DE2260303C2 - Verfahren zur Herstellung von Pregnansäurederivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PregnansäurederivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren.
Unter Halogenatomen X, Y und Z sollen vorzugsweise Fluor- oder Chloratome vorstanden werden.
Unter dem primären oder sekundären Alkylrest R2
seien als Reste beispielsweise genannt: der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, selc-Butyl-, Amyl-,
Isoamyl-, Heptyl- oder OctylresL
Die Pregnansäurc- Derivate der allgemeinen Forme! ί
wurden bereits in der DE-OS 21 50 268 beschrieben. In dieser Patentanmeldung wurde auch beschrieben, daß
sich diese Pregnansäure-Derivate bei topischer Anwendung durch eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit
auszeichnen.
Ferner kann man dieser Patentanmeldung entnehmen, daß man die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen
Formel I aus den 21-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II in der Weise herstellen kann, daß
man die letzteren in die Säuren der allgemeinen Formel IV
I--R,
(Π)
(IV)
worin -A-B-, X, Y, Z und R| die gleiche Be- worin—A—B—, X, Y, Z, Ri und R2 die obengenannte
deutung wie in Formel I besitzen, durch Umsetzen 50 Bedeutung besitzen, überführt und diese durch Oxyda-
mit Kupfer(ll)-salzen in Gegenwart eines Alkohols
und unter Durchleiten von Luft in die Steroidaldehyde der allgemeinen Formel III
CHO
C = O
C = O
-R1
tion der 20-Hydroxygruppe in die Pregnansäure-Derivate
der allgemeinen Formel I umwandelt.
Im Vergleich zu dem in der DE-OS 2150 268
beschriebenen Verfahren stellt das erfindungsgemäße Verfahren einen beträchtlichen Fortschritt dar, da man
mit seiner Hilfe überraschenderweise in wesentlich kürzerer Zeit wesentlich höhere Ausbeuten an Verfahrensprodukten
erzielen kann. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren benötigt man in der Regel für jeden
der beiden Reaktionsschritte eine Reaksionszeit von maximal zwei Stunden, wenn man die Reaktionen bei
Raumtemperatur durchführt. Demgegenüber benötigt man allein für den ersten Reaktionsschritt des
Verfahrens der obengenannten Patentanmeldung, wenn man ihn bei Raumtemperatur durchführt, mehrere Tage.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erzielt man über beide Reaktionsschritte betrachtet in der
Regel Ausbeulen zwischen 60 und 75% der Theorie, in
ungünstigen Fällen etwa 50% der Theorie. Demgegenüber
betragen die Ausbeuten des Verfahrens der DE-OS 21 50 268 über beide Stufen gesehen in der Regel 10 bis
30% der Theorie.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein Zweistufenverfahren.
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 21-Hydroxysteroide der allgemeinen
Formel II unter Durchleiten von Luft in Gegenwart von Kupfer(li)-salzen mit Alkoholen zu den Steroidaldehyden
der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Als Kupfer(II)-salze verwendet man für den ersten
Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise Salze niederer Carbonsäuren, was aber
nicht ausschließt, daß auch Kupfer(II)-salze anorganischer
Säuren angewendet werden können. Als Kupfer(ll)-salze
seien beispielsweise genannt:
Kupfer(II)-formiat,
Kupfer(II)-.s::etat,
KupferillV-propionat oder
Kupfer(II)-butyrat
Kupfer(II)-.s::etat,
KupferillV-propionat oder
Kupfer(II)-butyrat
Als Alkohole werden für diesen Reaktionsschritt Alkohole der allgemeinen Formel R2OH — worin R2 die
gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt — verwendet.
Diese Alkohole können auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden. Selbstverständlich ist es aber
auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch weitere inerte Lösungsmittel zuzusetzen.
Solche inerte Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Cyclohexan oder
Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Ttlrüichloräthan, Äther, wie
Diäthyläther, Diisopropyläther, Gh ,ioldimethyläther.
Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methyl-acetamid
oder N-Methyl-pyrrolidon.
Der erste Reaktionsschritt wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 40° C durchgeführt.
Die für den ersten Reaktionsschritt benötigte Reaktionszeit ist von der Struktur des eingesetzten
21-Hydroxysteroids und von der Reaktionstemperatur abhängig. Sie beträgt durchschnittlich 5 bis 120 Minuten.
Die optimale Reaktionszeit läßt sich im Einzelfall ohne Schwierigkeiten ermitteln, indem man in zeitlichen
Abständen aus der Reaktionsmischung Proben entnimmt und diese Prober, mittels dünnschichtchromatographischer
Analyse untersucht. Die optimale Reaktionszeit ist erreicht, wenn das als Ausgangsmaterial
verwendete 21-Hydroxysteroid vollständig umgewandelt ist.
Je nach Wahl der speziellen Reaktionsbedingungen und abhängig davon, ob man für die Reaktion
wasserhaltige oder wasserfreie Alkohole verwendet, bilden· sich bei der Reaktion die freien Steroidaldehyde
der allgemeinen Formel III, deren Hydrate, deren Hemiacetale oder Gemische dieser Verbindungen; dies
ist aber für die weitere Umsetzung der erhaltenen Produkte ohne Bedeutung.
Wie eigene Versuchsergebnisse zeigten, kann die Umwandlung der Steroidaldehyde der allgemeinen
Formel III in die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I grundsätzlich mit Hilfe von Mangan(IV)-oxid,
Silber(I)-oxid oder Vanadin(V)-oxid als Oxydationsmittel in Gegenwart von Alkoholen der allgemeinen
Formel R2OH — worin R2 die gleiche Bedeutung
wie in Formel I besitzt und von Cyanidionen durchgeführt werden.
Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß man vorzugsweise 0,5 bis 50 g und insbesondere 1 bis
10 g Schwermetalloxyd pro g Sterotdaldehyd verwendet.
Als Katalysator verwendet man für diesen Reaktionsschritt Cyanidionen. Als Cyanidionen liefernde
Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet Vorzugsweise
verwendet man 0,01 bis 10 Mo! und insbesondere 0,1 bis
1 MoI Cyanid pro MoI Steroidaldehyd. Verwendet man
als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise in der Weise
durchgeführt, daß man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Neutralisation des Alkalicyanide
benötigte Menge Mineralsäure (wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff),
Sulfonsäure (wie p-ToluolsuIfonsäure) oder Carbonsäure
(wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer
jo Reaktionstemperatur zwischen —20 und +1000C und
vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 und +500C durchgeführt. Die Reaktionsdauer ist
abhängig von der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktionspartner, sie beträgt durchschnittlich 15 bis
j"> 120 Minuten. Im Einzelfall kann die optimale Reaktionszeit
in der gleichen Weise wie bei dem ersten Verfahrensschritt leicht ermittelt werden.
Für den Fachmann ist es überraschend, daß man die Steroidaldehyde der allgemeinen Formel III mit
j» oxydierenden Schwermetalloxyden in Gegenwart von
Cyanidionen und Alkoholen rasch und unter Erzielung hoher Ausbeuten in die Pregnansäure-Derivate der
allgemeinen Formel I umwandeln kann.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
a) Man löst I,0g6a-Fluor-ll^t-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
in 125 TiI Methanol und
•10 fügt eine Lösung von 250 mg Kupfer(II)-acetat in 125 ml
Methanol hinzu. Die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Durchleiten von Luft gerührt.
Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit 5prozentiger Ammoniumchloridlösung und Wasser,
trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel bei 400C im Vakuum. Ausbeute: 1,05 g
lJhi
nadien-21-al als Rohprodukt.
b) Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Butanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 165 mg
Kaliumcyanid, 1,0 ml Essigsäure und 5 g Mangan(IV)-oxid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man
entfernt das Mangan(IV)-oxid durch Filtration, verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser,
trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand
wird an Silicagel Chromatographien. Mit 12—15%
Aceton-Hexan eluiert man 840 mg Rohprodukt, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 735 mg
6«-Fluor-llj?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester
ergibt.
Schmelzpunkt 195°C
[α] £5 = + 134° (Chloroform).
B e i s ρ i e I 2
950 mg 6λ-Fluor-11ß-hydroxyO^O-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-2l-al
werden in 20 ml Methanol unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen
umgesetzt Das Rohprodukt wird an Silicagel Chromatographien.
Mit 18—22% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 699 mg
6a-Fluor-l lß-hydroxy-S^O-dioxo-löa-methyl-l^-pregnadien-21-säure-methylester.
Schmelzpunkt 197° C
[α] £ = +144° (Chloroform).
Unter den im Beispiel lai beschriebenen Bedingungen
wird 1,0 g 6a-Fluor-l 10,21-dihydroxy-iea-methyi^
pregnen-3,20-dion zum 6a-Flu&r-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyI-4-pregnen-21-al
oxydiert Das so erhaltene Produkt wird unter den im Beispiel Ib beschriebenen
Bedingungen in ea-Fluor-l^-hydroxy-S^O-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21
-säure-butylester überführt.
Ausbeute: 596 mg.
Schmelzpunkt 192° C
M" = +175° (Chloroform).
BeispieU x
1.0 g 6a3-Difluor-l 10,21-dihydroxy-ie.s-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
wird unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen in 6a3-DifIuor-l 10-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-butylester überführt
Ausbeute 752 mg.
Schmelzpunkt 194° C
[ä] » = +122° (Chloroform).
1.1 g 6a-Fluor-110-hydroxy-3^O-dioxo-16«-methyil,4-pregnadien-21-al
werden unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen in Isopropanol in 6a-Fluor-1
^-hydroxy-S^O-dioxo- 16a-methyl-l ,4-pregnadien-21 säure-isopropylester
überführt
Ausbeute 649 mg.
Schmelzpunkt 225° C.
[λ] £ = +134° (Chloroform).
Unter den im Beispiel la beschriebener·. Bedingungen
wird 1,0 g öa-Fluor^-chlor-l^^l-dihydroxy-iea-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser unter den in Beispiel Ib beschriebenen
Bedingungen, jedoch in Methanol mit Silber(I)-oxid, in
6a- Fluor-9-chlor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester überführt.
Ausbeute 605 mg.
Schmelzpunkt 225CC
35
40
Beispiel 7 Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 750 mg6α,1 ^-Difluor-g-chlor^l-hydroxy-ieamethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
zum Aldehyd oxydiert und dieser unter den im Beispiel Ib beschriebenen
Bedingungen, jedoch in Methanol mit Vanadin(V)-oxid,
in 6flt,l 10-DifIuor-9-chlor-3,2O-dioxo-1 öa-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methyIester
überführt
Ausbeute 510 mg.
Schmelzpunkt 2400C.
M " = +138° (Chloroform).
Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 6a-Fluor-2-chIor-110,21 -dihydroxy-16α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser unter den im Beispiel Ib beschriebenen
Bedingungen in Propanol in 6a-Fluor-2-chlor-110-hydroxy-320-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säurepropylester überführt.
Ausbeute 252 mg.
Schmelzpunkt 165° C.
\.~Yd = + 1Q7° (Chloroform).
Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Bedingungen werden 550 mg g-Fluor-l^il-dihydroxy-löa-methyll,4-pregnadien-3,20-dion
zum 2i-Aldehyd oxydiert und dieser unter den im Beispiel la beschriebenen
Bedingungen in Methanol in 9-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-2!-säure-methylester
überführt.
Ausbeute 418 mg.
Schmelzpunkt 215° C.
[α] D = +140° (Chloroform).
Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Bedingungen werden 750 mg 110,21 -Dihydroxy-M-pregnadien-S^O-dion
zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser untsr den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen in Äthanol in
l^-Hydroxy-S^O-dioxo-M-pregnadien^i-säure-äthylesjer
überführt.
Ausbeute 382 mg.
Schmelzpunkt 1900C.
[«] o=+174° (Chloroform).
Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen wird 1,0 g l^^l-Dihydroxy-löa-methyl-l^-pregnadien-3,20-dion
in l^-Hydroxy-löa-methyl-S^O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-butylester überführt.
Ausbeute 670 mg.
Schmelzpunkt 149° C.
[α] % = +153° (Chloroform).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I0)worin —A—B— die Gruppierungen —CH>— CH2-, -CH=CH- oder -CCl = CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom mit gleich großem oder kleineren Atomgewicht als Y, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 den Alkylrest eines primären oder sekundären aliphatischen Alkohols mit I bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man 21-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel IIworin — A—B—, X, Y, Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, oder in die Hydrate oder Hemiacetale derselben überführt und diese mit Mangan(IV)-oxid. Silber(I)-oxid oder Vänadm(V)-oxid in Gegenwart von Alkoholen der allgemeinen Formel R2OH — worin Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt — und von Cyanidionen oxydiert.
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