DE69219136T2 - Flüssiges nahrungsmittel, das 3-guanidinopropionsäure enthält - Google Patents

Flüssiges nahrungsmittel, das 3-guanidinopropionsäure enthält

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Nahrungsmittelprodukt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein flüssiges Nahrungsmittelprodukt mit 3-Guanidinopropionsäure.
    • HINTERGRUND
  • Es gibt eine Reihe von Stoffwechselstörungen des menschlichen und tierischen Stoffwechsels, beispielsweise Hyperglykämie, eine gestörte Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie und Insulinunempfindlichkeit, Hyperamylinämie, übermäßige Fettsucht und Hyperlipidämie. Einige oder sämtliche der genannten Störungen können bei den folgenden Krankheitszuständen auftreten: nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM), Fettleibigkeit, Bluthochdruck und Atherosklerose.
  • Hyperglykämie ist ein Zustand, bei welchem der Blutglucosespiegel im Nüchtemzustand, nach dem Essen oder während einer diagnostischen Provokationsmaßnahme, beispielsweise einem Glucosetoleranztest, über Normal liegt. Sie kann bei NIDDM ebenso wie bei Fettleibigkeit auftreten. Hyperglykämie kann (auch) ohne eine NIDDM-Diagnose auftreten. Dieser Zustand wird als gestörte Glucosetoleranz bzw. "Prädiabetes" bezeichnet. Eine gestörte Glucosetoleranz tritt auf, wenn die Geschwindigkeit der Stoffwechselclearance von Glucose aus dem Blut unter derjenigen liegt, wie sie üblicherweise bei der Bevölkerung schlechthin nach oraler oder parenteraler Verabreichung einer Standardglucosedosis auftritt. Sie kann bei NIDDM in gleicher Weise wie bei Fettleibigkeit, Prädiabetes und Schwangerschaftsdiabetes auftreten.
  • Hyperinsulinämie ist so definiert, daß im Nüchternzustand, nach dem Essen oder während einer diagnostischen Provokationsmaßnahme ein über Normal liegender Blutinsulinspiegel vorliegt. Sie findet sich bei NIDDM oder Fettleibigkeit und kann mit Bluthochdruck oder Atheroseklerose vergesellschaftet oder dafür ursächlich sein. Hyperinsulinämie kann auch ohne eine Diabetesdiagnose auftreten. Sie kann vor dem Einsetzen von NIDDM auftreten. Eine Insulinunempfindlichkeit, die auch als "Insulinresistenz" bezeichnet wird, tritt auf, wenn die insulinabhängige Glucoseclearancegeschwindigkeit geringer ist als sie üblicherweise bei der Bevölkerung schlechthin während diagnostischer Maßnahmen, z.B. einem Hyperinsulinämieklammertest (vgl. beispielsweise R.A. Defronzo et al. in "Am. J. Physiol." 232:E214-E233 (1979)) oder einem Minimalmodelltest (vgl. R.N. Bergman et al. in "J. Clin. Invest." 68:1456-1467 (1981)) ist. Insulinunempfindlichkeit dürfte vermutlich auch auftreten, wenn die Blutglucosekonzentration nach intravenöser Verabreichung von Insulin höher ist als bei der Bevölkerung schlechthin (Insulintoleranztest) oder wenn das Verhältnis Seruminsulin/Glucosekonzentration höher ist als bei der Bevölkerung schlechthin nach 10- bis 16-stündigem Hungern. Eine Insulinunempfindlichkeit kann sich auch bei NIDDM oder Fettleibigkeit finden oder mit Bluthochdruck oder Atherosklerose vergesellschaft oder dafür ursächlich sein.
  • Hyperamylinämie ist so definiert, daß ein abnormal hoher Blutamylinspiegel vorliegt. Amylin ist auch als Diabetes begleitendes Peptid (DAP) und Insulinom begleitendes Polypeptid (IAP) bekannt. Hyperamylinämie findet sich bei NIDDM oder Fettleibigkeit.
  • Übermäßige Fettsucht findet sich bei NIDDM mit begleitender Fettleibigkeit sowie bei Fettleibigkeit ohne NIDDM. Sie ist als höheres Verhältnis Fettkörpermasse/magere Körpermasse als üblicherweise bei der Bevölkerung schlechthin, bestimmt durch das spezifische Gewicht des gesamten Körpers oder nach anderen allgemein akzeptierten Maßnahmen, definiert.
  • Hyperlipidämie ist so definiert, daß ein abnormaler* Lipidspiegel im Blut vorliegt. Hyperlipidämie liegt vor, wenn die Serumkonzentration an Gesamtcholesterin oder Gesamttriglyceriden oder die Serumkonzentration von LDL-Cholesterin/HDL- Cholesterin höher ist als normalerweise bei der Bevölkerung schlechthin. Sie findet sich bei NIDDM oder Atherosklerose.
  • *(Anm. d. Ü.: hoher)
  • Die geschilderten Krankheitszustände dürften sich entweder durch Verbesserung oder Verhinderung der Stoffwechsel- und biochemischen Störungen behandeln lassen. Darüber hinaus könnte für Menschen und Tiere, bei denen noch keine Diagnose einer der genannten Krankheitszustände vorliegt, die jedoch einige oder sämtliche der zuvor genannten Störungen zeigen, etwas getan werden, indem die Entwicklung eines derzeit erkannten Krankheitszustands verhindert wird. Folglich dürfte sich eine Verbindung, die sich zur Behandlung von Hyperglykämie, gestör ter Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie, Insulinunempfindlichkeit, Hyperamylinämie, überschüssiger Fettsucht oder Hyperlipidämie eignet, auch zur Behandlung oder Verhinderung von NIDDM, Fettleibigkeit, Bluthochdruck oder Atherosklerose eignen.
  • 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) ist ein bei Tieren und Menschen gefundener endogener Metabolit (vgl. beispielsweise Y. Hiraga et al., "J. Chromatography" 342:269-275 (1985) und Y. Watanabe et al., "Guanidines", Herausgeber Mon et al., Plenum, New York, Seiten 49-58 (1983)). Die Verbindung, die von Sigma Chemical Co. geliefert wird, wurde in großem Umfang bei Untersuchungen des Kreatinstoffwechsels (vgl. beispielsweise J.B. Walker, "Adv. Enzymol." 50:177-242 (1979)) und der Gammaaminobuttersäure-Rezeptorfunktion (vgl. beispielsweise R. Bowery et al., "Br. J. Pharmacol." 50:205-218 (1974)) benutzt. Mit Ausnahme der folgenden Hinweise befassen sich diese Untersuchungen nicht mit der Brauchbarkeit von 3-GPA zur Behandlung menschlicher oder tierischer Krankheiten.
  • Von Guanidin-, Monoguanidin- und Diguanidinverbindungen ist bekannt, daß sie Hypoglykämie hervorrufen (vgl. beispielsweise C. Watanabe, "J. Biol. Chem." 33:253-265 (1918); F. Bischoff et al., "Guanidine structure and hypoglycemia" 81:325-349 (1929)). Es wurde jedoch gefunden, daß diese Verbindungen toxisch sind. 1957 wurden Biguanidderivate, beispielsweise Phenformin und Metformin, klinisch als Antidiabetika eingesetzt. Einige Mitglieder dieser Klasse werden auch heute noch verwendet, während andere aus dem Markt genommen oder in den Vereinigten Staaten und in den meisten westlichen Ländern verboten wurden (vgl. beispielsweise G. Schafer, "Diabete Metabol." (Paris) 9:148-163 (1983)).
  • Gammaguanidinobutyramid, das auch als "Tyformin" bekannt ist, und das HCl-Salz von Tyformin, das als "Augmentin" bekannt ist, wurden von der Mitte der 60iger bis zur Mitte der 70iger Jahre als mögliche Antidiabetika untersucht. Während Augmentin Hypoglykämie hervorrief, sollte es auch Bluthochdruck bei Hunden (vgl. beispielsweise W. Malaisse et al., "Horm. Metab. Res." 1:258-265 (1969)) und einen Atmungs- und Kreislaufkollaps bei Ratten und Kaninchen (vgl. A. Buckle et al., "Horm. Metab. Res." 3:76-81 (1971)) hervorrufen. Die freie Säure des Amids soll keine hypoglykämische Aktivität aufweisen (vgl. M. Beeson et al., "Horm. Metab. Res." 3:188- 192 (1971)).
  • Die GB-A-1 153 424 beschreibt die Verwendung bestimmter Ester und Amide guanidinosubstituierter aliphatischer Säuren zur Behandlung von Diabetes mellitus bei vorhandener Hyperuramle. Die Patentschrift beschreibt nicht, daß diese Verbindungen eine Wirkung auf Hyperglykämie oder irgendein sonstiges Symptom oder einen pathologischen Zustand in Beziehung zu Dia betes besitzen. In der CA-A-891509 wird die Verwendung von Estern und Amiden von guanidinsubstituierten aliphatischen Säuren zur Behandlung von Hyperurämie und Hyperglykämie bei Diabetes mellitus beschrieben. Wie bereits ausgeführt, ist bekanntlich die biologische Aktivität einer Guanidinoalkansäure anders und weniger günstig, so daß sie im Vergleich zu ihrem Amid bei der Behandlung von Hyperglykämie als unwirksam anzusehen ist.
  • Die GB-A-1 195 199 beschreibt die Verwendung von Guanidinoalkansäuren oder von deren Amiden oder Estern in einem insulinhaltigen, parenteral zu verabreichenden Mittel zur Behandlung von Hyperglykämie, die bei einem Diabetes-mellitus- Typ, bei welchem die Bauchspeicheldrüse nicht genügend Insulin produziert, auftritt. Nach dieser Patentschrift reduziert die Kombination einer Guanidinoalkansäure, eines Amids oder Esters (derselben) mit Insulin im Vergleich zu Insulin alleine das Risiko einer Hypoglykämie. Die GB-A-1 195 200 beschreibt die Verwendung von Guanidinoalkansäuren in einem ein Guanidinoalkansäureamid- oder -esterderivat enthaltenden Mittel zur Behandlung von Hyperglykamie, die bei einem Diabetes-mellitus- Typ, bei dem die Bauchspeicheldrüse nicht genügend Insulin produziert, auftritt. Die spätere GB-A-1 552 179 beschreibt die Verwendung von Guanidinoalkansäuren, deren Salzen, Amiden oder Estern in Kombination mit einem Gluconeogeneseinhibitor zur Behandlung hyperglykämischer Zustände, z.B. bei dem zuvor beschriebenen Diabetes-mellitus-Typ. Als Gluconeogeneseinhibitor wurde Metformin zitiert. Die biologischen Daten belegten, daß HL 523, das bevorzugte Guanidinoalkansäurederivat, als Einzelverbindung bei sechs von sieben Versuchen, bei denen die Blutglucosekonzentration bei Alloxan-diabetischen Mäusen bestimmt wurde, inaktiv und bei der siebten Studie lediglich schwach aktiv war.
  • Die Tabellen 5, 6 und 8 der GB-A-1 552 179 enthalten Daten, die belegen, daß keine geradkettigen Guanidinoalkansäuren beim Test auf eine hypoglykämische Aktivität bei Alloxan-diabetischen Mäusen aktiv waren. (Verbindungen, die eine signifikante Änderung bei der Blutglucose hervorriefen, wurden in diesen Tabellen mit Sternchen (*) bezeichnet.) Gemäß Tabelle 5 war die Verbindung HL 6450 (4-Guanidinobuttersäure) bei alleiniger Verabreichung inaktiv. Gemäß Tabelle 6 waren die Verbindungen HL 6416 (Guanidinovaleriansäure), HL 6450 (4-Guanidinobuttersäure), HL 6439 (5-Guanidinovaleriansäure) und HL 6361 bei alleiniger Verabreichung inaktiv. Gemäß Tabelle 8 war die Verbindung HL 6450 (4-Guanidinobuttersäure) nach 2 h etwas aktiv und nach 4 h inaktiv. Diese geringe Aktivität widerspricht jedoch den Erkenntnissen gemäß Tabelle 5 und 6. Diese die Inaktivität von Guanidinoalkansäuren als Einzelverbindungen zur Senkung der Blutglucosekonzentration belegenden Daten werden durch die Behauptung von Mitgliedern der Beecham Research Laboratories, daß zwar 4-Guanidinobutyramid bei Verabreichung an Tiere in hohen Dosen (600 mg/kg subkutan bei Ratten) hypoglykämisch ist, daß der freien Säure (HL 521) jedoch diese Eigenschaft fehlt, gestützt (M.F. Beeson et al. (1971), "E.H.: Studies on the metabolism of gammaguanidinobutyric acid (HL 521) and its amide (HL 523)", "Horm. Metab. Res." 3:188-192).
  • Die GB-A-1 195 199, 1 195 200 und 1 552 179 beanspruchen nicht die Brauchbarkeit von Guanidinoalkansäuren als einzige aktive Komponente in Mitteln zur Behandlung von hyperglykämischen Symptomen bei Diabetes. Wie bereits ausgeführt, waren unter den getesteten Guanidinoalkansäuren einige als Einzelverbindung inaktiv. Somit fehlt den verschiedensten Guanidinoalkansäuren eine signifikante antidiabetische Aktivität. Damit diese Verbindungen eine günstige Aktivität zeigen, müssen sie mit einem Mittel bekannter antidiabetischer Aktivität, beispielsweise Metformin, kombiniert werden.
  • Weiterhin beschreiben diese Patentschriften nicht die Verwendung von 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) zur Verhinderung oder Behandlung iatrogener Fettleibigkeit oder irgendeiner sonstigen Form von Fettleibiqkeit. Ferner fehlt in diesen Patentschriften jegliche Lehre oder auch jeglicher Hinweis auf ein 3-GPA enthaltendes Nahrungsmittelprodukt.
  • Aynsley-Green und Alberti injizierten Ratten intravenös 3-GPA, Arginin, Guanidin, 4-Guanidinobutyramid und 4-Guanidinobuttersäure. Arginin und 3-GPA stimulierten vorübergehend die Insulinausschüttung, beeinflußten jedoch die Blutglucose konzentration nicht. Die anderen Verbindungen stimulierten die Insulinausschüttung, produzierten jedoch einen Anstieg in der Blutglucosekonzentration (vgl. beispielsweise A. Aynsley-Green et al., "Horm. Metab. Res.", 6:115-120 (1974)). Blachier et al. beobachteten, daß 10 mM 3-GPA in vitro eine Insulinaus schüttung durch isolierte Langerhans'sche Inseln von Ratten stimulierten. Vgl. beispielsweise F. Blachier et al., "Endocrinology" 124:134-141 (1989). Die durch 3-GPA induzierte Insulinreaktion betrug 55% derjenigen, die beim Testen von Arginin in derselben Konzentration auftrat. Bei Ratten, die mit einem mit 10 mg/g 3-GPA ergänzten Futter 30 - 60 Tage lang gefüttert wurden, stieg der Herzglykogengehalt (vgl. beispielsweise J. Roberts et al., "Am. J. Physiol." 243:H911-H916 (1982)). In ähnlicher Weise stieg der Skelettmuskelglykogengehalt bei Ratten, die 6 - 10 Wochen lang mit mit 10 mg/g 3-GPA ergänztem Futter gefüttert wurden. Mäuse, die 7 - 12 Wochen lang mit mit 20 mg/g 3-GPA ergänztem Futter gefüttert wurden und 5 mg/ml 3-GPA enthaltendes Trinkwasser erhielten, zeigten Serumglucosekonzentrationen, die sich nicht signifikant von Mäusen, die nicht ergänztes Futter und Wasser erhielten, unterschieden (vgl. beispielsweise T. Moerland et al., "Am. J. Physiol." 257:C810-C816 (1989)).
  • In Bezug auf Fettsucht ist bekannt, daß in einigen, jedoch nicht in sämtlichen Fällen (vgl. beispielsweise E. Shoubridge et al., "Biochem. J." 232:125-131 (1985)) eine Ergänzung des Futters mit 10 - 20 mg/g 3-GPA zu einer Abnahme des Körpergewichts führte (vgl. beispielsweise Moerland, aaO, und D. Mahanna et al., "Exper. Neurol." 68:114-121 (1980)). Diese Wirkung wurde einer Abnahme der Skelettmuskelmasse und nicht einer verminderten Fettsucht oder gesenkten Lipidspeicherung zugeschrieben (vgl. beispielsweise Mahanna, aaO, und R. Shields et al., "Lab. Invest." 33:151-158 (1975) sowie Otten et al., "Thyrotoxic Myopathy in Mice: Accentuation by a Creatine Transport Inhibitor. Metabolism.", Band 35, Nr. 6 (Seiten 481-484, 1986)).
  • Was auf dem einschlägigen Gebiet benötigt wird, ist folglich eine Therapie, die in Kombination mit Antidiabetika zur Behandlung oder Verhinderung einer aus der Behandlung mit einem Insulinsensibilisierungsmittel oder einem die Insulinausschüttung stimulierenden Arzneimittel resultierenden Fettleibigkeit benutzt werden kann.
  • An einer der zuvor genannten Stoffwechselstörungen leidende Patienten bemerken oftmals eine fehlende Vitalität und Ausdauer sowie eine gesunkene Belastbarkeit. Andere Krankheiten, die zu einer verschlechterten Belastbarkeit führen können, sind aus einer Muskelfehlfunktion herrührende Krankheiten, z.B. ein chronisches Muskelermüdungssyndrom nach einer Poliomyelitis oder eine Muskeldystrophie, aus einer chronischen Muskelschwäche als Begleiterscheinung von fortgeschrittenem Alter oder chronischer Ruhigstellung herrührende Krankheiten, aus Gewebehypoxie herrührende Krankheiten, z.B. kreislaufbedingtes Hinken, Angina, Herzinfarkt und Schlaganfall, sowie auszehrende Krankheiten, wie Krebs. Was folglich auf dem einschlägigen Gebiet benötigt wird, ist eine Therapie, die bei Patienten mit schlechteren als den optimalen Werten die Ausdauer, die Vitalität und die Belastbarkeit steigert.
    • STAND DER TECHNIK
  • Die GB-A-1 195 199 beschreibt die Verwendung von Guanidinoalkansäuren oder von deren Amiden oder Estern in einem insulinhaltigen, parenteral zu verabreichenden Arzneimittel zur Behandlung von bei Diabetes auftretender Hyperglykämie. Die GB-A-1 195 200 beschreibt die Verwendung von Guanidinoalkansäuren in einem Arzneimittel mit einem Guanidinoalkansäureamid- oder -esterderivat zur Behandlung von bei Diabetes auftretender Hyperglykämie. In der GB-A-1 552 179 wird die Ver wendung von Guanidinoalkansäuren, deren Salzen, Amiden oder Estern in Kombination mit einem Inhibitor der Lebergluconeogenese zur Behandlung hyperglykämischer Störungen beschrieben. Als ein Inhibitor der Lebergluconeogenese wird Metformin zitiert.
  • Die US-A-3 843 798 beschreibt ein Verfahren zur Verwendung von 3-Guanidinopropionsäure zur Behandlung von bakteriellen Infektionen sowie zu diesem Zweck geeignete Arzneimittelzubereitungen.
  • Die am 28. Juli 1992 ausgegebene US-A-5 134 164 beansprucht ein Verfahren zur Verwendung von 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) zur Behandlung von übermäßiger Fettsucht. Die am 21. Juli 1992 ausgegebene US-A-5 132 324 beansprucht ein Verfahren zur Verwendung von 3-GPA zur Behandlung von nichtinsulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM). Die folgenden veröffentlichten PCT-Anmeldungen entsprechen den genannten US-Patenten: WO 91/12800, veröffentlicht am 5. September 1991 und WO 91/12799, veröffentlicht am 5. September 1991.
  • Es ist bekannt, daß in einigen, jedoch nicht in sämtlichen Fällen (E.A. Shoubridge, R.A.J. Challis, D.J. Hayes und G.K. Radda: "Biochemical adaptation in the skeletal muscle of rats depleted of creatine with the substrate analogue β- guanidinopropionic acid", "Biochem. J." 232:125-131, 1985) eine Ergänzung des Futters mit 10 - 20 mg/g 3-Guanidinopropionsäure zu einer Abnahme des Körpergewichts führt (T.S. Moerland, N.G. Wolf und M.J. Kushmerick: "Administration of a creatine analogue induces isomyosin transitions in muscle", "Am. J. Physiol." 257:C810-816, 1989; D.A. Mahanna, C.D. Fitch und V.W. Fischer: "Effects of b-guanidinopropionic acid on murine skeletal muscle". "Exper. Neurol." 68:114-121, 1980). Dieser Effekt wurde, wenn er auftrat, im allgemeinen einer verminderten Skelettmuskelmasse und nicht so sehr einer verminderten Fettleibigkeit, Fettsucht oder Lipidspeicherung zugeschrieben (D.A. Mahanna, C.D. Fitch und V.W. Fischer: "Effects of b-guanidinopropionic acid on murine skeletal muscle", "Exper. Neurol." 68:114-121, 1980; R.P. Shields, C.K. Whitehair, R.E. Carrow, W.W. Heusner und W.D. Van Huss: "Skeletal muscle function and structure after depletion of creatine". "Lab. Invest." 33:151-158, 1975). Bei Otten et al.: "Thyrotoxic Myopathy in Mice: Accentuation by a Creatine Transport Inhibitor", "Metabolism", Band 35, Nr.6 (Seiten 481- 484, 1986) ist beschrieben, daß an Mäuse verfütterte 3-Guanidinopropionsäure eine toxische Wirkung zeigte, und daß die Tiere nicht so rasch an Gewicht zunahmen wie die nicht mit dem Arzneimittel behandelten Tiere. Der Gewichtsverlust wurde auf einen Verlust an Muskel und nicht an Fett zurückgeführt.
  • Shields weist aaO auch darauf hin, daß 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) zu einer gesunkenen Ausdauertoleranz bei Ratten führt. Bei Moerland heißt es aaO, daß die Benutzung des freiwilligen Laufrads durch mit β-GPA behandelte Mäuse und Kontrollmäuse nicht von signifikantem Unterschied war und daß β-GPA bei Verabreichung mit dem Futter in hohen Konzentration an Ratten auf die Blutglucose keinen Einfluß besaß.
  • Chemical Abstracts (112:172124r) beschreibt die Behandlung von Hyperglykämie und Hyperlipidämie durch orale Verabreichung von Pioglitazon. Chemical Abstracts (114:240370m) beschreibt die Behandlung von Hyperglykämie und Ketonämie mit einer Kombination von Antidiabetika auf Sulfonylharnstoffbasis und Insulinpumpen. Pershadsingh et al. beschreiben die Behandlung von essentiellem Bluthochdruck mit Zubereitungen von Thiazolidinderivaten.
  • Die am 13. Juni 1991 veröffentlichte WO 91/07954 beschreibt Guanidinoessigsäure oder sein Salz zur Verabreichung bei Erregungszuständen und physikalischen Zuständen, die den intrazellulären Muskelgehalt an Kreatin erfordern und erhöhen. Von 3-GPA wurde im einschlägigen Fachgebiet gezeigt, daß es die entgegengesetzte Wirkung besitzt, d.h. das Kreatin in Muskeln und Herz vermindert und in einigen Fällen nahezu vollständig eliminiert (vgl. beispielsweise R.P. Shields und C.K. Whitehair, "Muscle creatine: In vivo depletion by feeding β-guanidinopropionic acid", "Can. J. Biochem.", 51:1046-1049 (1973) und E.A. Shoubridge et al. "Creatine kinase kinetics, ATP turnover, and cardiac performance in hearts depleted of creatine with the substrate analogue β-guanidinopropionic acid", "Biochim. Biophys." Acta 847: 25-32 (1985)).
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere ein flüssiges Nahrungsmittelprodukt, umfassend
  • a) ein Nahrungsmittel und
  • b) 3-Guanidinopropionsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben in einer zur
  • 1. Steigerung der Ausdauer, Vitalität oder Belastungsfähigkeit eines dieser bedürfenden Säugetiers;
  • 2. Behandlung übermäßiger Fettsucht bei einem dieser bedürfenden Säugetier oder
  • 3. Behandlung von nichtinsulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) bei einem dieser bedürfenden Säugetier wirksamen Menge.
  • Unter "3-GPA" ist 3-Guanidinopropionsäure der Formel I in dem später folgenden Formelschema zu verstehen. Pharmazeutisch akzeptable Salze der 3-Guanidinopropionsäure sind in den zuvor zitierten Veröffentlichungen beschrieben und dem Fachmann ohne weiteres bekannt oder für den Fachmann ohne weiteres herstellbar.
  • Unter "nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM)", der auch als Diabetes des Typs II bekannt ist, ist eine Störung zu verstehen, bei welcher Patienten im Nüchtemzustand eine abnormal hohe Blutglucosekonzentration und nach dem Essen oder nach einem als Glucosetoleranztest bekannten Diagnosetest eine verzögerte zelluläre Aufnahme von Glucose aufweisen. NIDDM unterscheidet sich von insulinabhängigem Diabetes mellitus (Diabetes des Typs I) auf der Basis klinischer Symptome, der Ätiologie und anerkannter Diagnosekriterien ("American Diabetes Association Clinical Education Program, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes: Diagnosis and Treatment", American Diabetes Association, Alexandria, VA, 2.Ausgabe, 1988). Diagnosekriterien, die ausschließlich für NIDDM gelten und sich deutlich von insulinab hängigem Diabetes mellitus (IDDM, auch als Diabetes des Typs I bekannt) unterscheiden, sind die folgenden: Die Patienten sind bei der Diagnose üblicherweise älter als 30 Jahre, sie sind fettleibig ("Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes: Diagnosis and Treatment", aaO, Seiten 3-5) und sie besitzen normale oder erhöhte Nüchternplasmainsulinspiegel ("Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes: Diagnosis and Treatment", aaO, Seite 15).
  • Unter "Fettleibigkeit" ist eine Störung zu verstehen, bei welcher eine Erhöhung des Körperfettanteils über die für das Alter, das Geschlecht, die Körpergröße und den Körperbau anerkannten Normen hinaus stattfindet (E.S. Horton und B. Jeanrenaud: "Obesity and diabetes mellitus", in: "Ellenberg and Rifkin's Diabetes Mellitus, Theory and Practice", 4. Ausgabe, herausgegeben von H. Rifkin und D. Porte, Jr., Elsevier, New York, 1990, Seite 458). Anerkannte Normen wurden aus den Sterblichkeitserfahrungen von Lebensversicherungen und aus dem Auftreten von krankhaften Zuständen in bezug auf die Körperverfassung bestimmt. Der Körperfettanteil wird direkt durch eine nach dem Tod erfolgende Analyse der Zusammensetzung des Leichnams oder indirekt durch den Körpermassenindex oder durch Bestimmen des gesamten Körperwassers oder der Körperdichte ermittelt. So wird beispielsweise ein Körperfettanteil von > 25% oder > 30% bei Männern bzw. Frauen als fettleibig angesehen (G.A. Bray: "Obesity: An endocrine perspective" in "Endocrinology", Band 3, herausgegeben von L.J. DeGroot, Saunders, Philadelphia, 1989, Seiten 2303-2306). Fettleibigkeit geht üblicherweise einem NIDDM voraus und trägt zur Ätiologie von NIDDM bei, indem sie eine Insulinresistenz verursacht (M.F. Saad, W.C. Knowler, D.J. Pettitt, R.G. Nelson, D.M. Mott und P.H. Bennett: "N. Eng. J. Med." 319: 1500-1506 (1988); R.C. Bonadonna, L. Groop, N. Kraemer, E. Ferrannini, S. Del Prato und R.A. Defronzo: "Obesity and insulin resistance in humans: a dose-response study", "Metabolism" 39: 452-459, 1990; E.F. Pfeiffer und S.S. Fajans: "Non-insulindependent diabetes mellitus", "IDF Bulletin" 34: 11-13, 1989). Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß nicht alle fettleibigen Patienten diabetisch werden (M.F. Saad, W.C. Knowler, D.J.
  • Pettitt, R.G. Nelson, D.M. Mottund P.H. Bennett: "N. Eng. J. Med." 319: 1500-1506, 1988). Somit sind diese Krankheitszustände, obwohl oftmals gemeinsam vorkommend, voneinander verschieden.
  • Eine natürliche oder spontane Fettleibigkeit rührt von einem Energieungleichgewicht her, wobei die Energieaufnahme in Form von Nahrungsmittel gegenüber dem Energieverbrauch chronisch im Überschuß stattfindet. Das Energieungleichgewicht kann aus einer übermäßigen Nahrungsmittelaufnahme, einem abnormal niedrigen Grundumsatz, einer abnormal niedrigen thermischen Reaktion auf die Nahrungsmittelaufnahme oder einem abnormal niedrigen Energieverbrauch bei Belastung herrühren (G.A. Bray, "Obesity: An Endocrine Perspective" in "Endocrinology", Band 3, herausgegeben von DeGroot, Philadelphia: W.B. Saunders, 1989, Seiten 2303-2337). Natür liche oder spontane Fettleibigkeit ist eine Störung, bei welcher die Anfälligkeit für die Erkrankung vererbt ist. Zur Veranschaulichung wird Bray, aaO, wie folgt zitiert: "Es ist klar, daß sowohl einzelne als auch polygene Vererbungsweisen an der Weitergabe von Fettleibigkeit bei Menschen beteiligt sind".
  • Die natürliche oder spontane Fettleibigkeit unterscheidet sich von einer iatrogenen Fettleibigkeit - wie hierin beschrieben - da bei letzterer die Fettleibigkeit aus der Anwendung eines Antidiabetikums, z.B. eines insulinsensibilisieren den oder die Insulinausschüttung stimulierenden Arzneimittels, herrührt und selbst bei Patienten bei kalorienarmer Diät auftritt ("UK prospective study of therapies of maturity-onset diabetes. I. Effect of diet, sulphonylurea, insulin or biguanide therapy on fasting plasma glucose and body weight over one year". "Diabetologia" 24: 404-411, 1982).
  • Unter einem "Patienten, der als Ergebnis einer Behandlung mit einem insulinsensibilisierenden Arzneimittel oder einem die Insulinausschüttung stimulierenden Arzneimittel für Fettleibigkeit anfällig gemacht wurde oder an dieser leidet" ist ein Mensch oder Tier zu verstehen, der bzw. das eine medizinische Behandlung gegen NIDDM mit beispielsweise einem insulinsensibilisierenden Arzneimittel oder einem die Insulinaus schüttung stimulierenden Arzneimittel erfährt und der ein hohes Risiko hinsichtlich der Entwicklung von Fettleibigkeit aufweist oder fettleibig ist. Solche Patienten werden ohne Schwierigkeiten durch den Arzt bzw. Tierarzt diagnostiziert.
  • Unter "Behandeln" ist die Verbesserung oder vollständige Vermeidung von Fettleibigkeit - wie beschrieben - zu verstehen. Unter "Verhinderung" ist - wie hierin beschrieben - die Vermeidung von Fettleibigkeit zu verstehen. So kann beispielsweise zum Zeitpunkt der Behandlung mit einem Antidiabetikum, z.B. einem insulinsensibilisierenden Arzneimittel oder einem die Insulinausschüttung stimulierenden Arzneimittel, 3-GPA verwendet werden, um die Enwicklung einer iatrogenen Fettleibigkeit zu verhindern.
  • Unter einer "Einheitsdosis" ist eine bestimmte Menge 3-GPA in einer zur Verabreichung zu medizinischen oder veten närmedizinischen Zwecken geeigneten Form zu verstehen. Somit sollte die ideale Einheitsdosis so sein, daß eine Einheit oder eine integrale Menge derselben die genaue Menge an 3-GPA für einen speziellen Zweck, beispielsweise zur Behandlung oder Verhinderung von aus der Behandlung mit Antidiabetika herrührenden Fettleibigkeit enthält. Für den Galeniker dürfte es selbstverständlich sein, daß 3-GPA in üblichen Einheitsdosen bzw. -dosiereinheiten formuliert werden kann. Diese Einheitsdosen können in den verschiedensten Formen, z.B. als Tabletten, Hartgelatinekapseln, Folienpäckchen, Glasampullen u.dgl. abgepackt sein. In ähnlicher Weise kann eine Einheitsdosis aus einer Tropfflasche oder mittels eines Pumpsprays abgegeben werden. Diese verschiedenen Einheitsdosen können in den verschiedensten pharmazeutisch akzeptablen Formen einer flüssigen Verabreichung verabreicht werden.
  • Unter "Steigerung der Ausdauer, der Vitalität oder der Belastbarkeit" ist eine Steigerung der Fähigkeit zur Teilnahme oder zum Dabeibleiben bei physischen Aktivitäten, z.B. Übungen, zu verstehen.
  • Unter "Säugetier" ist jede Klasse (Mammalia) höherer Wirbeltiere, umfassend Menschen und sämtliche sonstigen Tiere, die ihre Jungen mit aus Milchdrüsen abgegebener Milch ernähren und üblicherweise eine mehr oder weniger behaarte Haut aufwei sen, zu verstehen. Insbesondere fallen unter diese Definition Menschen, deren Ausdauer, Vitalität oder Belastbarkeit geringer als optimal ist. Solche Menschen und Tiere lassen sich durch einen Arzt bzw. Tierarzt ohne Schwierigkeiten diagnostizieren.
  • Unter einem "Nahrungsmittel" oder "Nahrungsmittelprodukt" ist ein im Körper eines Säugetiers zur Erhaltung des Wachstums, der Reparatur und vitaler Prozesse sowie zur Energiezufuhr dienendes Material zu verstehen. Besonders bevorzugt handelt es sich hierbei um ein menschliches Nahrungsmittel oder Nahrungsmittelprodukt.
  • Unter einem "Nahrungsmittelzusatz" ist eine einem Nahrungsmittel oder Nahrungsmittelprodukt zugesetzte Substanz zu verstehen.
  • Unter einer "Nahrungsmittelergänzung" ist eine Substanz zu verstehen, die eine Säugetiernahrung ergänzt, beispielsweise Vitamine.
  • NIDDM ist ein häufig von Fettleibigkeit begleiteter Krankheitszustand. Fettleibigkeit wird bei der Entwicklung von NIDDM und bei der Bestimmung der Schwere von Diabetes als wichtig erachtet, da sie die bei NIDDM vorhandene Insulinresistenz verschlimmert (E.F. Pfeiffer und S.S. Fajans: "Noninsulin-dependent diabetes mellitus". "IDF Bulletin" 34: 11- 13, 1989). Es ist eine allgemeine klinische Feststellung, daß eine Gewichtszunahme von 10 - 15 lb das Einsetzen von NIDDM ankündigt und daß ein ähnlicher Gewichtsverlust zu einer signifikanten Verbesserung im Plasmaglucose-Wert bei einem Patienten mit festgestelltem Diabetes führt (E.S. Horton und B. Jeanrenaud: "Obesity and diabetes mellitus" in "Ellenberg and Rifkin's Diabetes Mellitus, Theory and Practice", 4. Aus gabe, herausgegeben von H. Rifkin und D. Porte, Jr., Elsevier, New York, 1990, Seite 457). Folglich wird eine Gewichtsreduktion als primäre medizinische Therapie für NIDDM-Patienten angesehen ("Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes: Diagnosis and Treatment", aaO, Seiten 26-27; G.A. Bray: "Obesity: An endocrine perspective" in "Endocrinology", Band 3, herausgegeben von L.J. DeGroot, Saunders, Philadelphia, 1989, Seite 2310).
  • Wie im Gegensatz dazu aus dem "American Diabetes Association Clinical Education Program, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes: Diagnosis and Treatment", American Diabetes Association, Alexandria, VA 1988, ersichtlich ist, sind Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus (IDDM) gleich welchen Alters üblicherweise schlank und zeigen üblicherweise ein abruptes Einsetzen von Anzeichen und Symptomen mit Insulinopenie vor dem Alter von 30 Jahren ("Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes: Diagnosis and Treatment", aaO, Seite 5). Üblicherweise erlit ten diese Patienten vor ihrem Vorstellen einen signifikanten Gewichtsverlust ("Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes: Diagnosis and Treatment", aaO, Seite 3). Darüber hinaus ist der Primärdefekt bei IDDM eine unangemessene Insulinausschüttung durch Pankreasbetazellen. Diese führt zu Hyperglykämie, Polyurie, Polydipsie und Gewichtsverlust. Das mögliche absolute Fehlen von Insulin führt zur Unfähigkeit der Speicherung exogener Nährstoffe und zu einer unkontrollierten Freigabe von gespeicherten Nährstoffen aus Leber-, Muskel- und Fettgewebe ("Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes: Diagnosis and Treatment", aaO, Seite 9). Mit anderen Worten gesagt, dürften Patienten mit IDDM Körperfett verlieren und ohne medizinische Behandlung zur Bildung von neuem Körperfett unfähig sein. Ein Ziel einer medizinischen Behandlung bei IDDM-Patienten ist, sie wieder in einen wünschenswerten Kör pergewichtsbereich zu bringen ("Physician's Guide to Insulin- Dependent (Type I) Diabetes: Diagnosis and Treatment", aaO, Seite 17).
  • Zur Behandlung von NIDDM können die derzeit in Gebrauch befindlichen Arzneimittel, beispielsweise Insulin und die In sulinausschüttung stimulierende Sulfonylhamstoffe, Fettleibigkeit hervorrufen oder eine bereits existierende Fettleibigkeit verschlimmern ("UK prospective study of therapies of maturity-onset diabetes. I. Effect of diet, sulphonylurea, insulin or biguanide therapy on fasting plasma glucose and body weight over one year". "Diabetologia", 24: 404-411, 1983). Insbesondere zeigten fettleibige NIDDM-Patienten, die 1 Jahr lang mit Insulin oder den Insulinausschüttungsstimu latoren Chlorpropamid oder Glybund behandelt wurden&sub1; eine statistisch signifikante Zunahme des Körpergewichts als Antwort auf die Arzneimittelbehandlung ("UK prospective study of therapies of maturity-onset diabetes. I. Effect of diet, sulphonylurea, insulin or biguanide therapy on fasting plasma glucose and body weight over one year". "Diabetologia", 24: 404-411, 1983). Somit hat sich ihre Fettleibigkeit durch die übliche Arzneimittelbehandlung gegen NIDDM verschlimmert. Tieruntersuchungen belegen, daß (auch) Insulin sensibilisierende Arzneimittel Fettleibigkeit hervorrufen oder verschlimmern (Tabelle 1).
  • Die theoretische Basis für eine gesteigerte Fettsucht als Antwort auf Insulin oder Insulinausschüttungsstimulatoren ist wohlbekannt: Diese Arzneimittel erhöhen die Plasmaspiegel an Insulin und stimulieren dabei die Fettsynthese und hemmen einen Fettabbau. Als Konsequenz nehmen Körperfettdepots zu (E.A. Newsholme und A.R. Leach: "Biochemistry for the Medical Sciences", Wiley, New York, 1983, Seiten 348-350 und 629-631). Insulinsensibilisierende Arzneimittel steigern die Lipogenese durch Verstärken der Ansprechbarkeit von Fettzellen auf endo genes Insulin und können folglich ebenfalls zu einer gesteigerten Körperfettansammlung führen (A.Y. Chang, B.M. Wyse und B.J. Gilchrist: "Ciglitazone, a new hypoglycemic agent. I. Effect on glucose and lipid metabolism and insulin binding in the adipose tissue of C57BL/6J-ob/ob and ±/? mice", "Diabetes", 32:839-845, 1983; Y. Sugiyama, S. Taketomi, Y. Shimura, H. Ikeda und T. Fujita: "Effects of pioglitazone on glucose and lipid metabolism in Wistar fatty rats", "Arzneimittelforschung" 40: 263-267, 1990).
  • 3-GPA lindert die Fettsucht durch Senken des Spiegels an in Fett- und Lebergewebe gespeicherten Lipiden. Folglich eignet sich die Verbindung zur Behandlung von Fettleibigkeit im Zusammenhang mit NIDDM. 3-GPA wirkt selektiv auflipidreiches Gewebe (beispielsweise Nebenhodenfett und Fettleber von ob/ob-Mäusen), während Muskelmasse allenfalls minimal beeinflußt wird.
  • So blockiert beispielsweise 3-Guanidinopropionsäure eine Gewichtszunahme als Antwort auf den Insulinsensibilisator Pioglitazonhydrochlorid (vgl. die später folgende Tabelle 1). Diese Wirkung tritt ohne Beeinträchtigung der vorteilhaften Wirkung von Pioglitazonhydrochlorid auf den hyperglykämischen Zustand diabetischer KKAy-Mäuse auf. Dies stellt einen wichtigen therapeutischen Vorteil dar, da es eine Abschwächung bzw. Linderung von Hyperglykämie ohne Hervorrufung einer Fettleibigkeit bei NIDDM-Patienten gestattet.
  • Die zur Verhinderung oder Behandlung einer iatrogenen Fettleibigkeit wirksame Dosiervorschrift für 3-Guanidinopropionsäure hängt vom Körpergewicht des Patienten ab. In typischer Weise beträgt die wirksame Menge an 3-Guanidinopropionsäure täglich 1 - 500 mg/kg Körpergewicht. Die bevorzugte Menge beträgt 5 - 100 mg/kg/Tag.
  • Erfindungsgemäß hat es sich ferner gezeigt, daß 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) die Belastungstoleranz bei normalen Mäusen steigert (vgl. Fig. 1 und die später folgende Tabelle 2). Somit kann die vorliegende Erfindung auch zur Behandlung einer Muskelfehlfunktion, z.B. eines chronischen Muskelermüdungssyndroms nach einer Poliomyelitis oder einer Muskeldystrophie, zur Behandlung chronischer Muskelschwäche bei fortgeschrittenem Alter oder chronischer Ruhigstellung, zur Behandlung fehlender Vitalität oder Belastbarkeit bei den zuvor beschriebenen Stoffwechselerkrankungen oder zur Steigerung der Ausdauer oder Belastbarkeit bei normalen Menschen verwendet werden.
  • 3-GPA verbesserte ferner die Überlebensrate von in einer Umgebung niedrigen Sauerstoffgehalts gehaltenen Mäusen und eignet sich folglich zur Behandlung oder Verhinderung von Krankheitszuständen mit Gewebehypoxie, beispielsweise peripherem Hinken und Belastungsintoleranz bei diabetischen Menschen sowie Angina, Herzinfarkt und Schlaganfall bei Diabetikern und normalen Menschen.
  • Weiterhin kann bei einem an einer chronischen Erkrankung, wie Krebs, leidenden menschlichen Patienten 3-GPA zur Verhinderung einer Kachexie, d.h. eines allgemeinen Verfalls des Körpers während einer chronischen Krankheit, geeignet sein und die Überlebensdauer eines solchen Patienten verlängern. 3-GPA kann auch das Wachstum von Tumoren bei einem Krebspatienten blockieren (vgl. beispielsweise Y. Ohira et al., "Biochim. Biophys. Acta.", 1097(2): 117-122 (23. Septemer 1991).
  • Die zu einer Steigerung der Ausdauer, der Vitalität oder der Belastbarkeit bei einem Säugetier wirksame Dosiervorschrift für 3-Guanidinopropionsäure hängt vom Körpergewicht des Patienten ab. In typischer Weise liegt die wirksame Menge an 3-Guanidinopropionsäure zwischen 1 und 4000 mg/kg Körpergewicht täglich. Zweckmäßigerweise beträgt die Menge 10 - 400 mg/kg/Tag, vorzugsweise 5 - 100 mg/kg/Tag (sämtliche Mengenangaben für 3-GPA sind "annähernd").
  • Auf sämtlichen der genannten Einsatzgebiete, zur Behandlung von NIDDM entsprechend der US-A-5 132 324 und zur Behandlung übermäßiger Fettsucht entsprechend der US-A-5 134 164 kann 3-GPA oral in üblichen Nahrungsmitteln verabreicht werden. So kann beispielsweise 3-GPA in Säften, z.B. Orangensaft, in einer Konzentration von 75 mg/ml gelöst und dann über den Mund aufgenommen werden. 3-GPA eignet sich auch zur Herstellung eines aromatisierten Trockengemischs, welches durch bloßen Wasserzusatz zu einem aromatisierten Getränk aufbereitet wird. Diese aromatisierten Mischungen enthalten in typischer Weise ein viskositätsverleihendes Mittel, z.B. einen Gummi oder ein niedrigmolekulares synthetischens Polymer, Geschmacksstoffe, wie Saccharose, Aspartam oder Natriumsaccharin, Färbemittel, Benetzungsmittel oder Netzmittel, z.B. Dioctylnatriumsulfosuccinat oder Natriumlaurylsulfat, Säuerungsmittel und den Säuregrad steuernde Mittel, wie Zitronensäure, Ascorbinsäure, Kaliumcitrat oder Natriumcitrat, Aromatisierungsmittel, wie Zitrone oder Orange, und Konservierungsmittel wie BHA.
  • Ein Nahrungsmittelprodukt für Menschen wird am meisten bevorzugt. Die Menge an 3-GPA in dem Nahrungsmittelprodukt soll groß genug sein, um wirksam die Ausdauer, Vitalität oder Belastbarkeit bei einem entsprechend bedürftigen Patienten zu steigern, um bei einem Patienten mit nichtinsulinabhängigem Diabetes (NIDDM), der als Ergebnis einer Behandlung mit einem insulinsensibilisierenden Arzneimittel oder einem die Insulinausschüttung stimulierenden Arzneimittel für Fettleibigkeit anfällig gemacht wurde oder fettleibig geworden ist, die Fettleibigkeit zu verhindern oder zu behandeln, um übermäßige Fettsucht bei einem einer entsprechende Behandlung bedürfenden Patienten zu behandeln oder um NIDDM bei einem einer entsprechende Behandlung bedürf enden Patienten zu behandeln. Die in etwa wirksame Menge an 3-GPA für jedes dieser Einsatzgebiete wurde bereits angegeben.
  • Lediglich zur Veranschaulichung und ohne die Absicht, die hierin gegebene Offenbarung zu begrenzen, beträgt die einem flüssigen Nahrungsmittelprodukt am bequemsten oder in der Praxis einzuverleibende Menge an 3-GPA 1 - 200 mg/ml, vorzugs weise 70 - 200 mg/ml. So ist beispielsweise 3-GPA in Wasser bei Raumtemperatur in einer Menge von etwa 115 mg/ml löslich. Die Löslichkeit läßt sich jedoch durch Ansäuern der Lösung, beispielsweise mit Zitronensäure, erhöhen. Abänderungen in der einem Nahrungsmittelprodukt einzuverleibenden Menge an 3-GPA dürften sich für den Durchschnittsfachmann ohne weiteres eröffnen.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
    • Beispiel 1 Wirkung von 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) auf das Körpergewicht bei fettleibigen diabetischen Mäusen
  • KKAY-Mäuse beiderlei Geschlechts eines Alters von 3 - 4 Monaten wurden von der Upjohn Laboratories-Kolonie diabetischer Nagetiere erhalten. Die Mäuse wurden einzeln in Käfige gesetzt und bei 21ºC unter einem 12-stündigen Hell/Dunkel- Zyklus gehalten. Sie wurden mit der Nahrung Purina 5015- Mäusefutter gefüttert. 3-Guanidinopropionsäure wurde durch Zumischen in das gemahlene Futter verabreicht. Kontrolimäuse erhielten gemahlenes Futter ohne Zusatz.
  • Die Ergebnisse dieser Studie sind in der später folgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Es hat sich gezeigt, daß 3-GPA in dosisabhangiger Weise der Gewichtszunahme, die bei fettleibigen, diabetischen KKAY-Mäusen bei der Behandlung mit Pioglitazonhydrochlorid, einem insulinsensibilierenden Mittel, auftritt, entgegenwirkt. Die Plasmaglucosekonzentration war bei Kontrollmäusen entsprechend ihrem Diabeteszustand abnormal hoch, wurde jedoch durch Pioglitazon gesenkt. Eine Kombination von 3-GPA und Pioglitazon beeinträchtigte die antidiabetische Wirkung des Insulinsensibilisators nicht. Dies belegt, daß 3-GPA zur Verhinderung oder Behandlung der aus der Verwendung eines Antidiabetikums herrührenden Fettleibigkeit durch selektive Blockade seiner unerwünschten, die Fettleibigkeit fördernden Wirkung ohne Beeinträchtigung seiner wünschenswerten antihyperglykämischen Wirkung geeignet ist.
    • Beispiel 2 Wirkung von 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) auf die Belastungsleistung bei normalen Mäusen
  • C57BL6J-Mäuse eines Alters von 105 - 150 Tagen wurden von Charles River Laboratories (Portage, Mi) erhalten. Die Mäuse wurden einzeln in Käfige gesetzt und bei 21 ± 1ºC bei einem 12 h Hellzyklus gehalten. Sie hatten freien Zugang zu Leitungswasser und pulverisiertem Purina 5015-Mäusefutter mit 20 mg/g β-GPA* (was eine tägliche Aufnahme von 4 g/kg Körpergewicht bedeutet) bzw. nicht ergänztem Futter.
  • Kurz gesagt, wurden die Mäuse in ein Standardnagerlaufrad eines Umfangs von 559 mm (22 inches) in einem mit Wasser bis zu einer Tiefe von etwa 6 mm (1/4 inch) gefüllten Topf gesetzt, so daß sie laufen mußten, um oberhalb des Wasserspiegels zu bleiben. Wenn eine Maus mit dem Laufen aufhörte, wurde das Rad von der Bedienungsperson angestoßen&sub1; um eine weitere Aktivität zu stimulieren. Die Prozedur wurde auf einem Videoband aufgezeichnet, um eine Datenanalyse zu ermöglichen.
  • *wahrscheinlich 3-GPA
  • Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2 und in Figur 1 dargestellt. 3-Guanidinopropionsäure erhöhte die Belastungsleistung bei 1-monatiger Verabreichung an C57BL6J-Mäuse mit dem Futter. Durch 3-Guanidinopropionsäure wurden die ge samte Laufdistanz, die Laufzeit und die Latenz bis zur Erschöpfung erhöht. FORHELSCHEMA
    • TABELLE 1
  • Wirkung von 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) und Pioglita zon HCI auf Plasmaglucose und Körpergewicht bei KKAY-Mäusen. Die Verbindungen wurden in das Futter in einer Menge von 2 bzw. 5 mg/g 3-GPA bzw. 0,8 mg/g Pioglitazonhydrochlorid 14 Tage lang eingemischt oder es wurde nichtergänztes Futter verabreicht. KKAY-Mäuse sind Nagermodelle für NIDDM und Fettleibigkeit.
  • *, P < 0,05, auf der Basis eines Vergleichs mit unbehandelten Kontrollmäusen
  • f, P < 0,05, auf der Basis eines Vergleichs mit Mäusen, die Pioglitazon HCl, jedoch kein 3-GPA erhielten.
    • TABELLE 2
  • Wirkung von 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) auf die Laufleistung bei C57BL6J-Mäusen. Die Verbindung wurde 1 Monat lang in einer Menge von 20 mg/g in das Futter eingemischt oder es wurde nichtergänztes Futter gereicht.
  • Die Laufleistung wurde bei Mäusen auf einem Laufrad eines Umfangs von 22 Inches bestimmt. Die Prozedur wurde auf einem Videoband aufgezeichnet, um eine Datenanalyse zu ermöglichen. Die Erschöpfung äußerte sich in einer abrupten Abnahme der Laufleistung. Im Falle von mit 3-GPA behandelten Mäusen kam es zu keiner Erschöpfung. Die Prozedur wurde vom Techniker beendet, nachdem eine erhöhte Ausdauer klar belegt war.
  • Die Wirkung von 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) auf die Belastungsleistung bei C57BL6J-Mäusen ergibt sich aus Figur 1. Die Daten sind als Mittelwerte ± S.E.M. für Umdrehungen des Lauf rads angegeben. Die Daten für jedes 5 min-Intervall sind als Bewegungsdurchschnittswerte, berechnet aus t = 0, N = 5 Mäuse/Gruppe angegeben. 3-GPA bezieht sich auf Mäuse, die 32 Tage lang mit einem mit 20 mg/g 3-Guanidinopropionsäure ergänztem Futter gefüttert wurden.

Claims (5)

1. Flussiges Nahrungsmittelprodukt, umfassend ein Nahrungsmittel und mindestens 70 µg/ml 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
15 2. Nahrungsmittelprodukt nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Steigerung der Ausdauer, der Vitalität oder Belastbarkeit bei einem Säugetier.
3. Nahrungsmittelprodukt nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend 70 - 200 mg/ml 3-GPA.
4. Nahrungsmittelprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form von Orangensaft.
5. Verfahren zur Herstellung eines Nahrungsmittelprodukts nach einem der vorhergehenden Ansprüche durch Vereinigen des Nahrungsmittels mit der 3-GPA oder deren Salz.
DE69219136T 1991-08-26 1992-08-19 Flüssiges nahrungsmittel, das 3-guanidinopropionsäure enthält Expired - Fee Related DE69219136T2 (de)

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