DE2544243A1

DE2544243A1 - Cephalosporansaeurederivate

Info

Publication number: DE2544243A1
Application number: DE19752544243
Authority: DE
Inventors: Masaharu Fujimoto; Ichiro Isaka; Masaru Iwanami; Tetsuya Maeda; Masuo Murakami; Yoshinobu Nagano
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-10-11
Filing date: 1975-10-03
Publication date: 1976-04-22
Also published as: FR2287230A1; DK446575A; ES441703A1; JPS5143785A; GB1519187A; FR2287230B1; US4036834A

Description

Xamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo (Japan)

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 7-(^-hydroxysubstituierte Pyridylcarboxamido-<</ -phenyiacetaraido )-3-substituierte Thiomethyl-A^-cephem-i^-carbonsäurederivate. Genauer betrifft die Erfindung 7-{<£-hydroxy-substituierte Pyridylearboxamido-^-phenylacetamido)-3-substituiertc Thiomethyl-Δ -cephem-^cärbonsäurederivate mit der allgemeinen Formel- V

ICONH-CH-CONH

worinLAJ einen 6-gliedrigen Ring mit einem Schwefelatom oder 2 oder 3 Stickstoffatomen bedeutet und R¹ , R² und Έ?_t die gleich oder verschieden sind, jedes ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Alkanoylamidogruppe oder eine Oxogruppe darstellt jaowie ihre pharmakologisch zulässigen Salze.

Eine Serie von Cephelosporinderivaten mit der allgemeinen Formel

CH₂S-R'

COOH

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worin R einen 5- oder 6-ßlie«trigen heterocyclischen Ring bedeutet, der im Ring 1-4 Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome besitzt, ist in der BE-PS 776,222 beschrieben. Unter diese Cephalosporinderivate der vorstehenden Formel gehören auch Cephalosporinderivate, welche eine heterocyclische Acylgruppe eingeführt zu dor Aminogruppe deriC-Aminophenylacetamidogruppe in der 7-Position enthalten, wie dies in der allgemeinen Formel dargestellt

COOH

worin R eine heterocyclische Acylgruppe bedeutet» die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, und R hat die gleiche Bedeutung wie in der vorstehend genannten Formel angegeben.

Jedoch wird durch die vorstehend genannte BE-PS nicht praktisch oder ausdrücklich der NH-R-Typ von Verbindungen beschrieben, die dazu eine heterocyclische Acylgruppe besitzen oder keine Methylgruppe, wie die vorstehend genannten Cephelosporinderivate aufweisen. Weiterhin sind in der Beschreibung der BE-PS wedelt Angaben noch Vorschläge über die 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringe, substituiert durch eine -SH Gruppe, in der Erläuterung der Gruppe R^T beschrieben.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue 7-(^-hydroxysubstituierte Pyridylcarboxamido-^-phenylacetamido)-3-substituierte Thiomethyl-Δ -cephem-k-carbonsäurederivate mit der schon genannten allgemeinen Formel V zur Verfügung gestellt.

Die vorstehend genannten Verbindungen dieser Erfindung besitzen breite antibakterielle Aktivitäten gegen grampoeitive und gram-

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negative Bakterien und ganz besonders excellente antibakterielle Aktivitäten gegen Pseudomonas-und Proteus-Stämrae. Daher können die neuen Verbindungen für Mensch und Tier als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Erkrankungen durch Infektion mit diesen Bakterien Verwendung finden.

Gephalosporinderivate, die gegen Pseudomonas-Stämme wirksam sind, sind bisher nicht bekannt geworden.. Aber durch das Auffinden der Cephalosporinderivate dieser Erfindung ist es jetzt möglich, die Erkrankungen, die durch diese Stämme verursacht werden, zu behandeln. Hervorzuheben ist, da die Verbindungen dieser Erfindung ganz überlegen in der Wasserlöslichkeit sind, daß diese für die Verabreichung als Injektion geeignet sind.

In den Cephalosporansäurederivaten dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel V werden die Beispiele des 6-gliedrigen Ringes mit einem Schwefelatom, dargestellt durch Qf) ,genannt; Ein 2H-TWf»l»yranring und ein it-H-Thiopyranring. Beispiele des 6-gliedrigen Rinces mit 2 oder 3 Stickstoffatomen sind ein Pyridinring, ein Pyridazinring, ein Pyraginring, ein Pyrimidinring und dergl« Diese Ringe können teilweise gesättigt oder quaternwittwt ·«£&·"-Unter den vorstehenden Ringen, dargestellt durch (a) , sind der 4H-4-Thiopyronring, der Pyrimidinring und dergl. bevorzugt«

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Alle der Substituenten R , R und ^r in der allgemeinen Formel V sind nicht immer in den Verbindungen der Formel anwesend. Mit anderen Worten: Die Gegenwart dieser Substituenten ist begrenzt durch die Anzahl der Stickstoffatome, die den Ring Ck) bilden. Beispielsweise, wenn Ring (^ ein Triazin ist, ist der Substituent begrenzt auf eins, und wenn der Ring ein Pyrimidinring ist, ist der Substituent begrenzt auf zwei.

In den Substituenten R , R und R-^ der allgemeinen Formel V sind Beispiele für die niedere Alkylgruppe eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine iso-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe und dergl. Beispiele für die niedere Alkylthiogruppe sind eine

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Methylthiogruppe, eine Äthylthiogruppe, eine Propylthiogruppe und dergl. Beispiele für die niedere Alkanoylamid©gruppe sind eine Acetamidogruppe, eine Propionamidogruppe, eine is«-Valerylamidogruppe und dergl.

Beispiele für die Pyridincarbonsäure, die die Pyridyltarboxamidogruppe der Verbindungen dieser Erfindung bildet, sind Nicotinsäure, ieo-NicotinsMure, Picolinsäure und dergl.,und ein Hydrexysubstituent kann in jeder Stellung der Soure vorhanden sein. Zum Beispiel seien genannt /+-Hydroxynicotinsfture, 4-Hydroxypicolinsfture, 2-Hydroxynicetinsäiire und dergl.

Praktische Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung sind zum Beispiel 7^a-4~Hydroxynicotinoylamido)-^-phenylacetamido7-3-(^-rr.crcapto-S-methylpyrimidin-o-ylthiomethyl)-Δ -cephem-Zi-carbonsäure, 7"U^⁷ "*4-Hydroxynicotinoylamido)-öi/-phenylacetamidoJ-3-( 2-mercapto-3|5-climethyl-i!ι-oxo-/fH-thiopyΓan-6-ylthiomethyl)-Δ^-cephem-4-carbonsäure, 7- [( ^C -2-Hydroxyisonicotinoylamido) -as -phenylacetamidoj -3- (2-acetamido-4-nier capt»-1,3,5-triazin-6-ylthiomethyl)-^^-cephem-/_l.-carbonsäure, 7-[J. oO-k-Hydroxynicotinoylamido)-^-phenylacetamidoJ-3-(4-niercapt·- pyrimidin-6-ylthiomethyl)-A^-cephem-4-carbonsäure, 7-[_( o(/-4-Hydroxynicotinoylamido)-o(/-phenylacetamido]-3-(4-inercapt»-2-methylthiopyrimidin-6-ylthiomethyl)-A^-cephein-4-carbonsflure, 7-\\ ^-^-Hydroxynicotinoylamido)-^ -phenylacetamidoJ-3-(2-ainino-4-mercaptopyrimidin-6-ylthiomethyl)-A -cephem-4-carbonsäure und 7-H d(/-4-Hydroxynicotinoylamido )-OÜ -phenylacetamidoj-3-(3-mercaptopyridazin-6-ylthiomethyl)-Δ -cephem-4-carbonsäure.

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel V sind alle neue Verbindungen und werden durch Umsetzen von Cephaloglycin mit der Formel I

H₂N-CH-CONH-

COOH

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und der hydroxy-substituiert en Pyridincarbons.'iure mit der Formel II

COOH

oder ihrem reaktiven Derivat der Carboxygruppe, um die 7-Q^C ■ hydroxy-substituierte. Pyridyl-carboxamidoHTCr-phenylacetamido]-cephalosporansäure mit der allgemeinen Formel III

CONH-CH-CONH j | |

•v-^¹—' CH₂OCOCH* III ^COOH

zu bilden, und dann wird das Produkt und tlie dimercaptoheterocyclische Verbindung mit der allfiomeinen Formel IV

IV

12 3
umgesetzt, worin R , R und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel V haben, oder ihrem Alkallmetallsalz.

Die vorstehend angegebene Reaktion kann durch den folgenden Reaktionsablauf Wiedergegeben werden:

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II

OCOCH

1 (Cephaloglycin)

•der das reaktive Derivat ihrer Carboxygruppe

III

oder ihr·»

Alkalinetallsalz

In den vorstehenden Formelb haben R

¹ , R² und R³ die deiche

Bedeutung wie schon zuvor erläutert worden iat.

Die Reaktion der Stufe 1 in-dem vorstehenden Reaktionsschema wird ausgeführt durch Umsetzen von Cephaloglycin der Formel I und einer äquimolaren Menge oder einer überschüssigen Menge der Verbindung mit der Formel V oder ihrem reaktiven Derivat, Wenn die Verbindung der Formel II im freien Zustand oder in ihrer Salzform verwendet wird, wird es bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. N,N-Dichlorhexylcarbodiimid, Trialkylphosphat, Phosphoroxyhalid, Phosphortrihalid, Thionylhalid und Oxalylhalid, auszuführen. Gemäß der Kombination der Verbindung mit der Formel II und dem Kondensationsmittel, beispielsweise, wenn die Kombination mit dem

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Kondensationsmittel, wie z.B· Phasphortrihalid, Thionylhalid und dergl., ausgewählt wird, wird die Verbindung der Formel II in das Reaktionssystem nach Blockieren der Hydroxylgruppe mit einem Biockierdungsmittel, z.B. einer Benzyloxycarbonylgruppe, eingeführt. Die Biockierungsgruppe kann dann aus der Verbindung der Formel III oder V mit der blockierten Hydroxylgruppe, vorzugsweise der Verbindung der Formel III, durch ein bekanntes Verfahren entfernt werden, z.B. durch katalytische Hydrierung.

Beispiele der bevorzugten reaktiven Derivate der Verbindung mit der Formel II sind z.B. ein Säurehalid, ein Säureazid, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid wie ein Alkylcarbonsäuremischsäureanhydrid, Alkylphosphorigesäuremischsäureanhydrid, Dialkylphosphorsäuremischsäureanhydrid, Schwefelsäuremischsäureanhydrid, Säureamid mit Imidazol und ein aktiver Ester z.B. p-Nitrophenylester.

Wenn das Alkylcarbonsäuremischsäureanhydrid oder das Säurehalid als ihr reaktives Derivat verwendet wird, wird die Umsetzung unter Kühlung oder bei Raumtemperatur in einem gewöhnlichen organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid und dergl· oder ihrem Lösungsmittelgemisch, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triäthylamin, Dimethylanilin und dergl., ausgeführt·

Wenn die Verbindung mit der Formel II im freien Zustand oder in Form ihres Salzes verwendet wird, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Ν,Ν-Dicyclehexylcarbodiimid, Triäthylphosphat, PhoBphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid und dergl. durchgeführt.

Die so gebildete Verbindung der Formel III kann aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen chemischen Methoden isoliert oder gereinigt werden wie z.B. Extraktion, Umkristallisation usw. Aber es kann auch der Fall sein, daß das Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der Formel III enthält, in das darauffol-

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gende Reaktionaaystem für die Umsetzung mit der Verbindung der der Formel IV ohne Isolierung oder Reinigung eingesetzt werden kann.

Die Umsetzung der Stufe 2 wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel III und etwa einer äquimolaren Menge oder einer leicht überschüssigen Menge der Verbindung mit der Formel IV gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Äther, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder ihrem Gemisch, ausgeführt. Die Umsetzung wird im neutralen oder alkalischen Zustand in Gegenwart eines basischen Materials, wie einem Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetallcarbonate Triäthylamin und dergl., ausgeführt.

Die Reaktionsfolge der vorstehend erläuterten Stufe 1 und Stufe 2 kann auch umgekehrt werden. Dies bedeutet, daß die Reaktionsstufe 2 zuerst ausgeführt werden kann und dann die Reaktion der Stufe 1 angeschlossen wird.

Das hergestellte Produkt der Formel V kann abgetrennt und gereinigt werden nach üblichen chemischen Verfahren wie z.B, Extraktion, Umkristallisation und dergl. Weiterhin kann die Verbindung der Formel V in das Salz einer organischen Base, wie einem Alkalimetall, Ammoniak und dergl. oder eine organische Base, wie Triäthylamin, Diäthanolamin, Lysin, Ornithin und dergl., überführt werden.

Nun wird zur Verdeutlichung der ausgezeichneten pharmakologischen Effekte der Verbindungen dieser Erfindung die Minimum-Inhibitions-Konzentrat ion MIC ( ^/ml) der Verbindungen gegen verschiedene Bakterien in der folgenden Tabelle dargestellt, wobei die Verbindungen dieser Erfindung mit den Beispiel-Nummern versehen sind.

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Q -♦

C-1: 7-(oC-Micotinoylamido-oC-phenylacetamido)-3-(1-niethyl-H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-Δ -cephem-Zi--carbonsäure

C-2: 7-(⁰^-Hicotinoylamido- oC-phenylacetamidc}-3-(2-methyl-

,3 ,/f-thiadiazol-5-ylthiomethyl-^-cephem-Zf-carbonsäure.

Die Verbindungen C-1 und C-2 liegen innerhalb der Konzeption der BE-PS 776,222, sind jedoch darin nicht praktisch offenbart.

Name des in der Tabelle genannten Bakteriums:

Proteus rulgatie OXK US Proteus milRerifl OX 19US Proteua inirabilie IFW OM-19 Peeudomonee eeruginoea ATCC 8689 Paoudoftonaö aeruginoea 99 (Gentatnycin reeietent) Peeudomonae ovaiie IAM 1002 Eecherichia coli Kauffmann 0-1 Klebeiella pneumoniae ATCC 10031 Salfflotiella typhl H901W

Salmonella enteritidie Shigella flexnori 2a 1675 Shigella eonnei II 371^8 Bacillus «eRBtheriuo 10778 Bacillus flubfcilie ATCC 6633 Micfococcue flavue ATCC 10240 Staphylococcus eureus 209P Staphylococcus Shiaanishi Staphylococcus Onuna

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Da die Verbindungen dieser Erfindung eine hohe Löslichkeit in Wasser besitzen, sind sie recht gut für die Verabreichung als Injektion geeignet. Die experimentellen Untersuchungen, die die ausgezeichnete Wasserlöslichkeit der Verbindungen dieser Erfindung aufzeigen, sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Die Beobachtungen an den Lösungen werden mit bloßem Auge durchgeführt. Die beobachteten Lösungen sind mit ihrer Konzentration in der Tabelle angegeben.

	Konz entration:	klar	IO5C	20$
	1*	klar	klar	leicht trübe
Beispiel 2	klar	leicht	klar	klar
Beispiel 3	klar	trübe	trübe	geliert
Vergleich	klar

: 7-(c^-Nicotinoylamido-oC-phenylacetainido)-3-{2-ainino-4-ehloropyridin-6-ylthiomethyl)-A ^.cephem-carbonsäure

Nachfolgend wird die Erfindung durch die folgenden Beispiele praktisch erläutert;

Beispiel 1-a

In 40 ml Dichlormethan wurde 1,4 g 4-Hydroxynicotinsäure suspendiert. Nach Zugabe von 1,4 ml Triäthylamin zu der Suspension wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt, um eine nahezu transparente Lösung zu bilden. Die Lösung wurde auf 0 bis 5° C abgekühlt und 10 ml Dichlormethan, das 0,73 ml Thionylchlorid enthielt, wurde tropfenweise zu der Lösung bei der gleichen Temperatur hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt, wodurch eine Suspension von 4-Hydroxynicotinoylchlorid erhalten wurde·

In 100 ml Dichlormethan wurde 4,25 g Gephaloglycin-Monohydrat suspendiert. Dann wurde in der Suspension 2,8 ml Triäthylamin · aufgelöst. Zu dem Ansatz wurde 5 g wasserfreies Magnesiumsulfat

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hinzugefügt, und nach Durchrühren des Gemisches für etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur- wurde das Gemisch filtriert. Es wurde eine Lösung des Cephaloglycin Triäthylaminsalzes erhalten. Diese Lösung wurde auf -20° C abgekühlt, und die Suspension des vorstehend hergestellten 4-Hydroxyni2otinoylchlorids wurde tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt. Danach wurde das Kühlbad entfernt, und die Temperatur konnte auf Raumtemperaturansteigen. Das Gemisch wurde für etwa eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt.

Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei niederer Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt und der gebildete feste Rückstand wurde in 100 ml kaltem Wasser aufgelöst. Wenn das pH der Lösung auf 2 durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure eingestellt \tfurde, wurden weiße Kristalle abgeschieden, die durch Filtration abgetrennt wurden. Diese wurden mit Wasser und einer kleinen Menge Aceton gewaschen und danach getrocknet·

Die so erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml Dimethylformamid aufgelöst,und gebildete unlösliche Anteile wurden abfiltriert· Dann wurde e^ne 30$ige n-Butanollösung von Kalium-2-äthylhexanoat solange zu dem Filtrat gegeben bis eine Ausfällung einsetzte. . Dann wurden 100 ml Äther zu. der Suspension hinzugefügt. An« ' ■ = schließender de das Gemisch einige Zeit stehen gelassen. Die Niederschlage wurden durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Dann wurden die Niederschlage durch Auflösen in wasserhaltigem Dimethylformamid gereinigt, filtriert und durch Zugabe von Aceton umgefällt. Es wurde 1,35 g Kalium-7-D-|}^-(4-hydroxypyridin-3-cärboxamido)-<C-phenylacetamidoj cephalosporanat als gelblich braunes kristallines pulvriges Material erhalten, Schmelzpunkt: 195 - 202° C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:

^ max ^cm~^{1; 3if0}° (^NH>^0H)» ¹?60 (ß-Laktam),

1740 (Acetat), 1655 (Amid), 1600 (Carboxylat) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD«OD+D^-DMSO)

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1,97 (3H, CIL₅COO-), 3,13

5,01 (IH,

7,4-7,6 (5H,

OH

7,

), 6,6 (1H,

) β,50 (1Η,(|

), 4,0 (2Η, -OT

Beispiel 1-b

Ein Gemisch aus 500 mg Natrium-7-Q)-oC-(4-hydroxynicotinoylamidoJ-cC-phenylaeetamidq] cephalosporanat, 263 mg 3,6-Dimercaptopyridazin, 153 mg Natriuinhydrogencarbonat und 35 ml Wasser wurde auf 50-55° C für 22 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert· Das Filtrat·. wurde auf etwa pH 2 mit 1 normaler Chlorwasserstoff säure unter Eiskühlung eingestellt. Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Äther nachgewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 400 mg 7- |j)-<X-(4-Hydroxynicotinoylamido)- oC-phenylacetamidoj -3-(3-mercaptopyridazin-6-yl)thiomethyl-/χ-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:

cm"" i 1775 (ß-Lactam)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO): S(ppm): 3,53 (2H), 4,0β (2Η, 5,01 (1H), etwa 5,73 (1H), 5,03 (1H), 6,43 (1H), 7,33 (7H), 7,00 (1H), S, & (1H), 9,41 (1H).

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 0,5 g 7-Q?- C"C-(4-Hydroxynicotinoylamido)-oCr phenylacetamidq]cephalosporansäure, 0,1ÖÖ g 2-Methyl-4,6-dimercaptopyrimidin, 0,21 g Natriuinhydrogencarbonat und 40

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Wasser wurden auf 50 - 55° C für 22 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde auf etwa pH2 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt,mit Wasser gewaschen, mit Äther nachgewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,36 g 7-Q?-°^-(4-Hydroxynicotinoylamido)-c<rphenylac et amido] -3- (2-methyl-4-mercaptopyrimidin-6-yl) -thiomethyl-^-ceph em-4-carbonsäure erhalten, Infrarotabsorptionsspektrum:

cm : 177Ö (ß-Lactam)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO): i(ppm): 2,39 (3H), 3,49 (2H), 3,97 (1H), 4,45"(IH), 5,03 (1H), etwa 5,75 CiH)₁ 5,66 (1H), 6,47 (1H), 7,01 (IH), 7,40 (5H), 7,S5 (1H), 3,47 (1H), 9,46 (1H).

Beispiel 3

In 50 ml Wasser wurden 0,S g 7-Cp-^-(4-Hydroxynicotinoylamido)-σθ-phenylac et amido] cephalosporansäure und 0,31 g 2,6-Dimercapto-3,5-dimethyl-4-oxo-4H-thiopyran suspendiert. Nach Zugabe von 0,45 g Natriumhydrogencarbonat wurde das Gemisch auf 55° G für 23 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurden gebildete unlösliche Anteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert Dann wurde eine 5/^ige wässerige Lösung von Chlorwasser st off säure zu dem Filtrat hinzugefügt, um das pH auf 1 einzustellen. Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, ausreichend mit Wasser gewaschen, danach mit Äther nachgewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,7 g pulvriges 7-[D-o<L?-(4-Hydroxynicotinoylamido) - <K^phenylacetamidc~]-3- (3,5~dimethyl-6-mercapto-4-oxo-4H-thiopyran-2-yl)thiomethyl-A -cephem-4-carbonsäure erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:

^om"^ ^{: 1}776 (ß-Lactam), 1660 (Säureamid)

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Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D/--DMSO): ppm): 2,14 (6H, Dimethyl am Thiopyronring)·

Beispiel 4

In 3$ ml Wasser wurde 0,6 g 7~[D-<^,-i4-Hydroxynicotinoylamido)-c(rphenylacetainidö}cephalosporansäure und 0,23 g 2-Aeetamido-4,6-dimercapto-1,3,5-triazin suspendiert. Nach Zugabe von 0,32 g Natriumhydrogencarbonat wurde das Gemisch auf 55° C für 1Ö Stunden unter Rühren erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurden gebildete unlösliche Anteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, und eine 57*ige wässerige Lösung von Chlorsfass er stoff säure wurde zu dem Filtrat hinzugefügt, um das pH auf 2 einzustellen. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und ausreichend mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es wurden 0,35 g pulvriges 7-G?-<<^(4-Hydroxynicotinoylamido) -oC-phenylacetamidö] -3- (4-mercapto-o-acetylamino-1,3,5-triazin-2-yl) thiomethyl-A - cephem-4-carbonsäure erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:

.___ cm : 1776 (ß-Lactam), I652 (Säureamid)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DKSO): S(ppm): 2,4δ (3Η, -NHCOCH₃

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 550 mg Natrium-7-CD-oC-(4-Hydroxynicotinoylami-' doJ-oO-phenylacetamidq] cephalosporanat, 220 mg 4,6-Dimercaptopyrimidin, 150 mg Natriumhydrogencarbonat und 50 ml Wasser wurden 22 Stunden bei 55° C durchgerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert, und 1 normale Chlorwasserstoffsäure wurde zu dem Filtrat unter Eiskühlung hinzugefügt, um das pH auf 1 einzustellen. Dann wurden die gebildeten Niederschläge durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Äther nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 360 mg 7-(JD-oC-(4-Hydroxynicotinoylamido)-oC-phenylacetamidqj -3-{4-iae^captopyrimidin-6-yl)thiomethyl-A -cephem-4-carbonsäure erhalten.

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Infrarotabsorptionsspektrum:

Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (D^-DMSO):

i(ppm).: 3,52 (2H), 3,90 (IH), 4,42 (IH), 5,02 (1H), 5,76 (2H), 6,46 (1H), 7,16 (IH), 7,36 (5H), 7,Ö4 (1H), Ö,20 (1H), Ö,46 (1H), 9,46 (1H). Γ

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 420 mg 7-Q^-^-{4-Hydroxynicotinoylamido)-0C-phenylacetamido] cephalosporansäure, 240 mg 2-Amino-4,6-di-• mercaptopyrimidin, 170 mg Natriunhydrogencarbonat und 30 ml Wasser wurde 22 Stunden bei 55° C durchgerührt· Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert, und 1 normale Chlorwasserstoffsäure wurde zu dem Filtrat unter Eiskühlung hinzugefügt, um das pH der Lösung auf 1 einzustellen. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Äther nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 410 mg 7-[b-oC-(4-Hydroxynicotinoylamido)-oC-phenylacetamidö] -3-(2-amino-6-mercaptopyridin-4-yl)thiomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:

cm-¹: 1760

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO): o(ppm): 3,52 (2H), 3,96 (1H), 4,34(1H), 5,04 (1H), 5,00 (2H), 6,40 (1H), 6,46 (1H), 7,02 (2H), 7,40 (5H), 7,04 (1H), Ö,4Ö (1H), 9,46 (1H).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 530 mg 7-JJ)-<*.-(4-Hydroxynicotinoylamido)-G>t~ phenylacetamidcTjcephalosporansäure, 300 mg 4,6-Dimercapto-2- . methylthiopyrimidin, 250 mg Natriumhydrogencarbonat und 40 ml Wasser wurden 22 Stunden bei 55° C durchgerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert, und 1 normale Chlorwasserstoffsöure wurde zu dem Filtrat unter Eiskühlung hinzugefügt, um es auf pH 1 einzustellen. Die gebildeten Niederschläge

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wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Äther nachgewaschen und getrocknet. Es i-jurden 590 mg 7-Cp-<K-~

2-methylthiopyriBiidin-6-yl}thiomethyl-^Ai - eephem-4-carbonsäTjre erhalten.

3jifrarotabsorptionsspektrum:

cm'¹= 1775

Kernmagaetisches Resonanzspektrian (D^

: 3,52 (2H), 4,10 (1H), 4,50 (1H), 5,02 (1H), 5,S0 (2H), 6,44 (1H), 7,33 (6H), 3,32 (IH), 3,46 (1H), 9,46 (1H).
(entsprechend mit 250(3H) DMSO).

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Claims

Patentansprüche:

\ ν 7-(^ -hydroxy-substituierte Pyridylcarboxamido-iX. -phenylacetamido)-3-substituierte Thiomethyl-Δ -cephem-4-carbonr

säurederivate mit der Formel

CONH-CH-CONa

SH CH₉S-f A⁰T^ ^K

COOH R^p

worin (T) einen 6-gliedrigen Ring bedeutet, der ein Schwefelatom oder 2 oder 3 Stickstoffatome besitz-fe und R , R und R , die gleich oder verschieden sind, jedes ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Alkanoylamidogruppe oder eine Oxogruppe darstellt und ihre pharmakologisch zulässigen Salze.

2. Carbonsäurederivate nach Anspruch 1 , worin die Derivate die 7-{oC -4-Hydroxynicotinoylamido-öC-phenylacetamido-3~ substituiert en Thiomethyl- Δ - cephem-4- carbonsäur ed er ivat e mit der Formel

CONH-CH-CONH

SH

R-

12 3

sind, worin A, R , R und R die schon in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

3. Carbonsäurederivate nach Anspruch 1, worin die Derivate 7- (4/ -4-Hydroxynicotinoylamido-öC-phenylacetamido) -3- (4-

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25U243

mer capto- substituierte Pyrimidinylthiomethyl) - Δ-*- cephem-4-carbonsäurederivate mit der allgemeinen Formel

OH

CONH-CH-CONH

1 ο

sind, worin R und R die schon im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

4. Carbonsäurederivate nach Anspruch 1, worin die Derivate 7- {cb -4-Hydroxynicotinoylainido-iJC' -phenylacetamido) -3-4-oxo-4H-substituierte Thiopyranylthiomethyl)—^^;S-cephem-4-carbonsäurederivate mit der Formel

OH

JL^CONH-CH-CONH

COOH

12

sind, worin R und R , die im Anspruch 1 genannte Bedeutung

haben.

5· 7- (o6 -4-Kydroxynicotinoylamido-»C'-phenylacetamido)-3- (4-mercap to- 2-methylpyr imidin-6-ylthiomethyl)-Δ ^-cephem-4-carbonsäur e

6. 7- ((h -4-Hydroxynicotinoylamido-öO-phenylacetamido)-3- (4-mer cap topyr imidin-6-ylthiomethyl) -Δ-⁵-cephem-4- carbonsäure.

7. 7- (<v -4-HydroxynicotinoylamidoH^6-phenylacetamido) -3- (4-mercap-

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to- 2-methylthiopyrimidin-6- ylthiomethyl} - Δ - c ep.hem-4-carbonsäure.

Ö. 7-i^-4-Iiydroxynicotinoylamido-ö6-phenylacetamido)-3-(2-mer capto-3,5-dimethyl-4-oxo~4H-thiopyran-6- ylthiomethyl) Δ -cephem-4-carbonsäure.

9. Verfahren zur Herstellung der im Patentanspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß Cephaloglycin mit der Formel I

- COOH

mit einer hydroxysubstituierten Pyridincarbonsäure mit der Formel II

HO —H- -] COOH

oder dem reaktiven Derivat ihrer Carboxygruppe umgesetzt viird und die erhaltene T^Roc-hydroxysubstituierte Pyridylcarboxamido-OC-phenylacetamidoJ-cephalosporansäure mit der Formel III

CONH-CH-CONH

CH₂OCOCH₃ III

¹COOH

mit der dimercaptohefcerocyclischen Verbindung oder ihrem Alkalimetallsalz mit der allgemeinen Formel IV

6 U 9 8 1 7 / 12 6 5

IV

1 2 3

umgesetzt värd, worin R , R und R die schon genannte Bedeutung haben.

10. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst als Stufe 1 das Cephaloglycin mit der Formel I mit der diraercaptoheterocyelischen Verbindung oder ihrem Alkalimetallsalz mit der Formel IV umgesetzt wird und die gebildete Verbindung

H₂N-CH-CONH

¹COOH

mit einer hydroxysubstituierten Pyridincarbonsäure mit der Formel II

COOH

II

oder dem reaktiven Derivat ihrer Carboxylgruppe umgesetzt wird.

11. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis Ö genannten Verbindungen als Wirkstoff für die Anfertigung von antibiotiseh wirksamen Arzneimitteln für Mensch und Tier.

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