DE3874352T2 - Lipophile salze von s-adenosyl-l-methionin (sam) mit acyltaurinderivaten. - Google Patents
Lipophile salze von s-adenosyl-l-methionin (sam) mit acyltaurinderivaten.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft stabile Salze von S-Adenosyl-L-methionin (SAM) mit Taurinacylderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate, die die neuen Salze als aktive Bestandteile enthalten.
- Das S-Adenosyl-methionin, heute als SAM bekannt und überall im lebenden Organismus vorkommend, übt eine Reihe von wichtigen biochemischen Funktionen aus: (a) es wirkt als Methylgruppen-Donor bei einer großen Zahl von Transmethylierungsreaktionen; (b) es ist ein Substrat einer spezifischen Lyase, die das Molekül in Methylthioadenosin (MTA) und Homoserin überführt; (c) es wirkt als Aminobuttersäure-Kettendonor für tRNA; (d) es ist ein Aminosäure-Kettendonor bei der Biosynthese von Biotin; (e) es ist ein Donor für die Adenosylgruppierung; (f) es ist ein Promotor für Lysin- 1,3-amino-Mutase, Threonin-Synthetase, Pyruvat-Formiat-Lyase und N5-Methyltetrahydrofolat-Homocystein-Methyltransferase; (g) es ist ein Inhibitor von H-Ribonuclease, Methylen-Tetrahydrofolsäure-Reductase und Ethanolami nphosphat-Cytidyl-Transferase; (h) es ist für die Bakterien- und Leukozytenchemotaxe erforderlich; (i) es ist bei dem prokaryotischen und eukaryotischen Restriktions- und Modifzierungssystem der DNA erforderlich. Weiterhin wirkt sein decarboxyliertes Produkt, das S-Adenosyl-(5')-3-methylthiopropylamin (deca-SAM), als Propylamingruppen-Donor bei Biosynthesereaktionen von Polyaminen. Es existiert eine sehr umfangreiche Literatur, die sich mit diesen zahlreichen biologischen Rollen von SAM und deca-SAM befaßt (V. Zappia et al., "Biomedical and Pharmacological roles of Adenosylmethionine and the Central Nervous System", Seite 1, V. Zappia et al., Herausg., Pergamon Press N.Y., 1979; W. K. Paik et al., "Protein Methylation", A. Maister Herausg., J. Wiley & Sons N.Y., 1980; "Biochemistry of S-Adenosylmethionine and Related Compounds", E. Usdin et al. Herausg., Mac Millan Press L.t.D., 1982). Als Folge dieser komplexen biochemischen Rollen zeigt SAM eine Reihe von Wirkungen, die in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind. TABELLE 1 Pharmakologische Wirkungen von S-Adenosylmethionin WIRKUNGEN TESTMODELL VERWENDUNG IN DER KLINISCHEN PATHOLOGIE ANTIINFLAMMATORISCH ANALGETISCH LEBERSCHÜTZEND GALLENVERFLÜSSIGUNG VERSTÄRKUNG ODER STÄRKUNG (DER EINFLUß VON LEVODOPA) SCHLAFINDUZIERUNG ANTIDEPRESSIV AKUTE ÖDEME DURCH CARRAGEENIN UND EIWEIß CHRONISCHE ÖDEME BEI ARTHRITIS DURCH ADJUVANTIEN SCHMERZ VON MYOTASIS (Dehnung eines Muskels) STEATOSE VON HYPERLIPIDISCHER UND HYPERPROTEINISCHER DIÄT STEATOSE VON AKUTER INTOXIKATION, DIE DURCH ALKOHOL ODER HÄPATOTOXISCHE MITTEL (TETRACHLORKOHLENSTOFF, BROMBENZOL) HERVORGERUFEN WERDEN CHOLESTASE MIT INTRAHÄPATISCHER ODER ÖSTROGEN-INDUZIERTER GALLENÜBERSÄTTIGUNG OSTEOARTHRITIS (verbessert muskuläre Spasmen usw.) OSTEOARTHRITIS AKUTE UND CHRONISCHE KRANKHEITEN DER LEBER CHOLESTASE IN DER SCHWANGERSCHAFT CHOLESTASE, DIE DURCH BEHANDLUNG MIT ÖSTROGEN HERVORGERUFEN WIRD PARKINSON'SCHE KRANKHEIT (VERBESSERT DIE AKINESE UND DIE STARRHEIT) STÖRUNGEN DES SCHLAFMECHANISMUS ODER DES WACH-SCHLAF-RHYTHMUS VERRINGERT ODER BESEITIGT SYMPTOMATOLOGIE VERBESSERT DIE PSYCHOAFFEKTIVE SPHÄRE BEI DER ATEROSKLEROSE
- SAM wird bei der Hefezüchtung auf Medien erhalten, welche Cystein enthalten (G. L. Cantoni, "Methods in Enzymology", 3, 600, 1967).
- Die derzeitige Herstellung von SAM erfolgt durch Fermentation unter Verwendung von Saccharomyces cerevisiae. Die SAM-Produktion erfolgte bei den Versuchen der vorliegenden Erfindung mittels eines neuen hypererzeugenden Mikroorganismus Saccharomyces sake Kyokai n.6 (M. Yamada et al. in "Third European Congress on Biotechnology", Bd. 1, Verlag Chemie, Weinheim), der Ausbeuten bis zu 9 g SAM pro Liter Kulturmedium erlaubt.
- Das Hauptproblem für die Verwendung von SAM in großem Maßstab als Arzneimittel ist die thermische Instabilität des Moleküls. In der Tat zersetzt sich 5'-[[(3S)-3-Amino-3-carboxy-propyl]-methyl-(S)-sulfonio]-5'-desoxyadenosin, welches die biologisch aktive Form ist, leicht, insbesondere als Folge eines intramolekularen nukleophilen Angriffs des Carbonsäure-Kohlenstoffs, auf dem Aminosäure-γ-methylen, das durch die benachbarte Sulfoniumgruppe stark aktiviert wird (V. Zappia et al. in "Transmethylation", E. Usdin et al. Herausg., Elsevier N.Y., 1979; V. Zappia et al. in "Methods in Enzymology", 94, 73, 1983). Dieses Verfahren ist bei sehr niedrigen pH- Werten wesentlich verringert, wodurch die Ionisierung der Aminosäure- Carboxygruppe verhindert wird. Der Zustand der Ladung von SAM ist eine Funktion des pH-Werts wegen der Anwesenheit mehrerer ionisierbarer Stellen.
- Bei saurem pH verhält sich SAM als mehrfach geladenes Kation, und seine Salze besitzen als kristalline Feststoffe eine thermische Stabilität, die mit den Eigenschaften des Anions kritisch verknüpft ist. Auch in diesem Fall wird SAM, ebenfalls wie in Lösung, hauptsächlich zu Methylthioadenosin (MTA) und Homocystein zersetzt.
- Besonders stabile Salze wurden kürzlich beschrieben (US-4 057 686). Ähnlich werden Salze, die oral verabreicht werden können, in der EP-A-0 162 324 beschrieben.
- SAM-Salze sind normalerweise hydrolöslich bzw. wasserlöslich, in einigen Fällen abhängig vom pH. Ihre Bioverfügbarkeit ist nach der oralen Verabreichung im allgemeinen nicht sehr hoch. Es wurde jetzt gefunden, daß SAM-Salze mit lipophilen Acyltaurinen der Formel I:
- SAMn+ [R - CO- NH-(CH&sub2;)&sub2;-SO&supmin;&sub3;]n
- worin R-CO eine C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub6;-, gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte oder Cycloalkyl-substituierte Acylgruppe und n 3 bis 6 entsprechend der SAM-Ladung bedeuten,
- vorteilhafte Eigenschaften besitzen, so daß sie besonders für die Herstellung von pharmazeutischen oder kosmetischen Präparaten geeignet sind.
- Die Ladung von SAM bei einem pH-Wert bis zu 2,5 erlaubt eine wirksame lipophile Kation-Anion-Wechselwirkung und ergibt ein schlecht dissoziiertes Salz, welches aus der Lösung als weißer Feststoff ausfällt.
- Bei höheren pH-Werten bis zu 5 werden gelartige Systeme erhalten, deren Konsistenz eine Funktion der Konzentration des gebildeten SAM-Salzes ist. Bei einem pH-Wert über 5 erlaubt der Zustand der Ladung von SAM eine Wechselwirkung Kation - lipophiles Anion, die durch eine Stöchiometrie über 0,5 charakterisiert ist. Diese Salze sind mäßig hydrophob, und sie sind dadurch ausreichend wasserlöslich. Die Stöchiometrie der SAM-Salze hängt nicht nur von dem pH des Mediums ab, sondern ebenfalls von dem Hydrophobizitätsgrad des verwendeten Acyltaurins. Für die Salzstabilität und die Niederschlagsausbeute ist eine Stöchiometrie von 1:4-5 (SAM-Mole: lipophiles Anionsalz) besonders bevorzugt, und sie kann in einem pH-Bereich von 1 bis 1,5 mit C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub6;-Acyltaurinen erhalten werden.
- Die SAM-Salze der Formel I sind wachsartige, weiße Feststoffe, die nich hygroskopisch sind und bei Raumtemperatur stabil sind, so daß ihre pharmakologische oder kosmetische Verwendung möglich ist.
- Sie sind in Wasser unlöslich und in organischen Lösungsmitteln löslich.
- Es ist ebenfalls geeignet, die lipophilen Salz-I-Lösungen in Lipidphasen, insbesondere in Lecithinen, durch Verdampfung von Chloroformlösungen, die die beiden Spezies enthalten, herzustellen. Mizellen- und/oder Liposomenlösungen, die sich durch eine chemische Stabilität von SAM in Lösung auszeichnen, die höher ist als die der anderen Salze bei dem gleichen pH, können leicht durch Beschallung in Wasser der Salze I erhalten werden. Diese Lösungen ergeben, wenn sie der Lyophilisierung oder dem Sprühtrocknen unterworfen werden, eine feste Phase, die leicht mittels Wasserzugabe unter Bildung einer stabilen Mizellen- und/oder Liposomenlösung dispergiert werden kann. Dieses Verhalten ist von besonderem Interesse für die Entwicklung injizierbarer und oraler Präparate, die eine schnelle Absorption des aktiven Prinzips erlauben.
- Die Präzipitation von SAM wird bevorzugt bei pH 1 bis 1,5 in hohen Ausbeuten durchgeführt, selbst aus sehr verdünnten Lösungen (< 1 um) der Sulfoniumverbindung. Die Präzipitationsausbeuten sind bei optimalen pH- Werten und SAM-Konzentrationen (' H30 mM) höher als 90%, und die Trennung der beiden Phasen ist bei Raumtemperatur in einigen Minuten vollständig. Die Präzipitation tritt üblicherweise auf, wenn zu einer gerührten SAM-Lösung bei eingestelltem pH-Wert ein 5- bis 6facher molarer Überschuß an konzentrierter wäßriger Acyltaurinlösung zugegeben wird. Das Verfahren ist absolut nicht kritisch, und ein umgekehrtes Verfahren (SAM-Zugabe zu der Acyltaurinlösung) ändert die Ausbeuten und Stöchiometrie des ausgefallenen Salzes nicht. Das erhaltene Salz wird im allgemeinen durch Dekantieren oder durch Zentrifugieren oder Filtration gewonnen. Es wird normalerweise mit Wasser gewaschen und bei Temperaturen nicht über 50ºC getrocknet. Alternativ können die Salze nach dem Waschen mit Wasser in Chloroform/Aceton (1:1, Vol./Vol.) gelöst werden, das Lösungsmittel und das verbleibende Wasser können als Azeotrop im Vakuum verdampft werden. Alternativ kann das Salz aus der organischen Lösung durch Zugabe von Aceton bis zu einem CHCl&sub3;/Aceton-Verhältnis von 1:2 (Vol./Vol.) präzipitiert werden. Der Niederschlag wird dann wie üblich gewonnen.
- Der SAM-Niederschlag aus der sauren wäßrigen Lösung wird durch Anwesenheit von selbst hohen Konzentrationen neutraler oder ionischer Moleküle nicht gestört, und es ist sehr spezifisch, da die lipophilen SAM-Salze selektiv in Awesenheit von MTA, dem Haupt-Zersetzungsprodukt der Sulfoniumverbindung, ausgefällt werden können. Dies erlaubt die Herstellung von SAMSalzen I direkt aus SAM-angereicherten Hefeextrakten.
- Die Acyltaurine können zweckdienlich durch Umsetzung von Taurin mit einem geringfügig stöchiometrischen Überschuß einer aktivierten Form einer Carbonsäure (Chlorid, Anhydrid, Imidazolid usw.) in Anwesenheit von Dimethylaminopyridin als Katalysator hergestellt werden. Die Reaktion kann in heterogener Phase in organischen Lösungsmitteln oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden, wenn das Acylierungsreagens flüssig ist, und ist in einigen Stunden bei 80ºC beendigt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Waschen des Rückstands mit Petrolether wird das Acylderivat in Wasser solubilisiert, wo es supermolekulare Aggregate aus Mizellen und/oder Liposomen bildet, und es wird dann einer Diafiltration an Membranen mit einem Ausschlußvolumen von 10.000 zur Entfernung wasserlöslicher Verunreinigungen mit niedrigem Molekulargewicht unterworfen. Die so erhaltene Lösung kann direkt für die SAM-Präzipitation verwendet werden.
- Die Salze I zeichnen sich durch eine bemerkenswerte Bioverfügbarkeit aus. Die Plasmakonzentration in der Ratte nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen von (Met-¹&sup4;C) SAM-Oleyltaurin und (Met-¹&sup4;C) SAM-Myristoyltaurin sind wesentlich höher als die, die man erhält, wenn man (Met-¹&sup4;C) SAM-Sulfat oder (Met-¹&sup4;C) SAM-Sulfat-paratoluolsulfonat verabreicht.
- Im Vergleich mit den früher bekannten SAM-Salzen mit nichtnatürlichen Sulfonsäuren ergeben die Acyltaurin-SAM-Salze eine bemerkenswerte Verbesserung. In der Tat zeichnen sich die Acyltaurine wegen ihres natürlichen Ursprungs durch hohe Bioverfügbarkeit und das Fehlen von Kontraindikationen aus, selbst wenn sie in höheren Dosismengen als entsprechend 1 g/Tag SAM verabreicht werden.
- Die in der Vergangenheit verwendeten nichtnatürlichen Sulfonsäureanionen, die für einige der SAM-Stabilisierungsformen verwendet wurden, können allgemein nicht metabolisiert werden und verursachen unerwünschte Nebenwirkungen. Die Acyltaurine werden dagegen durch Amidasen, die normalerweise im Organismus vorhanden sind, abgebaut und ergeben Taurin und Fettsäure, die übliche Zellkomponenten sind, welche täglich mit der Nahrung in beträchtlich höheren Dosismengen aufgenommen werden.
- Die lipophilen Salze der Formel I zeigen im Vergleich mit anderen bekannten Salzen wesentliche Vorteile, nämlich:
- a) chemische Stabilität; b) Lipolöslichkeit; c) Fähigkeit, stabile Liposomen- und/oder Mizellensuspensionen zu ergeben; d) höhere Bioverfügbarkeit; e) niedrige Toxizität; f) sie erlauben die Herstellung von pharmazeutischen Formen, ausgenommen für die orale und injizierbare Verwendung, wie sie bis heute noch nicht möglich waren, wie für die rektale oder topische Verwendung; g) das verwendete lipophile Anion ist bioverträglich, und bei seinem Bioabbau werden Molekülkomponenten freigesetzt, die üblicherweise im Organismus vorhanden sind.
- Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische oder kosmetische Präparate, die als aktives Prinzip eines oder mehrere lipophile Salze von SAM der Formel I, vermischt mit üblichen Trägern, enthalten.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können bei allen therapeutischen Indikationen, die bereits für SAM bekannt sind, verwendet werden, und sie sind besonders nützlich für Pathologien, die mit Alterungsprozessen korreliert sind.
- Die erfindungsgemäßen kosmetischen Präparate sind besonders nützlich für die Prophylaxe und Behandlung von Alterungsprozessen der Haut und insbesondere als Komponenten für Präparate, die für die Zellregenerierung wirksam sind.
- Beispiele für pharmazeutische Präparate gemäß der Erfindung sind solche, die für die orale, injizierbare, rektale oder topische Anwendung geeignet sind, wie Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Ampullen, Cremes usw.
- Beispiele für kosmetische Präparate gemäß der Erfindung sind Cremes, Pasten, Lotionen, Emulsionen, Milchpräparate, Öle und ähnliche.
- Die täglichen Dosismengen und die Verabreichungsarten hängen von verschiedenen Faktoren (der beabsichtigten Verwendung, dem Zustand des Patienten) ab, sie werden jedoch leicht, von Fall zu Fall, bestimmt und sind keinesfalls kritisch, als Folge der sehr niedrigen Toxizität der Komponenten.
- Die erfindungsgemäßen Präparate können andere therapeutisch oder kosmetisch wirksame Mittel enthalten, wodurch eine sich ergänzende Aktivität erhalten wird.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- 9 kg Saccharomyces sake Kyokai n.6, gezüchtet auf einem Methionin-reichen Kulturmedium, entsprechend S. Shiozaki et al. (Agric. Biol. Chem., 48, 2293, 1984), werden durch Behandlung der Zellpasten mit 1,5 l Ethylacetat und Zugabe dazu von 24 l 0,5n H&sub2;SO&sub4; nach 30 Minuten lysiert. Nach der Filtration und dem Waschen werden 60 l Extrakt, der 0,4 kg SAM enthält, erhalten, dessen pH auf 4,5 mittels NaOH eingestellt wird. Das SAM wird unter Verwendung einer 6-l-Ionenaustauschsäule (100-200 mesh, Bio-Rex 700 ) gereinigt. Nach der Beladung der Säule wird mit 10 l destilliertem Wasser und 50 l 10&supmin;²n H&sub2;SO&sub4; gewaschen. SAM wird dann mittels 10 l 0,5n H&sub2;SO&sub4; eluiert, wobei das gesammelte Eluat einen Titer von 13 g/l besitzt. Der pH dieser Lösung wird dann auf 1 mit NaOH eingestellt, und dann wird Oleyltaurin ausgefällt.
- Dieses wird durch Umsetzung bei 70ºC während 10 Stunden von 175 g Taurin, suspendiert in 1400 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF), mit 1148 g Ölsäureanhydrid in Anwesenheit von 1 g Dimethylaminopyridin (DMAP) als Katalysator hergestellt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand wiederholt mit Ethylether verrieben. Es werden 5,32 g Oleyltaurin als wachsartiger weißer Feststoff erhalten. Das ¹H-NMRSpektrum, aufgezeichnet in CDCl&sub3;, zeigt die richtigen Integrationsverhältnisse der Signale der Acylgruppierung bei δ 5,3; 2,4; 2,9; 1,6; 1,3; 0,9 und von Taurin bei δ 3,7 und 4,7. 461 g Oleyltaurin, gelöst in 2 l H&sub2;O, werden dann zu 7 l der 3mM SAM-Lösung bei pH 1 unter Rühren gegeben.
- Es tritt eine sofortige Ausfällung eines weißen Niederschlags, der sich leicht absetzt, auf. Nach dem Zentrifugieren der flüssigen Phase wird der Niederschlag mit Wasser (1 l x 2) gewaschen und lyophilisiert. Es werden 3,95 g eines wachsartigen weißen Feststoffes erhalten, dessen SAM- Oleyltaurin-Stöchiometrie 1:4,2 beträgt.
- 16 l einer 3,3mM SAM-Lösung bei pH 1,1 werden mit 102 g Oleyltaurin, gelöst in 2 l H&sub2;O, präzipitiert. Es bildet sich ein weißer Feststoff als Niederschlag, der abfiltriert wird. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Lyophilisieren werden 87,9 g Salz mit einem SAM-Oleyltaurin-Verhältnis von 1:4,3 erhalten.
- 125 g Taurin, suspendiert in 500 ml wasserfreiem Pyridin, werden bei 50ºC während 10 Stunden mit 450 g Arachidonsäurechlorid umgesetzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand zuerst mit Ethylether verrieben und dann, nach dem Auflösen in Wasser in Form eines Mizellen- und/oder Liposomensystems, gegen Wasser zur Entfernung der Verunreinigungen mit niedrigem Molekulargewicht dialysiert.
- Das ¹H-NMR-Spektrum, aufgezeichnet in CDCl&sub3;, zeigt in korrektem Integrationsverhältnis die Signale der Acylgruppierung bei δ 5,3; 2,8; 2,4; 1,9; 1,6; 1,3; 0,9 und die der von Taurin bei δ 33,7 und 4,6. 5,5 l einer 3,3mM SAM-Lösung, pH 1, werden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 370 g Arachidonyltaurin, gelöst in 2 l H&sub2;O, ausgefällt. Der Niederschlag wird durch Filtration unter Druck gewonnen und zweimal mit 0,5 l H&sub2;O gewaschen und dann in 3 l CHCl&sub3;-Aceton, 1:1 (Vol./Vol.), gelöst. Die organische Lösung wird dann im Vakuum abdestilliert.
- Es werden 330 g eines wachsartigen weißen Feststoffes mit einer SAM-Arachidonyltaurin-Stöchiometrie von 1:4,3 erhalten.
- 11 l einer 33mM SAM-Lösung, pH 1, werden mit 740 g Arachidonyltaurin, wie in Beispiel 3 beschrieben, ausgefällt, und der Niederschlag wird durch Zentrifugieren gesammelt. Nach zweimaligem Waschem mit H&sub2;O wird der Niederschlag zuerst in 5 l CHCl&sub3; gewaschen, und danach wird das lipophile Salz durch Zugabe von 10 l Aceton ausgefällt. Das durch Filtration gesammelte Produkt wird in einem inerten Gasstrom getrocknet. Es werden 580 g eines 1:4,5-SAM-Arachidonyltaurin-Salzes erhalten.
- 200 g SAM-Oleyltaurinsalz von Beispiel 1 werden in 3 l CHCl&sub3; gelöst. 200 g Sojalecithin werden zu dieser Lösung zugegeben, die dann verdampft wird. Es werden 400 g weiche Paste, die als SAM-Salzlösung in Lecithin angesehen werden kann, erhalten. 50 g dieser Paste werden in 1 l H&sub2;O beschallt, wobei eine Mizellen- und/oder Liposomenlösung, die rechtzeitig stabil ist, erhalten wird.
Claims (11)
1. Lipophile Salze des S-Adenosyl-methionins (SAM) der
Formel 1:
SAMn+ [R - CO - NH-(CH&sub2;)&sub2;-SO&supmin;&sub3;]n
worin R - CO eine C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub6;-, gesättigte oder ungesättigte,
lineare oder verzweigte oder Cycloalkyl-substituierte
Acylgruppe bedeutet und n 3 bis 6 entsprechend der SAM-Ladung
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Salzen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige
SAM-Lösung bei saurem pH bei Raumtemperatur mit einer
wäßrigen Lösung eines Acylderivats van Taurin der Formel:
RCONH(CH&sub2;)&sub2;SO&sub3;H
worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt,
umgesetzt wird und daß der gebildete Niederschlag durch
Dekantieren, Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die SAM-Lösung direkt aus Extrakten
SAM-angereicherter Hefezellen erhalten wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß der pH-Wert bei 1 bis 1,5
gehalten wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das Trocknen erfolgt,
indem der gewaschene Niederschlag in einem CHCl&sub3;-Aceton-
Gemisch gelöst wird und danach das Lösungsmittel im Vakuum
verdampft wird und Wasserspuren als Azeotrop abdestilliert
werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß der gewaschene
Niederschlag, der in einem CHCl&sub3;-Aceton-Gemisch (1:1, Vol./Vol.)
aufgelöst wurde, aus der organischen Lösung durch Zugabe
von Aceton, bis das CHCl&sub3;/Aceton-Verhältnis 1:2 (Vol./Vol.)
beträgt, wieder ausgefällt, durch Dekantieren,
Zentrifugieren oder Filtrieren gewonnen und dann getrocknet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das Trocknen durch
Lyophilisierung erfolgt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß das SAM-Salz mit
lipidischen Verbindungen durch Verdampfen organischer Lösungen,
die beide Verbindungen enthalten, vermischt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das SAM-Salz oder ein
Gemisch davon mit lipophilen Verbindungen beschallt wird,
wobei eine Mizellen und/oder Liposomen enthaltende Lösung
erhalten wird.
10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch
gekennzeichnet, daß es die SAM-Salze nach Anspruch 1 im
Gemisch mit geeigneten Trägern enthält.
11. Kosmetisches Präparat, dadurch
gekennzeichnet, daß es die SAM-Salze nach Anspruch 1 im
Gemisch mit geeigneten Trägern enthält.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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