DE4025499A1 - Verwendung der antikoerper br55-2, deren derivate, konjugate und fragmente zur bekaempfung von hiv-infektionen - Google Patents
Verwendung der antikoerper br55-2, deren derivate, konjugate und fragmente zur bekaempfung von hiv-infektionenInfo
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Description
Die Hybridomtechnologie hat die Möglichkeit eröffnet, monoklonale Antikörper mit definierten
Bindungseigenschaften gegen verschiedenste Antigene, die an Zelloberflächen exprimiert
werden, zu erhalten. Sowohl Tumorzellen als auch viral infizierte Zellen können charakteristi
sche Antigene exprimieren, die auf normalen bzw. uninfizierten Zellen nicht oder kaum zu
finden sind. Das ermöglicht den Einsatz von monoklonalen Antikörpern, die gegen solche Anti
gene gerichtet sind, für Diagnose und Therapie. Die für die Therapie erwünschte selektive
Zerstörung von krankhaften Zellen kann mit geeigneten Antikörpern dadurch bewirkt werden,
daß diese Antikörper nach ihrer Bindung an die Targetzellen natürliche Effektorfunktionen akti
vieren, die zur Zellyse führen. Es handelt sich hierbei um die Aktivierung des humanen Komple
mentsystems sowie um die Aktivierung von verschiedenen humanen Effektorzellen (z. B. Mo
nozyten, Makrophagen, natürliche Killerzellen, Lymphozyten, Granulozyten etc.).
Eine weitere Möglichkeit ist, Antikörper als Targeting-Vehikel für zytotoxische Prinzipien zu
verwenden, die nach Bindung die Targetzellen zerstören. Hier sind insbesondere Antikörper,
deren Derivate, Konjugate oder Fragmente, gekoppelt mit Zellgiften wie Ricin oder bakteriellen
Toxinen, gekoppelt mit synthetischen zytotoxischen Substanzen oder mit Radionukliden von
Bedeutung.
Antikörper der Familie BR55-2, deren Herstellung und deren Verwendung in der Therapie von
Tumorerkrankungen in der Literatur beschrieben sind, binden an ein auf Tumorzellen expri
miertes Kohlenhydratantigen, das Lewis-Y-Antigen. Diese murinen IgG-Antikörper (IgG3,
IgG2a, IgG1 und IgG2b) zeichnen sich dadurch aus, daß sie in sehr ausgeprägter Weise huma
ne Effektorfunktionen nach Bindung an die Targettumorzellen aktivieren können und diese Zei
len dadurch zerstören (M. Blaszczyk-Thurin et al., J. Biol. Chem. 262/372-379 [1987] und Z. Steplewsky
et al., Hybridoma 9/201-210 [1990]).
Es wurde publiziert, daß HIV-infizierte sowie periphere Lymphozyten von Aids-Pa
tienten in ausgeprägter Weise das Lewis-Y-Antigen exprimieren (M. Adachi et al., J. Exp. Med.
167/323-331 [1988]). Gegenstand der hier beschriebenen Erfindung ist die Verwendung von
Antikörpern der Familie BR55-2 sowie deren Fragmente und Derivate für die Therapie von mit
HIV-infizierten Patienten. Therapeutische Möglichkeiten sind der Einsatz von solchen BR55-2
IgG-Subtypen, die geeignet sind, durch Aktivierung humaner Effektorfunktionen direkt HIV-infi
zierte, Y-Antigen positive Zellen selektiv zu zerstören, sowie der Einsatz von BR55-2 Antikör
pern oder deren Fragmenten als Vehikel zum Transport von zelltoxischen Substanzen wie Ricin
oder anderen Zelltoxinen, synthetischen zytotoxischen Agentien und Radionukliden.
Die Wirksamkeit der Antikörper BR55-2, nicht nur an das Lewis-Y-Antigen zu binden, sondern
auch die HIV-infizierten Zellen zu zerstören, wurde in folgenden Tests nachgewiesen:
HIV-infizierte H9-Zellen (humane T-Zell-Leukämie-Zellinie) werden in einer Konzentration von
2-5×10⁵ Zellen/ml in Mikroreaktionsgefäße eingesät. 100 µl Humankomplement-Serum und
50 µl einer BR55-2-Lösung (Endkonzentration 20 µg/ml PBS) bzw. nur Humankomplementse
rum und PBS als Kontrolle werden dazupipettiert und die Lyse der Zellen in einem inversen
Mikroskop beurteilt. Zellen, die mit Komplement und BR55-2 inkubiert werden, zeigen deutli
che morphologische Veränderungen und werden lysiert. Zellen, die nur mit Komplement inku
biert werden, bleiben unverändert.
HIV-infizierte H9-Targetzellen (humane T-Zell-Leukämie-Zellinie) werden zu 2-5×10⁶ Zel
len/ml in 800 µl RPMI 1640,4 mM Glutamin, 100 I. E. Penicillin/ml, 100 µg Streptomycin/ml und
10% FCS mit 1 mCi ⁵¹Cr inkubiert (1 Stunde, 37°C). Nach Waschen der Zellen wird eine
Zellsuspension von 2-3×10⁵ Zellen/ml hergestellt und je 100 µl davon in die Vertiefungen einer
Miktotiterplatte pipettiert. Humankomplementserum (100 µl) und BR55-2 (50 µl in entspre
chender Konzentration) werden zupipettiert und 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Zellüber
stände werden geerntet und die freigesetzte Radioaktivität im γ-Counter gezählt. Maximallyse
der Zellen wird erzielt mit einer 2% SDS/50 mM Na₂CO₃/10 mM EDTA-Lösung, der Spontanre
lease (=Leerwert) durch Zugabe von Medium statt Komplement und BR55-2. Die Ergebnisse
werden wie folgt berechnet:
| Konzentration von BR55-2 µg/ml | |
| % Lyse (H9-HIV-infiziert) | |
| 0,0 | |
| 1 | |
| 0,8 | 15 |
| 20,0 | 55 |
Nichtinfizierte H9-Zellen werden unter den gleichen Versuchsbedingungen nicht lysiert.
Bei der Verwendung als Vehikel zum Transport von zelltoxischen Substanzen werden BR55-2
oder deren Fragmente eingesetzt. Solche Fragmente können beispielsweise folgendermaßen
durch enzymatische Spaltung erhalten werden:
0,5 mg/ml BR55-2 IgG3 in Natriumazetatpuffer (pH=4,8) werden mit Pepsin (BR55-2: Pepsin=50 : 1)
bei 37 etwa 30 bis 45 Minuten gespalten. Nach Beendigung der Spaltung wird die
Reaktion durch Zugabe von 1 M NaOH beendet und die Lösung gegen 0,01 M Natriumphosphat
puffer (pH 6,8) dialysiert. Gewünschtenfalls können noch weitere Reinigungsschritte durchge
führt werden. Das so erhaltene F(ab′)₂-Fragment hat eine Reinheit von über 99% (HPLC) und
einen Endotoxingehalt von 60 pg/mg Protein.
Für den Einsatz von BR55-Antikörper als Vehikel zum Transport von Radionukliden in der
Radioimmunotherapie ist es notwendig, das Radioisotop an den Antikörper so zu binden, daß
ein stabiles Produkt entsteht, wobei jedoch die Bindungseigenschaften des Antikörpers nicht
beeinträchtigt werden dürfen. Gegenüber der früher angewandten Jodierung birgt die kovalen
te Bindung von Chelatgruppen an den Antikörper wesentliche Vorteile. Vorzugsweise werden
bifunktionelle Chelatierungsmittel verwendet, die meist an Lysinreste des Antikörpers binden.
Die Komplexbildung mit dem radioaktiven Metall wird unmittelbar vor Gebrauch durchgeführt.
Beispielsweise kann als Chelatierungsmittel der Hydroxysuccinimidester von dPTA verwendet
werden.
Die Herstellung dieses Konjugats kann beispielsweise folgendermaßen erfolgen: 300 ml einer
BR55-2-Lösung (3,4 mg/ml PBS) wird mit NaOH auf einen PH von 8,0-8,2 eingestellt. Dann
werden 1,9 ml DTPA-Ester tropfenweise zugesetzt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsge
misch wird chromatographisch aufgearbeitet, wobei alle protein-enthaltende Fraktionen ge
sammelt und auf pH=7 eingestellt werden. Die anschließende Bindung des reaktiven Metalls
kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Zur Überprüfung, daß die Bin
dungsfähigkeit des Antikörpers BR55-2 nicht beeinträchtigt wird, wurde dieses Konjugat mit
¹¹¹In gekoppelt. Im Zell-Elisa wurden Vergleichsversuche durchgeführt. Hierbei zeigte es sich,
daß die Bindungsfähigkeit für den nicht konjugierten Antikörper BR55-2, den konugierten Anti
körper BR55-2 und das radioaktive Konjugat gleich ist. Die Resultate sind in Tabelle 1 zusam
mengefaßt.
Für die oben angeführten Verwendungsmöglichkeiten hängt die zu verabreichende Dosis von
der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält
bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse mit einer langsamen intravenösen In
fusion (etwa 2 bis 3 Stunden) von 50 bis 100 mg BR55-2 pro Infusion jeden zweiten Tag durch
zwei Wochen hindurch.
Für die oben angeführten Verwendungsmöglichkeiten ist der Antikörper BR55-2 IgG3 besonders
geeignet.
Claims (7)
1. Verwendung der Antikörper BR55-2, deren Derivate, Konjugate und Fragmente zur Be
kämpfung von HIV-Infektionen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Antikörper BR55-2
IgG3 einsetzt.
3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Frag
ment ein F(ab′)₂-Fragment einsetzt.
4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Antikör
per BR55-2, deren Derivate, Konjugate oder Fragmente als Vehikel zum Transport von zelltoxi
schen Substanzen einsetzt.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als zelltoxische Substanz
Ricin, Zelltoxine, synthetische zytotoxische Agentien oder Radionuklide einsetzt.
6. Verwendung nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Konjugat
BR55-2 mit einem bifunktionellen Chelatierungsmittel einsetzt.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein BR55-2/DTPA-Konjugat
einsetzt.
Priority Applications (14)
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