DE4244342C2 - Benzofuranylimidazolderivate, Verfahren zur Herstellung und therapeutische Präparate, die dieselben enthalten - Google Patents
Benzofuranylimidazolderivate, Verfahren zur Herstellung und therapeutische Präparate, die dieselben enthaltenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Benzofuranylimidazolderivate der allgemeinen Formel (1) DOLLAR F1 worin R¶1¶ und R¶2¶ verschiedene Radikale darstellen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten.
Description
Die Erfindung betrifft neue Benzofuranylimidazolderivate, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate,
die sie enthalten. Die erfindungsgemäßen Imidazolderivate
weisen gegenüber den Imidazolinrezeptoren eine hohe
Selektivität auf.
Die Erfindung stellt Benzofuranylimidazolderivate der allge
meinen Formel (1)
bereit, worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist und
R2 eine Hydroxygruppe oder R'2, worin R'2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Weiterhin stellt sie die pharma zeutisch verträglichen Salze solcher Derivate bereit. Die genannten Salze können die sein, die sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Propionsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure und vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure.
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist und
R2 eine Hydroxygruppe oder R'2, worin R'2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Weiterhin stellt sie die pharma zeutisch verträglichen Salze solcher Derivate bereit. Die genannten Salze können die sein, die sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Propionsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure und vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure.
Einige Reihen der Benzofuranylimidazolinderivate sind bereits
in der Literatur beschrieben worden. So wurde in Indian J.
Chem. 1979, 18B, 254 die folgende Verbindung beschrieben:
Diese Verbindung wurde mit antibakterieller und antifungaler
Aktivität, ohne irgendeine andere bemerkenswerte Aktivität zu
zeigen, eingestuft. In der US-Patentschrift 3 927 023 wurden
Verbindungen der folgenden Formel beschrieben:
die zur Behandlung gastrischer Ulcera indiziert sind.
Kürzlich wurde beschrieben, daß einige adrenergen
α2-Rezeptorantagonisten ebenfalls gegenüber dem sogenannten
"Imidazolinrezeptor" Affinität zeigen (siehe beispielsweise
Langin et al., Mol. Pharmacol. 1990, 37, 876). Die
Imidazolinrezeptoren stehen mit der Regulierung des
Blutdruckes, der Anpassung der Insulinfreisetzung und
weiteren biologischen Funktionen (siehe beispielsweise
Bousquet et al., Am. J. Med. 1989, (supp 3C), 105) in
Verbindung. Weiterhin scheint es, daß die
Imidazolinverbindungen in der Lage sind, die
Noradrenalinfreisetzung in der Aorta und den pulmonaren
Arterien, einschließlich der P1-Purinrezeptoren und
Prostaglandinrezeptoren zu hemmen (siehe beispielsweise
Göthert et al., Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1991, 343,
271).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Affinität
gegenüber den Imidazolinrezeptoren und eine sehr geringe
Affinität gegenüber den adrenergen α2-Rezeptoren auf.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bereit, wobei das
Verfahren die folgenden aufeinanderfolgenden Stufen umfaßt:
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
worin
R'2 die obengegebene Definition besitzt, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und HX eine Säure bedeutet, mit mindestens einem einmolaren Äquivalent Aminoacetaldehyddialkylacetal in einem polaren Lösungsmittel 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von -5°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches;
und
Cyclisieren der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (3) in einem wäßrigen sauren Medium 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 15 bis 80°C
R'2 die obengegebene Definition besitzt, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und HX eine Säure bedeutet, mit mindestens einem einmolaren Äquivalent Aminoacetaldehyddialkylacetal in einem polaren Lösungsmittel 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von -5°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches;
und
Cyclisieren der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (3) in einem wäßrigen sauren Medium 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 15 bis 80°C
worin R' und R" jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellen, die zu Verbindungen der allge
meinen Formel (1) führt, worin R1 ein Wasserstoffatom dar
stellt und R2 R'2 bedeutet.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1),
worin R1 eine Alkylgruppe bedeutet, umfaßt das
erfindungsgemäße Verfahren zwei weitere Stufen, bestehend aus
der Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1),
worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Base in
einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10
bis 25°C, gefolgt von der Behandlung mit dem geeigneten
Alkylhalogenid oder Alkylsulfonat.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1),
worin R2 eine Hydroxygruppe bedeutet, umfaßt das
erfindungsgemäße Verfahren eine weitere Stufe, bestehend aus
der Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (1),
worin R'2 eine Alkoxygruppe darstellt, mit einem
Desalkylierungsmittel.
In den Verbindungen (2) bedeutet R vorzugsweise eine Methyl-
oder Ethylgruppe, und HX stellt vorzugsweise
Chlorwasserstoffsäure dar. Das Aminoacetaldehyddialkylacetal,
mit dem diese Verbindung umgesetzt wird, ist vorzugsweise ein
Dimethyl- oder Diethylacetal. Die Umsetzung wird vorzugsweise
in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol
durchgeführt. Mehr bevorzugt wird die Umsetzung 15-17 Stunden
lang in rückflußkochendem Methanol durchgeführt.
In den Verbindungen (3) stellen R' und R" vorzugsweise eine
Methyl- oder Ethylgruppe dar. Mehr bevorzugt werden die
Verbindungen 16 bis 20 Stunden lang bei 40-60°C in 10%iger
Chlorwasserstoffsäure erwärmt.
Die Base, die bei der Umwandlung der Verbindungen (1), worin
R1 ein Wasserstoffatom darstellt, in die Verbindungen (1),
worin R1 eine Alkylgruppe darstellt, verwendet wird, ist
vorzugsweise Natriumhydrid. Die Umsetzung kann in einem
aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), vor
zugsweise bei 0°C durchgeführt werden.
Das Desalkylierungmittel, das bei der Umwandlung der
Verbindung (1), worin R2 eine Alkoxygruppe darstellt, zu den
Verbindungen (1), worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt,
verwendet wird, wird vorzugsweise aus Trimethylsilyliodid und
wäßrigem Bromwasserstoff ausgewählt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) können aus den
entsprechenden Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel (4)
durch Behandlung mit einem Alkohol der Formel ROH, worin R
die obengegebene Definition besitzt, in Gegenwart einer Säure
HX, hergestellt werden. Am zweckmäßigsten ist der verwendete
Alkohol Methanol und das verwendete HX Chlorwasserstoff.
Die Cyanoverbindungen (4) können ihrerseits aus den entspre
chenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (5)
durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel und anschlie
ßender Umsetzung mit Ammoniak, gefolgt von einer Dehydrierung
mit Phosphorpentoxid, hergestellt werden. Die Säuren (5)
werden nach dem in J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 872
beschriebenen Verfahren erhalten.
Schließlich stellt die Erfindung ein pharmazeutisches
Präparat bereit, das ein Benzofuranylimidazolderivat der
allgemeinen Formel (1), wie oben beschrieben, oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz eines solchen Derivates in
einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen
Verdünner oder Trägerstoff enthält.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In diesen
Beispielen wurden die verschiedenen Verbindungen und
Zwischenstufen durch ihre NMR-Spektren charakterisiert, die
auf einem Varian Gemini 200-Spektrometer bei 200 MHz für 1H
und bei 50 MHz für 13C aufgenommen wurden und
tieffeldverschoben vom Resonanzsignal von Tetramethylsilan
angegeben sind. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Büchi-
Schmelzpunktgerät in Glaskapillaren gemessen und sind
unkorrigiert. Die IR-Spektren wurden auf einem Nicolet 5PC
FT-IR-Spektrophotometer aufgenommen.
Thionylchlorid (12,5 ml) wurde zu einer Suspension aus
Benzofuran-2-carbonsäure (20 g) in wäßrigem Benzol (250
ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß
gekocht, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Durch
Entfernung der flüchtigen Bestandteile blieb das ge
wünschte Säurechlorid (21,8 g, 98%) zurück.
Benzofuran-2-carbonylchlorid (21,8 g) wurde in kleinen
Portionen zu einer eiskalten Ammoniaklösung (200 ml,
d = 0,91) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das
Reaktionsgemisch stehen gelassen, um Raumtemperatur zu
erreichen. Das gewünschte Carboxamid bildete einen
Niederschlag. Der Feststoff wurde durch Filtration gesam
melt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet (17,8
g, 91%). IR: (KBr): 1661 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6): 7,35 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70-8,20 (d, 2H).
1H-NMR (DMSO-d6): 7,35 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70-8,20 (d, 2H).
Phosphorpentoxid (86 g) wurde zu einer Suspension von
Benzofuran-2-carboxamid (17,8 g) in wasserfreiem Toluol
(500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang am
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die überste
hende Lösung abdekantiert und der erhaltene Rückstand mit
Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolfraktionen wur
den eingedampft, so daß die Cyanoverbindung als Öl zu
rückblieb (10,7 g, 68%). IR: (NaCl): 2231 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6): 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6): 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
2-Cyanobenzofuran (10,7 g) wurde in etherischer HCl (150
ml, 5 M) und Methanol (12 ml) aufgelöst. Das erhaltene
Gemisch wurde 48 Stunden lang bei 4°C gehalten. Der er
haltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen
und getrocknet (13,4 g, 85%).
1H-NMR (DMSO-d6): 4,30 (s, 3H), 7,50 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6): 4,30 (s, 3H), 7,50 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
Eine Lösung aus Aminoacetaldehyddimethylacetal (7,3 g)
und Methylbenzofuran-2-carboximidathydrochlorid (13,4 g)
in Methanol (135 ml) wurde bei 60°C 16 Stunden lang ge
rührt. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingeengt. Es
wurde Chlorwasserstoffsäure (750 ml, 2 M) zugegeben. Das
erhaltene Gemisch wurde bei 60°C 16 Stunden lang ge
rührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit
Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit
Natriumhydroxid basisch gemacht und die freie Base mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das
Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen festen
Rückstand, der in Diethylether/Ethanol aufgelöst wurde.
Zu der Lösung wurde etherische HCl gegeben. Das ausgefal
lene Salz wurde durch Filtration gesammelt (12,5 g, 90
%).
Fp. = 225-227°C
1H-NMR (DMSO-d6):
7,40 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
110,4; 112,1; 121,2; 123,4; 124,9; 127,6; 127,8; 135,4; 141,1; 155,1.
Fp. = 225-227°C
1H-NMR (DMSO-d6):
7,40 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
110,4; 112,1; 121,2; 123,4; 124,9; 127,6; 127,8; 135,4; 141,1; 155,1.
Zu einer Lösung der freien Base (7,0 g), die bei 0°C aus
2-(Benzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid in DMF (50 ml)
erzeugt worden ist, wurde 80%iges Natriumhydrid (1,4 g) in
Mineralöl in 3 gleichen Portionen zugegeben. Nach 30 Minuten
bei Raumtemperatur wurde im Verlauf von 15 Minuten bei 0°C
tropfenweise Methyliodid (2,5 ml) zugegeben. Das Gemisch
wurde dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, in
Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die
organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und das
Produkt wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 M) extrahiert. Die
wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydroxid basisch gemacht und
die freie Base mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättiger
Salzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen des
Lösungsmittels ergab einen festen Rückstand, der in
Diethylether/Ethanol aufgelöst wurde. Zu der Lösung wurde
etherische HCl gegeben und das ausgefällte Salz durch
Filtration gesammelt (8,1 g, 91%).
Fp. = 232-235°C
1H-NMR (DMSO-d6):
4,20 (s, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
38,4; 112,0; 112,2; 120,3; 123,3; 125,0; 126,1; 127,2; 128,0; 135,2; 140,2; 155,0.
Fp. = 232-235°C
1H-NMR (DMSO-d6):
4,20 (s, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
38,4; 112,0; 112,2; 120,3; 123,3; 125,0; 126,1; 127,2; 128,0; 135,2; 140,2; 155,0.
Dieses wurde aus 6-Methoxybenzofuran-2-carbonsäure nach den
Verfahren a-e, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt;
Fp. = 245-248°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
3,90 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6):
56,1; 96,2; 110,7; 114,2; 120,6; 120,8; 123,6; 135,6; 140,0; 156,5; 160,4.
Fp. = 245-248°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
3,90 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6):
56,1; 96,2; 110,7; 114,2; 120,6; 120,8; 123,6; 135,6; 140,0; 156,5; 160,4.
Die freie Base (3,0 g), die aus 2-(6-Methoxy-benzofuran-2-
yl)-imidazolhydrochlorid erzeugt worden war, wurde mit einer
47%igen (Gew./Vol.) Lösung aus Bromwasserstoffsäure (30 ml)
behandelt und das Gemisch 7 Stunden lang unter Rühren auf 100
°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Feststoff
abfiltriert, in Wasser aufgelöst und mit Natriumbicarbonat
basisch gemacht. Die freie Base wurde mit Ethylacetat
extrahiert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und
getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab eine festen
Rückstand, der in Diethylether/Ethanol aufgelöst wurde. Zu
der Lösung wurde etherische HCl hinzugegeben, und das
ausgefällte Salz wurde durch Filtration gesammelt (2,2 g, 66
%).
1H-NMR (DMSO-d6):
6,95 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
97,9; 110,8; 114,8; 119,4; 120,7; 123,6; 135,9; 139,2; 156,7; 158,9.
1H-NMR (DMSO-d6):
6,95 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
97,9; 110,8; 114,8; 119,4; 120,7; 123,6; 135,9; 139,2; 156,7; 158,9.
Dieses wurde aus 2-(Benzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid und
Ethylbromid nach dem Verfahren aus Beispiel 2 hergestellt;
Fp. = 183-185°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
1,55 (t, 3H), 4,60 (q, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
15,4; 44,6; 112,2; 112,2; 121,0; 123,2; 124,4; 124,9; 127,1; 127,9; 134,4; 140,1; 155,1
Fp. = 183-185°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
1,55 (t, 3H), 4,60 (q, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
15,4; 44,6; 112,2; 112,2; 121,0; 123,2; 124,4; 124,9; 127,1; 127,9; 134,4; 140,1; 155,1
Dieses wurde aus 5-Brombenzofuran-2-carbonsäure nach den
Verfahren a-e, wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt,
Fp. = 280°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
7,65 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,15 (d, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
109,3; 114,1; 117,1; 121,6; 125,8; 129,9; 130,3; 135,0; 142,5; 154,0.
Fp. = 280°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
7,65 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,15 (d, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
109,3; 114,1; 117,1; 121,6; 125,8; 129,9; 130,3; 135,0; 142,5; 154,0.
Diese wurde aus 5-Methoxybenzofuran-2-carbonsäure nach den
Verfahren a-e, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt;
Fp. = 232-235°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
3,80 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
56,0; 104,7; 110,3; 112,7; 116,9; 121,2; 128,3; 135,6; 141,8; 150,0; 157,0.
Fp. = 232-235°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
3,80 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
56,0; 104,7; 110,3; 112,7; 116,9; 121,2; 128,3; 135,6; 141,8; 150,0; 157,0.
Dieses wurde aus der freien Base, die aus 2-(5-Methoxy-ben
zofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid nach dem Verfahren aus
Beispiel 4 hergestellt worden war, hergestellt.
1H-NMR (DMSO-d6):
7,00 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
106,8; 110,3; 112,4; 117,1; 121,1; 128,4; 135,7; 141,2; 149,4; 155,1
1H-NMR (DMSO-d6):
7,00 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
106,8; 110,3; 112,4; 117,1; 121,1; 128,4; 135,7; 141,2; 149,4; 155,1
Dieses wurde aus 2-(6-Methoxybenzofuran-2-yl)-imidazolhydro
chlorid und Ethylbromid nach dem Verfahren aus Beispiel 2
hergestellt; Fp. = 259-261°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
1,50 (t, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
15,4; 44,4; 56,1; 96,0; 112,2; 114,5; 120,1; 120,5; 123,3; 123,8; 134,5; 138,8; 156,3; 160,2.
1H-NMR (DMSO-d6):
1,50 (t, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
15,4; 44,4; 56,1; 96,0; 112,2; 114,5; 120,1; 120,5; 123,3; 123,8; 134,5; 138,8; 156,3; 160,2.
Die pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurden nach den folgenden Verfahrensweisen
bestimmt.
Die biologische Ausgangsbewertung der Affinitäten und
Selektivitäten des adrenergen alpha1- und alpha2-Rezeptors
sowie des Imidazolin-Vorzugsrezeptors (IR) in homogenisierter
Ratten-Großhirnrinde wurde festgelegt, indem die Ki-Werte der
Verbindungen bestimmt wurden, die 3H-Prazosin, 3H-Clonidin
sowie 3H-Idazoxan in Gegenwart von (-)-Adrenalin nach dem
Verfahren von Olmos et al. (J. Neurochem. 1991, 57: 1811-
1813) verdrängten.
Dieses in vitro-Modell ist insbesondere als Ausgangsscreening
zum Studium der Affinität und Selektivität dieser
Verbindungen an den Imidazolinrezeptoren nützlich. Die Ki
(nM)-Werte der getesteten Verbindungen, die 3H-Idazoxan (4
nM) in Gegenwart von (-)-Adrenalin (10-6 M) (IR-Affinität),
3H-Clondidin (2 nM) und 3H-Prazosin (0,5 nM) aus der Bindung
verdrängen sollen (adrenerge alpha2- bzw. alpha1-
Rezeptoraffinität), sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Diese
Tabelle zeigt die potentiellen Affinitäten und Selektivitäten
der Verbindungen und zweier Standardmedikamente bezüglich
dieser Rezeptoren.
Darüberhinaus wurden auch die Affinitäten der erfindungsgemä
ßen Verbindungen gegenüber anderen Rezeptoren bewertet, indem
die Ki-Werte der Verbindungen bestimmt wurden, die
3H-Pyrilamin (1,1 nM) und 3H-Tiotidin (11,8 nM) in
homogenisierter Meerschweinchen-Großhirnrinde aus der Bindung
verdrängen sollen (H1- bzw. H2-Histaminrezeptor). Die Ki-
Werte dieser Verbindungen ergaben einen höheren Wert als 10 µ
M mit beiden Unterarten der Histaminrezeptoren.
Derzeit haben bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen
(Beispiele 1, 2 und 3) eine funktionelle in vivo CNS
Aktivität gezeigt, beispielsweise: das Fütterungsverhalten
bei Ratten. Diese Verbindungen rufen im Vergleich mit der
Kontrollgruppe eine akute (1-4 Std. nach der
intraperitonealen Verabreichung von 25 mg/kg) Hyperphagie-
Wirkung hervor (7-10fach, P < 0,05), die in ihrer Stärke
geringer war, als die, die durch Idazoxan (10 mg/kg i. p.)
verursacht worden war (cf. Tabelle 2: gesamte
Nahrungsaufnahme (g/kg Körpergewicht) 1, 2 und 4 Stunden nach
der intraperitonealen Verabreichung der Verbindungen und des
Standardarzneimittels Idazoxan).
Jedoch war Beispiel 2 nach den Daten, die sich aus den
Bindungsstudien ergaben, an den I2-Imidazolin-Rezeptoren
genauso wirkungsvoll wie Idazoxan, jedoch weitaus selektiver
(cf. Tabelle 1). Weiterhin ist das Selektivitätsverhältnis
für IR/alpha2 und IR/alpha1 angegeben.
Somit können diese Verbindungen als Appetitstimulantien
und/oder Antianorexica eine therapeutische Wirkung aufweisen.
Weitere, in verschiedenen Laboratorien erhaltene Daten
sprechen ebenfalls für die therapheutische Wirkung der
Imidazolin-Arzneimittel, die an den Imidazolinrezeptoren als
Appetitstimulantien und/oder Antianorexica wirken (Jackson et
al., Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 258-262).
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
keine Wirkung auf die Serotoninrezeptoren besitzen.
Andererseits wurde aus dem Irwin Test, der mit Mäusen (4
Tiere, 50% männlich und weiblich) durchgeführt wurde, eine
ungefähre LD50 erhalten, bei der die erfindungsgemäßen
Verbindungen (alle in einer Konzentration von 100 ml/kg i. p.)
72 Stunden lang nicht zum Tod führte. Damit war die ungefähre
intraperitoneale LD0 bei Mäusen für diese Verbindungen größer
als 100 mg/kg.
Gemäß ihrer physikalischen, chemischen und pharmazeutischen
Eigenschaften können diese Verbindungen in einer Form herge
stellt werden, die für die orale, rektale oder parenterale
Verabreichung geeignet ist. Solche oralen Präparate können in
Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder flüssigen
Präparationen, wie Elixiren, Sirupen oder Suspensionen,
vorliegen.
Tabletten enthalten eine Verbindung oder ein nicht-toxisches
Salz davon in einem Gemisch mit Hilfsstoffen, die zur
Herstellung der Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe
können inerte Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat,
mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose oder
Dextrose, Granulations- und Entmischungsmittel, wie Stärke,
Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder
Acacia, sowie Gleitmittel, wie Magnesiumstereat, Stearinsäure
oder Talk, sein.
Präparate in Form von Kapseln können die Verbindung oder ein
nicht-toxisches Salz davon in einer Mischung mit einem
inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat,
Lactose oder Kaolin, in einer Hartgelatinekapsel enthalten.
Präparate für die parenterale Verabreichung können in Form
steriler injizierbarer Präparationen, wie Lösungen oder
Suspensionen, beispielsweise in Wasser oder Salzlösung,
vorliegen.
Aus Zweckmäßigkeits- und Genauigkeitsgründen bei der
Handhabung werden die Präparate vorteilhafterweise in einer
einheitlichen Dosierungsform verwendet. Für die orale
Verabreichung enthält die einheitliche Dosierungsform 0,5 bis
300 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg der Verbindung, oder ein
nicht-toxisches Salz davon. Die parenteralen einheitlichen
Dosierungsformen enthalten 0,05 bis 20 mg der Verbindung oder
ein nicht-toxisches Salz davon pro 1 ml Präparation.
Claims (9)
1. Benzofuranylimidazolderivat der allgemeinen Formel
(1),
dadurch gekennzeichnet, daß
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
R2 für eine Hydroxygruppe oder R'2 steht, worin R'2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt; oder
ein therapeutisch verträgliches Salz eines solchen Derivates.
dadurch gekennzeichnet, daß
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
R2 für eine Hydroxygruppe oder R'2 steht, worin R'2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt; oder
ein therapeutisch verträgliches Salz eines solchen Derivates.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Verfahren die folgenden aufeinanderfolgenden Stufen
umfaßt:
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
worin R'2 die obengegebene Definition besitzt, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und HX für eine Säure steht,
mit mindestens einem einmolaren Äquivalent Aminoacetaldehyddialkylacetal in einem polaren Lösungsmittel 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 5°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches; und Cyclisieren in einem wäßrigen sauren Medium 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 15 bis 80°C der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (3)
worin R' und R" jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, was zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) führt, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt und R2 für R'2 steht.
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
worin R'2 die obengegebene Definition besitzt, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und HX für eine Säure steht,
mit mindestens einem einmolaren Äquivalent Aminoacetaldehyddialkylacetal in einem polaren Lösungsmittel 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 5°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches; und Cyclisieren in einem wäßrigen sauren Medium 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 15 bis 80°C der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (3)
worin R' und R" jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, was zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) führt, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt und R2 für R'2 steht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
die erste Stufe 15 bis 17 Stunden lang in rückflußkochen
dem Methanol durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
die zweite Stufe bei 40 bis 60°C 16 bis 20 Stunden lang
in 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure durchgeführt
wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, jedoch zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R1 ei
ne Alkoxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß
es die 2 weiteren Stufen umfaßt, bestehend aus der
Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1),
worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Base in
einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von
-10 bis 25°C, gefolgt von der Behandlung mit dem geeig
neten Alkylhalogenid oder Alkylsulfonat.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die erste Stufe bei 0°C mit Natriumhydrid in
Dimethylformamid durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, jedoch zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R2 eine
Hydroxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß
es die weitere Stufe einer Behandlung der Verbindung der
allgemeinen Formel (1), worin R'2 eine Alkoxygruppe dar
stellt, mit einem Desalkylierungsmittel umfaßt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
das Desalkylierungsmittel aus Trimethylsilyliodid und
wäßrigem Bromwasserstoff ausgewählt wird.
9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß
es eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1
in einer einzelnen Dosis von 0,5 bis 300 mg zur oralen
Verabreichnung und von 0,05 bis 20 mg zur parenteralen
Verabreichung in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch
verträglichen Verdünner oder Trägerstoff enthält.
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