DE69032046T2 - Tetrahydroisochinolinylcarbamate von 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo [2,3-b] indol - Google Patents
Tetrahydroisochinolinylcarbamate von 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo [2,3-b] indolInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Tetrahydroisochinolinylcarbamate von 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol der Formel (I)
- wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkykest ist und X ein Wasserstoffatom, ein Niederalkykest, ein Halogenatom, ein Niederalkoxyrest oder eine Hydroxygruppe ist, die geeignet sind zur Linderung von Gedächtnisfunktionsstörungen, die durch ein cholinergisches Defizit gekennzeichnet sind, wie Alzheimer-Krankheit.
- Wenn nicht anders erwähnt oder angegeben, gelten die nachstehenden Definitionen für die gesamte Beschreibung und die beigefügten Patentansprüche.
- Der Ausdruck Niederalkykest soll einen geraden oder verzweigten Alkyfrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Beispiele für diesen Niederalkykest sind u. a. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, t-Butyl- und gerad- und verzweigtkettige Pentyl- und Hexyl-Gruppen.
- Der Ausdruck Halogenatom soll Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome bedeuten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Syntheseschritte hergestellt. In der gesamten Beschreibung der Syntheseschritte haben die Bezeichnungen X und R die jeweiligen vorstehend angegebenen Bedeutungen, wenn es nicht anderweitig erwähnt oder angegeben ist.
- In Strukturformeln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, bedeuten dick gezeichnete Linien ( ) die aus dem 3a-Kohlenstoffatom und dem 8a-Kohlenstoffatom des 1,2,3,3a,8,3a-Hexahydropyrrolo[2,3-b]indol-Ringsystems kommen, daß die zwei Substituenten sich über der Mittelebene des Dreiringsystems befinden, wohingegen gepunktete Linien ( ) bedeuten, daß die zwei Substituenten unter der Mittelebene des Dreiringsystems sind, und Wellenlinien ( ) bedeuten, daß sich die zwei Substituenten sowohl über der Mittelebene als auch unter der Mittelebene befinden. Aufgrund von Konformationsbeschränkungen mussen sich die zwei Substituenten an der 3a- und der 8a-Stellung beide über der Mittelebene oder beide unter der Mittelebene befinden. Folglich sind in Formel (I) die Substituenten an den Kohlenstoffatomen 3a und 8a insofern cis-Substituenten, als sie auf der gleichen Seite des Dreiringsystems stehen. Wenn diese Substituenten beide oberhalb der Mittelebene des Dreiringsystems sind, wird die Konfiguration als 3aS-cis bezeichnet, und wenn beide Substituenten unterhalb der Mittelebene des Rings stehen, wird die Konfiguration als 3aR-cis bezeichnet. Diese beiden Konfigurationstypen sind nachstehend dargestellt.
- Die Erfinder beabsichtigen, beide dieser cis-Isomere, nämlich das 3aS-cis-Isomer und das 3aR-cis-Isomer, für jeden angegebenen Verbindungsnamen oder jede vorstehend erwähnte Strukturformel mit Wellenlinien zu beanspruchen. Die Erfinder beabsichtigen ebenfalls, alle Gemische der 3aS-cis- und 3aR-cis-Isomere einschließlich des racemischen Gemischs (1:1-Verhältnis von 3aS-cis:3aR-cis) zu beanspruchen.
- Die Verbindungen der Formel I und ihre cis-Derivate sind nicht im Stand der Technik offenbart. EP-0253372 offenbart 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-3a,8- (und 1,3a,8-) di- (und tri-) methylpyrrolo[2,3-b]indole sowie ein Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als ein Medikament. Jeder der chemischen Bestandteile stellt jedoch anstatt des in der erfindungsgemäßen Verbindung I offenbarten bizyklischen Ringsysterns ein einzelnes Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom dar.
- Ausgehend von der Verbindung der Formel II und unter Verwendung des in Julian et al., J. Chem. Soc., (1935), 563-566 und 755-757, offenbarten Syntheseschemas, kann man die Verbindungen der Formeln IV und V herstellen. Das Syntheseschema ist nachstehend dargestellt, aber für Einzelheiten wird der Leser auf die Original-Aufsätze verwiesen. Für Einzelheiten eines weiteren optischen Trennungsverfahrens, das nicht in Julian et al. beschrieben ist, wird der Leser auf Schonenberger et al., J. Med. Chem. Band 29 (1986), 2268-2273 und Schonenberger et al., Helv. Chim. Acta Band 69 (1986), 283-287 und 1486- 1497, verwiesen. Hydrolyse Optische Trennung
- Wenn bei dem vorstehend dargestellten Syntheseschema die Umwandlung von Verbindung III in Verbindung IV ohne den optischen Trennungsschritt durchgeführt wird, erhält man eine racemische Verbindung. Diese racemische Verbindung ist ein 50:50-Gemisch aus Verbindung IV und ihrem 3aR-cis-Isomer, und es kann zur Herstellung eines racemischen Gemisches, das Verbindung V umfaßt, verwendet werden.
- Die aus Schritt A erhaltene Verbindung Va wird mit 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt, und das erhaltene Produkt wird mit einem Amin der Formel VI umgesetzt, wobei Verbindung I erhalten wird.
- Diese Umsetzung zwischen der Verbindung Va und 1,1'-Carbonyldimidazol wird gewöhnlich durchgeführt, indem man eine entgaste Lösung der Verbindung Va in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, herstellt, 1,1'-Carbonyldiimidazol zu der Lösung gibt und die Lösung bei Raumtemperatur für eine geeignete Zeitdauer, wie eine Stunde, rührt. Diese Carbamatisierungs-Umsetzung wird gewöhnlich durchgeführt, indem das Amin zu der vorstehend erhaltenen Lösung zugegeben und die Lösung wenige Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind geeignet zur Behandlung verschiedener Gedächtnisfunktionsstörungen, die durch eine abnehmende cholinerge Funktion gekennzeichnet sind, wie Alzheimer-Krankheit.
- Diese Eignung wird offenkundig durch die Fähigkeit dieser Verbindungen, das Enzym Acetylcholinesterase zu hemmen und dadurch die Acetylcholinspiegel im Gehirn zu erhöhen.
- Physostigmin ist zwar em wirksamer Acetylcholinesterase-Hemmstoff, aber seine therapeutische Eignung ist durch geringe Stabilität und orale Bioverfügbarkeit, kurze Wirkungsdauer und starke akute Toxizität eingeschränkt. Wir haben (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a- Hexa-hydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl)carbamat (nachstehend Verbindung A) als repräsentatives Beispiel der Verbindungen ün Umfang dieser Erfindung ausgewählt und seine Wirkungen mit denen von Physostigmin in verschiedenen in vitro- und in vivo-Tests verglichen. Die Testergebnisse haben gezeigt, daß Verbindung A verschiedene therapeutische Vorteile gegenüber Physostigmin aufweist.
- Verbindung A war bei Inkubation mit menschlichem Plasma bei 37ºC beträchtlich stabiler als Physostigmin. Nach 4 Stunden verblieben ungefähr 70% von Verbindung A, wohingegen Physostiginin unter diesen Bedingungen vollständig zerstört wurde. Verbindung A war als Hemmstoff von Butyrylcholinesterase etwa 34mal weniger wirksam als Physostigmin. Die geringere Affinität für dieses Enzym könnte zur Plasmastabilität von Verbindung A beitragen.
- Bioverfügbarkeitsstudien mit Verbindung A ergaben, daß sie oral rasch absorbiert wird (Cmax bei 30 Minuten) und sich gut über der Blut-Hirn-Schranke verteilte (Hirn:Plasma bei Cmax war 4,55:1). Dagegen war Physostigmin auf dem oralen Weg so schlecht bioverfügbar, daß keine Pharmakokinesedaten erhalten wurden. Das Hirn:Plasma-Verhältnis von Physostigmin nach intravenöser Dosierung war nur etwa 1,5:1 (Somani und Khalique, Drug Metabolism and Disposition Band 15 (1987), 627-633). Die orale Bioverfügbarkeit und Aktivität wurden auch in ex vivo-Acetylcholinesterase- (AChE-) Hemmtests gezeigt, in denen eme signifikante Hemmung von Rattenhirn-AChE nach oraler Verabreichung von Verbindung A gezeigt wurde. (Einzelheiten des zur Messung von Rattenhirn-AChE verwendeten Testverfahrens siehe nachstehend).
- Die Wirkungsdauer von Verbindung A wurde mit der von Physostigmin im ex vivo- AChE-Test verglichen. Verbindung A (20 mg/kg) hemmte Rattenhirn-AChE signifikant 4 und 6 Stunden nach oraler Verabreichung, wohingegen die Wirkungen bei 24 Stunden nicht statistisch signifikant waren. Ein Zeitverlauf der Physostigminwirkung ergab keine signifikante Hemmung 2 Stunden nach intraperitonealer Verabreichung. Die wiederholte Verabreichung von 20 mg/kg Verbindung A für vier Tage bei Ratten ergab keine Akkumulationswirkung.
- Verbindung A und Physostigmin sind in vitro als AChE-Hemmstoffe gleich wirksam. Der IC&sub5;&sub0;-Wert für Verbindung A in diesem Test war 0,036 uM, und der 1C50-Wert für Physostigmin war 0,034 uM. Zwischen den beiden Verbindungen besteht jedoch ein beträchthcher Unterschied bei der akuten Toxizität. Die intraperitoneale Verabreichung von Physostigmin an Ratten tötete 50% der Versuchstiere bei Dosierungen zwischen 1,0 und 2,5 mg/kg, wohingegen die Dosis von Verbindung A, die eine 50%ige Letalität hervorrief, zwischen 40 und 80 mg/kg lag. Es bestanden auch beträchtliche Unterschiede hinsichtlich der kardiovaskulären Wirkungen zwischen Verbindung A und Physostigmin, die anscheinend den noradrenergen Wirkungen von Verbindung A zuzuschreiben waren. Verbindung A (100 uM) stimulierte die [³H]-Noradrenalin-Freisetzung in vitro, wogegen Physostigmin diese Wirkung nicht besaß. (Einzelheiten des zur Bestimmung der [³H]-Noradrenalin-Freisetzung verwendeten Testverfahrens siehe nachstehend).
- Cholinesterasen findet man im gesamten Körper, sowohl im Gehirn als auch im Serum. Nur die Verteilung der Gehirn-Acetylcholinesterase (AChE) korreliert jedoch mit der zentralen cholinergen Innervierung. Es wird vermutet, daß genau diese Innervierung bei Alzheimerpatienten geschwächt ist. Wir haben die in vitro-Hemmung der Acetylcholinesterase- Aktivität in Rattenstriatum bestimmt.
- Acetylcholinesterase (AChE), die gelegentlich als echte oder spezifische Cholinesterase bezeichnet wird, findet man in Nervenzellen, Skelettmuskel, glattem Muskel, verschiedenen Drüsen und roten Blutzellen. AChE kann durch die Substrat- und Hemmstoffspezifitäten und durch die regionale Verteilung von anderen Cholinesterasen unterschieden werden. Ihre Verteilung im Gehirn korreliert ungefähr mit der cholinergen Innervierung, und die Subfraktionierung zeigt die höchsten Mengen in den Nervenendigungen.
- Es wird allgemein anerkannt, daß die physiologische Rolle der AChE in der schnellen Hydrolyse und Inaktivierung von Acetylcholin besteht. AChE-Hemmstoffe zeigen in den cholinerg innervierten Effektoren deutliche cholinomimetische Wirkungen, und sie wurden therapeutisch zur Behandlung von Glaukom, Myasthenia gravis und paralytischer Ileus verwendet. Neue Studien schlugen jedoch vor, daß AChE-Hemmstoffe auch zur Behandlung von Alzheimer-Demenz vorteilhaft sein könnten.
- Das nachstehend beschriebene Verfahren wurde bei dieser Erfindung zur Messung der Cholinesterase-Aktivität verwendet. Dies ist eine Modifikation des Verfahrens von Ellman et al, Biochem. Pharmacol. 7(1961), 98.
- 1. 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2
- (a) 6,85 g NaH&sub2;PO&sub4; H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
- (b) 13,40 g Na&sub2;HPO&sub4; 7H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
- (c) Zugabe von (a) zu (b) bis der pH-Wert 7,2 erreicht
- (d) 1:10-Verdünnung
- 2. Substrat in Puffer
- (a) 198 mg Acetylthiocholinchlorid (10 mM)
- (b) Q. s. auf 100 ml mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1)
- 3. DTNB in Puffer
- (a) 19,8 mg 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure (DTNB) (0,5 mM)
- (b) Q. s. auf 100 ml mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1)
- 4. Eine 2mM-Stammlösung des Testarzneimittels wird in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt und mit Q. s. auf das Volumen mit 0,5 mM DTNB (Reagenz 3) eingestellt. Die Arzneimittel werden seriell verdünnt (1:10), so daß die Endkonzentration (in der Küvette) 10&supmin;&sup4; M beträgt, und auf ihre Aktivität untersucht. Falls sie aktiv sind, werden IC&sub5;&sub0;- Werte aus der Hemmstoffaktivität aufeinanderfolgender Konzentrationen bestimmt.
- Männliche Wistar-Ratten werden dekapitiert, die Gehirne rasch entfernt, die Corpora striata freipräpariert, gewogen und in 19 Volumen (etwa 7 mg Protein/ml) 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2, unter Verwendung eines Potter-Elvehjem-Homogenisators homogenisiert. Ein 25-Mikroliter-Aliquot des Homogenates wird zu 1,0 Milliliter Vehikel oder verschiedenen Konzentrationen des Testarzneimittels gegeben und 10 Minuten bei 37ºC inkubiert.
- Die Enzymaktivität wird mit dem Beckman-DU-50-Spektralphotometer gemessen. Dieses Verfahren kann für IC&sub5;&sub0;-Bestimmungen und zur Messung kinetischer Konstanten verwendet werden.
- Kinetik-Soft-Pac-Modul #598273 (10)
- Programm #6 Kindata:
- Lichtquelle: sichtb.
- Wellenlänge - 412 nm
- Sipper - keiner
- Küvetten - 2 ml-Küvetten mit Auto-6-Probennehmer
- Leerwert - 1 für jede Substratkonzentration
- Intervallzeit - 15 Sekunden (15 oder 30 Sekunden bei Kinetik)
- Gesamtzeit - 5 Minuten (5 oder 10 Minuten bei Kinetik)
- Plot - ja
- Spreizung - Autoscale
- Steigung - ansteigend
- Ergebnisse - ja (gibt die Steigung an)
- Faktor - 1
- Die Reagenzien werden zu den Leerwert- und Probenküvetten wie folgt zugegeben:
- Leerwert: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB
- 0,8 ml Puffer/Substrat
- Kontrolle: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Enzym
- 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
- Arzneimittel: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Arzneimittei/Enzym
- 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
- Die Leerwerte werden für jeden Lauf zur Kontrolle der nicht-enzymatischen Hydrolyse des Substrates bestimmt, und diese Werte werden von dem auf dem Kinetik-Soft-Pac- Modul verfügbaren Kindata-Programm automatisch abgezogen. Dieses Programm berechnet auch die Absorptionsänderungsrate für jede Küvette.
- Für IC&sub5;&sub0;-Bestimmungen:
- Die Substratkonzentration ist 10 mM, im Test 1:2 verdünnt, was eine Endkonzentration von 5 mM ergibt. Die DNTH-Konzentration ist 0,5 mM, was eine Endkonzentration von 0,25 mM ergibt.
- %Hemmung = Steigung Kontrolle - Steigung Arzneimittel/Steigung Kontrolle x 100
- Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden aus der log-Probit-Analyse berechnet.
- Dieser Test wird als biologisches Screening auf Verbindungen verwendet, die die Noradrenalinaufnahme hemmen.
- Der neuronale Wiederaufnahme-Mechanismus für Noradrenalin (NE) ist das wichtigste physiologische Mittel zur Inaktivierung von NE durch Entfernung des Transmitters aus dem synaptischen Spalt. Die NE-Aufnahme erfolgt durch ein sättigbares stereospezifisches Natrium-abhängiges aktives Transportsystem mit hoher Affinität (Km=10&supmin;&sup7;-10&supmin;&sup6; M), von dem unter Verwendung von Schicht-, Homogenat- und gereinigten Synaptosomenpräparationen gezeigt worden ist, das es sowohl in den Geweben des peripheren als auch des zentralen Nervensystems vorkommt. Die NE-Aufnahme wird stark gehemmt durch Kokain, Phenethylamine und trizyklische Antidepressiva. Sie wird auch durch 0uabain, Stoffwechselhemmstoffe und Phenoxybenzamin gehemmt. Die Hemmung der NE-Aufnahme durch klinisch wirksame trizyktische Antidepressiva ist ein wichtiges Verbindungsglied bei der Katecholamin-Hypothese der affektiven Störungen.
- Bei der NE-Aufnahme gibt es große regionale Unterschiede, die mit den endogenen NE-Spiegeln korrelieren. Der Hypothalamus weist den höchsten NE-Spiegel und die größte Aufnahme auf Diese Region wird zur weüeren Untersuchung von Verbindungen verwendet, die eine Aktivität bei Gesamthirnpräparationen zeigen.
- Die ³H-NE-Aufnahme in Synaptosomen ist ein geeigneter Marker für die Unversehrtheit der noradrenergen Neurone nach Verletzungsexperimenten sowie als Test für Verbindungen, die die NE-Wirkung potenzieren, indem sie den WiederAufnahme-Mechanismus blockieren.
- A. Tiere: Mannliche Wistar-Ratten (100-125 g)
- B. Reagenzien
- 1. Krebs-Henseleit-Bicarbonat-Puffer, pH-Wert 7,4, (KHBB).
- Es wird ein 1-Liter-Ansatz mit den nachstehenden Salzen hergestellt.
- Es wird 60 Minuten lang mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; belüftet, der pH-Wert wird überprüft (7,4 ± 0,1).
- 2. 0,32 M Saccharose: 21,9 g Saccharose, Q. s. auf 200 ml.
- 3. L(-)-Noradrenalinbitartrat wird aus einer kommerziellen Quelle bezogen. Eine 0,1 mM- Stammlösung wird in 0,01 N HCl hergestellt. Diese wird zur Verdünnung der spezifischen Aktivität des radioaktiv markierten NE verwendet.
- 4. Levo-[Ring-2,5,6-³H]-Noradrenalin (40-50 Ci/mMol) wird aus einer kommerziellen Quelle bezogen. Die im Test gewunschte Endkonzentration an ³H-NE ist 50 nM. Der Verdünnungsfäktor beträgt 0,8. Daher wird der KHBB so hergestellt, daß er 62,5 nM [³H]- NE enthält.
- Zu 100 ml KHBB werden gegeben:
- 5. Für die meisten Tests wird eine 1 mM-Stammlösung der Testverbindung in emem geeigneten Lösungsmittel hergestellt und seriell verdünnt, so daß die Endkonzentration im Test von 2x10&supmin;&sup8; bis 2x10&supmin;&sup5; M reicht. Für jeden Test werden sieben Konzentrationen verwendet. Höhere oder niedrigere Konzentrationen konnen je nach der Wirksamkeit der Testverbindung verwendet werden.
- Männliche Wistar-Ratten werden dekapitiert und die Gehime rasch entfernt. Entweder das Gesamthirn minus der Cerebella oder der Hypothalamus werden gewogen und in 9 Volumen eiskalter 0,32 M Saccharose unter Verwendung eines Potter-Elvejhem-Homogenisators homogenisiert. Die Homogenisierung sollte mit 4-5 Auf- und Abwärtszügen bei mittleren Geschwindigkeiten durchgeführt werden, um die Synaptosomenlyse zu minimieren. Das Homogenat wird bei 1000 g 10 min bei 0-4ºC zentrifligiert. Der Überstand (S&sub1;) wird dekantiert und für Autnahmeexperimente verwendet.
- 800 Mikroliter KHBB mit [³H]-NE
- 20 Mikroliter Vehikel oder entsprechende Arzneimittelkonzentration
- 200 Mikroliter Gewebesuspension
- Die Röhrchen werden bei 37ºC unter einer Atmosphäre aus 95% O&sub2;/5% CO&sub2; fünf Minuten inkubiert. Für jeden Test werden 3 Röhrchen mit 20 Mikrolitern Vehikel bei 0ºC in emem Eisbad inkubiert. Nach der Inkubation werden alle Röhrchen unnüttelbar zehn Minuten bei 4000 g zentrifugiert. Die Überstandsflüssigkeit wird abgesaugt und die Sedimente durch Zugabe von 1 ml eines Solubilisationsmittels gelöst. Die Röhrchen werden heftig gerüttelt, in Szintillationsgefäße dekuntiert und in 10 ml eines Flüssigszintillationscocktails gezählt. Die aktive Authahme ist die Differenz zwischen den cpm bei 37ºC und 0ºC. Die prozentuale Hemmung bei jeder Arzneimittelkonzentration ist der Mittelwert von drei Bestimmungen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden aus der log-Probit-Analyse erhalten.
- Ziel: Der Zweck dieser nachstehend beschriebenen Studie war, das Kardiovaskulärprofil von Verbindung A zu charakterisieren und es mit demjenigen von Physostigmin, ein Standard-Acetylcholinesterase-Hemmstoff, zu vergleichen. (Einzelheiten der zur Bestimmung der akuten kardiovaskulären hämodynamischen Wirkungen verwendeten Testverführen sind nach dem Abschnitt Schlußfolgerungen dargelegt).
- Zusammenfassung der Ergebnisse: Bei intravenöser Infusion (0,01 mg/kg/min) in anästhesierte Hunde rief Verbindung A nicht die bekannte Kardiovaskulärdepression hervor, wie sie für vergleichbare Physostigmininfusionsraten beobachtet wird (siehe Tabelle 1). Tatsächlich waren bei höheren Dosen an Verbindung A (0,1 mg/kg/min i. v.) die gemessenen vaskulären Herz- und peripheren Parameter deutlich erhöht (Tabelle 1). Dieses hämodynamische Profil ähnelt qualitativ demjenigen, das man bei intravenösen Injektionen des endogenen Katecholamins, Noradrenalin, beobachtet. So stimmen die Kardiovaskulärreaktionen auf Verbindung A auch mit in vitro-Ergebnissen überein, die zeigen, daß Verbindung A die spontane Freisetzung von Noradrenalin aus den sympathischen Nervenendigungen verstärkt.
- Ergänzende Studien an anästhesierten Hunden wurden durchgeführt, bei denen die Kardiovaskulärwirkungen von Verbindung A (0,1 mg/kg/min i. v.) und Physostigmin (0,01 mg/kg/min i. v.) während der kombinierten Blockierung alpha- und beta-adrenerger Rezeptoren verglichen wurden. Die Physostigmininfusionen während der alpha- und beta-Rezeptorblockade führten zu schwerwiegender Kardiovaskulärdepression und zu Sterblichkeit innerhalb von 17-29 Minuten bei 3 von 3 Hunden. Bei dieser Physostigmindosis wurde keine Sterblichkeit bei intakten alpha- und beta-adrenergen Rezeptoren beobachtet. Dagegen hob die alpha- und beta-adrenerge Blockade die positiven Herz- und hämodynamischen Wirkungen von Verbindung A auf, was zu leichten Senkungen des Blutdrucks und des Herzaustoßes führte.
- Die bei diesen Studien verwendete höhere Physostigmindosis erzeugte eine Blockade der Leitung von Aktionspotentialen von den Atrien zu den Ventrikeln (A-V-Block, Tabelle 1). Es gab keine mit dem Arzneimittel zusammenhängende Änderungen des Elektrokardiogramms (EKG) bei 0,01-0,1 mg/kg/min (i. v.) Verbindung A. Die beträchtlichen Steigerungen des Drucks im rechten Atrium (RAP) und des enddiastolischen Drucks im linken Ventrikel (LVEDP), die während Physostigmininfusionen beobachtet wurden (und eine Depression der Kontraktionsstärke des Herzens anzeigen), wurden während Infusionen von Verbindung A nicht beobachtet.
- Schlußfolgerungen: Die vorstehend zusammengefaßten Ergebnisse legen nahe, daß Verbindung A, obwohl sie bei Hunden eine starke Acetylcholinesterase-Hemmung zeigt, eine einzigartige Fähigkeit zur Abschwächung der Kardiovaskulärdepression besitzt, wie sie beim Standard Physostigmin beobachtet wird. Die Daten zeigen außerdem die Bedeutung fünktioneller adrenerger Kompensationsmechanismen für die Abschwächung einer schwerwiegenden Kardiovaskulärdepression, die durch die Acetylcholinesterase-Hemmung hervorgerufen wird.
- Beagles beider Gescmechter werden mit Natrumthiopental 15 mg/kg + Natriumbarbital 200 mg/kg + 60 mg Natriumpentobarbital i. v. anästhesiert. Die Luftröhre wird mit einem mit einer aufblasbaren Manschette ausgestatteten Endotracheakohr intubiert und mit einer Harvard-Beatmungspumpe verbunden, die auf 20 ml/Zug und 10 Züge/Minute eingestellt ist. Die rechte Oberschenkelarterie und -vene werden freigelegt, und zur Messung des arteriellen Blutdrucks bzw. zur i. v. Verabreichung von Arzneimitteln mit einem Polyethylenschlauch wird eine Kanüle eingeführt. Die Dauer dieser Experimente ist zwei Stunden nach Arzneimittel, wenn das Arzneimittel i. v. verabreicht wird, und drei Stunden, wenn es i. d. verabreicht wird.
- Die Arterienkanüle wird mit einem Statham-P23Gb-Umwandler verbunden. Die Herzkatheterisierung im linken Ventrikel wird durchgeführt, indem ein Millar-Mikrospitzendruckumwandler in die linke Karotisarterie eingeführt und bis zum linken Ventrikel vorgeschoben wird. Die Kanüle wird mit einem Millar-TC-100-Umwandlerkontrollgerät verbunden, das mit einem Beckman-Spannungs-/Druckpulskoppler verbunden ist. Der Ventrikeldruck und seine erste Ableitung dP/dt werden gleichzeitig gemessen, indem der Signalausgang von der Drucküberwachung im linken Ventrikel mit einem Differentiator verschaltet wird. Der Herzausstoß (CO) wird mit der Thermoverdünnungstechnik unter Verwendung eines flußgesteuerten Vierfachvolumen-7F-Swan-Ganz-Katheters gemessen, das in die rechte externe Jugularvene eingeführt und in die Vena cava superior, das rechte Atrium, durch den rechten Ventrikel und in die Lungenarterie geschoben wird. Das proximale Lumen dieses Katheters befindet sich im rechten Atrium, wenn das distale Lumen und der Thermistor ordnungsgemäß in die Lungenarterie eingeführt worden sind. Die Signalausgänge von der proximalen und der distalen Stelle werden mit Statham-P23BB-Umwandlern verbunden, um den Druck im rechten Atrium (RAP) und in der Lungenarterie (PAP) zu messen. Der Herzausstoß wird bestimmt, indem 5 ml gekühlte 5%ige Dextrose in Wasser in die proximale Stelle (das rechte Atrium) injiziert und die Temperaturänderung in der Lungenarterie gemessen wird. Unter Verwendung der Stewart-Hamilton-Gleichung kann der Herzausstoß durch Integrieren der Fläche unter der Thermoverdünnungskurve mit einem Edwards-Herzausstoß-Computer (Modell 9520) bestimmt werden. Die Herzrate wird mit einem Beckman-Cardiotach bestimmt, das die Druckwellen von der Pulsdruckkurve des Arteriendrucks addiert. Ein Ableitung-II-EKG wird aufgezeichnet. Alle diese Signalausgänge werden auf einem Beckman-R-611-Recorder angezeigt. Die Messung dieser Parameter liefert Informationen, mit denen die nachstehenden entweder direkt gemessen oder berechnet werden können:
- 1. Mittlerer arterieller Blutdruck - MAP (mmHg)
- 2. Herzrate - HR
- 3. Herzausstoß - CO (1/Minute)
- 4. Peripherer Gesamtwiderstand - TPR
- 5. Herzindex - CI (CO/m²)
- 6. Schlagvolumen - SV (ml/Schlag)
- 7. Schlagarbeit - SW (gm-m/Schlag)
- 8. Zentraler venöser Druck - CVP, gemessen als Druck im rechten Atrium (RAP) mmHg oder cmH&sub2;O
- 9. enddiastolischer Druck im linken Ventrikel - LVEDP (mmHg)
- 10. Anstiegsrate des Ventrikeldrucks - dP/dt/Pmax
- Dieser Parameter ergibt eine bessere Einschätzung des Kontraktionszustands des Myokards als dP/dt allein, da ersterer relativ unabhängig von den Füllungsbedingungen des Herzens ist (Sek.&supmin;¹).
- 11. Druck in der Lungenarterie - PAP (mmHg)
- 12. Elektrokardiogramm (EKG)
- Die Ergebnisse der Bestimmung der akuten kardiovaskulären Hämodynamik für Verbindung A und Physostigmin sind in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1 VERGLEICH DER HÄMODYNAMISCHEN WIRKUNGEN BEIM ANÄSTHESIERTEN HUND
- Wirksame Mengen einer erfindungsgemäßen Verbindung können an einen Patienten durch eines der verschiedenen Verfahren verabreicht werden, zum Beispiel oral, wie in einer Kapsel oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Die freie-Basen-Endprodukte sind selbst wirksam und können flir Zwecke der Stabilität, der leichteren Kristallisation, größeren Löslichkeit *N=213 Hunde; N=1 Hund verstarb innerhalb von 30 min.
- und dgl. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
- Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen erfindungsgemäßen Säureadditionssalze geeignet sind, sind u. a. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- und Perchlorsäure sowie organische Säuren, wie Wein-, Zitronen-, Essig-, Bernstein-, Malein-, Fumar- und Oxalsäure.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen werden, oder sie können zu Tabletten gepreßt werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Exzipienten eingeschlossen werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und dgl. verwendet werden. Diese Mittel sollten mindestens 0,5% der Wirkstoffe enthalten, diese können aber je nach der besonderen Form variiert werden und können am geeignetsten zwischen 4 bis etwa 70 Gew.-% der Einheit betragen. Die Menge an Wirkstoff in diesen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Mittel werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheitsform zwischen 1,0 - 300 Milligramm des Wirkstoffs enthält.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dgl. können auch die folgenden Inhaltsstoffe enthalten: ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragant oder Gelatine; einen Exzipienten, wie Stärke oder Laktose; ein Zerfallsmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dgl.; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid; und ein Süßstoff, wie Saccharose oder Saccharin, oder ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, kann diese zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger, wie ein fettes Öl, enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit, beispielsweise als Beschichtungen, modifizieren. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen magensaftresistenten Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zum Wirkstoff Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
- Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingeschlossen werden. Diese Mittel sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffs enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 30% von dessen Gewicht variiert werden. Die Menge an Wirkstoff in diesen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Mittel werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 Milligramm Wirkstoff enthält.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch die nachstehenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fette Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; Bakterizide, wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatoren, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Mittel kann in Einwegspritzen oder Mehrfachdosierungsgefäße aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen werden.
- Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind u. a. die nachstehend aufgelisteten sowie deren 3aR-cis-Isomere und Gemische der 3aS-cis- und 3aR-cis-Isomere einschließlich der racemischen Gemische:
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl)carbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1-Methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1-Ethyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochlnolinyl)carbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1-Propyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1-Butyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochlnolinyl)carbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-triinethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-Chlor- 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-Chlor- 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-Hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-Hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-Hydroxy 1- methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat; und
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-Hydroxy-1- methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat.
- Die nachstehenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben.
- Eine entgaste Lösung aus Eserolin (3,0 g) in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde auf einmal mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,7 g) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Stunde wurde die Lösung mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (4,0 g) behandelt, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie gereinigt, wobei 2,8 g eines blassen Öls erhalten wurden, das aus Ether unter Erhalt von 2,4 g weißer Kristalle, Schmp. 83-85ºC, kristallisiert wurde.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;: 73,18% C 7,20% H 11,13% N
- Gefunden: 72,98% C 7,22% H 11,09% N.
- Eine entgaste Lösung aus Eserolin (2,3 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,1 g) in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde mit 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,5 g) behandelt, zwei Stunden bei 40ºC gerührt, und danach wurde die gleiche Menge dieses Isochinolinderivates zugegeben und die Lösung drei Stunden bei Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie über Aluinjniumoxid gereinigt, wobei 2,0 g eines blassen Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde aus 50 ml einer 10: 1-Pentan/Ether-Lösung kristallisiert, wobei 1,6 g weiße Kristalle, Schmp. 105-108ºC, erhalten wurden.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;: 73,62% C 7,46% H 10,73% N
- Gefunden: 73,86% C 7,48% H 10,65% N.
Claims (26)
1. Verbindung der Formel
wobei R ein Wasserstoffatom oder ein gerader oder verzweigter Alkykest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen ist und X ein Wasserstoffatom, ein gerader oder verzweigter Alkyfrest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, ein Niederalkoxyrest oder eine Hydroxygruppe
ist, wobei die Verbindung der Formel I ein cis-Derivat ist, das entweder ein 3aS-cis-Isomer
oder ein 3aR-cis-Isomer oder Gemische des 3aS-cis-Isomers und des 3aR-cis-Isomers ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, die
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1,2,3,4-Tetrahydroisochinohnyl)carbamat oder das (3aR-cis)-
Isomer davon ist,oder ein Gemisch der beiden Isomere.
6. Verbindung nach Anspruch 1, die
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1-Methyl-1,2,3,44etrahydroisochinolinyl)carbamat oder das
(3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
7. Verbindung nach Anspruch 1, die
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat oder das
(3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
8. Verbindung nach Anspruch 1, die (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro
1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat oder das
(3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
9. Verbindung nach Anspruch 1, die
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochlnolinyl)carbamat oder das
(3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
10. Verbindung nach Anspruch 1, die
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat oder das
(3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
11. Verbindung nach Anspruch 1, die
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat oder das
(3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
12. Verbindung nach Anspruch 1, die (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro
1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-Chlor-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat
oder das (3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
13. Verbindung nach Anspruch 1, die (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro
1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-Chlor-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat
oder das (3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
14. Verbindung nach Anspruch 1, die
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-Hydroxy-1,2,3,44etrahydroisochinolinyl)carbamat oder
das (3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
15. Verbindung nach Anspruch 1, die
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat oder
das (3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
16. Verbindung nach Anspruch 1, die
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol,
(6-Hydroxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat oder das (3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
17. Verbindung nach Anspruch 1, die
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol,
(7-Hydroxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)carbamat oder das (3aR-cis)-Isomer davon ist, oder ein Gemisch der beiden Isomere.
18. Arzneimittel, umfässend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in der Therapie.
20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Linderung von Gedächtnisfunktionsstörungen, die durch ein
cholinerges Defizit gekennzeichnet sind.
21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von Myasthenia gravis.
24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von paralytischer Ileus.
25. Verfähren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17,
umfässend das aufeinanderfolgende Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit 1,1'-Carbonyldiimidazol und danach mit einem Amin der Formel
wobei R und X die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
26. Verfähren zur Herstellung eines Arzneimittels nach den Ansprüchen 18 und 20 bis
24, umfassend die Kombination einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 mit
einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
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