, n und m die oben genannten Bedeu tungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R₆-R₉ Halogen bedeuten, zur Reaktion bringt;
oder
b) eine Verbindung der Formel XI in der R₂-R₉ und in die angegebenen Bedeutungen besit zen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umsetzt, in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt und X entweder ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formel IX darstellt, in der Y ein Halogenatom oder einen in der Peptidchemie üblichen aktivierten Rest und A ein Stickstoffatom oder eine Atomgruppe der allgemeinen Formel X bedeuten, worin R₁₀ eine der üblichen Aminosäure- Seitenkette darstellt.

und anschließend die erhaltenen Verbindungen gewünsch tenfalls in Solvate, Hydrate oder physiologisch ver trägliche Salze überführt und Razemate in Enantiomere spaltet.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

5. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Krankheiten.