DE4037693A1 - 13-deoxo-4'-deoxy-4'-jodanthracycline - Google Patents

13-deoxo-4'-deoxy-4'-jodanthracycline

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Michele Caruso
Maria Grandi
Stefania Stefanelli
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    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Anthracycline, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten und ihre Verwendung bei der Behandlung von menschlicher Malignität.
Die vorliegende Erfindung betrifft Anthracyclinglycoside, die die allgemeine Formel I haben
wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, und ihre pharmazeutisch geeigneten Säurezugabesalze. Ein geeignetes Salz ist das Hydrochloridsalz. Die Erfindung stellt somit 13-Deoxodaunorubizin und Doxorubicin Analoge, die ein Jodatom in der C-4′ Position des Zuckerrestes haben, zur Verfügung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die folgenden Anthracycline:
Ia: 13-Deoxo-4′-deoxy-4′-joddaunorubicin (R₁=H)
Ib: 13-Deoxo-4′-deoxy-4′-joddoxorubicin (R₁=OH).
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden mittels eines Verfahrens hergestellt, das umfaßt:
  • (i) das Schützen der 3′-Aminogruppe des 4′-Deoxy-4′-jod-daunorubicin, 4′-deoxy-4′-iod-doxorubicin oder eines Säurezugabesalzes davon, wobei ein geschütztes Aminoderivat der Formel (III′) gebildet wird: wobei X eine aminoschützende Gruppe darstellt;
  • (ii) das Umsetzen des geschützten Aminoderivats der Formel (III′) mit einem Benzolsulfonylhydrazin, das eine elektronenanziehende Gruppe an dem aromatischen Ring hat, wobei ein Hydrazon der Formel (IV′) gebildet wird:
  • (iii) das Reduzieren des Hydrazons der Formel (IV′), wobei das 13-Deoxoderivat der Formel (V′) gebildet wird:
  • (iv) das Entfernen der aminoschützenden Gruppe aus dem 13-Deoxoderivat der Formel (V′), wobei ein Anthracyclinglycosid der Formel (I) gebildet wird, und
  • (v) falls gewünscht, das Umwandeln des Anthracyclinglycosids der Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säurezugabesalz davon.
Die Zwischenverbindungen der Formel (II′), (IV′) und (V′) und ihre Herstellung sind auch ein Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der neuen Anthracyclinglycoside sind 4′-Deoxy-4′-joddaunorbuicin (IIa, R₁=H) und 4′-Deoxy-4′-joddoxorubicin (IIb, R₁=OH). Beide sind in US-A-44 38 105 beschrieben. Diese Verbindungen können in Form ihrer pharmazeutisch geeigneten Säurezugabesalze, beispielsweise als Hydrochlorid verwendet werden.
Die 13-Deoxoderivate Ia, b werden hergestellt, indem ein ähnliches Verfahren wie das, das von T. H. Smith et al (siehe: J. Med. Chem., 21, 178 (1978)) für die Herstellung der 13-Deoxodrivate des Daunorubicins und Doxorubicins beschrieben ist, verwendet wird. Wir haben jedoch bei dem vorliegenden Verfahren gefunden, daß bei Verwendung eines Benzolsulfonylhydrazins, das eine elektronenanziehende Gruppe auf dem aromatischen Ring trägt, wie p-Fluor oder p-Nitrobenzolsulfonylhydrazin, die Reduktion des 13-Hydrazonderivats, IVa, b in 30 Minuten anstelle von 6 Stunden, wie von T. H. Smith et al für die Reduktion des 13-Tosylhydrazons des Daunorubicins oder Doxorubicins beschrieben, erfolgt.
Um 13-Deoxoderivate 1a, b herzustellen, werden die Ausgangs 4′-Jodanthracycline IIa, b zuerst beispielsweise als N-Trifluoracetamido IIIa, b geschützt. Bei der vorliegenden Erfindung ist deshalb X vorzugsweise -COCF₃. Das geschützte Aminoderivat wird dann in das entsprechende Hydrazon wie 13-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-hydrazon IVa, b oder 13-(p-Nitrobenzolsulfonyl)hydrazon umgewandelt. Das Benzolsulfonylhydrazin, das eine elektronenanziehende Gruppe an dem Benzolring hat, wird mit dem geschützten Aminoderivat zur Reaktion gebracht. Beispielsweise wird in einer Ausführungsform das geschützte Aminoderivat mit einem Überschuß von p-Fluorbenzolsulfonylhydrazin in Methanol und in Anwesenheit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure bei Temperatur 6 Tage lang zur Reaktion.
Das sich ergebende Hydrazon, wie beispielsweise die p-Fluorbenzolsulfonylhydrazone IVa, b können mittels Kristallisation wiedergewonnen werden. Üblicherweise wird es anschließend mit einem Cyanborhydrid behandelt. Das Hydrazon kann deshalb mit einer equimolaren Menge von alkalischem Cyanborhydridsalz wie Natriumcyanborhydrid und von 10-Camphorsulfonsäure behandelt werden. Dieses wird bewirkt, indem Methanol 40 Minuten lang unter Rückfluß gekocht wird, wobei 13-Deoxo-4′-deoxy-jod-N-trifluoracetylderivate Va, b erhalten werden, aus denen nach wäßriger alkalischer Behandlung die Verbindungen Ia und Ib erhalten werden. Diese Verbindungen können dann in Form ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze isoliert werden. Ein Hydrochloridsalz kann durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff erhalten werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des gegenwärtigen Verfahrens wird 4′-Deoxy-4′-joddaunorubicin oder 4′-Deoxy-4′-joddoxorubicinhydrochlorid, gelöst in nicht wäßrigem Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0°C, eine Stunde lang mit Trifluoressigsäureanhydrid zur Reaktion gebracht, wobei das N-Trifluoracetylderivat erhalten wird, das in methanolischer Lösung bei Raumtemperatur 3 Tage lang mit einem Überschuß von p-Fluorbenzolsulfonylhydrazin unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator zur Reaktion gebracht wird; das so erhaltene 13-p-Fluorbenzolsulfonylhydrazin wird mit Natriumcyanborhydrid und 10-Camphorsulfonsäure 30 Minuten lang in Methanol bei Rückflußtemperatur behandelt, wobei das relevante 13-Deoxoderivat erhalten wird, das nach milder alkalischer Hydrolyse mit 0,1 N- Natriumhydroxyd bei 0°C, um die N-Trifluoracetyl schützende Gruppe zu entfernen, das gewünschte Glycosid der Formel I ergibt, das durch Behandlung mit methanolischem Chlorid als Hydrochlorid isoliert wird.
Das folgende Reaktionsschema verdeutlicht das vorliegende Verfahren:
Reaktionsschema
Die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Anthracyclinglycosid der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger umfassen, zur Verfügung.
Es können übliche Träger und Verdünnungsmittel verwendet werden. Die Zusammensetzung kann in herkömmlicher Art formuliert und verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie geeignet. Sie sind als Antitumormittel geeignet. Eine therapeutisch wirksame Menge wird dem Patienten verabreicht. Es kann eine Menge verabreicht werden, die ausreicht, um das Wachsen des Tumors zu inhibieren. Der Tumor kann ein Colon Adenocarzinom oder Gross Leukämietumor sein.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von 13-Deoxo-4′-deoxy-4′-joddaunorubicin (Ia)
4′-Deoxy-4′-joddaunorubicin (IIa, 0,67 g, 1 mmol), wurde in Form seines Hydrochloridsalzes durch 1stündige Behandlung mit Trifluorautanhydrid (2 ml) in nicht wäßrigem Methylenchlorid (100 ml) bei 0°C unter Verwendung von Standardverfahren (siehe: F. Arcamone et al., Chim. Ind. (Milan) 51, 834, (1969)) quantitativ in das entsprechende N-Trifluoracetylderivat IIIa umgewandelt. TLC auf Kieselgelplatte F₂₅₄ (Merck) Lösungsmittelsystem Methylenchlorid/Aceton (95 : 5 bezogen auf das Volumen) Rf = 0,68; FDMS m/z 732 (M)⁺.
Die Verbindung IIIa (0,7 g, 0,1 mmol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst, p-Fluorbenzolsulfonylhydrazin (0,7 g, 3,6 mmol) und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure wurden hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang im Dunkeln bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und nach Kristallisation aus Ether/Hexan 1/1 wurde 13-(p-Fluorbenzolsulfonyl)hydrazon-4′-deoxy-4′- jod-N-trifluoracetyldaunorubicin (IVa, 0,82 g, Ausbeute: 90%) wiedergewonnen. TLC auf Kieselgelplatte F254 (Merck), Lösungsmittelsystem Methylenchlorid/Aceton (95 : 5 bezogen auf Volumen) Rf=0,35; FDMS m/z 920 (M)⁺.
Die Verbindung IVa wurde in Methanol (60 ml) unter einem Stickstoffstrom gelöst, Natriumcyanborhydrid (0,7 g) und 10-Camphorsulfonsäure (0,7 g) wurden hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser-Eis, das Natriumbicarbonat enthält, gegeben, es wurde einige Minuten lang gerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert.
Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid/Aceton (95 : 5 bezogen auf das Volumen) als Eluierungssystem auf Silikagel chromatographiert, wobei 13-Deoxo-4′-deoxy-4′-jod-N-trifluoracetyldaunorubicin (Va, 0,4 g, Ausbeute 55%) erhalten wurde. TLC auf Kieselgelplatte F₂₅₄ (Merck) Lösungsmittelsystem Methylenchlorid/Aceton (95 : 5 bezogen auf das Volumen) Rf = 0,82 FDMS m/z 718 (M)⁺.
Milde alkalische Behandlung des N-Trifluoracetylderivats Va mit wäßrigem 0,1 N-Natriumhydroxid bei 0°C ergab nach Standardaufarbeitung bei pH 7,5 und Methylenchloridextraktion, 13-Deoxo-4′-deoxy-4′-joddaunorubicin (Ia 0,35 g), das durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff in sein Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. TLC auf Kieselgelplatte F₂₅₄ (Merck) Lösungsmittelsystem Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure/Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5 bezogen auf das Volumen):
Rf = 0.56; FDMS m/z 622 [M]⁺.
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
13.99 (s, 1H, 6-OH); 13.39 (s, 1H, 11-OH); 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H, 1-H); 7.79 (dd, J=7.6, 8.5 Hz, 1H, 2-H); 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H, 3-H); 5.47 (d, J=3.8 Hz, 1H, 1′-H); 5.26 (m, 1H, 7-H); 4.49 (m, 1H, 4′-H); 4.10 (s, 3H, OCH₃); 3.51 (q, J=6.OHz, 1H, 5′-H); 3.26 (d, J=18.8 Hz, 1H, 10-Heq); 2.58 (d, J=18.8 Hz, 1H, 10-Hax); 2.37 (m, 1H, 8-Heq); 2.17 (m, 1H, 3′-H); 1.9-1.6 (m, 5H, CH₂CH₃, 2′-CH₂, 8-Hax); 1.34 (d, J=6.0Hz, 3H, CH₃CH); 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH₃CH₂).
Beispiel 2 Herstellung von 13-Deoxo-4′-deoxy-4′-joddoxorubicin (IIb)
4′-Deoxy-4′-joddoxorubicin (IIb, 0,5 g, 0,72 mmol) wurde in Form seines Hydrochloridsalzes zuerst in das entsprechende N-Trifluoracetylderivat IIIb (TLC auf Kieselgelplatte F₂₅₄ (Merck), Lösungsmittelsystem: Methylenchlorid/Aceton (8 : 2 bezogen auf das Volumen) Rf = 0.30; FDMS m/z 748 (M)⁺ umgewandelt und anschließend in 13-(p-fluorbenzolsulfonyl)-hydrazon-4′-deoxy-4′-jod-N- trifluoracetyldoxorubicin (IVb, 0,54 g, Ausbeute 80%), wobei das Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben wird, angewandt wurde. TLC auf Kieselgelplatte F₂₅₄ (Merck) Lösungsmittelsystem: Methylenchlorid/Aceton (8 : 2 bezogen auf das Volumen) Rf = 0,12, FDMS m/z 936 (M)⁺.
Das Hydrazonderivat IVb (0,54 g, 0,57 mmol) wurde nach Behandlung mit Natriumcyanborhydrid (0,5 g) und 10-Camphorsulfonsäure (0,5 g) in Methanol (100 ml) wie in Beispiel 1 beschrieben, in das entsprechende 13-Deoxo-4′-deoxy-4′-iodo-N-trifluoroacetylderivat (Vb, 0,21 g, Ausbeute 50%) reduziert. TLC auf Kieselgelplatte F₂₅₄ (Merck), Lösungsmittelsystem:
Methylenchlorid/Aceton (8 : 2 bezogen auf das Volumen)
Rf=0.36; FDMS m/z 734 [M]⁺ ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 14.01 (s, 1H, 6-OH); 13.36 (s, 1H, 11-OH); 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H, 1-H); 7,81 (d, J=7.7, 8.4 Hz, 1H, 2-H); 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H, 3-H); 6.29 (d, J=8.4 Hz, 1H, NHCOCF₃); 5.52 (d, J=3.8 Hz, 1H, 1′-H); 5.26 (m, 1H, 7-H); 4.62 (m, 1H, 4′-H); 4.10 (s, 3H, OCH₃); 4.1-3.9 (m, 2H, CH₂OH); 3.7-3.5 (m, 1H, 3′-H); 3.53 (q, J=18.9 Hz, 1 H, 10-Heq); 3.09 (m, 1H, CH₂OH); 2.62 (m, 1H, 8-Heq); 2.35 [m, 1H, 14-CH(H)]; 2.04 [M, 2H, 14-CH(H) and 2′-CH(H)]; 1.9-1.8 [m, 2H, 8-Hax and 2′-CH(H)]; 1,34 (d, J=6.OHz, 3H, 5′-CH₃CH).
Durch milde alkalische Behandlung des N-Trifluoracetylderivats Vb mit wäßrigem 0,1 N- Natriumhydroxid bei 0°C und anschließender Standardaufarbeitung mit Methylenchloridextraktion bei pH 7.5 wurde 13-Deoxo-4′-deoxy-4′-joddoxorubicin (IIb, 0,15 g) erhalten, das durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff in sein Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, TLC auf Kieselgelplatte F₂₅₄ (Merck), Lösungsmittelsystem;
Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure/Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5 bezogen auf das Volumen) Rf = 0,44; FDMS m/z 638 (M)⁺.

Claims (12)

1. Anthrazyclinglycosid der Formel I in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist; und dessen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-Deoxo-4′-deoxy-4′-joddaunorubicin oder dessen Hydrochlorid ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-Deoxo-4′-deoxy-4′-joddoxorubicin oder dessen Hydrochlorid ist.
4. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosids der Formel I wie in Anspruch 1 definiert oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wobei das Verfahren umfaßt:
  • (i) das Schützen der 3′-Aminogruppe des 4′-Deoxy-4′-jod-daunorubicin, des 4′-deoxy-4′-iod-doxorubicin oder eines Säurezugabesalzes davon, wobei ein geschütztes Aminoderivat der Formel (III′) gebildet wird: wobei X eine aminoschützende Gruppe darstellt;
  • (ii) das Umsetzen des geschützten Aminoderivats der Formel (III′) mit einem Benzolsulfonylhydrazin, das eine elektronenanziehende Gruppe an dem aromatischen Ring hat, wobei ein Hydrazon der Formel (IV′) gebildet wird:
  • (iii) das Reduzieren des Hydrazons der Formel (IV′), wobei das 13-Deoxoderivat der Formel (V′) gebildet wird:
  • (iv) das Entfernen der aminoschützenden Gruppe aus dem 13-Deoxyderivat der Formel (V′), wobei ein Anthracyclinglycosid der Formel (I) gebildet wird, und
  • (v) falls gewünscht, das Umwandeln des Anthracyclinglycosids der Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säurezugabesalz davon.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei X COCF₃ ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, wobei das Benzolsulfonylhydrazin p-Fluor oder p-Nitrobenzolsulfonylhydrazin ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei in Stufe (iii) das Hydrazon der Formel (IV′) mit Cyanborhydrid behandelt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei 4-Doey-4′-joddaunorubicin oder 4′-Deoxy-4′-joddoxorubicinhydrochlorid gelöst in wasserfreiem Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0°C eine Stunde lang mit Trifluoressigsäureanhydrid zur Reaktion gebracht wird, wobei das N-Trifluoracetylderivat erhalten wird, das in methanolischer Lösung 3 Tage lang bei Raumtemperatur mit einem Überschuß von p-Fluorbenzolsulfonylhydrazin unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator zur Reaktion gebracht wird; und wobei das so erhaltene 13-p-Fluorbenzolsulfonylhydrazon mit Natriumcyanborhydrid und 10-Camphorsulfonsäure bei Rückflußtemperatur in Methanol 30 Minuten lang behandelt wird, wobei das relevante 13-Deoxoderivat erhalten wird, das nach milder alkalischer Hydrolyse mittels 0.1 N-Natriumhydroxid bei 0°C, um die N-Trifluoracetyl schützende Gruppe zu entfernen, das gewünschte Glycosid der Formel I ergibt, das durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff als Hydrochlorid isoliert wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel und als aktiven Bestandteil ein Anthracyclinglycosid der Formel I wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
10. Anthracyclinglycosid der Formel I, wie in Anspruch definiert, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon für die Verwendung als Antitumormittel.
11. Verbindung der Formel (III′), (IV′) oder (V′) wie in Anspruch 4 definiert.
12. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosids der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes davon, wobei das Verfahren im wesentlichen so ist, wie vorstehend in den Beispielen 1 oder 2 beschrieben.
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