FI111365B - Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten bentsofuranyyli-imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

111365

Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten bentsofuranyyli-imidatsolijoh-dannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologisi avändbara bensofuranylimidazolderivat 5 Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti käyttökelpoisten bentso-furanyyli-imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisilla imi-datsolijohdannaisilla on suuri selektiivisyys imidatsoliinireseptoreille.

Tämä keksintö aikaansaa menetelmän yleisen kaavan 1 mukaisten bentso-10 furanyyli-imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi > N—!i

Rl (1) 15 jossa

Ri on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja R2 on hydroksiryhmä tai R'2, jossa R'2 on vetyatomi, halogeeniatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai alkoksiryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen. Mainitut suolat voivat olla 20 niitä, jotka on muodostettu sekä orgaanisilla että epäorgaanisilla hapoilla kuten suola-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna, propioni-, maloni-, meripihka-, fumaari-, viini-, kaneli-, metaanisulfoni- ja p-tolueenisulfonihapoilla, ja edullisesti suolahapolla.

25 Joitain bentsofuranyyli-imidatsolijohdannaisten sarjoja on kuvattu kirjallisuudessa. Siten julkaisussa Indian J. Chem. 18B (1979) 254 on kuvattu seuraava yhdiste

H

2 111365 Tätä yhdistettä arvioitiin antibakteriaalisen ja antifungaalisen aktiivisuuden suhteen ilman, että sillä osoitettiin merkittävää aktiivisuutta. US-patenttijul-kaisussa 3927023 on kuvattu seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet i

R

joita määrätään ruoansulatuskanavan haavaumien hoitoon. Hiljakkoin on kuvattu, että joillain a2-adrenoseptoriantagonisteilla on affiniteettia myös nk. 10 "imidatsoliinireseptoria" kohtaan (katso esimerkiksi: Laugien et ai., Mol. Pharmacol. 37 (1990) 876). Imidatsoliinireseptorit liittyvät verenpaineen säätelyyn, insuliinin vapautumisen modulointiin ja muihin biologisiin toimintoihin (katso esimerkiksi Bousquet et ai, Am. J. Med. 1989, (supp 3C), 105). Lisäksi vaikuttaa siltä, että imidatsoliiniyhdisteet voivat estää 15 noradrenaliinin vapautumista aortassa ja keuhkovaltimoissa, johon purinoseptorit Pi ja prostaglandiinireseptorit osallistuvat (katso esimerkiksi: Gothert et ai., Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1991, 343, 271).

Keksinnön mukaisesti saaduilla yhdisteillä on affiniteettia imidatsoliiniresepto-20 reille ja hyvin alhainen affiniteetti a2-adrenergisille reseptoreille.

Erityisemmin keksinnön mukainen menetelmä käsittää kaksi seuraavaa peräkkäistä vaihetta: 25 - saatetaan yleisen kaavan 2 mukainen yhdiste r,2-4^ i] Κ^ο-]1γΝΗ·ΗΧ 0R (2) 30 jossa Rz on edellä määritelty, R on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja HX on happo, reagoimaan ainakin yhden mooliekvivalentin kanssa amino- 3 111365 asetaldehydidialkyyliasetaalia polaarisessa liuottimessa 1-24 tunnin ajan lämpötilassa -5°C:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen, ja - syklisoidaan vesipohjaisessa happamassa väliaineessa 1-24 tunnin ajan 5 lämpötilassa 15 - 80°C tulokseksi saatu yleisen kaavan 3 mukainen yhdiste «rfVi A /NH.HX H OR’ 10 (¾ jossa R' ja R" ovat kumpikin alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, mikä johtaa yleisen kaavan 1 mukaiseen yhdisteeseen, jossa Ri on vetyatomi ja R2 on R'2.

15 Yleisen kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa Ri on alkyyliryhmä, keksinnön mukainen menetelmä käsittää kaksi lisävaihetta, joissa yleisen kaavan 1 mukaiset yhdisteet, jossa Ri on vetyatomi, käsitellään emäksellä aproottisessa liuottimessa lämpötilassa -10 - 25°C, minkä jälkeen seuraa käsittely sopivalla alkyylihalogenidilla tai alkyylisulfonaatilla.

20

Yleisen kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R2 on hydroksiryhmä, keksinnön mukainen menetelmä käsittää lisävaiheen, jossa yleisen kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R'2 on alkoksiryhmä, käsitellään dealkylointiaineella.

25

Kaavan 2 mukaisissa yhdisteissä R on edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä ja HX on edullisesti suolahappo. Aminoasetaldehydidialkyyliasetaali, jonka kanssa tämä yhdiste saatetaan reagoimaan, on edullisesti dimetyyli- tai dietyyli-asetaali. Reaktio suoritetaan edullisesti polaarisessa liuottimessa kuten meta-30 noli tai etanoli. Edullisemmin reaktiota suoritetaan 15 -17 tunnin ajan meta-nolissa refluksoiden.

4 111365

Kaavan 3 mukaisissa yhdisteissä R' ja R" ovat edullisesti metyyli- tai etyyli-ryhmä. Edullisemmin yhdisteitä kuumennetaan 16 - 20 tuntia 40 - 60°C:ssa 10-% suolahapon vesiliuoksessa.

5 Emäs, jota käytetään kun kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, jossa Ri on vetyatomi, muutetaan kaavan 1 mukaisiksi yhdisteiksi, jossa Ri on alkyyliryhmä, on edullisesti natriumhydridi. Reaktio voidaan suorittaa aproottisessa liuottimes-sa kuten dimetyyliformamidi (DMF), edullisesti 0°C:ssa.

10 Dealkylointiaine, joka käytetään kun kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, jossa R2 on alkoksiryhmä, muutetaan kaavan 1 mukaisiksi yhdisteiksi, jossa R2 on hydroksiryhmä, on edullisesti trimetyylisilyylijodidia tai vetybromidin vesiliuosta.

15 Yleisen kaavan 2 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavista yleisen kaavan 4 mukaisista syaaniyhdisteistä ^^O CN w 20 käsittelemällä hapon HX läsnä ollessa kaavan RÖH mukaisella alkoholilla, jossa R on edellä määritelty. Mukavimmin käytetty alkoholi on metanolia ja HX on suolahappoa.

Kaavan 4 mukaiset syaaniyhdisteet puolestaan voidaan valmistaa yleisen 25 kaavan 5 mukaisesta vastaavasta karboksyylihaposta ^^O^COOH (J) 30 käsittelemällä halogenointireagenssilla ja seuraavalla reaktiolla ammoniakin kanssa, minkä jälkeen seuraa vedenpoisto fosforipentoksidilla. Kaavan 5 mu- 5 111365 kaiset hapot saadaan menetelmällä, joka kuvataan julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 872.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Näissä esimerkeissä eri yhdisteet ja 5 välituotteet karakterisoitiin NMR-spektreillään, jotka otettiin Varian Gemini 200-spektrometrillä 200 MHz:llä 1H:lle ja 50 MHz:llä 13C:lle, ja ilmoitetaan yksikössä ppm alakenttään tetrametyylisilaanin resonanssista. Sulamispisteet mitattiin Buchi-sulamispistelaitteella lasi ka pi II ää ri putkissa, ja ne ovat korjaamattomia. IR-spektrit otettiin Nicolet 5PC FTIR-spektrofotometrillä.

10

Esimerkki 1:

2-(bentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokloridi Ri = H R2 = H

a) bentsofuraani-2-karbonwlikloridin valmistus 15 Tionyylikloridia (12,5 ml) lisättiin bentsofuraani-2-karboksaldehydin (20 g) suspensioon vedettömässä bentseenissä (250 ml). Seosta refluksoitiin 3 tuntia, annettiin sitten jäähtyä huoneenlämpötilaan. Poistettiin haihtuvat ainekset, jolloin jäljelle jäi haluttu happokloridi (21,8 g, 98 %).

20 b) bentsofuraani-2-karboksamidin valmistus

Bentsofuraani-2-karbonyylikloridia (21,8 g) lisättiin pienissä erissä jääkylmään ammoniakkiliuokseen (200 ml, d = 0,91). Lisäyksen loppuun suorittamisen jälkeen reaktioseos sai lämmetä huoneenlämpötilaan, ja haluttu kar-boksamidi muodosti sakan. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin ve-25 della ja kuivattiin tyhjössä (17,8 g, 91 %). IR (KBr): 1661 cm'1 ^-NMR (DMSO-de): 7,35 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70-8,20 (d, 2H).

c) 2-svaanibentsofuraanin valmistus 30 Fosforipentoksidia (86 g) lisättiin suspensioon, jossa oli bentsofuraani-2-kar-boksamidia (17,8 g) vedettömässä tolueenissa (500 ml), ja seosta refluksoi- 6 111365 tiin 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen päällä oleva liuos dekantoitiin pois, ja tulokseksi saatu jäännös uutettiin tolueenilla. Yhdistetyt tolueenifraktiot haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi syaaniyhdiste öljynä (10,7 g, 68 %). IR (NaCI): 2231 cm'1 5 ^-NMR (DMSO-de): 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).

dJ metwlibentsofuraani-2-karboksimidaattihvdrokloridin valmistus 2-syaanibentsofuraania (10,7 g) liuotettiin eetteripohjaiseen HCI:ään (150 ml, 10 5 M) ja metanoliin (12 ml). Tulokseksi saatua seosta pidettiin 48 tunnin ajan 4°C:ssa. Tulokseksi saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin (13,4 g, 85 %).

^-NMR (DMSO-de): 4,30 (s, 3H), 7,50 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).

15

e) 2-fbentsofuran-2-wlOimidatsolihvdrokloridin valmistus Liuosta, jossa oli aminoasetaldehydidimetyyliasetaalia (7,3 g) ja metyylibent-sofuraani-2-karboksimidaattihydrokloridia (13,4 g) metanolissa (135 ml), sekoitettiin 60°C:ssa 16 tunnin ajan. Sitten seos haihdutettiin kuiviin. Lisättiin 20 suolahappoa (750 ml, 2 M), ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan 60°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuos pestiin dikloorimetaanilla. Vesi-kerros säädettiin emäksiseen pH-arvoon natriumhydroksidilla, ja vapaa emäs uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka liuotet-25 tiin dietyylieetteri/etanoliin. Liuokseen lisättiin eetteripohjaista HCI:ää, ja saostunut suola kerättiin suodattamalla (12,5 g, 90 %). sp. = 225 - 227°C

JH-NMR (DMSO-de): 7,40 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).

30 13C-NMR (DMSO-de): 110,4, 112,1, 121,2, 123,4, 124,9, 127,6, 127,8, 135,4, 141,1, 155,1.

7 111365

Esimerkki 2: 1- metyyli-2-(bentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokloridi

Ri = CH3- R2 = H

Vapaan emäksen (7,0 g) liuokseen, joka oli muodostettu 2-(bentsofuran-2-5 yyli)imidatsolihydrokloridista DMF:ssa (50 ml) 0°C:ssa, lisättiin natriumhydri-diä (1,4 g) 80-% mineraaliöljyssä 3 yhtä suuressa erässä. 30 min kuluttua huoneenlämpötilassa lisättiin tipoittain metyylijodidia (2,5 ml) 15 min aikana 0°C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin 30 min ajan huoneenlämpötilassa, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, ja 10 tuote uutettiin suolahapolla (1 M). Vesikerros säädettiin emäksiseen pH-arvoon natriumhydroksidilla, ja vapaa emäs uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka liuotettiin dietyylieetteri/etanoliin. Liuokseen lisättiin eetteripohjaista HCI:ää, ja saostunut suola kerättiin suodattamalla (8,1 g, 15 91 %).

sp. = 232 - 235°C

*H-NMR (DMSO-de): 4,20 (s, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).

13C-NMR (DMSO-de): 20 38,4, 112,0, 112,2, 120,3, 123,3,125,0, 126,1, 127,2, 128,0, 135,2,140,2, 155,0.

Esimerkki 3: 2- (6-metoksibentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrok!oridi 25 Ri = H R2 = 6-metoksi Tämä valmistettiin 6-metoksibentsofuraani-2-karboksyylihaposta esimerkin 1 kohdissa a - e kuvatuilla menetelmillä; sp. 245 - 248 °C.

^-NMR (DMSO-de): 3.90 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 30 2H).

13C-NMR (DMSO-de): 8 111365 56,1, 96,2, 110,7, 114,2, 120,6, 120,8, 123,6, 135,6, 140,0, 156,5, 160,4. Esimerkki 4: 2-(6-hydroksibentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokloridi 5 Ri = H R2 = 6-hydroksi

Vapaata emästä (3,0 g), joka oli muodostettu 2-(6-metoksibentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokloridista, käsiteltiin 47-% paino/tilavuus bromivetyhappo-liuoksella (30 ml), ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 7 tunnin ajan sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen tulokseksi saatu liuos suodatettiin, liuotettiin ve-10 teen ja säädettiin natriumbikarbonaatilla emäksiseen pH-arvoon. Vapaa emäs uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka liuotettiin dietyylieet-teri/etanoliin. Liuokseen lisättiin eetteripohjaista HCI:ää, ja saostunut sakka kerättiin suodattamalla (2,2 g, 66 %).

15 ^-NMR (DMSO-de): 6,95 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00 (s, 1H).

13C-NMR (DMSO-de): 97,9, 110,8, 114,8, 119,4, 120,7, 123,6, 135,9, 139,2, 156,7, 158,9.

20 Esimerkki 5:

l-etyyli-2-(bentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokloridi Ri = C2H5- R2 = H

Tämä valmistettiin 2-(bentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokloridista ja etyyli-bromidista esimerkin 2 menettelytavan mukaisesti; sp. 183 - 185°C.

25 ^-NMR (DMSO-de): 1,55 (t, 3H), 4,60 (q, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).

13C-NMR (DMSO-de): 15,4, 44,6,112,2, 112,2, 121,0, 123,2, 124,4, 124,9, 127,1, 127,9, 134,4, 30 140,1, 155,1.

9 111365

Esimerkki 6: 2-(5-bromibentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokloridi Ri = H R2 = 5-bromi Tämä valmistettiin 5-bromibentsofuraani-2-karboksyylihaposta esimerkin 1 5 kohdissa a - e kuvatuilla menetelmillä; sp. 280°C.

^-NMR (DMSO-de): 7,65 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,15 (d, 1H).

13C-NMR (DMSO-de): 109,3, 114,1, 117,1, 121,6, 125,8, 129,9, 130,3, 135,0, 142,5, 154,0.

10

Esimerkki 7: 2-(5~metoksibentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokloridi Ri = H R2 = 5-metoksi Tämä valmistettiin 5-metoksibentsofuraani-2-karboksyylihaposta esimerkin 1 15 kohdissa a - e kuvatuilla menetelmillä; sp. 232 - 235°C.

^-NMR (DMSO-de): 3,80 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 1H).

13C-NMR (DMSO-de): 20 56,0,104,7,110,3, 112,7, 116,9,121,2, 128,3, 135,6, 141,8, 150,0, 157,0.

Esimerkki 8: 2-(5-hydroksibentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokloridi Ri = H R2 = 5-hydroksi 25 Tämä valmistettiin 2-(5-metoksibentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokloridista muodostetusta vapaasta emäksestä esimerkin 4 menetelmän mukaisesti. 1H-NMR (DMSO-de): 7,00 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00 (s, 1H).

13C-NMR (DMSO-de): 30 106,8, 110,3, 112,4, 117,1, 121,1, 128,4, 135,7, 141,2, 149,4, 155,1.

10 111365

Esimerkki 9: l-etyyli-2-(6-metoksibentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokioridi Ri = C2H5- R2 = 6-metoksi Tämä valmistettiin 2-(6-metoksibentsofuran-2-yyli)imidatsolihydrokloridista ja 5 etyylibromidista esimerkin 2 menetelmän mukaisesti; sp. 259 - 261°C. ^-NMR (DMSO-de): 1,50 (t, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).

13C-NMR (DMSO-de): 10 15,4, 44,4, 56,1, 96,0, 112,2, 114,5, 120,1, 120,5, 123,3, 123,8, 134,5, 138,8, 156,3, 160,2.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset aktiivisuudet on määritetty seuraavilla tavoilla.

15

Sitoutumistutkimukset ai- ja a2-adrenoseptorin ja imidatsoliinia suosivan reseptorin (IR) affiniteettien ja selektiivisyyksien alustava biologinen arviointi homogenisoidussa rotan aivokuoressa suoritettiin määrittämällä yhdisteiden Kj-arvot 3H-pratsosiinin, 20 3H-klonidiinin samoin kuin 3H-idatsoksaanin syrjäyttämisessä (-)-adrenaliinin läsnä ollessa menetelmällä, jonka on kuvannut Olmos et ai. (J. Neurochem. 5Z (1991) 1811-1813).

Tämä in vitro-malli on erityisen käyttökelpoinen alustavana seulontana näi-25 den yhdisteiden affiniteetin ja selektiivisyyden tutkimiseksi imidatsoliiniresep-toreilla. Taulukossa 1 esitetään testattujen yhdisteiden Kj-arvot (nM) 3H-idat-soksaanin (4 nM) (-)-adrenaliinin (106 M) (IR-affiniteetti), 3H-klonidiinin (2 nM) ja 3H-pratsosiinin (0,5 nM) (a2- ja αι-adrenoseptoriaffiniteetit, vastaavasti) sitoutumisen syrjäytyksessä; tässä taulukossa esitetään yhdisteiden ja 30 kahden standardilääkkeen mahdolliset affiniteetit ja selektiivisyydet näiden reseptorien suhteen.

11 111365 Tämän lisäksi arvioitiin keksinnön mukaisten yhdisteiden affiniteetit muille reseptoreille määrittämällä yhdisteiden Kj-arvot 3H-pyrilamiinin (1,1 nM) ja 3H-tiodiinin (11,8 nM) sitoutumisen syrjäytyksessä homogenisoidussa marsun aivokuoressa (Hr ja H2-histamiinireseptorit, vastaavasti). Näiden yhdisteiden 5 Kj-arvot olivat yli 10 μΜ molemmissa histamiinireseptorien alatyypeissä.

In vivo-aktiivisuus Tällä hetkellä, määrätyillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä (esimerkit 1, 2 ja 10 3) on nähty in vivo-keskushermostoaktiivisuutta, kuten: syömiskäyttäytymi- nen rotissa. Nämä yhdisteet indusoivat akuutin (1-4 tuntia vatsaontelon-sisäisen annon jälkeen tasolla 25 mg/kg) ylensyöntivaikutuksen suhteessa kontrolliryhmään (7 - 10-kertainen, P <0,05), joka oli teholtaan heikompi kuin idatsoksaanilla (10 mg/kg, i.p.) indusoitu (katso taulukkoa 2: kumulatii-15 vinen ruoan otto (g/kg kehonpainoa) ajankohdilla 1, 2 ja 4 tuntia yhdisteiden ja standardilääke idatsoksaanin vatsaontelonsisäisen annon jälkeen).

Esimerkki 2 oli kuitenkin sitoutumistutkimuksista peräisin olevien tietojen mukaan yhtä voimakas kuin idatsoksaani b-imidatsoliinireseptoreille, mutta 20 paljon selektiivisempi (katso taulukkoa 1). Esitetään myös selektiivisyyssuh-teet IR/ci2 ja IR/αι. Siten näillä yhdisteillä on terapeuttista mahdollisuutta ruokahalua kiihottavina aineina ja/tai antianoreksia-aineina. Muut eri laboratorioissa saadut tiedot tukevat myös imidatsoliinireseptoreihin vaikuttavien imidatsoliinilääkkeiden terapeuttista tehoa ruokahalua kiihottavina aineina 25 ja/tai antianoreksia-aineina (Jacson et ai., Br. J. Pharmacol. 104 (1991) 258-262).

Keksinnön mukaisilta yhdisteiltä on keksitty puuttuvan vaikutus serotoniini-reseptoreihin.

30 12 111365

Toisaalta likimääräinen LD50 saatiin Irvvin-testistä, joka suoritettiin hiirillä (4 eläintä, 50 % koiraita ja naaraita), jossa keksinnön mukaiset yhdisteet (kaikki tasolla 100 mg/kg, i.p.) eivät aiheuttaneet yhtään kuolemaa 72 tunnin aikana. Siten näillä yhdisteillä oli hiirillä likimääräinen vatsaontelonsisäinen 5 LD50 yli 100 mg/kg.

Fysikaalisten, kemiallisten ja farmaseuttisten ominaispiirteidensä mukaan nämä yhdisteet voidaan valmistaa muotoon, joka sopii oraaliseen, rektaali-seen tai parenteraaliseen antoon. Tällaiset oraaliset koostumukset voivat olla 10 kapseleiden, tablettien, rakeiden tai nestevalmisteiden kuten eliksiirien, siirappien tai suspensioiden muodossa.

Tabletit sisältävät yhdistettä tai sen ei-toksista suolaa seoksena täyteaineiden kanssa, jotka soveltuvat tablettien valmistukseen. Nämä täyteaineet voivat 15 olla inerttejä laimennusaineita kuten kalsiumfosfaattia, mikrokiteistä selluloosaa, laktoosia, sakkaroosia tai dekstroosia; granulointi- ja hajoamista edistäviä aineita kuten tärkkelys; sideaineita kuten tärkkelys, gelatiini, polyvinyyli-pyrrolidoni tai akaasia; ja voiteluaineita kuten magnesiumstearaatti, steariini-happo tai talkki.

20

Kapseleiden muodossa olevat koostumukset voivat sisältää yhdisteen tai sen ei-toksisen suolan sekoitettuna inertin kiinteän laimennusaineen kuten kaisi umfosfaatin, laktoosin tai kaoliinin kanssa kovagelatiinikapselissa.

25 Parenteraaliseen antoon tarkoitetut koostumukset voivat olla steriilien injisoi-tavien valmisteiden kuten liuosten tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi: veden tai suolaliuoksen. Mukavuuden ja annostelutarkkuuden vuoksi koostumuksia käytetään edullisesti annosyksikkömuodossa. Oraaliseen antoon annosyksikkömuoto sisältää 0,5 - 300 mg, edullisesti 1 -100 mg yhdisteitä 30 tai niiden ei-toksista suolaa. Parenteraaliset annosyksikkömuodot sisältävät 0,05 - 20 mg yhdisteitä tai niiden ei-toksista suolaa/1 ml valmistetta.

13 111365

Taulukko 1

Affiniteetti (Kj, nM) Selektiivisyys

Yhdiste IR a2 ai IRM IR/a^\ 5 Esimerkki 1 89 100148 36 540 1 125 410^^

Esimerkki 2 15 62 061 26 169 4137 1 744

Esimerkki 3 151 56150 17 800 372 118

Esimerkki 6 117 68 350 33 258 584 284

Esimerkki 7 163 98 719 4 405 605 27 10 Esimerkki 9 123 71320 22 615 580 184

Idatsoksaani 14 5 91 0,4 6,5 RX 8210002 44 902 0,7 ND 0,00002 Nämä tulokset ovat keskiarvoja 10 kokeesta. RX 821002 on idatsoksaanin 15 metoksijohdannainen.

ND: ei määritetty

Taulukko 2

Annos Aika (h)

Yhdisteet mg/kg N 1 2 4 karboksimetyyli- — 5 0,04±0,01 0,2±0,05 0,6±0,Γ^^ selluloosa 0,5 %

Idatsoksaani 10 5 3,7±1,2** 5,6±2,1** 7,4±2,3**

Esimerkki 1 25 5 3,0±2,0** 4,0±2,1** 4,8±2,0** 25 Esimerkki 2 25 5 2,7±1,5** 3,0±1,5 3,6±1,4*

Esimerkki 3 25 5 1,3±1,0* 3,4±1,2* 3,8±1,2* * merkittävä - ** hyvin merkittävä

Claims (5)

111365

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsofuranyyli-imi-datsolijohdannaisia, joilla on kaava (1) •Όζΐγ. ^ m Ri jossa

10 Ri on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja R2 on hydroksiatomi tai R'2, jolloin R 2 on vetyatomi, halogeeniatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai alkoksiryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia; ja niiden terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat kaksi peräkkäistä vaihetta: 15. saatetaan yleisen kaavan (2) mukainen yhdiste R,2 11 NH.HX O Y OR (2) 20 jossa R'2 on edellä käsitelty, R on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja HX on happo, reagoimaan ainakin yhden mooliekvivalentin kanssa amino-asetaldehydidialkyyliasetaalia polaarisessa liuottimessa 1-24 tunnin ajan lämpötilassa -5°C:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen, ja 25. syklisoidaan vesipohjaisessa happamassa väliaineessa 1-24 tunnin ajan lämpötilassa 15 - 80°C tulokseksi saatu yleisen kaavan (3) mukainen yhdiste

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäistä vaihetta suoritetaan 15 -17 tunnin ajan refluksoivassa metanolissa.

2 NH.HX

30. T O) H OR’ 111365 jossa R'ja R" ovat kumpikin alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, mikä johtaa yleisen kaavan (1) mukaiseen yhdisteeseen, jossa Ri on vetyatomi ja R2 on R 2, ja mahdollisesti a) yleisen kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri on alkyy-5 liryhmä, se käsittää kaksi lisävaihetta, joissa yleisen kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa Ri on vetyatomi, käsitellään emäksellä aproottisessa liuotti-messa lämpötilassa -10 ... 25°C, minkä jälkeen seuraa käsittely sopivalla al-kyylihalogenidilla tai alkyylisulfonaatilla, ja/tai b) yleisen kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on hyd-10 roksiryhmä, se käsittää lisävaiheen, jossa yleisen kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R 2 on alkoksiryhmä, käsitellään dealkylointiaineella.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toista vaihetta suoritetaan 16 - 20 tunnin ajan 40 - 60°C:ssa 10 % suolahapon vesi-liuoksessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että en simmäinen vaihe suoritetaan natriumhydroksidillä dimetyyliformamidissa 0°C:ssa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dealky-25 lointiaine on trimetyylisilyylijodidia tai vetybromidin vesiliuosta. 111365