DE4104607A1 - Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit Fieber oder disseminierter intravaskulärer Koagulopathie einher­ gehen und von cerebalen Komplikationen begleitet sein können.

Diese Mittel enthalten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate und übliche Hilfs- und Trägerstoffe. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Prostacyclin- und Carbacyclinderivate zur Herstellung der genannten Mittel.

Aus EP 11 591, EP 55 208, EP 99 538, EP 1 19 949 und EP 84 856 sind bereits phar­ makologische Wirkungen der Prostacyclin- und Carbacyclinderivate bekannt, die sich hauptsächlich auf die cardio-vaskuläre und thromboaggregationshem­ mende Wirkung zurückführen lassen.

Es wurde nun gefunden, daß Prostacyclin- und Carbacyclinderivate enthal­ tende Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit Fieber oder dissemi­ nierter intravaskulärer Koagulopathie einhergehen und von cerebralen Kom­ plikationen begleitet sein können, geeignet sind. Es können auch die Salze dieser Prostacyclin- und Carbacyclinderivate mit physiologisch verträgli­ chen Basen und deren β-Cyclodextrinclathrate zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Zu den Krankheiten, die von Fieber oder disseminierter intravaskulärer Koagulopathie begleitet sind und in vielen Fällen zu cerebralen Komplika­ tionen führen, zählen zum Beispiel der septische Schock, AIDS, Tollwut, Mumps und durch Arboviren oder Trypanosomen verursachte Krankheiten sowie alle konsumierenden Erkrankungen (z. B. Tumoren, Tbc, Diabetes). Diese Krankheiten sind von einem erhöhten Tumornekrosefaktor (TNF)-Serumspiegel begleitet. Monoclonale Antikörper können zwar TNF blockieren, jedoch nicht auf die Synthese Einfluß nehmen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die genannten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate die Synthese von TNF auf der Stufe der TNF-messen­ ger-RNA dosisabhängig hemmen.

Prosta- und Carbacycline hemmen die TNF-Synthese auf mRNA-Ebene. Sie sind damit als Therapeutika den monoklonalen Antikörpern vorzuziehen, die nur gegen bereits vorhandenes TNF gerichtet sind. Die monoklonalen Antikörper wirken nur auf das bereits sezernierte TNF. Die gebildeten TNF-αTNF-Imun­ komplexe müssen wiederum abgebaut werden, was zu klinischen Komplikationen führen kann. Außerdem können die genannten Prosta- und Carbacycline prophy­ laktisch bei diesen Erkrankungen eingesetzt werden, was für die monoklona­ len Antikörper nicht in Frage kommt.

Gegenüber PGE₂ liegt der Vorteil der neuen Mittel in der deutlichen Reduk­ tion von Nebenwirkungen. PGE₂ erzeugt z. B. selbst Fieber, führt zu erhöhter Konstriktion der glatten Muskulatur und wirkt obendrein abortiv. Die neuen Mittel wirken dagegen Gefäß-protektiv und antiödematös.

Als besonders geeignete Prostacyclin- und Carbacyclinderivate erweisen sich Iloprost, Cicaprost, Eptaloprost, Beraprost und Ciprosten.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Ba­ sen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Na­ trium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoni­ ak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylgluca­ min, Morpholin, Iris- (hydroxymethyll-methylamin usw. Die β-Cyclodextrin­ clathrat-Bildung erfolgt entsprechend EP-2 59 468.

Die Herstellung der genannten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate wird detailliert in EP-11 591, 55 208, 1 19 949, 99 538 und 84 856 beschrieben.

In diesen Patentschriften werden für die Prostacyclin- und Carbacyclinderi­ vate folgende pharmakologische Eigenschaften beschrieben:
Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthrom­ ben, myocardiale Zytoprotektion; Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arterioskle­ rose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstrik­ tion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vas­ kulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nieren­ durchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, beson­ ders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung und Antiproliferation.

Die für die genannten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate neuen pharmako­ logischen Eigenschaften werden nicht beschrieben und stehen auch in keinem direkten Zusammenhang mit den in den EP-Patentschriften beschriebenen Wir­ kungen.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 µg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.

Die Dosierung einer i.v.-Verabreichung als Dauerinfusion in üblichen wäßri­ gen Lösungsmitteln, z. B. 0,9%iger NaCl-Lösung, erfolgt vorzugsweise in Do­ sierungen zwischen 0,1 ng/kg/min und 0,1 µg/kg/min.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Gale­ nik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von cerebral wirkenden Mitteln dienen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsge­ mäßen Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise die bei cerebralen Komplikationen wirkenden Verbindungen mit den an sich bekannten Hilfs- und Trägerstoffen in eine galenische Formulierung bringt.

Beispiel 1

In vitro Versuche zeigen, daß Iloprost die durch 50 µg/ml LPS induzierte TNF-Produktion der NMRI-Mäuse-Peritonealmakrophagen dosisabhängig hemmt (Abb. 1,2).

Durch intraperitoneale Injektion von 2% Stärkelösung wird in NMRI-Mäusen eine lokale sterile Entzündung gesetzt. Nach 3-5 Tagen werden die Tiere getötet und die Makrophagen gewonnen.

Die nicht adhärenten Zellen werden abgetrennt. Zur Aktivierung der Makrophagen wird Lipopolysaccharid (LPS) in den Konzen­ trationen von 1,5 µg und 50 µg/ml benutzt.

Als TNF-Assay wird die TNF-sensitive Zellinie WEHI 164 (im Handel zu er­ halten) verwendet. Das Ausmaß der Zellyse von WEHI 164 ist proportional zur vorhandenen Menge an TNF. In 96 Napfflachbodenmikrotiter-Platten werden die Kulturüberstände und Seren in einer Verdünnungsreihe austitriert. Eine Ti­ trationsreihe mit TMU-TNF wird als Standard benutzt.

Die Zahl der überlebenden Zellen wird anhand des kolorimetrischen MTT- Testes bestimmt.

Die Berechnung wird durch den Vergleich mit der Standardtitrationsreihe von TMU-TNF mittels der Probitanalyse durchgeführt.

Der Test erlaubt eine Bestimmung von bis zu 0,5 U/ml TNF. Durch Zugabe eines anti-TNF-Antiserums kann zwischen TNFα und TNFβ differenziert werden.

Beispiel 2

Die Serum TNF-Spiegel der unbehandelten und der Iloprost behandelten Mäuse werden untersucht.

Iloprost hemmt signifikant die TNF-Spiegel im Serum auch noch 4 Tage nach der letzten Injektion.

Claims (7)

1. Verwendung von Prostacyclin- und Carbacyclinderivaten zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Fieber oder disse­ minierter intravaskulärer Koagulopathie einhergehen und von cerebralen Komplikationen begleitet sein können.

2. Verwendung von Prostacyclin- und Carbacyclinderivaten zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von septischem Schock, AIDS, Tollwut, Mumps durch Arbo-Viren und durch Trypanosomen verursachte Krankheiten und von konsumierenden Erkrankungen.

3. Mittel zur Behandlung von Krankheiten gemäß Anspruch 1, enthaltend Pro­ stacyclin- oder Carbacyclinderivate und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

4. Mittel zur Behandlung von Krankheiten gemäß Anspruch 2, enthaltend Pro­ stacyclin- oder Carbacyclinderivate und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

5. Verwendung der Prostacyclin- und Carbacyclinderivate Iloprost, Cica­ prost, Eptaloprost, Beraprost und Ciprosten zur Herstellung eines Mit­ tels gemäß Anspruch 1.

6. Verwendung von Iloprost, Cicaprost, Eptaloprost, Beraprost und Ciprosten zur Herstellung eines Mittels gemäß Anspruch 2.

7. Mittel zur Behandlung von Krankheiten gemäß Anspruch 2, enthaltend Ilo­ prost, Cicaprost, Eptaloprost, Beraprost oder Ciprosten und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.