DE3889281T2 - 6-Substituierte Alkoxy-2-oxo-1,2-dihydro-chinoxalin-Derivate. - Google Patents
6-Substituierte Alkoxy-2-oxo-1,2-dihydro-chinoxalin-Derivate.Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description
- Diese Erfindung betrifft Verbindungen mit inhibierender Wirkung auf plättchenaggregation und/oder inhibierender Wirkung auf zyklische AMP/phosphodiesterase, die bei der Behandlung von Thrombose oder des Kreislaufs einsetzbar sind, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Zusammensetzungen, solche Verbindungen für die Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung und deren Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments.
- Bekannte Chinoxalinderivate mit antithrombotischer Aktivität sind: 1-Diethylaminoethyl-2-oxo-2-(benzyl oder substituiertes benzyl)-1,2-dihydroxychinoxalin (JP-B-46-11183 und JP-A-56- 97226); 1-unsubstituiertes oder Niederalkyl-3-substituiertes Carbamoyloxymethyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin (JP-A-49- 24981); und N²-(2,3-Dioxochinoxalin-6-yl)sulfonyl-L-argininamidderivate (JP-A-54-100342).
- Unter den pharmakologisch aktiven 2-oxochinoxalinderivaten, bei denen der Benzolring mit substituiertem Alkoxy substituiert ist, die bei der Behandlung von Herz- oder Kreislaufkrankheiten einsetzbar sind, ist 5- oder 8-[2-Hydroxy-3- (substituiertes alkylamino- oder substituiertes piperidin-)- propoxy]-3-unsubstituiertes-, methyl- oder hydroxymethyl-2- oxo-1,2-dibydrochinoxalin (JP-A-55-162783).
- Es ist von großer Bedeutung, ausgezeichnete Pharmazeutika mit höheren potentiellen Aktivitäten zu finden.
- Wir haben gewisse 3-unsubstituierte, alkyl- oder phenyl-6- substituierte Alkoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinoxaline mit pharmazeutisch interessanten Eigenschaften gefunden, die inhibierende Wirkung auf Plättchenaggregation und/oder inhibierende Wirkung auf phosphodiesterase haben.
- Die vorliegende Erfindung stellt daher eine Verbindung zur Verfügung, bei der es sich um ein 6-substituiertes Alkoxy-2- oxo-1,2-dihydrochinoxalin-Derivat der Formel (I):
- mit den folgenden Bedeutungen handelt:
- Z ist N und ist eine Doppelbindung oder Z ist NH und ist eine Einfachbindung,
- R&sub1; ist Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkylgruppe, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch mindestens einen Substituenten aus der durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe und C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe gebildeten Gruppe substituiert ist,
- A ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe und
- R ist eine Carboxylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe,
- oder 1-Cycloalkyl-tetrazol-5-yl, worin R&sub2; eine
- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, wobei die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder durch mindestens einen Substituenten aus der durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe gebildeten Gruppe substituiert ist, und R&sub3; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe ist oder R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind,
- bilden, worin R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe sind, die durch mindestens einen Substituenten aus der durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe gebildeten Gruppe substituiert ist, oder ein pharmakologisch verträgliches nichttoxisches Salz der Verbindung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (I) oder eines pharmakologisch verträglichen nichttoxischen Salzes davon, bei dem man
- (i) für: Z ist NH, ist eine Einfachbindung und R ist eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder 1-Cycloalkyl-tetrazol-5-yl; eine Verbindung der Formel [2]
- worin R' eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder 1-Cycloalkyltetrazol-5-yl ist, A und R&sub1; die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R&sub7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, reduziert und die Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt und das zu erhaltende Produkt zyklisiert;
- (ii) für : Z ist N, ist eine Doppelbindung und R ist eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder 1-Cycloalkyl-tetrazol-5-yl; eine Verbindung der Formel [3]:
- worin R' eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder 1-Cycloalkyltetrazol-5-yl ist und A und R&sub1; die vorstehenden Bedeutungen besitzen, oxidiert;
- (iii) für: Z ist N, ist eine Doppelbindung und R ist eine Carboxylgruppe;
- eine Verbindung der Formel [1a']:
- entestert, worin R&sub8; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, A und R&sub1; die vorstehenden Bedeutungen besitzen;
- (iv) für: Z ist N, ist eine Doppelbindung und R ist - CONR&sub2;R&sub3;, worin R&sub2; und R&sub3; die vorstehenden Bedeutungen besitzen;
- ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid einer Verbindung der Formel [1b] bildet:
- worin A und R&sub1; die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und die so gebildete Verbindung mit einem Amin der Formel [6]:
- HNR&sub2;R&sub3; [6]
- umsetzt, worin R&sub2; und R&sub3; die vorstehenden Bedeutungen besitzen; oder eine Verbindung der Formel [7] reduziert:
- worin A, R&sub1; R&sub2; und R&sub3; die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und R&sub7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, das so erhaltene Produkt zyklisiert und das durch Zyklisierung erhaltene Produkt oxydiert
- (v) für: Z ist NH, ist eine Einfachbindung und R ist eine Carboxylgruppe;
- eine Verbindung der Formel [1d']:
- entestert, worin A und R&sub1; die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R&sub8; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist; oder
- (vi) für: Z ist NH, ist eine Einfachbindung und R ist - CONR&sub2;R&sub3;, worin R&sub2; und R&sub3; die vorstehenden Bedeutungen besitzen;
- ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid einer Verbindung der Formel [1e] bildet:
- worin A und R&sub1; die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und die so gebildete Verbindung mit einem Amin der Formel [6] umsetzt: HNR&sub2;R&sub3; [6]
- worin R&sub2; und R&sub3; die vorstehenden Bedeutungen besitzen; oder eine Verbindung der Formel [7] mit der vorstehenden Kennzeichnung reduziert und das 50 erhaltene Produkt zyklisiert; und gegebenenfalls die resultierende Verbindung der Formel [1], die nach einer der Methoden (i) bis (vi) erhalten worden ist, in ein pharmakologisch verträgliches nichttoxisches Salz überführt.
- Die vorliegende Erfindung stellt zudem eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches nichttoxisches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
- Weiter stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch verträgliches nichttoxisches Salz davon zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Thrombose oder des Kreislaufs, zur Verfügung.
- Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus die Anwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch verträglichen nichttoxischen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Thrombose oder des Kreislaufs zur Verfügung.
- Beispiele für pharmakologisch verträgliche nichttoxische Salze sind Salze von anorganischen Säuren wie Hydrochlorid-, Sulfat- oder Phosphatsalze und Salze von organischen Säuren wie Acetat-, Propionat-, Butyrat-, Glycolat-, Gluconat-, Malat-, Tartrat-, Succinat-, Mandelat-, Glutamat-, Aspartat-, Methansulfonat- oder Toluolsulfonatsalze.
- Eine C&sub1;-C&sub6;-Gruppe hat 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 - 4 Kohlenstoffatome.
- Die Verbindung (1) kann mit dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (1), wobei Z N ist, eine Doppelbindung ist und R (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder 1-Cycloalkyl-tetrazol-5-yl ist, (im folgendem Verbindung [1a] bezeichnet) der Formel
- wobei R' (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder 1-Cycloalkyltetrazol-5-yl ist:
- Die Verbindung [1a] kann durch Reduktion und Zyklisierung einer Verbindung der Formel (2) hergestellt werden:
- wobei R&sub7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist und A, R&sub1; und R' wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel
- zu erhalten, wobei R&sub1; , R' und A wie vorstehend definiert sind, die dann mit einem Oxidationsmittel oxidiert wird.
- In der vorstehenden Verbindung (2) ist R&sub1; Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl oder Hexadecyl), eine unsubstituierte phenylgruppe oder eine phenylgruppe, die durch mindestens einen Substituenten aus der durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe gebildeten Gruppe substituiert ist.
- A ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe, die gegebenenfalls verzweigt ist. Beispiele sind Methylen, Ethylen, Methylmethylen, Propylen, Isobutylen oder Pentylen.
- In der Verbindung (2) ist R¹ eine (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder 1-Cycloalkyl-tetrazol-5-yl. Die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe kann eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy sein. Die C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise eine Cyclohexylgruppe. R&sub7; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wie Methyl oder Ethyl.
- Die Verbindung (2) ist eine neuartige Verbindung und sie kann durch O-Alkylierung eine Verbindung der Formel
- wobei R&sub1; und R&sub7; wie vorstehend definiert sind, mit einem Halogenid der Formel X - A - R' (5) wobei X ein Halogenatom ist und A und R' wie vorstehend definiert sind, in einem Reaktionsmedium erhalten werden.
- Die Verbindung (4) kann mit einem Verfahren hergestellt werden, gemäß dem ein kommerziell erhältliches 3-Fluor-4-nitrophenol mit einer α-Aminosäure der Formel
- wobei R&sub1; wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines Alkalis, z.B. eines Alkalihydrogencarbonats wie Natriumhydrogencarbonat oder eines Alkalicarbonats wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, unter Rückflug mit Wasser, das ein C&sub1;-C&sub6; Alkanol wie Methanol oder Ethanol enthält, umgesetzt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, um das Reaktionslösungsmittel zu entfernen, getrocknet, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanol dazugegeben und durch Zugabe von Thionylchlorid verestert.
- Die Isolierung des produkts (4) kann dadurch erfolgen, daß das unlösliche Material herausfiltriert wird, das Reaktionslösungsmittel entfernt wird, und anschließend der Rückstand mit einem mit Wasser nicht vermischbaren organischen Lösungsmittel wie Chloroform, gelöst, getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und weiter mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt wird. Die so erhaltene Verbindung (4) ist eine neuartige Verbindung.
- A und R' in dem Halogenid (5) sind wie vorstehend beschrieben. X in Formel (5) ist ein Halogenatom wie Chlor oder Brom. Die O-Alkylierung der Verbindung (4) mit dem Halogenid (5) wird vorzugsweise durchgeführt, indem die Verbindung (4) in einer Alkanollösung wie einem Ethanolderivat mit einem Alkalimetall wie Natriummetall gelöst wird und Ethanol zur Aktivierung der Hydroxylgruppe abdestilliert wird.
- Ein Beispiel für ein Lösungsmittel für die O-Alkylierung ist Dimethyl formamid.
- Die O-Alkylierungsreaktion verläuft vorzugsweise unter Erwärmen. Die Reaktion kann beendet werden, wenn die maximale Produktion an Verbindung (2) erreicht ist.
- Die Isolierung des produkts (2) kann durchgeführt werden, indem das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in einem mit Wasser nicht vermischbaren organischen Lösungsmittel wie Chloroform gelöst, mit verdünntem wässrigen Alkali gewaschen, die organische Schicht getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert wird. Die weitere Reinigung kann mittels Silicagel- Chromatographie mit einem Eluierungslösungsmittelgemisch wie Benzol-Ethylacetat durchgeführt werden.
- Die Reduktion und Zyklisierung des Nitrobenzolderivats (2) kann durchgeführt werden, indem die Verbindung (2) in einem Lösungsmittel, z.B. einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanol wie Ethanol, gelöst wird, ein Reduktionsmittel, wie ein Überschuß an Eisenpulver, dazugegeben wird, das die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert und Chlorwasserstoff/C&sub1;-C&sub6;-Alkanol unter Erwärmen zur Vervollständigung der intramolekularen Zyklisierung dazugegeben wird.
- Die Isolierung des Produkts (3) kann durchgeführt werden, indem das unlösliche Material, falls vorhanden, mittels Filtration entfernt wird, das Lösungsmittel abdestilliert wird, der Rückstand in einem mit Wasser nicht vermischbaren organischen Lösungsmittel wie Chloroform gelöst wird, mit verdünntem wässrigen Alkali gewaschen wird und das Lösungsmittel nach dem Trocknen entfernt wird. Bei dem vorstehenden Isolierungsvorgang wird ein Teil des Produkts (3) oxidiert und die so erhaltene Verbindung (1a) ist mit dem produkt vermischt. Das Produkt (3) kann mittels Silicagel-Chromatographie mit einem Eluierungslösungsmittel wie Chloroform-Methanol isoliert und gereinigt werden. Um jedoch die Verbindung (1a) zu erhalten, kann das Produkt (3), das mit der Zielverbindung (1a) vermischt ist, mit einem bevorzugten Oxidationsmittel behandelt werden, um so das Produkt (1a) ohne einen Reinigungsvorgang zu erhalten. Beispielsweise wird ein verunreinigtes Produkt (3), das in Benzol gelöst ist, erwärmt, nachdem Dichlordicyanobenzochinon zugesetzt worden ist, bis das Produkt (3) vollständig umgesetzt worden ist, und ein unlöslicherBestandteil wird, falls erforderlich, unter Erwärmen behandelt, anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels Silicagel-Chromatographie mit einem Eluierungslösungsmittel aus Chloroform-Methanol isoliert und gereinigt, um so das Produkt (1a) zu erhalten.
- Ein anderes Verfahren zur Oxidation des produkts (3) ist die Oxidation mit wässrigem Wasserstoffperoxid, wobei das Produkt (3) in einer Ethanollösung oxidiert wird.
- Wenn das Reaktionsgemisch mit einem Filtermittel filtriert und die konzentrierte Filtratlösung wie sie ist gelassen wird, wirkt in der vorstehenden Reduktion-Zyklisierung-Reaktion Eisen(III)chlorid, das durch Reaktion von Eisenpulver und Wasserstoffchlorid erzeugt worden ist, als Oxidationsmittel für das produkt (3), so daß die Gesamtmenge an produkt
- (3) in das Produkt (1a) übergeführt wird, das durch denselben vorstehend beschriebenen Vorgang gereinigt werden kann.
- Ein anderes Verfahren zur Reduktion und Zyklisierung besteht darin, daß eine Verbindung (2), die in einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanol wie Ethanol gelöst ist, mit einem Pd/C-Katalysator katalytisch hydriert wird. Die Reaktion läuft im allgemeinen bei Raumtemperatur ab. Das Produkt (3) kann erhalten werden, indem der Katalysator und das Reaktionslösungsmittel entfernt werden, und anschließend mit demselben vorstehend beschriebenen Vorgang gereinigt wird. Das Produkt (1a) kann durch Oxidation des Produkts (3) erhalten werden.
- Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1 ), wobei Z N ist, eine Doppelbindung ist und R eine Carboxylgruppe ist, der Formel (1b):
- wobei R&sub1; und A wie vorstehend definiert sind.
- Die Verbindung (1b) kann erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel (la), in der R' eine (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe ist, (im folgenden Verbindung (1a') bezeichnet), der Formel:
- wobei R&sub8; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist und R&sub1; und A wie vorstehend definiert sind, entestert wird.
- Bei der vorstehenden Entesterung wird die Verbindung (1a'), die in einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanol gelöst ist, mit einem Alkalihydroxyd wie KOH or NaOH behandelt. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur und kann beendet werden, wenn die Verbindung (la? ) vollständig umgesetzt worden ist.
- Die Isolierung des produkts (lb) kann erfolgen, indem Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert wird, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1), wobei Z N ist, eine Doppelbindung ist und R -CONR&sub3;R&sub2; ist, der Formel (1c):
- wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und A wie vorstehend definiert sind.
- Die Verbindung (1c) kann hergestellt werden, indem ein Säurehalogenid oder Anhydrid der Verbindung (1b) gebildet wird und die so gebildete Verbindung mit einem Amin der Formel RNR&sub2;R&sub3; (6) wobei R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, umgesetzt wird.
- R&sub2; in dem Amin (6) ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und R&sub3; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe oder R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind,
- wobei R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe sind.
- Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen sind gegebenenfalls verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder t-Butyl. Beispiele für die Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind eine Hydroxyalkylgruppe, in der die Alkylgruppe eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxypropyl ist. Die substituierte phenylgruppe in der Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist eine Phenylgruppe, die wenigstens einen Substituenten aus der durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe gebildeten Gruppe hat.
- Die durch R&sub5; und R&sub6; dargestellte substituierte Phenylgruppe ist eine phenylgruppe, die wenigstens einen Substituenten aus der durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe und C&sub1;&submin;C&sub6;-Alkoxygruppe gebildeten Gruppe hat.
- Beispiele für das Amin (6) sind Diethylamin, N-Methyl-cyclohexylamin, N-Ethylcyclohexylamin, N-2-Hydroxyethyl-cyclohexylamin, N-Benzylcyclohexylamin, Piperidin, 4-phenylpiperidin, Piperazin, 4-Phenylpiperazin oder 4-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl )piperazin.
- Ein Säurehalogenid der Verbindung (1b) kann durch eine bekannte Halogenierung mit einem bekannten Halogenierungsmittel erzeugt werden. Beispiele für ein Halogenierungsmittel sind SOCl&sub2;, PCl&sub5;, POCl&sub3; oder SOBr&sub2;. Die Halogenierung kann in einem Reaktionsmedium wie Chloroform durchgeführt werden.
- Ein Säureanhydrid der Verbindung (1b) kann durch Umsetzung einer Verbindung (1b) mit einem Carbonsäurehalogenid wie Pivaloylchlorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid in Gegenwart eines tertiären organischen Amins wie Triethylamin hergestellt werden, um ein Mischanhydrid einer Verbindung (1b) und einer Carbonsäure zu bilden.
- Die so gebildete Verbindung (1b) wird in ein reaktives Derivat übergeführt und das Derivat wird mit dem vorstehenden Amin (6) umgesetzt. Die Reaktion verläuft im allgemeinen unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur. Die Isolierung des Produkts kann durch Vermischen mit einem mit Wasser unmischbaren oder einem organischen Lösungsmittel, Waschen mit einer verdünnten Alkalilösung, Trocknen, Entfernung des Lösungsmittels und Chromatographieren des Rückstands mit einer Silicagel-Säule mit einem Eluiersystem aus Chloroform- Methanol erfolgen.
- Ein weiteres Verfahren zur Synthese der Verbindung (1c) ist wie folgt.
- Eine Verbindung der Formel (7):
- wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub7; und A wie vorstehend definiert sind, wird reduziert, zyklisiert und anschließend mit einem Oxidationsmittel oxidiert.
- Die Verbindung (7) kann durch O-Alkylierung der Verbindung (4) mit einem Halogenid der Formel (8): X-A-CONR&sub2;R&sub3; (8) wobei R&sub2;, R&sub3;, A und X wie vorstehend definiert sind, in einem Reaktionsmedium hergestellt werden.
- Die vorstehende Reduktion, Zyklisierung und Oxidation können auf dieselbe Weise wie im Verfahren (A) durchgeführt werden.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1) der Formel (1d), wobei Z NH ist, eine Einfachbindung ist und R eine (C&sub1;&submin;C&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder 1 -Cycloalkyl-tetrazol-5-yl ist:
- wobei R' eine (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder 1-Cycloalkyl-tetrazol-5-yl ist und R&sub1; und A wie vorstehend definiert sind.
- Die vorstehende Verbindung (1d) kann durch Isolierung und Reinigung der Verbindung (3) erhalten werden.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1) der Formel (1e), wobei Z NH ist, eine Einfachbindung ist und R eine Carboxylgruppe ist:
- wobei R&sub1; und A wie vorstehend definiert sind.
- Die vorstehende Verbindung (1e) kann durch Entesterung einer Verbindung der Formel (1d) erhalten werden, in der R' eine (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe ist. Diese wird durch die folgende Verbindung (1d') dargestellt:
- wobei R&sub8;, R&sub1; und A wie vorstehend definiert sind.
- Die vorstehende Entesterung wird durch Behandlung der Verbindung (1d'), die in einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanol gelöst ist, mit einem Alkalihydroxid wie KOH oder NaOH durchgeführt. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur und kann beendet werden, wenn die Verbindung (1d') vollständig umgesetzt worden ist.
- Die Isolierung des Produkts (1e) kann durch Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch, Ansäuren mit Chlorwasserstoffsäure, Abfiltrieren der ausgefallenen Kristalle, Waschen mit Wasser und Trocknen erfolgen.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1) der Formel (1f), wobei Z NH ist, eine Einfachbindung ist und R -CONR&sub2;R&sub3; ist:
- wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und A wie vorstehend definiert sind:
- Eine Verbindung (1f) kann durch Bildung eines Säurehalogenids oder Anhydrids der Verbindung (1e) und Umsetzung der so gebildeten Verbindung mit einem Amin (6) hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen und die Isolierung der Verbindung (1f) können dieselben wie im Verfahren (C) sein. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1f) besteht darin, daß die Verbindung (7) reduziert und die so erhaltene Verbindung zyklisiert wird.
- Die Reduktion und Zyklisierung können wie im Verfahren (A) erfolgen.
- Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung sind in Tabelle 3 veranschaulicht.
- Die pharmakologische Aktivität der Verbindung (1) wird nachstehend veranschaulicht.
- Ein Gemisch aus 700µl 2 mmol MgCl&sub2;/40 mmol Tris-puffer (pH 7,5), 100µl Enzymlösung (eine rohe Enzymfraktion, die aus Kaninchenplättchen, die ultraschallbehandelt worden sind, erhalten worden ist) und 100 µl Testlösung (in 50 % wässrigem Methanol gelöste Verbindung) wird bei 30ºC 5 Minuten lang inkubiert. 100µl (50µg), 3', 5' zyklisches AMP wird dazugegeben und weiter 40 Minuten lang inkubiert. Die Reaktion wird durch 5 Minuten langes Erhitzen bei 100ºC gestoppt. Die Menge an 5'-AMP in dem Überstand, der bei 3000 Upm für 5 Minuten erhalten worden ist, wird mit HPLC gemessen.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Wie in der Tabelle gezeigt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindung mit 1 - 10µg/ml inhibierende Aktivität auf zyklische AMP/phosphodiesterase. Tabelle I Inhibitorverhältnis (%) Verbindung Nr.
- Ein plättchenreiches Kaninchenplasma (5 x 10&sup5;/mm³), dem 1/10 Volumen einer 3,8 % Natriumcitratlösung (216µl) zugesetzt worden ist, wird in einem Aggregometer bei 37ºC, 1000 Upm, 3 Minuten lang inkubiert. 12µl Testlösung (Endkonzentration 10 µmol) wird dazugegeben und weiter 3 Minuten lang inkubiert, und 2,5 µg/ml Collagen (Aggregationsmittel), 2,5 µmol ADP, 0,05 µg/ml Plättchenaktivierungsfaktor (PAF) oder 12µl 0,25 mmol Arachidonsäure (A.A.) wird als Aggregationsmittel dazugegeben und die Aggregationsaktivität der Plättchen gemessen.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Wie in der Tabelle gezeigt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen mit 10µmol deutliche inhibierende Aktivität auf Plättchenaggregation. Tabelle 2: Inhibitorverhältnis (%) Collagen Verbindung Nr.
- Wie vorstehend erläutert, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung (1) oder deren Salz inhibierende Aktivität auf Plättchenaggregation und/oder inhibierende Wirkung auf zyklische AMP/Phosphodiesterase und ist als ein antithrombotisches oder Kreislaufheilmittel verwendbar.
- Durch die folgenden Beispiele wird die vorliegende Erfindung weiter veranschaulicht:
- In den Beispielen wird der Rf der Silicagel-Dünnschichtchromatographie (TLC), falls nicht angegeben, mit dem folgenden Träger und Entwicklungsmittel gemessen.
- Träger: Silicagel, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Art 5715 (Merck)
- Entwickler: a; Chloroform - Methanol (20 : 1)
- b; Chloroform - Methanol (10 : 1)
- c; Benzol - Ethylacetat (5 : 1)
- Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen (1), die in den folgenden Beispielen erhalten worden sind, sind in den Tabellen 12 und 13 gezeigt.
- 30 mmol 3-Fluor-4-nitrophenol, 50 mmol α-Aminosäure und 100 mmol Natriumhydrogencarbonat werden zu einem Gemisch aus 80 ml Ethanol und 20 ml Wasser gegeben und unter Rückfluß gekocht. Die Reaktion wurde durch Überwachen des Verschwinden eines Flecks der Phenolverbindung in der Silicagel-Dünnschichtchromatographie (TLC) beendet. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 6 N HCl angesäuert, im Vakuum konzentriert und anschließend wurde der Rückstand vollständig getrocknet. Es wurden 100 ml Ethanol dazugegeben, unter Eiskühlung wurden 5 ml Thionylchlorid tropfenweise zugegeben, anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand, der in Chloroform gelöst worden ist, wurde mit Wasser gewaschen, durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (WAKO Pure Chem. Co., Wakogel C-200) gegeben, die mit Benzol beladen war und mit Benzol-Ethylacetat (50 : 1) eluiert, wobei N-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-aminosäureethylester erhalten wurde.
- Der Reaktionsmaßstab (reaction scale) (bezogen auf 3-Fluor-4- nitrophenol), verwendete Aminosäure, Rückflußzeit und Menge und Ausbeute des Produkts sind in Tabelle 4 gezeigt.
- Die physikalischen Eigenschaften von N-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-aminosäureethylester sind in Tabelle 5 gezeigt.
- 10 mmol N-( 5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-aminosäureethylester, der in den Referenzbeispielen 1 - 10 erhalten worden ist, wurde zu und in 10 mmol Natriummetall (0,23 g) gelöst, das in 50 ml Ethanol gelöst war, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Dimethylformamid und 1,95 γ-Brombuttersäureethylester gegeben und bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit verdünntem wässrigen Natriumcarbonat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden zusammengegeben, durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Benzol beladen war, und mit Benzol-Ethylacetat (50 : 1) eluiert, wobei das Produkt erhalten wurde.
- Der Reaktionsmaßstab (bezogen auf N-(5-Hydroxy-2-nitrophenol)-aminosäure, die eingesetzt wurde) Rückflußzeit, Menge an verwendetem Silicagel und Menge und Ausbeute des Produkts sind in Tabelle 6 gezeigt.
- Die physikalischen Eigenschaften von N-(5-(3-Ethoxycarbonyl) propoxy-2-nitrophenyl)-aminosäureethylester sind in Tabelle 7 gezeigt.
- Eisenpulver (4-5-fache der Äquivalenzmenge) wurde zu N-(5-(3- Ethoxycarbonyl)propoxy-2-nitrophenyl)-aminosäureethylester (ein Ausgangsmaterial) gegeben, das in Ethanol gelöst war. Ungefähr 5 N HCl/Ethanol wurde langsam tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben und 3 Stunden lang umgesetzt. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit Ethanol gewaschen. Die vereinigte Lösung (Filtrat und Waschlösung) wurde im Vakuum konzentriert. Der in Chloroform gelöste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und die wässrige Schicht wurde wieder mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroformschicht wurde mit verdünntem wässrigen Natriumcarbonat gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der ein Gemisch aus dem vorstehenden Produkt und 3-substituiertem-6-(3-Ethoxycarbonyl-propoxy)-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin war. Eine äquimolare Menge an Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) wurde zu dem in Benzol gelösten Rückstand gegeben und 3-4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert, um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen, die filtrierten Bestandteile wurden mit Benzol vollständig gewaschen und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Chloroform beladen war und durch Eluieren mit Chloroform-Methanol (20 : 1) gereinigt, wobei das Produkt erhalten wurde.
- In Tabelle 8 sind die Mengen an Ausgangsmaterial, des eingesetzten Ethanols, des eingesetzten Eisenpulvers, des eingesetzten HCl/Ethanols, des eingesetzten DDQ, des eingesetzten Silicagels und die Verbindungsnummer des Produkts und dessen Ausbeute angegeben.
- 2 N NaoH wurde zu einer Suspension aus 10 mmol des Esters, der in Referenzbeispiel 1 - 10 erhalten worden ist, in 10 ml Ethanol gegeben. 2 N NaCH wurde zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Wasser gegeben, das dann auf annähernd pH 2 durch Zugabe von 6 N HCl eingestellt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, vollständig mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das Produkt erhalten wurde.
- In Tabelle 9 sind die Verbindungsnummer des vorstehenden Esters, die eingesetzte Menge, die eingesetzte 2 N NaCH, die Produktnummer, die erhaltene Menge und Ausbeute angegeben.
- 2 mmol der in Beispiel 11 - 20 erhaltenen Carbonsäure wurden zu 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine äquimolare Menge an Triethylamin wurde dazugegeben, eine äquimolare Menge an Pivaloylchlorid wurde weiter tropfenweise bei -10ºCC zugegeben und unterhalb von -10ºCC 1 Stunde lang gerührt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde auf einmal eine äquimolare Menge an Arnin gegeben und 3 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur schrittweise auf Raumtemperatur gebracht wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Chloroform gegeben und mit verdünntem wässrigen Kaliumcarbonat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde zudem mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroformschicht wurde durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200, 70g) gegeben und mit Chloroform-Methanol eluiert, wobei das Produkt erhalten wurde. Die Nummer der Carbonsäure, deren eingesetzte Menge, die Art des Amins, die eingesetzte Menge, das Verhältnis des Chloroform-Methanol-Lösungsmittelsystems, die Nummer der erhaltenen Verbindung, die erhaltene Menge und deren Ausbeute sind in Tabelle 10 angegeben.
- 50 g 3-Fluor-4-nitrophenol (0,138 Mol), 48 g Glycin (0,637 Mol) und 107 g Natriumhydrogencarbonat (1,27 Mol) wurden zu einem Gemisch aus 600 ml Ethanol und 100 ml Wasser gegeben und 5 Tage unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter HCl angesäuert und filtriert. Der Filtratbestandteil wurde mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet, wobei N-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-aminoessigsäure als ein gelber Feststoff erhalten wurde. Ausbeute: 66,4 g (Ausbeute: 98 %).
- 30,84 g Thionylchlorid (260 mmol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu 45,78 g N-(Hydroxy-2-nitrophenyl)-aminoessigsäure (216 Mol), die in 500 ml Methanol gelöst war, über 30 Minuten zugegeben, dann 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der abfiltrierte Bestandteil wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Das vorstehende Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der ausgefallene Bestandteil wurde mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Der so erhaltene Feststoff wurde zusammengegeben, wobei 47,5 g Produkt erhalten wurden (Ausbeute: 97 %).
- 8,31 N-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-aminosäuremethylester (37 mmol) wurden in 0,85 g Natriummetall (37 mmol), das in 100 ml Methanol gelöst war, gelöst und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 80 ml Dimethylformamid gelöst, 5,3 ml γ-Brombuttersäureethylester (37 mmol) wurden zu dem Rückstand gegeben, und bei 60ºC 14 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Chloroform beladen war, und mit Cloroform eluiert, wobei das Produkt als gelbe Kristalle erhalten wurde. Ausbeute: 10,76 g (Ausbeute: 86 %)
- 2,42 g N-(5-(3-Ethoxycarbonyl)propoxy-2-nitrophenyl)-aminoessigsäuremethylester (7,1 mmol) und 7,26 g Eisenpulver wurden zu 100 ml Ethanol gegeben.
- Ungefähr 5 N HCl/Ethanollösung wurde langsam tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Die gelbe Farbe der Lösung wechselte unter Erzeugung von Wasserstoffgas zu farblos.
- HCl/Ethanollösung wurde zugegeben, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war (durch Beobachtung des Wechsels des Reaktionsgemischs zu farblos erkennbar). Das Reaktionsgemisch wurde in Chloroform-Wasser abdekantiert. Die organische Schicht wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicalgel-Säule (C- 200) gegeben, die mit Chloroform beladen war, und durch Eluieren mit Chloroform-Methanol (100 : 1) gereinigt, wobei die Verbindung 925 erhalten wurde.
- Ausbeute: 1,4 g (Ausbeute: 70 %).
- 4,5 g Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) (19,8 mmol) wurden zu 5 g der Verbindung 925 (18 mmol), die in 300 ml Benzol gelöst war, unter Erhitzen gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde heiß abfiltriert und anschließend wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der in Chloroform gelöste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, durch Zugabe von wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Chloroform beladen war und durch Eluieren mit Chloroform-Methanol in der Reihenfolge (300 : 1), (200 : 1) und (100 : 1) gereinigt, wobei die Verbindung 914 als farblose Kristalle erhalten wurde.
- Ausbeute: 4 g (Ausbeute: 81 %)
- 6 ml 2 N NaCH wurden zu 3,6 mmol der Verbindung 914 (1 g, Ausgangsmaterial) gegeben, die in 50 ml 50 % wässrigem Ethanol gelöst war, und 1 - 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnte HCl wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um den pH im sauren Bereich einzustellen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wobei rohes 6-(3-Carboxypropoxy)-2-oxo-1,2- dihydrochinoxalin (Verbindung 938) erhalten wurde.
- 50 ml Dimethylformamid und 1 ml Triethylarnin wurden dazugegeben, 0,45 ml Pivaloylchlorid wurde tropfenweise zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 4,3 mmol Amin wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und Chloroform wurde dazugegeben. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silical-Gel-Säule (C-200) gegeben, die mit Chloroform beladen war, und mit Chloroform-Methanol in der Reihenfolge (100 : 1) und (50 : 1) eluiert, wobei das Produkt erhalten wurde. Das Ausgangsmaterial, Art des Amins, Nummer der erhaltenen Verbindung, erhaltene Menge und deren Ausbeute sind in Tabelle 11 angegeben.
- 15 g N-( S-Hydroxy-2-nitrophenyl)-aminoessigsäuremethylester (66,4 mmol) wurden in 1,83 g Natriummetall (797 mmol), das in 100 ml Methanol gelöst war, gelöst und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 150 ml Dimethylformamid gelöst und 12,6 ml γ-Bromvaleriansäureethylester (79,7 mmol) wurden dazugegeben und 20 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der in Chloroform gelöste Rückstand wurde durch Celite filtriert (Handelsname), um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Chloroform beladen war und mit Chloroform eluiert, wobei das Produkt als gelbe Kristalle erhalten wurde.
- Ausbeute 22,76 g (Ausbeute: 97 %)
- 14,1 g N-(S-(4-Ethoxycarbonyl)propoxy-2-nitrophenyl)-aminoessigsäuremethylester (40 mmol) und 42,3 g Eisenpulver wurden zu 300 ml Ethanol gegeben.
- Ungefähr 5 N HCl/Ethanollösung wurde tropfenweise unter Rückfluß zugegeben. Die gelbe Farbe der Lösung wechselte unter Wasserstoffgaserzeugung zu farblos. HCl/Ethanollösung wurde zugegeben bis das Ausgangsmaterial aufgebraucht war (durch Beobachtung des Wechsels der Reaktionsmischung zu farblos erkennbar). Das Reaktionsgemisch wurde in Chloroform-Wasser abdekantiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Chloroforni beladen war und durch Eluieren mit Chloroform-Methanol (100 : 1) gereinigt, wobei die Verbindung 927 erhalten wurde (farblose Kristalle).
- Ausbeute: 9,8 g (Ausbeute 84 %).
- 7,69 g Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) (33,9 mmol) wurde zu 9 g der Verbindung 927 (30,8 mmol), die in 600 ml Benzol gelöst war, unter Erwärmen gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde heil abfiltriert, anschließend wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der in Chloroform gelöste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Chloroform beladen war und durch Eluieren mit Chloroform-Methanol in der Reihenfolge (300 : 1), (200 : 1) und (100 : 1) eluiert, wobei die Verbindung 919 als farblose Kristalle erhalten wurde.
- Ausbeute 7,4 g (Ausbeute: 83 %).
- 6 ml 2 N NaoH wurden zu 500 mg der Verbindung 919 (1,72 mmol, Ausgangsmaterial) gegeben, die in 50 ml 50 % wässrigem Ethanol gelöst war, und 1 bis 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnte HCl wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um den pH im sauren Bereich einzustellen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wobei rohes 6-(4-Carboxybutoxy)-2-oxo-1,2dihydrochinoxalin erhalten wurde.
- 50 ml Dimethylformamid und 1 ml Triethylamin wurden dazugegeben, 0,45 ml Pivaloylchlorid wurden tropfenweise dazugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
- 4,3 mmol Amin wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und Chloroform wurde dazugegeben. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert.
- Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Chloroform beladen war, und mit Chloroform-Methanol (100 : 1) und (50 : 1) in dieser Reihenfolge eluiert, wobei das Produkt erhalten wurde.
- Das Ausgangsmaterial, Art des Amins, Nummer der erhaltenen Verbindung, Menge und deren Ausbeute sind in Tabelle 11 angegeben.
- 10 g N-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-aminoessigsäuremethylester (44 mmol) wurden zu 1,02 g Natriummetall (44 mmol), das in 100 ml Methanol gelöst war, gegeben und das Lösungsmittel wurde in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Dimethylformamid gelöst und 9,6 g N-Cyclohexyl-N-methyl-4chlorbutanamid (44 mmol) wurden dazugegeben und bei 100ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der in Chloroform gelöste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Benzol beladen war und mit Benzol-Ethylacetat (5 : 1) und (3 : 1) eluiert, wobei das Produkt als gelbe Kristalle erhalten wurde.
- Ausbeute: 10,3 g (Ausbeute: 58 %). Phenyl-proton Benzol-Ethylacetat
- 9g N-(S-(3-(N-Cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-propoxy}-2- nitrophenyl)-aminoessigsäuremethylester (22 mmol) und 27 g Eisenpulver wurden zu 150 ml Ethanol gegeben.
- Ungefähr 5 N HCl/Ethanollösung wurde tropfenweise unter Rückfluß zugegeben. Die gelbe Farbe der Lösung wechselte unter Erzeugung von Wasserstoffgas zu farblos. HCl/Ethanollösung wurde zugegeben, bis das Ausgangsmaterial aufgebraucht war (durch Beobactung des Wechsels der Reaktionsmischung zu farblos erkennbar). Das Reaktionsgemisch wurde in Chloroformwassriges Natriumhydrogencarbonat abdekantiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Chloroform beladen war und durch Eluieren mit Chloroform-Methanol (100 : 1) gereinigt, wobei Verbindung 929 erhalten wurde (farblose Kristalle).
- Ausbeute: 7g (Ausbeute: 91 %)
- 5 g N-( 5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-aminoessigsäuremethylester (22 mmol) wurden zu 509 mg Natriummetall (22 mmol) gegeben, das in 30 ml Methanol gelöst war, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. 100 ml Dimethylformamid wurden zu dem Rückstand gegeben und 5,36 g 1-Chlor-4-(1-cyclohexyl-tetrazol-5-yl)butan (22 mmol) wurden dazugegeben und bei 100ºC 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Benzol beladen war und mit Benzol-Ethylacetat (15 : 1) eluiert, wobei das Produkt als gelbe Kristalle erhalten wurde.
- Ausbeute: 2,9 g (Ausbeute: 30 %) Phenyl-proton Masse
- 1,9 g N-(5-{4-(1-Cyclohexyl-tetrazol-5-yl)-butoxy}-2-nitrophenyl)-aminoessigsäuremethylester (4,4 mmol) und 1,9 g 10 % Pd/Katalysator wurden zu 500 ml Ethanol gegeben.
- Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang unter Durchleitung von Wasserstoffgas gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Chloroform beladen war und durch Eluieren mit Chloroform-Methanol (200 : 1) gereinigt, wobei Verbindung 931, ein farbloser Feststoff, erhalten wurde.
- 2 g N-(5-{4-(1-Cyc1ohexyl-tetrazol-5-yl)-butoxy}-2-nitrophenyl)-aminoessigsäuremethylester (4,6 mmol) und 6 g Eisenpulver wurden zu 100 ml Ethanol gegeben.
- Ungefähr 5 N HCl/Ethanollösung wurde tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben bis das Ausgangsmaterial bei der TLC verschwunden war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde über Nacht stehengelassen. Verbindung 931 wurde durch Oxidation zu Verbindung 913 umgesetzt. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200) gegeben, die mit Chloroform beladen war und durch Eluieren mit Chloroform-Methanol (30 : 1) gereinigt, wobei Verbindung 913 (farblose Kristalle) erhalten wurde.
- Ausbeute: 854 mg (Ausbeute 50 %)
- 2,0 mmol 3-Methyl-6-(3-carboxypropoxy)-2-oxo-1,2-dihydro chinoxalin, das in Beispiel 11 erhalten worden war, wurden zu 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine äquimolare Menge Triethylamin wurde dazugegeben, eine äquimolare Menge Pivaloylchlorid wurde tropfenweise bei -10ºCC zugegeben und unterhalb -10 Cº 1 Stunde gerührt. 0,3 ml Cyclohexylethylamin wurden auf einmal zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben und 3 Stunden gerührt, die Temperatur wurde schrittweise auf Raumtemperatur gebracht. Chloroform wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und mit verdünntem wässrigen Kaliumcarbonat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroformschicht wurde durch Zugabe von wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C- 200, 70g) gegeben und mit Chloroform-Methanol (50 : 1) eluiert, wobei Verbindung 1029 erhalten wurde.
- Ausbeute: 0,47 g (Ausbeute: 63,3 %)
- 12,7 g 2-(N-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl))-aminopropionsäureethylester (50 mmol) wurden zu 1,15 g Natriummetall (50 mmol) gegeben, das in 150 ml Ethanol gelöst war, und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 300 ml Dimethylformamid gelöst und 10,45 g δ-Bromvaleriansäureethylester (50 mmol) wurden dazugegeben, und es wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der in Chloroform gelöste Rückstand wurde mit verdünntem wässrigen Kaliumcarbonat gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200, 120 g) gegeben, die mit Benzol beladen war und mit Benzol-Ethylacetat eluiert, wobei das Produkt erhalten wurde.
- Ausbeute: 17,13 g (Ausbeute: 93,1 %).
- In Referenzbeispiel 26 wurde 2-(N-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl))- aminopropionsäureethylester durch 2-(N-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl))-aminobuttersäureethylester (50 mmol) ersetzt, wobei das vorstehende Produkt erhalten wurde.
- Ausbeute: 18,42 g (Ausbeute: 93 %)
- 17,12 g 2-{N-(4-Ethoxycarbonyl)-butoxy}-2-nitrophenyl) )-aminopropionsäureethylester (44,84 mmol) und 11,6 g Eisenpulver wurden zu 350 ml Ethanol gegeben.
- Ungefähr 5 N HCl/Ethanollösung wurde tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert. Der in Chloroform gelöste Rückstand wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 500 ml Benzol gelöst, 10,2 g DDQ wurden zugegeben und anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200, 250 g) gegeben, die mit Chloroform beladen war und durch Eluieren mit Chloroform-Methanol (200 : 1) gereinigt, wobei Verbindung 1036 erhalten wurde.
- Ausbeute: 8,99 g (Ausbeute: 66,0 %)
- In Beispiel 66 wurde 2-{N-(5-(4-Ethoxycarbonyl)-butoxy-2-nitrophenyl)}-aminopropionsäureethylester durch 18,40 g 2-{N-5- (4-Ethoxycarbonyl)-butoxy-2-nitrophenyl)}-aminobuttersäureethylester (46,50 mmol) ersetzt; 12,9 g Eisenpulver und 11,1 g DDQ wurden verwendet, um Verbindung 1012 zu erhalten.
- Ausbeute: 9,12 g (Ausbeute: 61,7 %)
- 29,6 ml 2 N NaCH-Lösung wurden zu 8,99 g Verbindung 1036 (29,6 mmol) gegeben, die in 29,6 ml Methanol suspendiert war, und über Nacht gerührt. 88,8 ml Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und durch Zugabe von 6 N HCl wurde der pH auf 2 eingestellt.
- Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, vollständig mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Verbindung 1037 erhalten wurde.
- Ausbeute: 7,89 g (Ausbeute: 96,6 %).
- 28,0 ml 2 N NaCH-Lösung wurden zu 8,90 g Verbindung 1012 (28,9 mmol) gegeben, die in 28,0 ml Methanol suspendiert war, und über Nacht gerührt. 84,0 ml Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und der pH wurde durch Zugabe von 6 N HCl auf 2 eingestellt.
- Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser vollständig gewaschen und getrocknet, wobei Verbindung 1013 erhalten wurde.
- 5,0 mmol Verbindung 1037 wurden zu 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine äquimolare Menge Triethylamin wurde dazugegeben, eine äquimolare Menge Chlorisobutylformiat wurde tropfenweise bei -10ºCC zugegeben und bei -10ºCC 1 Stunde gerührt. 0,73 g N- Cyclohexyl-1,2-hydroxyethylamin wurde auf einmal zugegeben und 3 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur schrittweise auf Raumtemperatur gebracht wurde. Chloroform wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wurde mit verdünntem wässrigen Kaliumcarbonat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroformschicht wurde durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200, 120 g) gegeben und mit Chloroform-Methanol (30 : 1) eluiert, wobei Verbindung 1034 erhalten wurde.
- Ausbeute: 1,03 g (Ausbeute: 51,4 %)
- In Beispiel 70 wurde Verbindung 1037 durch Verbindung 13 ersetzt, wobei Verbindung 1015 erhalten wurde.
- Ausbeute: 0,98 g (Ausbeute: 47,2 %)
- 5,0 mmol Verbindung 1013 wurden zu 20 ml Tetrahydrofuran gegeben.
- Eine äquimolare Menge Triethylamin wurde dazugegeen, eine äquimolare Menge Chlorisobutylformiat wurde tropfenweise bei -10ºCC zugegeben, und bei -10ºC 1 Stunde gerührt. 0,68 ml N- Methylcyclohexylamin wurden auf einmal zugegeben und 3 Stunden gerührt, wobei die Temperatur schrittweise auf Raumtemperatur gebracht wurde. Chloroform wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wurde verdünntem wässrigen Kaliumcarbonat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroformschicht wurde durch Zugabe von wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (C-200, 120 g) gegeben und mit Chloroform-Methanol (50 : 1) eluiert, wobei Verbindung 1014 erhalten wurde.
- Ausbeute: 1,41 g (Ausbeute: 73,2 %)
- In Beispiel 72 wurde Verbindung 1013 durch Verbindung 37 ersetzt, und N-Methylcyclohexylamin wurde durch 0,77 ml N- Ethylcyclohexylamin ersetzt, wobei Verbindung 1035 erhalten wurde.
- Ausbeute: 1,49 g (Ausbeute: 77,4 %) Me: Methyl Et: Ethyl Pro: Propyl Bu: Butyl Ph: Benzolring Ch: Cyclohexanring Substituentenlage Piperidinring Piperazinring Tabelle 4 N-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-aminosäureethylester Phenol Aminosäure Zwischenprodukt Produkt Reaktionsmaßtab Rückflußzeit (Tage) Ausbeute (g) Ausbeute (%) phenyl Tabelle 5 Physikalische Eigenschaften des N-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-aminosäureethylesters Tabelle 6 N-(5-(3-Ethoxycarbonyl)-propoxy-2-nitrophenyl)-aminosäureethylester Ausgangsmaterial Produkt Reaktionsmaßstab mmol Erwärmungszeit (Std.) Silicagel (g) Ausbeute phenyl Tabelle 6 Physikalische Eigenschaften des N-(5-Ethcarbonyl)propoxy-2-nitrophenyl)-aminosäureethylesters Tabelle 8 3-substituiertes-6-(3-Ethoxycarbonylproxy)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin Ausgangsmaterial Zwischenprodukt Produkt Ethanol (ml) Eisenpulver (g) Silicagel (g) Ausbeute Tabelle 9 3-substituiertes-6-(3-Ethoxycarboxylproxy)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin Ester Produkt Beispiel Verbindung Nr. eingesetzte Menge Ausbeute (g) Tabelle 10 3-substituiertes-6-(N,N-di-substitutiertes-Aminocarbonyl)propoxy)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin Carbonsäure Produkt Me: Methyl Et: Ethyl Pro: Propyl Bu: Butyl Ph: Benzolring Ch: Cyclohexanring Substituentenlage Piperidinring Piperazinring Substitutientenlage Amin Chloroform: Methanol Beispiel Verbundung Nr. eingesetzt (mmol) Ausbeute Tabelle 11 6-(N,N-di-substitutiertes-Aminocarbonyl)alkoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin Me: Methyl Et: Ethyl Ph: Benzolring Ch: Cyclohexanring Substituentenlage Piperazinring Substitutientenlage Amin Beispiel Ausgang Produkt Verbundung Nr. Ausbeute Tabelle 12 Masse (Cl) jedes Phenyl-protonjedes Phenyl-proton Phenyl-proton Phenyl-proton Tabelle 13 Masse (Cl) jedes Phenyl-proton
Claims (9)
1.
Verbindung, bei der es sich um ein 6-substituiertes Alkoxy-2-
oxo-1,2-dihydrochinoxalin-Derivat der Formel (I):
mit den folgenden Bedeutungen handelt:
Z ist N und ist eine Doppelbindung oder Z ist NH und ist
eine Einfachbindung,
R&sub1; ist Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-
Alkylgruppe, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine
Phenylgruppe, die durch mindestens einen Substituenten aus der durch
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe und
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe gebildeten Gruppe substituiert ist,
A ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe und
R ist eine Carboxylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe,
-CCNR&sub2;R&sub3; oder 1-Cycloalkyl-tetrazol-5-yl, worin R&sub2; eine C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe oder eine Phenyl-
C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe ist, wobei die Phenylgruppe unsubstituiert ist
oder durch mindestens einen Substituenten aus der durch C&sub1;&submin;&sub3;-
Alkylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe
gebildeten Gruppe substituiert ist, und R&sub3; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe
oder eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe ist oder R&sub2; und R&sub3; zusammen mit
dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind,
bilden, worin R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe
oder eine Phenylgruppe sind, die durch mindestens einen
Substituenten aus der durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe
und C&sub1;&submin;&sub6;-AlkoxygrupPe gebildeten Gruppe substituiert ist,
oder eine pharmakologisch verträgl iches nichttoxisches Salz der
Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine Methyl-, Ethyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-,
Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Heptyi-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-,
Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl- oder
Hexadecylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R eine (C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxy)-carbonylgruppe, 1-(C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)-tetrazol-5-yl- oder
-CCNR&sub2;R&sub3; ist, worin R&sub2; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl
)- oder phenyl-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-Gruppe ist, worin die Phenylgruppe
unsubstituiert ist oder durch mindestens einen Substituenten aus
der durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe und C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe gebildeten Gruppe ist und R&sub3; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder
C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe ist oder worin R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem
Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind,
bilden, worin R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine
unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten,
die durch mindestens einen Substituenten aus der durch C&sub1;&submin;&sub3;-
Alkylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe
gebildeten Gruppe gewählt sind.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Verbindung in Form eines Hydrochlorids, Sulfats, Phosphats,
Acetats, Propionats, Butyrats, Glycolats, Gluconats, Malats,
Tartrats, Sukzinats, Handelats, Glutamats, Aspertats,
Methansulfonats oder Toluolsulfonats als Salz vorliegt.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der
vorhergehenden Ansprüche, bei dem man
(i) für: Z ist NH, ist eine Einfachbindung und R ist eine
(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder 1-Cycloalkyl-tetrazol-5-yl;
eine Verbindung der Formel [2]
worin R' eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder
1-Cycloalkyltetrazol-5-yl ist, A und R&sub1; die Bedeutungen gemäß Anspruch 1
besitzen und R&sub7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, reduziert und die
Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt und das zu erhaltende
Produkt zyklisiert;
(ii) für: Z ist N, ist eine Doppelbindung und R ist eine
(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder 1-Cycloalkyl-tetrazol-5-yl;
eine Verbindung der Formel [3]:
worin R' eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe oder
1-Cycloalkyltetrazol-5-yl ist und A und R&sub1; die Bedeutungen gemäß Anspruch 1
besitzen, oxidiert;
(iii) für: Z ist N, ist eine Doppelbindung und R ist eine
Carboxylgruppe;
eine Verbindung der Formel [1a']:
entestert, worin R&sub8; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist A und R&sub1; die
Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen;
(iv) für: Z ist N, ist eine Doppelbindung und R ist
-CCNR&sub2;R&sub3;, worin R&sub2; und R&sub3; die Bedeutungen gemäß Anspruch
besitzen;
ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid einer Verbindung der
Formel [1b] bildet:
worin A und R&sub1; die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen, und
die so gebildete Verbindung mit einem Amin der Formel [6]:
HNR&sub2; R&sub3; [6]
umsetzt, worin R&sub2; und R&sub3; die Bedeutungen gemäß Anspruch 1
besitzen; oder eine Verbindung der Formel [7] reduziert:
worin A, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die Bedeutungen gemäß Anspruch 1
besitzen, und R&sub7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, das so erhaltene
Produkt zyklisiert und das durch Zyklisierung erhaltene Produkt
oxydiert;
(v) für: Z ist NH, ist eine Einfachbindung und R ist eine
Carboxylgruppe;
eine Verbindung der Formel [1d']:
entestert, worin A und R&sub1; die Bedeutungen gemäß Anspruch 1
besitzen und R&sub8; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist; oder
(vi ) für: Z ist NH, ist eine Einfachbindung und R ist
-CCNR&sub2;R&sub3;, worin R&sub2; und R&sub3; die Bedeutungen gemäß Anspruchs 1
besitzen;
eine Säurehalogenid oder Säureanhydrid einer Verbindung der
Formel [1e] bildet:
worin A und R&sub1; die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen, und
die so gebildete Verbindung mit einem Amin der Formel [6]
umsetzt:
HNR&sub2; R&sub3; [6]
worin R&sub2; und R&sub3; die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen; oder
eine Verbindung der Formel [7] mit der vorstehenden
Kennzeichnung reduziert und das so erhaltene Produkt zyklisiert; und
gegebenenfalls
die resultierende Verbindung der Formel [I], die nach einer der
Methoden (i) bis (vi) erhalten worden ist, in ein
pharmakologisch verträgliches nichttoxisches Salz überführt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß
Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder
ein pharmazeutisch verträgl iches Verdünnungsmittel umfaßt.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1 zum Einsatz in einem Verfahren
zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen
Körpers.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in einem Verfahren
zur Behandlung von Thrombose oder des Kreislaufs.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Thrombose oder des
Kreislaufs.
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