DE3852252T2 - Verfahren zur Herstellung einer alpha-acyloxy-alpha-beta-ungesättigten Verbindung und eines 20-acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroidderivats. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer alpha-acyloxy-alpha-beta-ungesättigten Verbindung und eines 20-acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroidderivats.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung, insbesondere eines 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroids, unter Verwendung eines 17-α-Ethinyl-17-β-acyloxysteroids.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid, das neu ist und als Steroidzwischenprodukt nützlich bei der Herstellung eines 21-Acyloxy- 20-keto-delta¹&sup6;-steroids ist.
- 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;-steroide (der nachstehenden Teilstrukturformel (III)) waren bisher als Schlüsselzwischenprodukte bei der Herstellung von Kortikoiden bekannt, die als Arzneimittel Bedeutung haben (US Patent-Nr. 4530795, Japanische Patentveröffentlichung Nr. 33-2128 und Japanische Patentanmeldung Kokai Nr. 61-72738).
- Die Herstellung derartiger 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;-steroide wurde gewissenhaft untersucht. Beispielsweise sind Verfahren zur Herstellung eines 16-ungesättigten Steroids unter Verwendung eines 21-Acyloxy-20-keto-17-α-hydroxysteroids als Ausgangsmaterial bekannt (US Patente Nr. 3839369, 3493563 und 3631076). Diese Verfahren verwenden jedoch teures Kortikoid selbst als Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt und sind daher nicht geeignet zur industriellen Herstellung von 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;-steroiden mit niedrigen Kosten.
- Andererseits wurden 17-Ketosteroide (siehe die nachstehende Teilstrukturformel (III')), wie Androsta-4-en-3,20-dion und 9α-Hydroxyandrosta-4-en-3,20-dion, kürzlich mit niedrigen Kosten aus Sterolen, wie Cholesterol oder Sitosterol, mittels einem Fermentationsverfahren hergestellt:
- Daher wurden zahlreiche Verfahren zur Herstellung der Kortikoide aus diesen 17- Ketosteroiden untersucht (Japanische Patentanmeldungen Kokai Nr. 52-62265 und 56- 22800). Jedoch wurde über wenige Verfahren zur Herstellung von 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;- steroiden aus 17-Ketosteroiden berichtet (siehe Japanische Patentanmeldung Kokai Nr. 59- 206400). Die Entwicklung eines wirksameren Verfahren war wünschenswert. US Patent Nr. 3842105 beschreibt die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) (Spalte 2, Zeile 50)
- zu Verbindungen der Formel (I) (Spalte 2, Zeile 20)
- unter Verwendung eines Katalysators. Ausgangsmaterial (Spalte 3, Beispiel 1) für die Verbindungen der Formel (II) sind beispielsweise die Verbindungen der Formel (A) des US Patents Nr. 3255218
- "Methoden der Organischen Chemie, Vol. V/2a beschreibt auf S. 682, unterer Teil die Oxidation von alkylsubstituierten Acetylenen mit organischen Peroxiden. Stoffgemische unterschiedlicher Carbonylverbindungen werden erhalten.
- Demgemäß forschten die Erfinder der vorliegenden Erfindung gewissenhaft, um ein neues Verfahren zur Herstellung von Kortikoiden unter Verwendung dieser 17-Ketosteroide zu entwickeln, und fanden als Folge davon, daß, wenn ein 17-α-Ethinyl-17-β-acyloxysteroid (nachstehende Teilstrukturformel (I)), das leicht aus einem 17-Ketosteroid nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, als Ausgangsmaterial verwendet wird und zu einem 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid (nachstehende Teilstrukturformel (II)) oxidiert wird, das anschließend isomerisiert wird, ein gewünschtes 21-Acyloxy-20-keto- delta¹&sup6;-steroid (nachstehende Teilstrukturformel (III)) wirtschaftlich in einem kurzen Verfahren mit hoher Ausbeute erhalten werden kann. Auf Basis der vorstehenden Feststellung wurde die vorliegende Erfindung erreicht.
- Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer α,β- ungesättigten α-Acyloxycarbonylverbindung der allgemeinen Formel (VI):
- in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten, oder R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; zusammen miteinander in wahlfreier Kombination einen Ring bilden, R&sub3; einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und anzeigt, daß die Konfiguration entweder E- oder Z-Konfiguration sein kann, umfassend das in Kontakt bringen eines Propargylesters der allgemeinen Formel (V):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung eines Platingruppenmaterials als Katalysators in Gegenwart von Sauerstoff und/oder einem Peroxid.
- In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren gemäß dem vorstehend genannten Verfahren, wobei der Propargylester ein 17-α-Ethinyl-17- β-acyloxysteroid der vorstehenden, allgemeinen Formel (V) ist, in der R&sub3; R bedeutet (R ist ein Kohlenwasserstoffrest), R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub1; und R&sub2; eine Cyclopentanohydrophenanthren-artige Ringstruktur bilden, die die allgemeine Teilstrukturformel (I) aufweist:
- Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren gemäß dem vorstehend bevorzugten Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Teilstrukturformel (II), nämlich einem 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid der allgemeinen Formel (IV):
- in der R' einen Niederalkylrest bedeutet, anzeigt, daß die Konfiguration der Acyloxygruppe und der Formylgruppe, die an das Kohlenstoffatom in Position 20 gebunden sind, entweder E- oder Z-Konfiguration sein kann und eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet.
- Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid der allgemeinen Formel (IV):
- in der R' einen Niederalkylrest bedeutet, anzeigt, daß die Konfiguration der Acyloxygruppe und der Formylgruppe, die an das Kohlenstoffatom in Position 20 gebunden sind, entweder E- oder Z-Konfiguration sein kann und eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und ein vorstehend definiertes 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid, in dem im Ring A der Formel (IV) eine Einfachbindung bedeutet.
- Der erste Aspekt der Erfindung ist auf ein Zwischenprodukt zur Herstellung eines 21- Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;-steroids der Teilstrukturformel (III) gerichtet, das mit einem Verfahren verbunden ist, das die Oxidation eines Steroids der der Teilstrukturformel (I) in ein Steroid der Teilstrukturformel (II) und anschließend die Isomerisierung dieses Steroids umfaßt:
- wobei R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und anzeigt, daß die Konfiguration der Acyloxygruppe und der Formylgruppe, die an das Kohlenstoffatom in Position 20 gebunden sind, entweder E- oder Z-Konfiguration sein kann.
- Der zweite Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer α, β-ungesättigten α-Acyloxycarbonylverbindung der allgemeinen Formel (VI) gerichtet:
- in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten, oder R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; zusammen miteinander in wahlfreier Kombination einen Ring bilden, R&sub3; einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und anzeigt, daß die Konfiguration entweder E- oder Z-Konfiguration sein kann, umfassend das in Kontakt bringen eines Propargylesters der allgemeinen Formel (V):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung eines Platingruppenmetalls als Katalysator in Gegenwart von Sauerstoff und/oder einem Peroxid.
- Der dritte Aspekt der Erfindung ist auf ein 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid der folgenden allgemeinen Formel (IV) gerichtet, das ein Zwischenprodukt zur Herstellung des vorstehend genannten 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;-steroids (III) ist:
- in der R' einen Niederalkylrest bedeutet, das gleiche wie in der vorstehenden Teilstrukturformel anzeigt und eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet.
- Das Steroid, das als Ausgangsstoff im ersten Aspekt der Erfindung verwendet wird, ist ein 17-α-Ethinyl-17-β-acyloxysteroid der vorstehenden Teilstrukturformel (I), das nach einem üblichen Verfahren durch Ethinylierung eines 17-Ketosteroids in Position 17 zu einem 17-α- Ethinyl-17-β-acyloxysteroid und anschließende Acylierung der 17-β-Hydroxylgruppe erhalten werden kann (Japanische Patentveröffentlichung Nr. 53-8695, Journal Organic Chemistry, 44 (1979), 1582-1584).
- In der vorstehenden Teilstrukturformel (I) ist der Rest R, der den Acyloxyrestteil aufbaut, nicht kritisch, solange er einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Spezielle Beispiele von R schließen Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-, Oktyl- oder Decylgruppen, Alkenylreste, wie Allyl- oder Prenylgruppen, und Arylreste, wie Phenyl- oder Benzylgruppen, ein. Unter ihnen sind Alkylgruppen mit 5 oder weniger Kohlenstoffatomen bevorzugt.
- Das vorstehend erläuterte 17-α-Ethinyl-17-β-acyloxysteroid der Teilstrukturformel (I) ist beispielsweise eine Steroidverbindung der Strukturformel:
- In der vorliegenden Erfindung kann der Steroidgrundgerüstteil entweder ein Steroid, dessen Ring A einen aromatischen Kern aufweist, wie Mestranol, oder ein 19-Norsteroid, wie 19- Norethisteron, sein. Im Fall eines Steroids mit einer Carbonylgruppe in 3-Position, kann die Carbonylgruppe in Form eines Acetals, Enols oder Enamins geschützt sein. Ferner ist die Steroidverbindung gegebenenfalls durch Substituenten substituiert, beispielsweise durch Hydroxylgruppen in den Positionen 1, 6 und 11, einer Ketogruppe in der Position 11, Fluoratomen in den Positionen 6 und 9 und Methylgruppen in den Positionen 1, 6 und 16. Spezielle Beispiele des 17-α-Ethinyl-17-β-acyloxysteroids schließen 17-α-Ethinyl-17-β- acyloxyandrosta-4-en-3-on, 17-α-Ethinyl-17-β-acyloxyandrosta-1,4-dien-3-on, 17-α- Ethinyl-17-β-acyloxyandrosta-4,9(11)-dien-3-on, 17-α-Ethinyl-17-β-acyloxyandrosta- 1,4,9(11)-trien-3-on oder 17-α-Ethinyl-17-β-acyloxy-3-β-acetoxyandrosta-5-en ein.
- Im ersten Aspekt der Erfindung wird ein Ausgangsmaterial der vorstehenden Teilstrukturformel (I) zunächst oxidiert, wobei ein Steroid der Teilstrukturformel (II) erhalten wird. Die Oxidationsumsetzung wird beispielsweise ausgeführt, indem das Ausgangsmaterial mit einer Verbindung eines Platingruppenmetalls als Katalysator in Gegenwart von Sauerstoff und/oder einem Peroxid in Kontakt gebracht wird.
- Obwohl nicht kritisch beträgt der Sauerstoffpartialdruck im Umsetzungssystem gewöhnlich 0,1 bis 1 mal atmosphärischer Druck. Falls nötig kann die Umsetzung in einer Atmosphäre eines Gasgemisches mit einem Inertgas, wie Stickstoff, ausgeführt werden.
- Das verwendete Peroxid schließt beispielsweise Persäuren, wie Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, meta-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder Trifluorperessigsäure, Alkylhydroperoxide, wie t-Butylhydroperoxid, Wasserstoffperoxid, wäßriges Wasserstoffperoxid, Peroxoschwefelsäure oder Cumenhydroperoxid, Dialkylperoxide, wie Di-t-butylperoxid oder Dicumylperoxid, Diacylperoxide, wie Benzoylperoxid, Di-para-Chlorbenzoylperoxid oder Diisopropyldipercarbonat, Peroxysäureester, wie t-Butylperbenzoat oder Di-t-butylperacetat, und Halogensauerstoffsäuren, wie Natriumhypochlorit, Natriumhypobromit, Natriumhypoiodit, Kaliumhypochlorit, Natriumchlorit, Natriumbromit, Natriumiodit, Kaliumchlorit, Natriumchlorat, Natriumbromat, Perchlorsäure, Natriumperchlorat, Periodsäure oder Natriumperiodat, ein.
- Obwohl die verwendete Peroxidmenge passend ausgewählt wird, wird das Peroxid gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt 1 bis 5 Mol, pro Mol des Ausgangsmaterials verwendet.
- Die Verbindung eines Platingruppenmaterials als Katalysator ist ein Salz oder Komplex von Palladium, Ruthenium, Platin oder Rhodium. Spezielle Beispiele des Katalysators schließen Palladiumchlorid, Palladiumbromid, Palladiumiodid, Dichlorobis(acetonitril)palladium, Dibromobis(acetonitril)palladium, Dichlorobis(benzonitril)palladium, Dibromobis(benzonitril) palladium, Natriumpalladium(II)chlorid, Kaliumpalladium(II)chlorid, Natriumpalladium(II) bromid, Kaliumpalladium(II)bromid, Lithiumpalladium(II)bromid, Palladiumnitrat, Palladiumsulfat, Palladiumacetat, Kaliumhexachloroplatinat, Rhodiumchlorid oder Rutheniumchlorid ein. Unter den Platinmetallen ist Palladium vom Gesichtspunkt der Reaktivität bevorzugt und zweiwertige Palladiumhalogenide sind besonders bevorzugt.
- Obwohl die verwendete Menge der Verbindung eines Platingruppenmetalls als Katalysator passend ausgewählt wird, wird der Katalysator gewöhnlich in einer Menge von 0,01 bis 10 Mol, bevorzugt 0,1 bis 5 Mol, pro 100 Mol des Ausgangsmaterials verwendet. Eine Kupferverbindung kann im Umsetzungssystem als Cokatalysator vorhanden sein. Spezielle Beispiele der Kupferverbindung schließen Kupfer(II)chlorid, Kupfer(II)bromid, Kupfer(II)acetat, Kupfer(II)iodid oder Kupfer(II)formiat ein. Diese Cokatalysatoren werden gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 50 Mol, bevorzugt 0,1 bis 5 Mol, pro 100 Mol des Ausgangsmaterials verwendet. Ihre Verwendung gestattet eine Verbesserung der Umsetzungsaktivität.
- Zur Verbesserung der Reaktivität und Ausbeute ist es in der vorliegenden Erfindung bevorzugt, die Oxidationsreaktion in Gegenwart einer Säure auszuführen. Spezielle Beispiele der Säure schließen organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder p- Toluolsulfonsäure, und anorganische Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoffsäure, ein. Unter ihnen sind Ameisensäure und Bromwasserstoffsäure beispielsweise vom Gesichtspunkt der Reaktivität bevorzugt.
- Obwohl die verwendete Menge der Säure passend ausgewählt wird, beträgt sie gewöhnlich 0,01 bis 10 Mol, bevorzugt 0,01 bis 5 Mol, pro Mol des Ausgangsmaterials. Die geeignetste Menge variiert abhängig von der verwendeten Säure.
- Ein Verdünnungsmittel kann im Umsetzungssystem vorhanden sein. Spezielle Beispiele des Verdünnungsmittels schließen Wasser, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, oder Benzonitril, Amide, wie Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid oder N- Methylpyrrolidon, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dibutylether oder Ethylenglykoldimethylether, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Cyclohexanon, Ester, wie Ethylacetat, Propylacetat oder Methylpropionat, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, tert-Butanol oder Diethylenglykolmonoethylether, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Diethylsulfoxid, organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und Lösungsmittelgemische davon mit Wasser ein. Unter ihnen sind die Nitrile, Amide und Ether bevorzugt.
- Die Verdünnungsmittel werden gewöhnlich in einer Menge verwendet, bei der die Konzentration des Ausgangsmaterials 1 bis 50 Gew.-% beträgt. Ihre Verwendung gestattet eine Verbesserung der Umsetzungsaktivität und der Stabilität des Katalysators.
- Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich 0ºC oder mehr, bevorzugt 20 bis 100ºC. Die Umsetzungszeit beträgt gewöhnlich 5 Minuten bis 30 h.
- Nach vollständiger Umsetzung wird das Umsetzungsprodukt nötigenfalls von der Umsetzungslösung durch ein übliches Verfahren, wie Lösungsmittelextraktion, Destillation, Umkristallisation oder Säulenchromatographie abgetrennt, wobei ein 20-Acyloxy-17(20)- methylen-21-al-steroid der Teilstrukturformel (II) mit hoher Reinheit erhalten werden kann. Es ist auch möglich, das Umsetzungsprodukt ohne Reinigung in der nächsten Stufe einzusetzen.
- Das derart erhaltene 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid ist ein Gemisch von zwei Formen, in denen die Konfiguration der Acyloxygruppe und der Formylgruppe, die an das Kohlenstoffatom in Position 20 gebunden sind, entweder E- oder Z-Konfiguration ist. Es ist beispielsweise eine Steroidverbindung der Strukturformel:
- Die Acyloxygruppe in Position 20 ist eine Gruppe, die von Position 17β des 17-α-Ethinyl- 17-β-acyloxysteroids, d. h. des Ausgangsmaterials, gewandert ist. Beispielsweise kann aus einem 17-α-Ethinyl-17-β-acetoxysteroid ein 20-Acetoxy-17(20)-methylen-21-al-steroid und aus einem 17-α-Ethinyl-17-β-isobutyryloxysteroid ein 20-Isobutyryloxy-17(20)-methylen- 21-al-steroid erhalten werden.
- Die Substituenten und Strukturen in den Teilen, die verschieden von den Positionen 17, 20 und 21 sind, werden bei der Umsetzung nicht verändert und Steroide unter Erhalt der entsprechenden Teilstrukturen können erhalten werden. Unter derartigen Steroiden der Teilstrukturformel (II) sind die 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroide der vorstehenden allgemeinen Formel (IV) neue Stoffe, die nicht in der Literatur bekannt waren, und als Zwischenprodukt nützlich zur Herstellung von 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;-steroiden sind, die Schlüsselverbindungen bei der Herstellung von Kortikoiden sind.
- In der vorstehend allgemeinen Formel (IV) bedeutet R' einen Niederalkylrest. Spezielle Beispiele des Niederalkylrests schließen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylgruppe ein.
- Spezielle Beispiele des 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroids schließen 20-Acetoxy-3- oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-al, 20-Propionyloxy-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-al, 20- Butyryloxy-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-al, 20-Isobutyryloxy-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-al, 20-Valeryloxy-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-al, 20-Isovaleryloxy-3-oxo-pregna- 4,17(20)-dien-21-al, 20-Caproyloxy-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-al, 20-Isocaproyloxy-3- oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-al, 20-Acetoxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al, 20- Propionyloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al, Butyryloxy-3-oxo-pregna- 4,9(11),17(20)-trien-21-al, 20-Isobutyryloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al, 20- Valeryloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al, 20-Isovaleryloxy-3-oxo-pregna- 4,9(11),17(20)-trien-21-al, 20-Caproyloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al, 20- Isocaproyloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al, 20-Acetoxyoxy-3-oxo-pregna- 1,4,17(20)-trien-21-al, 20-Propionyloxy-3-oxo-pregna-1,4,17(20)-trien-21-al, 20-Butyryloxy-3-oxo-pregna-1,4,17(20)-trien-21-al, 20-Isobutyryloxy-3-oxo-pregna-1,4,17(20)-trien- 21-al, 20-Valeryloxy-3-oxo-pregna-1,4,17(20)-trien-21-al, 20-Isovaleryloxy-3-oxo-pregna- 1,4,17(20)-trien-21-al, 20-Caproyloxy-3-oxo-pregna-1,4,17(20)-trien-21-al, 20-Isocaproyloxy-3-oxo-pregna-1,4,17(20)-trien-21-al, 20-Acetoxy-3-oxo-pregna-1,4,9(11),17(20)-tetraen-21-al, 20-Propionyloxy-3-oxo-pregna-1,4,9(11),17(20)-tetraen-21-al, 20-Butyryloxy- 3-oxo-pregna-1,4,9(11),17(20)-tetraen-21-al, 20-Isobutyryloxy-3-oxo-pregna- 1,4,9(11),17(20)-tetraen-21-al, 20-Valeryloxy-3-oxo-pregna-1,4,9(11),17(20)-tetraen-21-al, 20-Isovaleryloxy-3-oxo-pregna-1,4,9(11),17(20)-tetraen-21-al, 20-Caproyloxy-3-oxo- pregna-1,4,9(11),17(20)-tetraen-21-al oder 20-Isocaproyloxy-3-oxo-pregna- 1,4,9(11),17(20)-tetraen-21-al, ein.
- Ferner wird das 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid der Teilstrukturformel (II) nachfolgend isomerisiert, wobei ein 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;-steroid der Teilstrukturformel (III), d. h. eine erwünschte Verbindung, erhalten werden kann.
- Obwohl das Verfahren zur Isomerisierung nicht kritisch ist, wird die Isomerisierung beispielsweise durch Behandlung des Steroids der Teilstrukturformel (II) mit einem Isomerisierungskatalysator in einem polaren, organischen Lösungsmittel ausgeführt.
- Das organische, polare Lösungsmittel schließt beispielsweise Pyridin, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Propanol, tert-Butanol, Ethylacetat oder Propylacetat ein, unter denen Dimethylformamid und Ethylacetat bevorzugt sind.
- Spezielle Beispiele des Isomerisierungskatalysators schließen Metallsalze von Carbonsäuren, Kohlensäure (beispielsweise US Patent Nr. 3842105) und nicht-nukleophile starke Basen ein. Spezielle Beispiele von Carbonsäuren, die die Carbonsäuremetallsalze aufbauen, schließen niederaliphatische Carbonsäuren mit 5 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Propionsäure oder Butansäure, und aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure oder p-Toluolsäure ein. Als Salze dieser Carbonsäuren seien Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Zinksalze beispielhaft genannt. Unter ihnen sind Kalium- und Zinkacetat bevorzugt.
- Eine nicht-nukleophile, starke Base bedeutet eine Verbindung mit einer derart starken Basizität, daß sie in an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom abziehen kann, ohne das positiv geladene Kohlenstoffatom anzugreifen. Als erläuternde Beispiele seien 1,5- Diazabicyclo[4,3,0]nona-5-en, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undeca-7-en, 1,4- Diazabicyclo[2,2,2]octan, Tetrabutylammoniumfluorid oder Kalium-tert-butoxid genannt.
- Die Menge an Isomerisierungskatalysator für die Steroide der allgemeinen Teilstrukturformel (II) kann, abhängig von der Art des verwendeten Katalysators, passend ausgewählt werden. Beispielsweise werden im Fall eines Metallsalzes einer Carbonsäure oder Kohlensäure eine äquimolare Menge oder mehr des Katalysators pro Mol Steroid und im Fall einer nicht- nukleophilen starken Base 0,01 bis 1 Mol des Katalysators pro Mol Steroid üblicherweise verwendet.
- Die Umsetzungstemperatur hängt vom Isomerisierungskatalysator und dem polaren organischen Lösungsmittel ab und beträgt 20 bis 150ºC, bevorzugt 30 bis 100ºC: die Umsetzung ist gewöhnlich nach 1 bis 12 Stunden vollständig. Die Verwendung einer nicht- nukleophilen starken Base als Isomerisierungskatalysator ist oft bevorzugt, da die Umsetzung auch, wenn eine kleinere Menge Katalysator verwendet wird, ablaufen kann und das Umsetzungsproukt leicht durch einfache Maßnahmen, wie eine Extraktion, gewonnen werden kann.
- Nach vollständiger Umsetzung wird das Umsetzungsprodukt durch ein übliches Verfahren, wie Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Säulenchromatographie etc., von der Umsetzungslösung abgetrennt, wobei ein 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;-steroid hoher Reinheit erhalten werden kann.
- Das derart erhaltene 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;-steroid ist beispielsweise eine Steroidverbindung der Strukturformel:
- Die Acyloxygruppe in Position 21 ist eine Gruppe, die von Position 20 des 20-Acyloxy- 17(20)-methylen-21-al-steroids, das ein Zwischenprodukt ist, gewandert ist. Beispielsweise kann aus einem 20-Acyltoxy-17(20)-methylen-21-al-steroid ein 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;- steroid und aus einem 20-Butyryloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid ein 21-Butyryloxy-20- keto-delta¹&sup6;-steroid erhalten werden.
- Ebenso werden bei dieser Umsetzung die Substituenten und Strukturen in den Teilen, die verschieden von den Positionen 17, 20 und 21 sind, nicht verändert, und Steroide können unter Erhalt der entsprechenden Teilstrukturen erhalten werden.
- Die 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;-steroid sind nützlich zur Herstellung vieler entzündungshemmender Adrenokortikoide.
- Wie vorstehend beschrieben kann erfindungsgemäß ein 21-Acyloxy-20-keto-delta¹&sup6;-steroid mittels einem kurzen Verfahren wirtschaftlich in hoher Ausbeute unter Verwendung eines 17-α-Ethinyl-17-β-acyloxysteroids als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Das 17-α- Ethinyl-17-β-acyloxysteroid kann leicht aus einem 17-Ketosteroid, das nicht teuer ist, hergestellt werden, indem man dieses durch Oxidationsreaktion in ein 20-Acyloxy-17(20)- methylen-21-al-steroid umwandelt und anschließend diese Verbindung isomerisiert. Die erfindungsgemäße Oxidationsreaktion kann nicht nur zur Herstellung eines Steroids der vorstehenden Teilstrukturformel (II) durch Oxidation eines Steroids der vorstehenden Teilstrukturformel (I) verwendet werden, sondern auch zur Oxidation einer Verbindung mit einer Strukturformel ähnlich der der vorstehenden Teilstrukturformel (I). Das heißt, sie kann auch zur Herstellung einer α,β-ungesättigten α-Acyloxycarbonylverbindung verwendet. Dies ist der nach Anspruch 1 beanspruchte Aspekt der Erfindung.
- α,β-ungesättigte α-Acyloxyverbindungen wurden bisher als nützliche chemische Verbindungen auf dem Parfüm- und Arzneimittelgebiet und dem Gebiet von chemischen Mitteln etc., und wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Chemikalien angesehen. Es gibt einige allgemeine Verfahren zur Herstellung derartiger ungesättigter Carbonylverbindungen. Auf dem Steroidgebiet ist ein Verfahren zur Herstellung der ungesättigten Carbonylverbindungen bekannt, das die Herstellung eines α,β-ungesättigten α- Hydroxyaldehyds durch Mattox-Umlagerung (J. Am. Chem. Soc., 74 [1951], 4340) und die Acylierung des Aldehyds umfaßt.
- Dieses Verfahren ist jedoch nur für Steroide geeignet und verwendet ein kompliziertes Ausgangsmaterial und ist daher kein allgemeines Verfahren.
- Wird die vorstehend beschriebene Oxidationsreaktion auf einem Propargylester der nachstehenden allgemeinen Formel (V) angewendet, kann eine gewünschte α,β-ungesättigte α-Acyloxycarbonylverbindung (nachstehende allgemeine Formel (VI)) mit hoher Aktivität und Selektivität hergestellt werden:
- (in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe bedeuten, oder R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; zusammen miteinander in wahlfreier Kombination einen Ring bilden, und R&sub3; einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet),
- (in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben, und anzeigt, daß die Konfiguration entweder E- oder Z-Konfiguration sein kann).
- In den vorstehenden Formeln bedeuten R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste. Spezielle Beispiele der Kohlenwasserstoffreste schließen Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-, Oktyl- oder Decylgruppen, einen Alkenylrest, wie eine Allyl- oder Prenylgruppe, und Arylreste, wie Phenyl- oder Benzylgruppen, ein. Diese Kohlenwasserstoffreste können Substituenten tragen. Als Substituenten können beliebige Substituenten ausgewählt werden, solange sie nicht die Umsetzung beeinträchtigen. Beispielhaft seien eine Hydroxylgruppe, Halogenatome, eine Aminogruppe, ein Carbonyl- oder Acyloxyreste genannt.
- Weiterhin können die Kohlenwasserstoffreste, die gegebenenfalls durch diese Substituenten substituiert sind, zusammen miteinander in wahlfreier Kombination einen Ring, wie einen Cyclopenten-, Cyclohexan- oder Cyclooktanring, bilden. Obwohl die Summe der Kohlenstoffatomzahlen von R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; nicht kritisch ist, beträgt die Summe der drei Zahlen vom Gesichtspunkt der Reaktivität 100 oder weniger, bevorzugt 50 oder weniger. Zusätzlich können R&sub1; und R&sub2; in einer dem ersten Aspekt der Erfindung entsprechenden Form einen Cyclopentanohydrophenanthren-artigen Ring bilden, der eine ungesättigte Bindung im Molekül aufweisen kann (nachfolgend als "Cyclopentanohydrophenanthren- artige Ringstruktur" bezeichnet).
- R&sub3; bedeutet einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest, der beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, wie die vorstehenden genannten Alkyl-, Alkenyl- und Arylreste und substituierte Derivate davon mit den vorstehend genannten Substituenten einschließt. Unter ihnen sind Niederalkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylgruppen vom Gesichtspunkt der Leichtigkeit der Umsetzung bevorzugt.
- Verschiedene Umsetzungsbedingungen sind die gleichen, wie im Fall der Steroide.
- Die Erfindung wird näher durch die folgenden Beispiele erläutert.
- (1) In einen Reaktor wurden 1 mmol 17-α-Ethinyl-17-β-isobutyryloxy-androsta-4,9(11)- dien-3-on (A), 0,05 mmol Palladiumbromid, 0,01 mmol einer 48%igen, wäßrigen Bromwasserstofflösung und 5 ml Ethylenglykoldimethylether eingespeist und in der Atmosphäre 2 h bei 60ºC gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gekühlt, und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei 20-Isobutyryloxy- 3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al (B) in 90%iger Ausbeute erhalten wurde.
- (2) Nachfolgend (zur Erläuterung der Weiterverarbeitung von (B)) wurden 1 mmol des erhaltenen 20-Isobutyryloxy-3-oxo-pregna1-4,9(11),17(20)-trien-21-als (B), 1,5 mmol Kaliumacetat und 5 ml Dimethylformamid in einen Reaktor eingespeist und unter Erwärmen auf 60ºC 8 h unter Stickstoff gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei 21-Isobutyryloxy- pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion (C) in 90%iger Ausbeute erhalten wurde.
- (1) In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß jede der in Tabelle 1 aufgeführten Steroidverbindungen als Ausgangsmaterial für die vorherbestimmte, in Tabelle 1 aufgeführte Zeit umgesetzt wurde, wurden die Umsetzungszwischenprodukte in den in Tabelle 1 aufgeführten Ausbeuten erhalten.
- (2) Nachfolgend wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) mit der Ausnahme, daß jedes der derart erhaltenen Umsetzungszwischenprodukte für die vorherbestimmte, in Tabelle 1 aufgeführte Zeit umgesetzt wurde, die gewünschten Verbindungen in den in Tabelle 1 aufgeführten Ausbeuten erhalten und sind zur Erläuterung der Weiterverarbeitung der unter (1) erhaltenen Zwischenprodukte aufgeführt.
- (1) In einen Reaktor wurden 1 mmol 17-α-Ethinyl-17-β-isobutyryloxy-androsta-4,9(11)- dien-3-on (A), 0,05 mmol Palladiumbromid, 0,01 mmol einer 48%igen, wäßrigen Bromwasserstofflösung und 5 ml Ethylenglykoldimethylether eingespeist und in der Atmosphäre 2 h bei 60ºC gerührt. Nach vollständiger Oxidationsreaktion wurde kein Isolationsverfahren ausgeführt. Die Luft im Reaktor wurde durch Stickstoff ersetzt, wonach 1,5 mmol Kaliumacetat zugegeben wurden und das resultierende Gemisch 9 h unter Erwärmen auf 60ºC erhitzt wurde. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gekühlt, und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei 20-Isobutyryloxy-4,9(11),16-trien- 3,20-dion in 83%iger Ausbeute erhalten wurde.
- In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme, daß Zinkacetat anstatt Kaliumacetat in Beispiel 1(2) verwendet wurde, 21-Isobutyryloxy-pregna-4,9(11),16-trien- 3,20-dion in 80%iger Ausbeute erhalten. Tabelle 1 Versuchs-Nr. Ausgangsmaterial Umsetzungszeit (h) Zwischenprodukt Ausbeute (%) Umsetzungszeit (h) gewünschte Verbindung Ausbeute (%) *: Ac bedeutet eine Acetylgruppe
- In der gleichen Weise wie in Beispiel 1(1) wurde mit der Ausnahme, daß die in Tabelle 2 aufgeführten Katalysatoren anstatt Palladiumbromid verwendet wurden und die Umsetzung die vorherbestimmte, in Tabelle 2 aufgeführte Zeit ausgeführt wurde, 20-Isobutyryloxy-3- oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al in den in Tabelle 2 aufgeführten Ausbeuten erhalten. Tabelle 2 Versuchs-Nr. Katalysator Umsetzungszeit Ausbeute Palladiumchlorid Natrium-Palladium(II)chlorid Dichlorobis(acetonitril)palladium Dichlorobis(benzonitril)palladium
- In der gleichen Weise wie in Beispiel 1(1) wurden mit der Ausnahme, daß 10 mmol Ameisensäure anstatt 48%iger, wäßriger Bromwasserstofflösung verwendet wurden, daß 0,05 mmol der in Tabelle 3 aufgeführten Kupferverbindung als Cokatalysator zugegeben wurden und die Umsetzung die vorherbestimmte, in Tabelle 3 aufgeführte Zeit ausgeführt wurde, 20-Isobutyryloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al in den in Tabelle 3 aufgeführten Ausbeuten erhalten. Tabelle 3 Versuchs-Nr. Cokatalysator Umsetzungszeit Ausbeute Kupfer(II)acetat Kupfer(II)bromid Kupfer(II)formiat
- In der gleichen Weise wie in Beispiel 1(1) wurde mit der Ausnahme, daß 10 mMol der in Tabelle 4 aufgeführten Säuren anstatt 48%iger, wäßriger Bromwasserstofflösung verwendet wurden und die Umsetzung die vorherbestimmte, in Tabelle 4 aufgeführte Zeit ausgeführt wurde, 20-Isobutyryloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al in den in Tabelle 4 aufgeführten Ausbeuten erhalten. Tabelle 4 Versuchs-Nr. Säure Umsetzungszeit Ausbeute Ameisensäure p-Toluolsulfonsäure
- In der gleichen Weise wie in Beispiel 1(1) wurde mit der Ausnahme, daß die in Tabelle 5 aufgeführten Lösungsmittel anstatt Ethylenglykoldimethylether verwendet wurden und die Umsetzung die vorherbestimmte, in Tabelle 5 aufgeführte Zeit ausgeführt wurde, 20- Isobutyryloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al in den in Tabelle 5 aufgeführten Ausbeuten erhalten. Tabelle 5 Versuchs-Nr. Lösungsmittel Umsetzungszeit Ausbeute Dimethylformamid Acetonitril Diethylenglykoldimethylether Dimethylsulfoxid
- In einen Reaktor wurden 1 mmol der in Tabelle 6 aufgeführten Ausgangsverbindungen, 0,05 Mol Palladiumbromid, 0,01 Mol einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstofflösung und 5 ml Ethylenglykoldimethylether eingespeist und in der Atmosphäre 2 h bei 60ºC gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gekühlt, und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei ein in Tabelle 6 aufgeführtes Umsetzungsprodukt erhalten wurde.
- Die Ausbeuten und physikalischen Eigenschaften der derart erhaltenen Produkte sind in Tabelle 6 aufgeführt.
- In einen Reaktor wurden 0,6 mmol 17-α-Ethinyl-17-β-propionyloxy-androsta-4,9(11)-dien- 3-on, 0,06 mmol Natriumpalladium(II)chlorid, 1 ml Ameisensäure und 5 ml Dimethylformamid eingespeist und in der Atmosphäre 7 h bei 60ºC gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Umsetzungsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt, wobei 20-Propionyloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al in 38,4%iger Ausbeute erhalten wurde.
- Die physikalischen Eigenschaften des Produkts sind in Tabelle 7 aufgeführt. Tabelle 6 Versuchs-Nr. Ausgangsverbindung Umsetzungsprodukt 17-α-Ethinyl-17-β-isobutyryloxy-androsta-4,9(11)-dien-3-on 20-Isobutyryloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al 17-α-Ethinyl-17-β-acetoxy-androsta-4,9(11)-dien-3-on 20-Acetoxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al 17-α-Ethinyl-17-β-acetoxy-androsta-4-en-3-on 20-Acetoxy-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-al Ausbeute Produktverhältnis E-Form/Z-Form NMR-Spektrum Massenspektrum Tabelle 7 Ausgangsverbindung Umsetzungsprodukt Produktverhältnis E-Form/Z-Form NMR-Spektrum Massenspektrum 17-α-Ethinyl-17-β-propionyloxy-androsta-4,9(11)-dien-3-on 20-Propionyloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al
- In einen Reaktor wurden 0,3 mmol 17-α-Ethinyl-17-β-butyryloxy-androsta-4,9(11)-dien-3- on, 0,03 mmol Natriumpalladium(II)chlorid, 0,2 ml Ameisensäure und 3 ml Ethylenglykoldimethylether eingespeist und in der Atmosphäre 15 h bei 60ºC gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt, wobei 20-Butyryloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al in 47,7%iger Ausbeute erhalten wurde.
- Die physikalischen Eigenschaften des Produkts sind in Tabelle 8 aufgeführt.
- In einen Reaktor wurden 0,37 mmol 17-α-Ethinyl-17-β-isovaleryloxy-androsta-4,9(11)-dien- 3-on, 0,04 mmol Natriumpalladium(II)chlorid, 0,25 ml Ameisensäure und 3,5 ml Ethylenglykoldimethylether eingespeist und in der Atmosphäre 15 h bei 60ºC gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt, wobei 20-Isovaleryloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al in 51,1%iger Ausbeute erhalten wurde.
- Die physikalischen Eigenschaften des Produkts sind in Tabelle 9 aufgeführt. Tabelle 8 Ausgangsverbindung Umsetzungsprodukt Produktverhältnis E-Form/Z-Form NMR-Spektrum Massenspektrum 17-α-Ethinyl-17-β-isobutyryloxy-androsta-4,9(11)-dien-3-on 20-Isobutyryloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al Tabelle 9 Ausgangsverbindung Umsetzungsprodukt Produktverhältnis E-Form/Z-Form NMR-Spektrum Massenspektrum 17-α-Ethinyl-17-β-isovaleryloxy-androsta-4,9(11)-dien-3-on 20-Isovaleryloxy-3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al
- In einen Reaktor wurden 1 mmol des in Versuch-Nr. 9-3 von Beispiel 9 erhaltenen Umsetzungsproduktes (Gemisch der E- und Z-Form), 1,5 mmol Kaliumacetat und 5 ml Dimethylformamid eingespeist und unter Stickstoff und Erwärmen auf 60ºC 8 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gekühlt, und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei das 21-Acetoxy-pregna-4,16-dien-3,20- dion der nachstehenden Formel in 85%iger Ausbeute erhalten wurde.
- In einen Reaktor wurden 0,2 mmol des in Beispiel 10 erhaltenen 20-Propionyloxy-3-oxo- pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-als, 0,3 mmol Kaliumacetat und 2 ml Dimethylformamid eingespeist und unter Stickstoff bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Anschließend wurde das resultierende Gemisch auf 50ºC erwärmt und 10 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 behandelt, wobei 21-Propionyloxy-pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion der nachstehenden Strukturformel in 78,2%iger Ausbeute erhalten wurde.
- In einen Reaktor wurden 0,14 mmol des in Beispiel 11 erhaltenen 20-Butyryloxy-pregna- 4,9(11),17(20)-trien-21-als, 0,3 mmol Kaliumacetat und 2 ml Dimethylformamid eingespeist und unter Stickstoff bei 55ºC 9 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 behandelt, wobei das 21- Butyryloxy-pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion der nachstehenden Strukturformel in 82,4%iger Ausbeute erhalten wurde.
- In einen Reaktor wurden 0,19 mmol des in Beispiel 12 erhaltenen 20-Isovaleryloxy-3-oxo- pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-als, 0,29 mmol Kaliumacetat und 2 ml Dimethylformamid eingespeist und unter Stickstoff bei 55ºC 9 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 behandelt, wobei das 21-Isovaleryloxy-pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion der nachstehenden Strukturformel in 85,8%iger Ausbeute erhalten wurde. Tabelle 9(a) Versuchs-Nr. Isomerisierungskatalysator Verwendeter Katalysator Menge*1 Molverhältnis Umsetzungsbedingungen Temp. Ausbeute Ref.-Versuch Tetrabutylammoniumfluorid 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undeca-7-en 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nona-5-en *1: Angegeben, bezogen auf Mol verwendeten Katalysator pro Mol verwendetes Steroid. *2: Nach 4 h Umsetzung bei 50ºC, wurde die Umsetzung weitere 10 h bei 70ºC fortgesetzt.
- In einen Reaktor wurden 0,26 mmol 20-Isobutyryloxy-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al, 2 ml Dimethylformamid und eine bestimmte Menge des in Tabelle 9(a) aufgeführten Isomerisierungskatalysators eingespeist. Die Umsetzung wurde unter den in Tabelle 9(a) aufgeführten Bedingungen unter einem Stickstoffstrom ausgeführt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 behandelt, wobei das 21-Isobutyryloxy-pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion jeweils in den in Tabelle 9(a) aufgeführten Ausbeuten erhalten wurde.
- In einen Reaktor wurden 0,12 mmol Kaliumpalladium(II)bromid vorgelegt und eine 35%ige, wäßrige Wasserstoffperoxidlösung unter Rühren zugegeben, so daß das resultierende Gemisch 9 mmol Wasserstoffperoxid enthielt. Nachfolgend wurden 5 ml Ethylenglykoldimethylether zugegeben, wonach 5 ml einer Lösung von 3 mmol 17-α- Ethinyl-17-β-isobutyryloxy-androsta-4,9(11)-dien-3-on in Ethylenglykoldimethylether unter einem Stickstoffstrom bei 60ºC innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zugetropft wurden. Anschließend wurde 4 h umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei 20-Isobutyryloxy- 3-oxo-pregna-4,9(11),17(20)-trien-21-al in 74%iger Ausbeute erhalten wurde.
- In einen Reaktor wurden 1 mmol der in Tabelle 10 aufgeführten Ausgangsverbindungen (Verbindungen 1 bis 5), 0,05 mmol Palladiumbromid, 0,01 mmol einer 48%igen, wäßrigen Bromwasserstofflösung und 5 ml Ethylenglykoldimethylether eingespeist und in der Atmosphäre 2 h bei 60ºC gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. In dieser Weise wurden die Umsetzungsprodukte (Verbindungen 7 bis 11) in den entsprechenden, in Tabelle 10 aufgeführten Ausbeuten erhalten.
- Die Umsetzungsprodukte wurden durch NMR-Analyse und Massenspektrum identifiziert. Tabelle 10 Versuchs-Nr. Ausgangsverbindung Verbindung Umsetzungsprodukt Ausbeute Verbindung *: In den Strukturformeln zeigt an, daß die Konfiguration entweder E- oder Z-Konfiguration ist.
- Verbindung 7 wurde in der gleichen Weise wie in Versuchs-Nr. 14-1 von Beispiel 14 erhalten mit der Ausnahme, daß die in Tabelle 11 aufgeführten Katalysatoren anstatt Palladiumbromid verwendet wurden und die vorherbestimmten, in Tabelle 11 aufgeführten Reaktionszeiten verwendet wurden. Die Ausbeuten sind in Tabelle 11 aufgeführt. Tabelle 11 Versuchs-Nr. Katalysator Umsetzungszeit Ausbeute Palladiumchlorid Natrium-Palladium(II)chlorid Dichlorobis(acetonitril)palladium Dichlorobis(benzonitril)palladium
- Verbindung 7 wurde in der gleichen Weise wie in Versuchs-Nr. 14-1 von Beispiel 14 in 30%iger Ausbeute erhalten mit der Ausnahme, daß 10 mmol p-Toluolsulfonsäure anstatt 48%iger, wäßriger Bromwasserstofflösung verwendet wurden und die Umsetzungszeit 15 betrug.
- Verbindung 7 wurde in der gleichen Weise wie in Versuchs-Nr. 14-1 von Beispiel 14 erhalten mit der Ausnahme, daß 10 mmol Ameisensäure anstatt 48%iger, wäßriger Bromwasserstofflösung verwendet wurden, daß kein Cokatalysator oder 0,05 mmol der in Tabelle 12 aufgeführten Cokatalysatoren zugegeben wurden und die Umsetzung innerhalb der vorherbestimmten, in Tabelle 12 aufgeführten Reaktionszeiten ausgeführt wurde. Die Ausbeuten sind in Tabelle 12 aufgeführt. Tabelle 12 Versuchs-Nr. Cokatalysator Umsetzungszeit Ausbeute Kupfer(II)acetat Kupfer(II)bromid Kupfer(II)formiat
- Verbindung 7 wurde in der gleichen Weise wie in Versuchs-Nr. 14-1 von Beispiel 14 in 20%iger Ausbeute erhalten mit der Ausnahme, daß Dimethylformamid anstatt Ethylenglykoldimethylenether verwendet wurde, keine 48%ige, wäßrige Bromwasserstofflösung zugegeben wurde und die Umsetzungszeit 24 h betrug.
- Verbindung 7 wurde in der gleichen Weise wie in Versuchs-Nr. 14-1 von Beispiel 14 erhalten mit der Ausnahme, daß die in Tabelle 13 aufgeführten Lösungsmittel anstatt Ethylenglykoldimethylether verwendet wurden und die vorherbestimmten, in Tabelle 13 aufgeführten Reaktionszeiten verwendet wurden. Die Ausbeuten sind in Tabelle 13 aufgeführt. Tabelle 13 Versuchs-Nr. Lösungsmittel Umsetzungszeit Ausbeute Dimethylformamid Acetonitril Diethylenglykoldimethylether Dimethylsulfoxid
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung einer α,β-ungesättigten α-Acyloxycarbonylverbindung der
allgemeinen Formel (VI):
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder substituierte
oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten, oder R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; zusammen
miteinander in wahlfreier Kombination einen Ring bilden, R&sub3; einen substituierten oder
unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und anzeigt, daß die
Konfiguration entweder E- oder Z-Konfiguration sein kann, umfassend das in
Kontaktbringen eines Propargylesters der allgemeinen Formel (V):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben, mit einer
Verbindung eines Platingruppenmetalls als Katalysator in Gegenwart von Sauerstoff
und/oder einem Peroxid.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung eines Platingruppenmetalls als
Katalysator eine Palladiumverbindung ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei der Umsetzung nach Anspruch 1 eine
Kupferverbindung als Cokatalysator verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei der Umsetzung nach Anspruch 1 die Oxidation
in Gegenwart einer Säure ausgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Summe der Kohlenstoffatomzahlen von R&sub1;, R&sub2;
und R&sub4; 100 oder weniger beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei R&sub3; ein Niederalkylrest ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Propargylester ein 17-α-Ethinyl-17-β-
acyloxysteroid der vorstehenden, allgemeinen Formel (V) ist, in der R&sub3; R bedeutet (R
ist ein Kohlenwasserstoffrest), R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub1; und R&sub2; eine
Cyclopentanohydrophenanthren-artige Ringstruktur bilden, die die allgemeine
Teilstrukturformel (I) aufweist:
und das α,β-ungesättigte α-Acyloxycarbonylverbindungsprodukt ein 20-Acyloxy-
17(20)-methylen-21-al-steroid mit der Teilstrukturformel (II) ist:
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Verbindung eines Platingruppenmetalls als
Katalysator eine Palladiumverbindung ist.
9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Oxidation in Gegenwart einer Säure ausgeführt
wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung einer Verbindung mit der
Teilstrukturformel (II), nämlich einem 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid der
allgemeinen Formel (IV):
in der R' einen Niederalkylrest bedeutet, anzeigt, daß die Konfiguration der
Acyloxygruppe und der Formylgruppe, die an das Kohlenstoffatom in Position 20
gebunden sind, entweder E- oder Z-Konfiguration sein kann und eine Einfach- oder
Doppelbindung bedeutet.
11. 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid der allgemeinen Formel (IV):
in der R' einen Niederalkylrest bedeutet, anzeigt, daß die Konfiguration der
Acyloxygruppe und der Formylgruppe, die an das Kohlenstoffatom in Position 20
gebunden sind, entweder E- oder Z-Konfiguration sein kann und eine Einfach- oder
Doppelbindung bedeutet.
12. 20-Acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid nach Anspruch 11, wobei im Ring A der
Formel (IV) eine Einfachbindung bedeutet.
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