EP0624091A1 - Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von multipler sklerose - Google Patents
Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von multipler skleroseInfo
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- EP0624091A1 EP0624091A1 EP93901628A EP93901628A EP0624091A1 EP 0624091 A1 EP0624091 A1 EP 0624091A1 EP 93901628 A EP93901628 A EP 93901628A EP 93901628 A EP93901628 A EP 93901628A EP 0624091 A1 EP0624091 A1 EP 0624091A1
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
Definitions
- the present invention relates to agents for the treatment of multiple sclerosis, a primary inflammatory disease of the central nervous system with focal demyelination.
- the agents contain prostacyclin and carbacyclin derivatives and customary auxiliaries and carriers.
- the invention also relates to the use of these prostacyclin and carbacyclin derivatives for the preparation of the agents mentioned.
- TNF ⁇ tumor necrosis factor
- Prosta- and carbacyclins inhibit TNF synthesis at the mRNA level. They are therefore preferable as therapeutic agents to monoclonal antibodies, which are only directed against existing TNF.
- the monoclonal antibodies only act on the already secreted TNF.
- the TNF- ⁇ TNF immune complexes formed must in turn be broken down, which can lead to clinical complications.
- the prostatic and carbacyclins mentioned can be used prophylactically in these diseases, which is out of the question for the monoclonal antibodies.
- the advantage of the new agents lies in the significant reduction in side effects.
- PGE2 generates e.g. even fever, leads to increased constriction of the smooth muscles and has an abortive effect.
- the new agents on the other hand, have a protective effect on the blood vessels and are anti-dematic.
- Iloprost, cicaprost, eptaioprost, beraprost and ciprosten have been found to be particularly suitable prostacyclin and carbacyclin derivatives.
- Inorganic and organic bases are suitable for salt formation with the free acids.
- examples include: alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, such as calcium hydroxide, ammonia, A ine, such as ethanolamine, Diethanolamine, triethanolamine, N-methylglycamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine etc.
- the ß-cyclodextrin clathrate is formed in accordance with EP 25 94 68.
- the dose of the compounds is 1-1500 ⁇ g / kg / day when administered to the human patient.
- the unit dose for the pharmaceutically acceptable carrier is 0.1-100 mg.
- the dosage of IV administration as a continuous infusion in conventional aqueous solvents e.g. 0.9% NaCl solution, preferably in doses between 0.1 ng / kg / min and 0.1 /.g/kg/min.
- the active compounds according to the invention are to be used in conjunction with the auxiliaries known and customary in galenics, for example for the production of cerebral agents.
- the invention also relates to a process for the preparation of the agents according to the invention, which is characterized in that the compounds which act in the case of cerebral complications and the auxiliaries and excipients known per se are galenically formulated in a manner known per se.
- LPS in concentrations of 1.5 ⁇ g and 50 / -g / ml is used to activate the macrophages.
- the TNF-sensitive cell line WEHI 164 (to be obtained commercially) is used as the TNF assay. The extent of the cell lysis of WEHI 164 is proportional to the amount of TNF present.
- the culture supernatants and sera are titrated out in a dilution series in 96 well flat microtiter plates. A titration series with TMU-TNF is used as standard.
- the number of surviving cells is determined using the colorimetric MTT test, the calculation is carried out by comparison with the standard titration series of TMU-TNF using probit analysis.
- the test allows a determination of up to 0.5 U / ml TNF.
- an anti-TNF antiserum it is possible to differentiate between TNF ⁇ and TNFß.
- the serum TNF levels of the untreated and iloprost-treated mice are examined.
- Iloprost (1,000-0.01 ng / ml) inhibits LPS-induced TNF production in human peripheral macrophages.
- This inhibition can also be achieved if Iloprost is added 3 hours after LPS administration.
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Description
Prostacyclin- und Carbacyclinderivate als Mittel zur Behandlung von multipler Sklerose
Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Behandlung von multipler Sklerose, eine primär entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems mit herdförmiger Demyelinisierung.
Die Mittel enthalten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate und übliche Hilfs- und Träger¬ stoffe. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Prostacyclin- und Carbacyclinderi¬ vate zur Herstellung der genannten Mittel.
Aus EP 11591, EP 55208, EP 99538, EP 119949 und EP84856 sind bereits pharmakologische Wirkungen der Prostacyclin- und Carbacyclinderivate bekannt, die sich hauptsächlich auf die cardiovaskuläre und thromboaggregationshemmende Wirkung zurückführen lassen. Es wurde gefunden, daß Prostacyclin- und Carbacyclinderivate enthaltende Mittel zur Behandlung der multiplen Sklerose, die mit unterschiedlicher neurologischer Symptomatologie mit primär schubförmigem Verlauf, partieller Rückbildung aber mit chronischer Progredienz einhergeht, geeignet sind.
Es können auch die Salze dieser Prostacyclin- und Carbacyclinderivate mit physiologisch verträglichen Basen und deren ß-Cyclodextrinclathrate zur Behandlung der genannten Krankheit eingesetzt werden.
Die multiple Sklerose hat stets einen chronischen, rezidivierenden Verlauf. Die Assoziierung mit immunologischem Defekt läßt sich sowohl auf die T-Zell Ebene (W.W. Tourtellotte et al., J. Neuroimmunol 1988; 20:217-27) als auch auf die B-Zell Ebene zurückführen (B.H. Waksman et al.; Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1984, 175:282-94). In den aktiven Herden im Hirn wurden histologisch, meist perivasculär angeordnete, dichte zelluläre Infiltrate bestehend aus Lymphozyten und Makrophagen und bei gleichzeitiger selektiver Demyelinisierung (später gliöse Narbenbildung) beschrieben (S.L. Hauser et al.; Ann Neurol 1968, 19:578-87).
Beide Zelltypen sezernieren Tumor Necrosis Factor (TNFα), ein Zytokin, das ein wichtiger Mediator bei primär entzündlichen Erkrankungen einschließlich der im ZNS-Bereich ist
1
(M.M. Mustafa et al.; Pediatr. Infect Dis. J. 1989; 8:907-7; M.M. Mustafa et al.; J. Pediatr. 1989; 115:208-13; M. Mintz et al.; Am. J. Dis. Child 1989; 143:771-4). KNV.Selmaj et al.; Ann. Νeurol. 1988; 23:339-46 berichten, das TΝFα eine selektive Zytotoxizität gegenüber den Oligodendrozyten und der Myelinscheide "in vitro" induzieren kann. Eine klinische Studie an 32 Patienten (M.K. Sharif et al.; New Engl. J. of Med. Vol. 325, 7476-470) zeigt, daß eine erhöhte TNF-Synthese intrathekal bei Patienten mit M.S. stattfindet und, daß die TNFα-Spiegel des Cerebrospinal-Liquors mit dem Schweregrad und Progredieπz der Erkrankung korreliert.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die genannten Prostacyclin- und Carbacy¬ clinderivate die Synthese von TNF auf der Stufe der TNF-messenger-RNA dosisabhängig hemmen.
Prosta- und Carbacycline hemmen die TNF-Synthese auf mRNA-Ebene. Sie sind damit als Therapeutika den monoklonalen Antikörpern vorzuziehen, die nur gegen bereits vorhandenes TNF gerichtet sind. Die monoklonalen Antikörper wirken nur auf das bereits sezernierte TNF. Die gebildeten TNF-αTNF-Immunkomplexe müssen wiederum abgebaut werden, was zu klinischen Komplikationen führen kann. Außerdem können die genannten Prosta- und Carbacycline prophylaktisch bei diesen Erkrankungen eingesetzt werden, was für die monoklonalen Antikörper nicht in Frage kommt.
Gegenüber PGE2 liegt der Vorteil der neuen Mittel in der deutlichen Reduktion von Neben¬ wirkungen. PGE2 erzeugt z.B. selbst Fieber, führt zu erhöhter Konstriktion der glatten Mus¬ kulatur und wirkt obendrein abortiv. Die neuen Mittel wirken dagegen Gefäß-protektiv und antiδdematös.
Als besonders geeignete Prostacyclin- und Carbacyclinderivate erweisen sich Iloprost, Cicaprost, Eptaioprost, Beraprost und Ciprosten.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, A ine, wie Ethanolamin,
Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglycamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin u.s.w.. Die ß-Cyclodextrinclathrat-Bildung erfolgt entsprechend EP 25 94 68.
Die Herstellung der genannten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate wird detailliert in EP 11591, 55208, 119949, 99538 und 84856 beschrieben.
In diesen Patentschriften werden für die Prostacyclin- und Carbacyclinderivate folgende pharmakologischen Eigenschaften beschrieben:
Senkung der peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotek- tion; Senkung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blutplas¬ makonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung und Antiproliferation.
Die für die genannten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate neuen pharmakologischen Eigenschaften werden nicht beschrieben und stehen auch in keinem direkten Zusammenhang mit den in den EP-Patentschriften beschriebenen Wirkungen.
Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg.
Die Dosierung einer i.v.-Verabreichung als Dauerinfusion in üblichen wäßrigen Lösungs¬ mitteln, z.B. 0,9%iger NaCl-Lösung, erfolgt vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,1 ng/kg/min und 0,1 /.g/kg/min.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von cerebral wirkenden Mitteln dienen.
H
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise die bei cerebralen Kompli¬ kationen wirkenden Verbindungen mit den an sich bekannten Hilfs- und Trägerstoffen in eine galenische Formulierung bringt.
Beispiel 1
In vitro Versuche zeigen, daß Iloprost die durch 50 μg/ml Lipopolysaccharid (LPS) induzierte TNF-Produktion der NMRI-Mäuse-Peritonealmakrophagen dosisabhängig hemmt (Abb. 1, 2).
Durch intraperitoneale Injektion von 2% Stärkelösung wird in NMRI-Mäusen eine lokale sterile Entzündung gesetzt. Nach 3-5 Tagen werden die Tiere getötet und die Makrophagen gewonnen. Die nicht adhärenten Zellen werden abgetrennt.
Zur Aktivierung der Makrophagen wird LPS in den Konzentrationen von 1,5 μg und 50 /-g/ml benutzt.
Als TNF-Assay wird die TNF-sensitive Zellinie WEHI 164 (im Handel zu erhalten) verwen¬ det. Das Ausmaß der Zellyse von WEHI 164 ist proportional zur vorhandenen Menge an TNF. In 96 Napfflachbodenmikrotiter-Platten werden die Kulturüberstände und Seren in einer Verdünnungsreihe austitriert. Eine Titrationsreihe mit TMU-TNF wird als Standard benutzt.
Die Zahl der überlebenden Zellen wird anhand des kolorimetrischen MTT-Testes bestimmt, die Berechnung wird durch den Vergleich mit der Standardtitrationsreihe von TMU-TNF mittels der Probitanalyse durchgeführt.
Der Test erlaubt eine Bestimmung von bis zu 0,5 U/ml TNF. Durch Zugabe eines anti-TNF- Antiserums kann zwischen TNFα und TNFß differenziert werden.
Beispiel 2
Die Serum-TNF-Spiegel der unbehandelten und der mit Iloprost behandelten Mäuse werden untersucht.
Iloprost hemmt signifikant die TNF-Spiegel im Serum auch noch 4 Tage nach der letzten
Injektion.
Beispiel 3
Iloprost (1.000-0,01 ng/ml) hemmt die durch LPS induzierte TNF-Produktion der humanen peripheren Makrophagen.
Diese Hemmung ist auch dann noch zu erzielen, wenn Iloprost 3 Stunden nach der LPS-Gabe zugegeben wird.
Claims
1. Verwendung von Prostacyclin- und Carbacyclinderivaten zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von multipler Sklerose.
2. Mittel zur Behandlung von Krankheiten gemäß Anspruch 1, enthaltend Prostacyclin- oder Carbacyclinderivate und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
3. Verwendung der Prostacyclin- und Carbacyclinderivate Iloprost, Cicaprost, Eptaloprost,
Beraprost und Ciprosten zur Herstellung eines Mittels gemäß Anspruch 1.
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