DE3882490T2 - Saurer polyzyklischer Äther, verwendbar als Anticoccidiosemittel und als wachstumsförderndes Mittel. - Google Patents
Saurer polyzyklischer Äther, verwendbar als Anticoccidiosemittel und als wachstumsförderndes Mittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues saures polycyclisches Ether-Antibiotikum mit der vollständigen stereochemischen Formel
- in welcher Me = CH&sub3;; pharmazeutisch-verträgliche kationische Salze derselben; Nährfutter-Zusammensetzungen für Geflügel, Großvieh oder Schweine, welche das Antibiotikum enthalten; seine Verwendung als ein Anticoccidiosemittel bei Geflügel, oder als ein wachstumsförderndes Mittel bei Großvieh oder Schweinen; eine Fermentationsmethode für seine Herstellung; und den Actinomadura sp.-Mikroorganismus, welcher das Antibiotikum in der vorerwähnten Fermentationsmethode produziert.
- Die Verbindung (I) ist ein neues Mitglied der sauren polycyclischen Ethergruppe von Antibiotika. Diese Familie umfaßt derartige wohlbekannte Mittel, wie Monensin (The Merck Index, 10. Auflage, Merck and Co., Inc., Rahway, N.J., 1983, Monographie Nr. 6100), Nigericin (loc. cit., Monographie Nr. 6390), Narasin (loc. cit., Monographie Nr. 6271), Lasalocid (loc. cit., Monographie Nr. 5204) und Salinomycin (loc. cit., Monographie Nr. 8193). Der Gegenstand wurde kritisch von Westley, "Polyether Antibiotics", Adv. Appl. Microbiol., Bd. 22, Seiten 177 bis 223 (1977) besprochen. Diese Verbindungen sind ganz allgemein als Coccidiostatika und/oder als Futterzusatz-wachstumsfördernde Mittel bekannt.
- Eine Kultur von Actinomadura sp., ATCC 53676 produziert beim Fermentieren unter aeroben Bedingungen in wässerigen Medien ein neues saures polycyclisches Ether-Antibiotikum, eine Verbindung der Formel (I), wie oben angegeben.
- Die vorliegende Erfindung ist auf die erwähnte Verbindung der Formel (I) abgestellt, einschließlich der pharmazeutischverträglichen kationischen Salze derselben, und auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung, welches die Fermentation des genannten Actinomadura sp. ATCC 53676 in einem wässerigen Nährmedium umfaßt, das eine assimilierbare Quelle von Kohlenstoff und Stickstoff enthält, bis eine rückgewinnbare Menge der genannten Verbindung der Formel (I) gebildet ist, bevorzugterweise unter submers-aeroben Bedingungen. Für die Verwendung als ein Anticoccidiosemittel und/oder ein wachstumsförderndes Mittel wird die Verbindung (I) nicht notwendigerweise von der Fermentation abgetrennt und in im wesentlichen reiner Form isoliert, sondern wird andererseits in Rohform verwendet, entweder in ausgefällter Form vermischt mit Myzel (gewonnen durch Filtration des Fermentationsmediums), oder in fester Form, erhalten durch Sprüh- oder Gefriertrocknen des gesamten Fermentationsmediums.
- Die erwähnten pharmazeutisch-verträglichen kationischen Salze umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, diejenigen von Natrium, Kalium, Calcium, Ammoniak, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin) und Diethanolamin. Die bevorzugten kationischen Salze sind diejenigen von Kalium und Natrium.
- Die vorliegende Erfindung ist auch auf Nährfutter-Zusammensetzungen abgestellt, eine für Großvieh oder Schweine, welche die Verbindung der Formel (I) in einer Menge enthält, die wirksam ist, das Wachstum zu fördern und/oder die Futterverwertung des Großviehs oder der Schweine zu verbessern, und die andere für Geflügel, welche die Verbindung der Formel (I) in einer Menge umfaßt, die zur Bekämpfung der Coccidiose-Infektion bei Geflügel wirksam ist.
- Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf ein Verfahren zur Förderung des Wachstums und/oder der Erhöhung der Wirksamkeit der Futterverwertung bei Schweinen oder Großvieh abgestellt, welches die Verabreichung einer wachstumsfördernden oder die Futterverwertungswirksamkeit fördernden Menge der Verbindung der Formel (I) an Schweine oder Großvieh umfaßt, insbesondere in der Form einer Nährfutter-Zusammensetzung.
- Schließlich ist die vorliegende Erfindung auf eine biologisch reine Kultur von Actinomadura sp. ATCC 53676 abgestellt, wobei die Kultur fähig ist, die Verbindung der Formel (I) in einer rückgewinnbaren Menge nach Fermentation in einem wässerigen Nährmedium zu produzieren, enthaltend assimilierbare Quellen von Kohlenstoff und Stickstoff; einschließend die Kultur in gefriergetrockneter Form.
- Die zur Herstellung des vorliegenden polycyclischen Ether- Antibiotikums der Formel (I) fähige Kultur wird als Actinomadura sp. bezeichnet und wurde in The American Type Culture Collection, Rockville, Maryland als der Kultur-Typ unter ihrer Eintragungsnummer ATCC 53676 hinterlegt. Die Dauer der Hinterlegung dieser Kultur in The American Type Culture Collection in Rockville, Maryland und die sofortige Zugänglichkeit durch die Öffentlichkeit während der tatsächlichen Laufzeit des Patents sind in dem Fall, daß das Patent erteilt wird, gewährleistet. Der Zugang zu der Kultur ist während der Laufzeit der Anmeldung unter 37 CFR 1.14 und 35 USC 122 möglich. Alle Beschränkungen der Verfügbarkeit für die Allgemeinheit der hinterlegten Kultur werden unwiderruflich nach Erteilung des Patents beseitigt.
- Die neue Kultur wurde aus einer Bodenprobe, gesammelt in Hongo Town, Toyama City, Toyama Prefecture, Japan, abgeleitet und in der Kultursammlung von Pfizer Inc. als N742-34 ausgewiesen. Ihre Beschreibung und Klassifizierung wurde von Dr. L.H. Huang besorgt. Von dieser Kultur wurde festgestellt, daß sie räumlich schmale Abmessungen der Hyphen der Actinomycetes, ein Luftmyzel, auf welchem Sporenketten gebildet werden, und ein nichtfragmentiertes Substrat-Myzel, produziert. Die Ergebnisse der gesamten Zellanalysen zeigten ferner an, daß sie zum Actinomadura-Genus gehört.
- Eine schräg im Reagenzglas angelegte Kultur des Mikroorganismus wurde in ATCC 172-Bouillon eingeimpft und während eines Zeitraums von vier Tagen bei 28ºC auf einem Schüttelapparat kultiviert. Sie wurde dann 20 Minuten lang zentrifugiert, dreimal mit sterilem destillierten Wasser gewaschen und auf Medien geimpft, die ganz allgemein für die Identifizierung von Mitgliedern der Actinomycetale verwendet werden.
- Die Kulturen wurden bei 28ºC inkubiert und das Ergebnis bei variierenden Zeiten, jedoch besonders üblich nach vierzehn Tagen, begutachtet. Die Farben wurden in allgemeiner Terminologie beschrieben, jedoch wurden exakte Farben durch Vergleich mit Farb-Chips aus The Color Harmony Manual, vierte Auflage, bestimmt. Die Methoden der Analysen der Aminosäure der ganzen Zelle und des Zuckers sind diejenigen, die von Becker et al., Appl. Microbiol., Bd. 12, Seiten 421 bis 423 (1964) und von Staneck et al., Appl. Microbiol., Bd. 28, Seiten 226 bis 231 (1974) beziehungsweise von Lechevalier, J. Lab. Clin. Med., Bd. 71, Seiten 934 bis 944 (1968), beschrieben wurden. Für Vergleichszwekke wurden Actinomadura citrea ATCC 27887, A. cremea ATCC 33577 und A. macra ATCC 31286 verwendet.
- Die Kultur wurde wie folgt identifiziert:
- - Wachstum gut, gräulichgelb, grau bis gräulichschwarz (2 gc, 2 ie, 2 li, 2 nl); aufgegangen, runzelig; Luftmyzel dünn, weiß bis blaßgrau (nahe der Graureihen 3 dc); Rückseite gelblichgrau, grau bis gräulichschwarz (2 de, 2 li, 2 nl); lösliches Pigment gelblich (2 lc).
- - Wachstum gemäßigt, blaß-grünlichgelb (1 1/2 ca, 1 ca, 1 ea); leicht aufgegangen, glatt, kein Luftmyzel; Rückseite gleich wie Oberfläche; lösliches Pigment keines bis cremefarben (1 1/2 ca).
- - Wachstum schlecht, blaßgrün-gelb (1 1/2 ea, 1 ea), dünn, gleichmäßig, Luftmyzel keines oder dünn, farblos; Rückseite gleich wie Oberfläche; kein lösliches Pigment.
- - Wachstum schlecht bis gemäßigt, blaßrosa (3 ca); dünn bis leicht aufgegangen; Luftmyzel keines bis dünn, farblos; Rückseite blaßrosa (3 ca); kein lösliches Pigment.
- - Wachstum gemäßigt, cremefarben (1 1/2 ca); leicht aufgegangen, gleichmäßig; Luftmyzel keines bis dünn, farblos; Rückseite farblos bis cremefarben (1 1/2 ca); kein lösliches Pigment.
- - Wachstum gemäßigt; schwachweiß, cremefarben, gelblich bis gelblichbraun (2 ca, 2 lc, 3 lc); leicht aufgegangen, glatt, Luftmyzel schwachweiß; Rückseite gelblich bis gelblichbraun (2 ga, 3 lc); lösliches Pigment blaßgelblich (2 ea).
- - Wachstum gemäßigt, braun (3 le, 3 lg); dünn, kann jedoch gegen Ende der Schicht aufgegangen sein, glatt, kein Luftmyzel, Rückseite braun (3 le); lösliches Pigment gelblich (2 lc).
- - Kein Wachstum.
- - Wachstum gemäßigt, gelblichbraun bis braun (3 ic, 3 le); leicht aufgegangen, glatt, kein Luftmyzel; Rückseite gelblich bis gelblichbraun (2 nc, 3 lc); lösliches Pigment gelblichbraun (3 lc).
- - Wachstum gut bis ausgezeichnet, gelblichbraun bis braun (3 ic, 4 lg, 3 ni); aufgegangen, runzelig; Luftmyzel, weiß bis nahezu weiß, erzeugt gegen den Rand; Rückseite dunkelbraun (3 li, 3 ni); lösliches Pigment gelblich (2 lc).
- - Wachstum gut, gelblichgrau (2 ie, 2 lg, 2 ni), aufgegangen, runzelig; Luftmyzel blaßgrau (nahe der Graureihen 3 dc); Rückseite gelblichgrau bis grünlichgrau (2 ng, 1 1/2 ng); lösliches Pigment gelblichbraun (3 ne).
- - Wachstum schlecht bis gemäßigt, gelblichbraun bis braun (3 lc, 3 ic, 3 le), leicht aufgegangen, glatt bis körnig in manchen Bereichen, zusammenfließend oder auftretend als isolierte Kolonien; kein Luftmyzel; Rückseite gelblichbraun (3 lc); kein lösliches Pigment.
- - Wachstum gemäßigt, braun (3 nc, 3 le); gemäßigt aufgegangen, glatt, jedoch runzelig gegen Ende der Schicht, kein Luftmyzel; Rückseite braun (3 le); kein lösliches Pigment.
- - Wachstum gemäßigt, braun (3 ne); gemäßigt aufgegangen, glatt, jedoch runzelig gegen die Ecke; Luftmyzel keines bis dünn, farblos; Rückseite braun (3 ie); kein lösliches Pigment.
- - Wachstum schlecht bis gemäß9gt, cremefarben (1 1/2 ca); dünn bis leicht aufgegangen, glatt, Luftmyzel dünn, farblos; Rückseite farblos bis cremefarben (1 1/2 ca); kein lösliches Pigment.
- - Wachstum schlecht, farblos bis cremefarben (2 ca); dünn, glatt, Luftmyzel dünn, farblos; Rückseite farblos; kein lösliches Pigment.
- - Wachstum gemäßigt, gelblich grün (1 ic), dünn, gleichmäßig; Luftmyzel dünn, farblos; Rückseite blaß-gelblichgrün bis gelblichgrün (1 ea, 1 ic); lösliches Pigment blaß-cremefarben (1 1/2 ca).
- - Wachstum gut, gelblichbraun bis rosa (3 gc, 3 ic, 5 gc), aufgegangen, runzelig, mit weißem Luftmyzel; Rückseite gelblichbraun bis orangebraun (3 gc, 4 lc); kein lösliches Pigment.
- - Die morphologischen Eigenschaften wurden einmal in der Woche für bis zu sieben Wochen beobachtet. Die Kultur produzierte keine Sporen auf irgendeinem der Medien, mit Ausnahme von anorganische Salze-Stärke-Agar. Nach einer Inkubation von sieben Wochen auf diesem Medium wurden einige kleine Fleckenbereiche von Sporenketten produziert. Sie waren kurz mit 3 bis 9 Sporen pro Sporenkette und gerade, gewunden, krumm bis hakenförmig. Die Sporen waren kugelförmig, oval bis elliptisch und hatten einen gemessenen Durchmesser von 0,9 bis 1,3 um oder 1,0 bis 1,6 x 0,8 bis 1,1 um. Sie waren warzenartig, wie dies durch Raster-Elektronenmikroskopie gezeigt wurde. Außer den Sporen produzierte die Kultur auch braune bis dunkelbraune Hyphenmengen auf Glucose-Asparagin- Agar, Bennett's-Agar, Hefeextrakt-Malzextrakt-Agar, anorganische Salze-Stärke-Agar und Glycerin-Asparagin-Agar. Diese waren dichtverflochtene Strukturen, die rundlich, fast kugelig, elliptisch, länglich oder irregulär geformt waren und Durchmesser von 5 bis 25 um oder 8 bis 25 x 7 bis 20 um aufwiesen.
- - Melanin wurde nicht erzeugt; Schwefelwasserstoff wurde nicht erzeugt; Gelatine verflüssigt; Stärke hydrolysiert; Nitrat zu Nitrit in Dextrosenitrat-Bouillon reduziert, jedoch nicht in organischer Nitrat-Bouillon; kein Wachstum und keine Zersetzung an entweder Jensen's oder Levine und Schoenlein's Cellulose-Bouillon; Koagulation und Klärung auf Milch; Casein-Spaltung positiv; Tyrosin-Spaltung positiv. Kolehydrat-Verwertung: Glucose, Rhamnose, Saccharose, Stärke und Trehalose verwertet; Arabinose, Fructose, Inosit, Mannit, Raffinose, Xylose, Adonit, Cellobiose, Dulcit, Erythrit, Galaktose, Glycerin, Lactose, Maltose, Mannose, Melecitose, Melibiose, α-Methyl-D-glucosid, Ribose, Salicin, Sorbit und Sorbose nicht verwertet.
- Die anderen positiven Tests schlossen die Verwertung von Acetat, Propionat und Pyruvat ein. Die folgenden Tests waren negativ: Zersetzung von Adenin, Xanthin, Hypoxanthin und Urease; Hydrolyse von Aesculin und Hippurat; und Resistenz gegen Lysozym. Temperaturbeziehungen Gemäßigtes Wachstum Gutes Wachstum Kein Wachstum
- - Die Ganz-Zellen-Hydrolysate enthielten meso-Diaminopimelinsäure, Glucose, Galactose, Madurose und Ribose.
- Die Kultur N742-34 ist gekennzeichnet durch das weiße bis blaßgraue Luftmyzel; das grün-gelbe, gelb-braune bis braune Substrat-Myzel; die kurzkettigen bis gewundenen Sporenketten; und die Sporen mit einer warzenartigen Oberfläche. Die Anwesenheit von meso-Diaminopimelinsäure und Madurose in den Ganz- Zellen-Hydrolysaten zeigten ferner an, daß sie zu dem Actinomadura-Genus gehören.
- Unter den mehr als vierzig Actinomadura-Spezies ähneln fünf der Kultur N742-34 in morphologischen und/oder biochemischen Eigenschaften: A. citrea, A. cremea, A. flava, A. livida und A. macra. Sowohl A. citrea und A. flava produzieren ein zitronengelbes Substrat-Myzel, wie dies die Kultur N742-34 bewirkt. A. flava bildet lange Sporenketten und Sporen mit einer glatten Oberfläche, wohingegen die Kultur N742-34 kurze Sporenketten bildet und Sporen mit einer warzenartigen Oberfläche. Anders als die Kultur N742-34 verwendet A. citrea Arabinose, Xylose, Mannit und Fructose.
- A. livida bildet Sporenketten in Form von Haken oder Spiralen mit einer einzigen Windung, wohingegen die KulturN742-34 gerade oder gewundene Sporenketten ausbildet. Auf Hafermehl- Agar und Gauze's Mineralmedium #1 bildet A. livida ein blaßviolettes lösliches Pigment, jedoch erzeugt die Kultur N742-34 ein cremelösliches Pigment.
- A. cremea unterscheidet sich von der Kultur N742-34 in der positiven Verwertung von Arabinose, Fructose, Mannit, Xylose, Adonit, Glycerin, Lactat und Succinat; in der negativen Verwertung von Saccharose und Stärke; und in der Zersetzung von Aesculin.
- A. macra ist der Kultur N742-34 in den meisten der biochemischen Eigenschaften sehr ähnlich. Einige wenige Unterschiede wurden bemerkt. Anders als die vorhergehenden verwendet die letztere Rhamnose und Stärke, hydrolysiert Stärke, koaguliert Milch und zersetzt Casein. Außerdem bildet die Kultur N742-34 meistens ein gelb-grünes, gelb-braunes oder braunes Substrat- Myzel und Sporen mit einer warzenartigen Oberfläche; wohingegen A. macra in den meisten Fällen ein cremefarbenes oder graues Substrat-Myzel und Sporen mit einer glatten Oberfläche erzeugt.
- Auf der Basis der vorstehenden Ausführungen wird die Kultur N742-34 als ein Mitglied des Actinomadura-Genus angesehen und als Actinomadura sp. bezeichnet. Es ist der Typ des Stamms der Actinomadura sp. und wurde bei der American Type Culture Collection unter der Eintragungsnummer 53676 hinterlegt.
- Die antibiotische Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird leicht durch die Actinomadura-Kultur durch Züchten bei Temperaturen von etwa 24º bis etwa 36ºC unter submersen Bedingungen und unter Rührung und Belüftung auf Medien hergestellt, bestehend aus Kohlehydrat-Quellen, wie Zucker, Stärken, Glycerin; organischen Stickstoff-Substanzen, wie Sojabohnenmehl, Casaminosäuren, Hefeextrakt; Wachstumssubstanzen, wie lösliches Korn, Fischmehl, Baumwollsamenmehl; Mineralsalzen, enthaltend Spurenelemente, wie Eisen, Cobalt, Kupfer, Zink, etc., und Calciumcarbonat oder Phosphate als Puffermittel. Nachdem das Wachstum vervollständigt worden ist, wird das Antibiotikum leicht durch Extrahieren der gesamten Bouillon mit einem organischen Lösungsmittel, wie n-Butanol, Methylisobutylketon oder Chloroform bei pH-Wert-Bereichen von 4,0 bis 8,0 gewonnen; durch Abfiltrieren des Myzels, welches das ausgefällte Antibiotikum enthält, wobei das Filtrat verworfen wird; oder durch einfache Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung der gesamten Bouillon. Andererseits wird das Myzel oder die gesamte getrocknete Bouillon mit einem der erwähnten organischen Lösungsmittel extrahiert. Die gereinigte antibiotische Verbindung wird, falls man dies wünscht, aus dem organischen Extrakt durch Standardverfahren der Konzentration, Bildung von Salz oder freier Säure, Chromatographie, Fällung und/oder Kristallisation isoliert, wie dies weiter unten durch Beispiele gezeigt wird.
- Bei der üblichen Art der Durchführung der Fermentation wird zuerst ein Impfmaterial durch Abstreifen von vegetativen Zellen, Züchten auf geeigneten Medien von Schrägkulturen oder Roux-Flaschen hergestellt, die mit Actinomadura sp. ATCC 53676 geimpft worden sind. Die resultierenden vegetativen Zellen werden der Reihe nach zum Impfen von Schüttelflaschen oder Impfmaterialbehältern verwendet, die auch geeignete Wachstumsmedien enthalten. Andererseits werden die Impfmaterialbehälter aus den Schüttelflaschen beimpft. Nach einer geeigneten Wachstumsperiode (z.B. 120 bis 196 Stunden) wird der Fermentor, der auch geeignete Wachstumsmedien enthält, mit vegetativer Bouillon aus den Schüttelflaschen oder Impfmaterialbehältern beimpft. Nach Vervollständigung des Wachstums (z.B. 120 bis 196 Stunden) wird die antibiotische Verbindung je nach Wunsch in roher oder reiner Form gewonnen, durch eines oder ein anderes der ganz allgemein vorstehend beschriebenen Verfahren, oder durch spezifische Verfahren, die weiter unten durch Beispiele belegt werden.
- Die Verbindung der Formel (I) wird in vitro auf ihre antibakterielle Aktivität mittels Standardverfahren getestet, bei welchen die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC's) in mcg/ml gegen eines oder mehrere Mikroorganismen gemessen werden. Ein derartiges Verfahren ist das durch die International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68 (1971)] empfohlene, das Gehirn-Herz-Infusion-(BHI)-Agar und eine Impfmaterialien-Replikationsvorrichtung verwendet. Übernacht-Kultivierungsröhrchen werden für die Verwendung als Standard-Impfmaterial 100fach verdünnt (20 000 bis 10 000 Zellen in annähernd 0,002 ml werden auf der Agar- Oberfläche placiert; 20 ml von BHI Agar/Petrischale). Es wurden zwölf Zweifach-Verdünnungen der Testverbindung verwendet, wobei die Anfangskonzentration des zu untersuchenden Arzneimittels 200 mcg/ml betrug. Einzelne Kolonien wurden verworfen, wenn die Plattenkulturen nach 18 Stunden bei 37ºC abgelesen wurden. Die Empfindlichkeit (MIC) des Versuchsorganismus wird als die niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die in der Lage ist, eine vollständige Inhibierung des Wachstums zu produzieren, wie dies durch das unbewaffnete Auge beurteilt wird. Die vorliegende Verbindung der Formel (I) zeigt typischerweise wie andere polycyclische Ether-Antibiotika Grampositive antibakterielle Aktivität, als auch Aktivität gegen Treponema hyodysenteriae, wie dies in der nachfolgenden Tabelle I gezeigt wird. Tabelle I ANTIBAKTERIELLE IN VITRO-AKTIVITÄT DER VERBINDUNG DER FORMEL (I) Organismus Stamm-Nr. Clostridium perfringens Actinomyces pyogenes Treponema hyodysenteriae
- Wirksamkeitsdaten für die Verbindung der Formel (I) und ihrer Salze gegen Coccidiose-Infektionen bei Hühnern wurden nach der nachfolgenden Methode erhalten. Gruppen von 3 bis 5 zehn Tage alte weiße Leghorn-Hahnküken, die frei von Erregern waren, wurden mit einer Breidiät gefüttert, welche die Verbindung (I) oder ihren Natrium- und/oder Kalium-Salz gleichmäßig darin dispergiert, enthielt. Nach 24stündigem Halten bei dieser Ration wurde jedes Hähnchen per os mit Oocysten der besonderen zu untersuchenden Spezies von Eimeria geimpft. Andere Gruppen von 3 bis 5 zehn Tage alten Hähnchen wurden mit einer ähnlichen Breidiät ohne Verbindung (I) oder deren Salze gefüttert. Sie wurden ebenfalls nach 24 Stunden infiziert und dienten als infizierte Kontrollen. An noch eine andere Gruppe von 3 bis 5 zehn Tage alten Hähnchen wurde die gleiche Breidiät ohne Antibiotikum verfüttert und die Tiere nicht mit Coccidiose infiziert. Diese dienten als normale Kontrolltiere. Die Ergebnisse der Behandlung wurden nach fünf Tagen in dem Fall von E. acervulina und nach sechs Tagen für alle anderen Probetiere bewertet.
- Die zur Messung der Anticoccidiose-Aktivität angewandten Kriterien bestehen aus Schädigungsbewertungen von 0 bis 4 für E. tenella nach J. E. Lynch, "A New Method of the Primary Evaluation of Anticoccidial Activity", Am. J. Vet. Res., 22, 324 bis 326 (1961); und 0 bis 3 für die anderen Spezies, basierend auf der Modifikation des Bewertungssystems, erdacht von J. Johnson und W. H. Reid, "Anticoccidial Drugs. Lesion Scoring Techniques in Battery and Floor Pen Experiments in Chicks", Exp. Parasit., 28, 30 bis 36 (1970). Die Aktivität wird durch Teilen der Schädigungsbewertung einer jeden behandelten Gruppe durch die Schädigungsbewertung der infizierten Kontrollgruppe gemessen. In diesem Test wiesen die Verbindung (I) und ihre kationischen Salze ausgezeichnete Aktivität gegen Infektionen bei Geflügel durch Eimeria tenella, E. acervulina, E. maxima, E. brunetti und E. necatrix auf, wenn sie in die Breidiät der Hähnchen in Gehalten von etwa 2,5 bis 50 ppm inkorporiert wurden.
- Für die Verhinderung oder Bekämpfung von Coccidiose bei Geflügel wird die Verbindung dieser Erfindung oral an Geflügel in einem geeigneten Träger verabreicht. Geeigneterweise wird die Medikation einfach in dem Trinkwasser oder in dem Geflügelfutter bewirkt, so daß eine therapeutische Dosis des Mittels mit der täglichen Wasser- oder Geflügelfutter-Ration eingenommen wird. Das Mittel kann dem Trinkwasser direkt zugemessen werden, bevorzugterweise in Form einer Flüssigkeit, eines wasserlöslichen Konzentrats, oder es kann direkt zu dem Futter als solches zugesetzt werden, oder in der Form einer Vormischung oder eines Konzentrats. Eine Vormischung oder ein Konzentrat von therapeutischem Mittel in einem Träger wird gewöhnlich für den Einschluß des Mittels in dem Futter angewandt. Das therapeutische Mittel kann in im wesentlichen reiner Form (z.B. der freien Säure, oder einem pharmazeutisch-verträglichen Salz davon), in geprüfter Rohform, wie als feuchtes oder trockenes Myzel oder als getrocknete Gesamtbouillon, vorliegen. Geeignete Träger sind je nach Wunsch Flüssigkeit oder Feststoffe, wie Wasser, verschiedene Mehlsorten; beispielsweise Sojabohnenölmehl, Leinölmehl, Maiskolbenmehl, und mineralische Mischungen, wie sie gewöhnlich in Geflügelfutter verwendet werden. Ein besonders wirksamer Träger ist das Geflügelfutter als solches; das heißt, eine kleine Portion von Geflügelfutter. Der Träger erleichtert die gleichmäßige Verteilung des aktiven Materials in dem fertiggestellten Futter, mit welchem die Vormischung gemischt wird. Dies ist wichtig, weil nur kleine Anteile der vorhandenen wirksamen Mittel benötigt werden. Es ist wichtig, daß die Verbindung sorgfältig in die Vormischung eingemischt und anschließend in das Futter eingemischt wird. In dieser Hinsicht kann das Mittel in einem geeigneten öligen Träger, wie Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, und dergleichen dispergiert oder aufgelöst sein, oder in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, und anschließend mit dem Träger gemischt werden. Es ist einzusehen, daß die Anteile an aktivem Material in dem Konzentrat einer breiten Variation fähig sind, da die Menge des Mittels in dem fertiggestellten Futter durch Mischen des geeigneten Anteils der Vormischung mit dem Futter eingestellt sein kann, um einen gewünschten Gehalt an therapeutischem Mittel zu erhalten.
- Hochwertige Konzentrate werden durch den Hersteller des Futters mit proteinhaltigem Träger, wie Sojabohnenmehl und anderen Mehlen, wie oben beschrieben, gemischt, um konzentrierte Zusätze herzustellen, welche für eine direkte Verfütterung an Geflügel geeignet sind. In solchen Fällen wird es dem Geflügel ermöglicht, die übliche Diät zu verzehren. Andererseits werden derartige konzentrierte Zusätze direkt zu dem Geflügelfutter zugesetzt, um ein ernährungsmäßig ausgeglichenes, vervollkommnetes Futter zu produzieren, welches eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren der Verbindungen dieser Erfindung enthält. Die Mischungen werden sorgfältig mittels Standardverfahren gemischt, wie beispielsweise in einem V-Mischer, um die Homogenität sicherzustellen.
- Für eine Verwendung beim Geflügel wird die Verwendung der Mengen der hierin beschriebenen Verbindungen unter verschiedenen Umständen variieren. Kontinuierliche Niedrigmengen-Medikation während der Wachstumsperiode; das heißt während der ersten 5 bis 12 Wochen für Hähnchen, ist ein wirksames prophylaktisches Maß. Bei der Behandlung von manifest gewordenen Infektionen können höhere Gehalte notwendig sein, um die Infektion zu überwinden. Der angewandte Gehalt an der Verbindung (I) im Futter wird im allgemeinen im Bereich von etwa 2,5 bis 50 ppm, bevorzugt in dem Bereich von etwa 2,5 bis 12,5 ppm, liegen. Falls die Verabreichung im Trinkwasser erfolgt, wird der Gehalt ein solcher sein, der die gleiche Tagesdosis der Medikation bereitstellt, bestimmt durch das Gewichtsverhältnis des durchschnittlichen täglichen Futterverbrauchs zum durchschnittlichen täglichen Verbrauch an Wasser.
- Die Aktivität der Verbindung der Formel (I) und ihrer Salze in der Förderung des Wachstums und/oder der Erhöhung der Effizienz der Futterverwertung bei Schweinen oder Großvieh kann direkt durch Füttern von Testgruppen der Tiere mit verschiedenen Gehalten der Verbindung (I) oder eines Salzes im Futter gemessen werden. Jedoch wird ein geeigneteres Verfahren in der Britischen Patentschrift 1 197 826 geschildert, welches eine in vitro-Pansenmethode für die Beurteilung der Viehfutter genau beschreibt. Die durch Mikroorganismen verursachten in dem Futter auftretenden Änderungen werden dadurch leicht mit großer Genauigkeit gemessen. Dieses Verfahren bezieht die Verwendung eines Apparates ein, in welchem die Verdauungsprozesse der Tiere in vitro durchgeführt und studiert werden. Das Tierfutter, das Pansen-Impfmaterial und verschiedene das Wachstum fördernde Mittel werden unter sorgfältig gesteuerten Bedingungen eingeführt in und abgezogen aus einer Laboratoriumseinheit, und die stattfindenden Änderungen werden kritisch und stufenweise während des Verbrauchs des Futters durch die Mikroorganismen studiert. Ein Anstieg in dem Propionsäuregehalt der Pansen- Flüssigkeit zeigt an, daß eine erwünschte Reaktion auf die Gesamtleistung des Wiederkäuers durch das wachstumfördernde Mittel in der Futterzusammensetzung verursacht wurde. Die Änderung im Propionsäuregehalt wird angegeben als Prozent des Propionsäuregehalts, gefunden in der Kontroll-Pansenflüssigkeit. Langzeituntersuchungen von in vivo-Fütterung haben eine zuverlässige Wechselbeziehung zwischen Propionsäure-Anstieg in der Pansen-Flüssigkeit und der verbesserten Leistung des Tiers gezeigt, sei es bei Wiederkäuern (z.B. Rindvieh, Schafe) oder monogastrischen Tieren (z.B. Schweine).
- Im Detail wird die Pansen-Flüssigkeit von einer fistulierten Kuh gesammelt, welche mit einer kommerziellen mästenden Ration plus Heu gefüttert wurde. Die Pansen-Flüssigkeit wird sofort durch weitmaschige Gaze filtriert und 10 ml in einen 50 ml-Erlenmeyer-Kolben überführt, der 400 mg eines Standardsubstrats (68 % Maisstärke + 17 % Cellulose + 15 % extrahiertes Sojabohnenmehl), 10 ml eines Puffers vom pH-Wert 6,8 und die Testverbindung, enthält. Die Kolben werden mit sauerstofffreiem Stickstoff etwa zwei Minuten lang begast und in einem Schüttel-Wasserbad bei 39ºC während etwa 16 Stunden inkubiert. Alle Versuche wurden dreifach durchgeführt. Nach der Inkubation wurden 5 ml der Probe mit 1 ml 25%iger meta-Phosphorsäure gemischt. Nach 10 Minuten wurden 0,25 ml Ameisensäure zugesetzt und die Mischung bei 1500 UpM 10 Minuten lang zentrifugiert. Die Proben wurden dann mittels Gas-Flüssig-Chromatographie mittels des Verfahrens von D. W. Kellogg, J. Dairy Science, 52, 1690 (1969) analysiert. Die Peak-Höhen für Essig-, Propion- und Buttersäuren wurden bestimmt für Proben von unbehandelten und behandelten Inkubationskolben.
- Bei der Untersuchung durch dieses in vitro-Verfahren bewirkt die Verbindung der Formel (I) bei einem Gehalt von 10 Mikrogramm pro ml einen Anstieg von etwa 97 % in der Bildung von Propionsäure, gegenüber dem in der Kontrollösung ohne zugesetzte Verbindung (I) erzeugten.
- Für die Verwendung zur Förderung des Wachstums und/oder der Erhöhung der Wirksamkeit der Futterverwertung bei Großvieh oder bei Schweinen wird die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz bevorzugterweise als ein Futterzusatz verabreicht. Die Futtermittel wurden gemäß Verfahren hergestellt, die vollständig analog zu denjenigen sind, die oben für die Herstellung von Geflügelfutter genau beschrieben wurden, mit dem gleichen Verhältnis für die Herstellung von Futtermitteln, in welchen das therapeutische Mittel gleichmäßig dispergiert ist. Der angewandte Gehalt der Verbindung (I) in Großvieh- oder Schweinefutter wird im allgemeinen im Bereich von etwa 0,25 bis 50 ppm liegen. Bei Wiederkäuern kann die Verbindung der Formel (I) auch oral in Form eines Bolus verabreicht werden, der in dem retikulären Pansensack zurückgehalten wird, wobei das therapeutische Mittel in einer im wesentlichen konstanten Rate über einen längeren Zeitraum, z.B. 4 bis 8 Wochen, freigesetzt wird, wodurch eine Dosis bereitgestellt wird, äquivalent zu derjenigen der obigen Tagesdosis im Futter, d.h.:
- [Durchschnittliche Tagesdosis in mg] = [0,25 bis 50 ppm] x [Durchschnittlicher täglicher Futterverbrauch in kg]
- Beispielhaft eines derartig gesteuerten Freisetzungsbolus ist derjenige von Cardinal, US-Patent 4 601 893.
- Die folgende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. Jedoch wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.
- Das Actinomadura sp. wurde anfänglich durch Impfen fester Medien auf Schrägkulturen oder Roux-Flaschen mit der ATCC 53676- Kultur unter Verwendung von ATCC-Medium Nr. 172 gezüchtet mit der folgenden Zusammensetzung. Gramm/Liter Glucose Lösliche Stärke Hefeextrakt Enzymatisches Caseinhydrolysat Calciumcarbonat Destilliertes Wasser ad 1000 ml; pH bis 7,0 mit KOH; Zugabe von Agar
- Unterdessen wurden Schüttelflaschen unter Verwendung von einem oder dem anderen der folgenden Medien hergestellt: Gramm/Liter Cerelose Sojabohnenmehl Mais-Ferm.-Prod Maisstärke Natriumchlorid Cobaltchlorid Calciumcarbonat Maisquellwasser Enzymatisches Caseinhydrolysat
- Es wurden 100 ml des Mediums in 300 ml-Schüttelflaschen verteilt und 30 Minuten lang bei 120ºC und 15 p.s.i. sterilisiert. Nach dem Abkühlen wurde das Medium mit einer von der obigen Actinomadura sp.-Schrägkultur abgeschabten vegetativen Zell- Suspension geimpft. Die Kolben wurden bei 28ºC in einem Schüttelapparat mit einer Versetzung von 1,5 bis 2,5 inch und mit 150 bis 200 Zyklen pro Minute (ZpM) fünf bis sieben Tage lang geschüttelt.
- In der Zwischenzeit wurden 5 Liter-Fermentationsbehälter vorbereitet, die 3 Liter von einem der folgenden Medien enthielten: Gramm/Liter Cerelose Maisstärke Sojabohnenmehl Mais-Ferm.-Feststoffe Natriumchlorid Cobaltchlorid Calciumcarbonat Maisquellwasser Enzymatisches Caseinhydrolysat Magnesiumsulfat Mangansulfat Eisen(III)-sulfat
- Ein Antischaummittel (Polypropylenglykol, P2000, enthaltend 10 Gewichtsprozent Ethylenoxid, 1 ml) wurde zugesetzt und die Behälter verschlossen und bei 120ºC und 15 p.s.i. 45 Minuten lang sterilisiert. Die Behälter wurden dann mit einer Schüttelflasche (ca. 3 % Impfmaterial) geimpft, bei 30ºC 120 bis 168 Stunden lang fermentiert, unter Rühren mit 1700 Umdrehungen pro Minute (UpM) mit einer Belüftungsrate von 1 Volumen Luft pro Volumen Flüasigkeit pro Minute.
- Sobald die Fermentation abgeschlossen war (basierend auf einem antibiotischen Plattenassay versus B. subtilis ATCC 6633) wurden die Fermenter gestoppt und beim natürlichen pH mit Hilfe von Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde in Methanol aufgeschlämmt, im Vakuum eingeengt, mit 2 bis 3 Volumina Wasser verdünnt, anschließend zweimal mit 1/3 bis 1/2 Volumen mit entweder Methylisobutylketon oder n-Butanol extrahiert. Die Lösungsmittelschicht wurde von der wässerigen Phase durch Ansaugen oder Zentrifugieren abgetrennt, abgeschäumt und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Antibiotikum der Formel (I) in roher Form als viskoses Öl erhielt.
- Die Bioaktivität der Bouillon und der anschließenden Rückgewinnungsströme kann durch Verwendung eines empfindlichen Stamms von Bacillus subtilis ATCC 6633 oder Staphylococcus aureus ATCC 6538 verfolgt werden. Die Komponenten in der Bouillon und den Rückgewinnungsströmen können durch Verwendung von "Analtech Silicagel GF-Platten" unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel sichtbar gemacht werden. Die entwickelten Platten werden mit Vanillin-Reagenz (3 g Vanillin in 75 ml Ethanol und 25 ml 85%iger Phosphorsäure) besprüht und auf 80ºC erhitzt. Das antibiotische Produkt der Formel (I) erscheint als roter Fleck. Die entwickelte TLC-Platte kann auch überzogen sein mit Agar, geimpft mit entweder S. aureus oder B. subtilis, wozu 2,3,5-Triphenyl-2H-tetrazoliumchlorid.Monohydrat zugesetzt worden ist und 16 Stunden lang bei 37ºC inkubiert werden, um das Antibiotikum (weiße Flecken gegen einen rosafarbenen Hintergrund) sichtbar zu machen.
- Die Produktionserhöhung in großen Fermentoren wurde durchgeführt durch Herstellung von Schüttelkolben, enthaltend 0,7 Liter von C' oder JDYTT-Medium. Das Schüttelkolben-Impfmaterial wurde 5 bis 7 Tage lang bei 28ºC fermentiert und zum Impfen eines 200 Liter-Fermentationsbehälters, enthaltend 100 Liter UK1-2 Medium, verwendet. Angenähert ein Liter Impfstoff wurde in dem Behälter eingesetzt. Die Fermentation wurde nach Durchführen während 7 bis 10 Tagen geerntet. Die gesamte Bouillon wurde mit 1/3 Volumen Methylisobutylketon beim natürlichen pH-Wert extrahiert, an einem DeLaval-Separator abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, anfänglich in einem Zyklon-Destillierapparat und schließlich in einem Rotationsverdampfer, wodurch man rohes Antibiotikum der Formel (I) als Öl erhielt, wobei die gesamte Menge im nachfolgenden Beispiel 2 verwendet wurde.
- Das gesamte Rohprodukt der großmaßstäblichen Fermentation des vorangegangenen Beispiels wurde an einer Säule mit 500 g Qualitätssilicagel, aufgeschlämmt in Hexan, chromatographiert, und die Säule mit Ethylacetat eluiert. Die Eluate wurden mittels Dünnschicht-Chromatographie auf Silicagel-Platten, entwickelt mit Chloroform-Isopropanol (95 : 5) überprüft, dann mit 3,3 % Vanillin, gelöst in Ethanol-Phosphorsäure (2 : 1) besprüht. Nach Erhitzen auf 80ºC erschien das gewünschte Antibiotikum der Formel (I) als ein roter Fleck bei Rf 0,30. Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthielten, wurden im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das filtrierte Lösungsmittel wurde zuerst mit Phosphorsäure, dann mit dibasischem Natriumphosphat- Puffer zur Bildung des Natriumsalzes geschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel eingeengt und das Antibiotikum nach Zusatz von Heptan kristallisiert, wodurch man 950 mg eines weißen Feststoffs erhielt. Weitere Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Säule von 100 g Silicagel, 32 bis 63 Mikron und Verwendung eines Gradienten von 95 : 5 bis 50 : 50 Chloroform-Ethylacetat bewerkstelligt. Das Produkt wurde mit 70 : 30 Chloroform-Ethylacetat eluiert und 852 mg gereinigtes Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erhalten.
- Fp.: 175º bis 177ºC; [α]25D = +12,8º (c = 1, Methanol).
- Analyse für C&sub4;&sub9;H&sub8;&sub3;O&sub1;&sub7;Na.H&sub2;O:
- Berechnet: C 59,75 %, H 8,67 %;
- Gefunden : C 59,47 %, H 8,54 %.
- C-13 NMR (Chemische Verschiebung (ppm) in CDCl&sub3; mit der Anzahl der gebundenen Wasserstoffe in Klammern):
- 180,8(0), 106,7(0), 99,6(0), 98,4(0), 96,6(1), 94,7(1), 88,8(1), 84,7(1), 83,4(1), 83,3(0), 80,3(0), 80,3(1), 80,3(1), 79,8(1), 79,3(1), 79,1(1), 74,3(1), 74,0(1), 67,5(1), 61,7(3), 61,6(1), 60,2(3), 59,9(3), 58,9(3), 56,8(3), 46,3(1), 46,1(1), 45,5(1), 40,7(1), 39,4(1), 36,9(1), 32,5(2), 31,9(2), 31,1(2), 29,2(2), 28,4(3), 27,7(2), 26,6(3), 25,6(2), 24,2(2), 23,0(2), 18,5(3), 13,1(3), 12,7(3), 12,5(3), 12,0(3), 11,5(3), 11,5(3) und 10,0(3).
- Die freie Säureform der antibiotischen Verbindung (I) wurde durch heftiges Schütteln einer Chloroform-Lösung des Natriumsalzes mit einem gleichen Volumen von Chlorwasserstoffsäure bei einem pH-Wert von 2 in einem Scheidetrichter hergestellt. Die Flüssigkeitsphasen wurden getrennt, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum zur freien Säure eingedampft.:
- Fp.: 95º bis 102ºC; [α]25D = +20,2º (c = 1, Methanol).
- Analyse für C&sub4;&sub9;H&sub8;&sub4;O&sub1;&sub7;.H&sub2;O:
- Berechnet: C 61,10 %, H 9,00 %;
- Gefunden : C 61,53 %, H 9,31 %.
- Um die freie Säure (aus 2,6 g des ursprünglichen Natriumsalzes) in das Natriumsalz zurückzuverwandeln, wurde sie in 500 ml Chloroform gelöst. Na&sub2;CO&sub3; (1 g) in 500 ml H&sub2;O wurde zugesetzt und die erhaltene Mischung heftig in einem Scheidetrichter mehrere Minuten lang geschüttelt. Die H&sub2;O-Schicht wurde abgetrennt und mit frischem Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, unter Vakuum eingedampft und ergaben 2,1 g des Natriumsalzes. Die Spektraleigenschaften und analytischen Daten waren identisch mit denjenigen, die für das Natriumsalz gefunden worden waren, das direkt aus der Fermentation, wie oben beschrieben, erhalten worden war.
- Zur Herstellung des Rubidiumsalzes der antibiotischen Verbindung der Formel (I) wurde die freie Säure (100 mg) in 100 ml Chloroform gelöst. Rubidiumcarbonat (150 mg in 100 ml Wasser) wurde zu der Chloroformlösung zugegeben und die Mischung heftig in einem Scheidetrichter annähernd 5 Minuten lang geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, einmal mit Wasser extrahiert und anschließend eingedampft, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Das Rubidiumsalz wurde durch langsames Verdampfen aus Diethylether umkristallisiert und die Röntgenstruktur an den erhaltenen Kristallen durch Dr. J. Bordner bestimmt.
- Zur Herstellung des Kaliumsalzes der antibiotischen Verbindung der Formel (I) wurden 229 mg der freien Säure in 100 ml Chloroform gelöst. K&sub2;CO&sub3; (75 mg) in 100 ml H&sub2;O wurden zugegeben, die erhaltene Mischung 15 Minuten lang gerührt, anschließend in einen Scheidetrichter überführt und mehrere Minuten lang heftig geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt 224 mg der Verbindung (I) als Kaliumsalz:
- Fp.: 175º bis 179ºC; [α]25D = +13,8º (c = 1, Methanol).
- Analyse für C&sub4;&sub9;H&sub8;&sub3;O&sub1;&sub7;K.H&sub2;O:
- Berechnet : C 58,78 %, H 8,56 %;
- Gefunden : C 59,17 %, H 8,89 %.
Claims (13)
1. Eine Verbindung der vollständigen sterochemischen Formel
in welcher Me = CH&sub3; ist, oder ein pharmazeutisch-verträgliches
kationisches Salz derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1 in der Form ihres Natrium- oder
Kaliumsalzes.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß es die
Fermentation von Actinomadura sp. ATCC 53676 unter
submers-aerobischen Bedingungen in einem wässerigen Nährmedium, enthaltend
eine assimilierbare Quelle von Kohlenstoff und Stickstoff, bis
eine rückgewinnbare Menge der genannten Verbindung gebildet
ist, umfaßt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung aus dem
Fermentationsmedium abgetrennt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung in gefällter Form als eine
Mischung, enthaltend Myzel, durch Filtration des
Fermentationsmediums gewonnen wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung in roher Form durch Sprüh-
oder Gefriertrocknung des gesamten Fermentationsmediums
gewonnen wird.
7. Nährfutter-Zusammensetzung für Großvieh oder Schweine,
dadurch gekennzeichnet, daß sie die
Verbindung von Anspruch 1 in einer zur Förderung des Wachstums
und/oder zur Verbesserung der Futterverwertung des genannten
Großviehs oder der Schweine wirksamen Menge enthält.
8. Verfahren zur Förderung des Wachstums und/oder der
Erhöhung der Wirksamkeit der Futterverwertung bei Schweinen oder
Großvieh, dadurch gekennzeichnet, daß
es das Verabreichen einer das Wachstum fördernden oder die
Futterverwertungswirksamkeit fördernden Menge der Verbindung
von Anspruch 1 an die Schweine oder das Großvieh umfaßt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung in Form einer Nährfutter-
Zusammensetzung verabreicht wird.
10. Nährfutter-Zusammensetzung für Geflügel, dadurch
gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung des
Anspruchs 1 in einer Menge enthält, die wirksam ist, um die
Coccidiose-Infektionen in dem genannten Geflügel zu bekämpfen.
11. Biologisch reine Kultur von Actinomadura sp. ATCC 53676,
dadurch gekennzeichnet, daß die Kultur
fähig ist, die Verbindung des Anspruchs 1 in einer
rückgewinnbaren Menge bei Fermentation in einem wässerigen Nährmedium,
enthaltend assimilierbare Quellen von Kohlenstoff und
Stickstoff, herzustellen.
12. Kultur nach Anspruch 11 in gefriergetrockneter Form.
13. Actinomadura sp. ATCC 53676.
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