DE3827515A1 - PHARMACEUTICAL PRAEPARATE FOR TOPICAL APPLICATION - Google Patents

Abstract

Antimicrobial preparations for external use contain the combination of (A) a compound of the general formula I <IMAGE> wherein at least one of R1, R2 and R3 is halogen and the rest thereof are hydrogen atoms, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof or a compound of the formula II <IMAGE> wherein R4 is halogen, with (B) one or more optionally substituted benzoic acids, which exhibits an extraordinary synergistic antimicrobial activity.

Description

Die Erfindung betrifft neue antimikrobiell wirksame pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung. Spezifischer gesehen betrifft die Erfindung antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung auf der Basis, daß als antimikrobieller Wirkstoff eine Verbindung aus der Gruppe von Wirkstoffen, die in ihrem Molekül ein durch eine Niederalkylgruppe substituiertes Imidazol enthalten, in Kombination mit einer oder mehreren gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren verwendet wird, wobei die Kombination in einer synergistischen antimikrobiellen Wirkung resultiert.The invention relates to novel antimicrobially active pharmaceutical Preparations for topical use. More specifically, it relates to Invention antimicrobial pharmaceutical preparations for the topical Application on the basis that as antimicrobial agent a Compound from the group of agents that enter through their molecule a lower alkyl group containing substituted imidazole, in combination with one or more optionally substituted benzoic acids is used, wherein the combination in a synergistic antimicrobial Effect results.

Die EP-A-00 07 595 beschreibt pharmazeutische Präparate, enthaltend den antimykotisch wirksamen Wirkstoff Clotrimazol (1-[(2-Chlorphenyl)diphenylmethyl]- 1H-imidazol), für die äußerliche Anwendung, insbesondere ein diesen Wirkstoff enthaltendes neues Gel, Crème oder auch flüssige Zubereitungen, die Crotamiton (N-Crotonyl-N-ethyl-o-toluidin) als Lösungsmittel enthalten.EP-A-00 07 595 describes pharmaceutical preparations containing the antimycotic active ingredient clotrimazole (1 - [(2-chlorophenyl) diphenylmethyl] - 1H-imidazole), for external use, in particular a new gel containing this drug, cream or liquid Preparations containing crotamiton (N-crotonyl-N-ethyl-o-toluidine) as Solvent included.

Ferner beschreibt die EP-A-00 70 525 pharmazeutische Präparate, enthaltend antimykotische Wirkstoffe, die einen Imidazolring im Molekül aufweisen, wie z. B. Miconazol, Econazol oder auch Isoconazol, welche in Crotamiton, Pfefferminzöl oder auch Methylsalicylat gelöst sind, wobei letztere auch pharmazeutische Wirkungen als Hautpräparate aufweisen, jedoch keines davon antimykotisch wirksam ist.Furthermore, EP-A-00 70 525 describes pharmaceutical preparations containing antifungal agents having an imidazole ring in the molecule, such as z. As miconazole, econazole or isoconazole, which in Crotamiton, Peppermint oil or methyl salicylate are dissolved, the latter also have pharmaceutical effects as skin preparations, but none of which is antimycotically effective.

Als Ergebnis weiterer Untersuchungen, wie auch später in näheren Einzelheiten beschrieben, fand man überraschender- und unerwarteterweise, daß die Kombination, bestehend aus einem antimikrobiellen Wirkstoff aus der Gruppe von Wirkstoffen, die in ihrem Molekül ein durch eine Niederalkylgruppe substituiertes Imidazol enthalten, entsprechend einer Verbindung der Formel IAs a result of further investigations, as later in more detail described, it was surprisingly and unexpectedly found that the combination consisting of an antimicrobial agent from the  Group of agents that in their molecule by a lower alkyl group substituted imidazole, according to one Compound of formula I

worin mindestens einer der Substituenten R₁, R₂ und R₃ ein Halogenatom und die anderen Wasserstoff bedeuten, sowohl auch deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder entsprechend einer Verbindung der Formel IIwherein at least one of the substituents R₁, R₂ and R₃ is a halogen atom and the others are hydrogen, both of which are pharmaceutical Acceptable acid addition salts or according to a compound of Formula II

worin R₄ ein Halogenatom bedeutet, mit einer oder mehreren gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen in pharmazeutischen Präparaten für die topische Anwendung, eine außerordentliche synergistische antimikrobielle Wirkung aufweist.wherein R₄ represents a halogen atom, with one or more optionally substituted benzoic acids and optionally conventional pharmaceutical Carriers and / or excipients in pharmaceutical preparations for the topical application, an extraordinary synergistic antimicrobial Has effect.

Gegebenenfalls substituierte Benzoesäuren sind solche, die ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxyl- oder auch Niederalkoxygruppen als Substituent in verschiedenen Positionen des Benzolringes enthalten. Bevorzugt sind gegebenenfalls monosubstituierte Benzoesäuren, die den Substituenten in ortho-Stellung zur Carboxygruppe im Benzolring tragen.Optionally substituted benzoic acids are those containing an or a plurality of halogen atoms, hydroxyl or lower alkoxy groups as Substituent contained in different positions of the benzene ring. Preference is given to monosubstituted benzoic acids which contain the Substituents ortho to the carboxy group in the benzene ring wear.

Von besonderem Interesse in den obengenannten Kombinationen ist die Verwendung von o-Hydroxy-benzoesäure, Salicylsäure und/oder die unsubstituierte Benzoesäure.Of particular interest in the above combinations is the Use of o-hydroxybenzoic acid, salicylic acid and / or the unsubstituted Benzoic acid.

Halogen ist Brom, Jod oder Fluor, insbesondere jedoch Chlor. Halogen is bromine, iodine or fluorine, but especially chlorine.  

Niederalkoxy ist Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy, insbesondere Methoxy.Lower alkoxy is ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, especially methoxy.

Die Kombination der obengenannten Wirkstoffe weist eine unerwartete synergistische antimikrobielle Wirkung der Einzelkomponenten auf.The combination of the above active ingredients has an unexpected synergistic antimicrobial effect of the individual components.

Die Erfindung betrifft insbesondere antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung, bestehend aus der Kombination aus einer Verbindung der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten R₁, R₂ und R₃ ein Chloratom und die übrigen Wasserstoff bedeuten, sowohl auch deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z. B. Miconazol (R₁ = R₂ = Cl, R₃ = H), Econazol (R₂ = Cl, R₁ = R₃ = H) und Isoconazol (R₁ = R₃ = Cl, R₂ = H) oder einer Verbindung der Formel II, worin R₄ ein Chloratom bedeutet, wie z. B. Clotrimazol und einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.The invention particularly relates to antimicrobial pharmaceutical Preparations for topical use consisting of the combination of a compound of the formula I wherein at least one of the substituents R₁, R₂ and R₃ represent a chlorine atom and the remaining hydrogen, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts, such as z. B. miconazole (R₁ = R₂ = Cl, R₃ = H), econazole (R₂ = Cl, R₁ = R₃ = H) and isoconazole (R₁ = R₃ = Cl, R₂ = H) or a compound of the formula II, wherein R₄ represents a chlorine atom, such as. Clotrimazole and a or more optionally substituted benzoic acids and optionally customary pharmaceutical carriers and / or excipients.

Die Erfindung betrifft insbesondere jene topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparate, die aufgrund des synergistischen Effektes besonders wirksame antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, bestehend aus der Kombination aus Miconazol als Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₂ ein Chloratom und R₃ Wasserstoff bedeuten oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder aus einer Verbindung der Formel II, in der R₄ ein Chloratom bedeutet, Clotrimazol und Salizylsäure und/oder Benzoesäure und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffen.The invention particularly relates to those topically applicable pharmaceutical Preparations that are particularly beneficial due to the synergistic effect have effective antimicrobial properties, consisting of the Combination of miconazole as a compound of formula I wherein R₁ and R₂ a chlorine atom and R₃ is hydrogen or a pharmaceutically an acceptable acid addition salt thereof or a compound of the Formula II, in which R₄ represents a chlorine atom, clotrimazole and salicylic acid and / or benzoic acid and optionally conventional pharmaceutical carriers and / or optional excipients.

Vorzugsweise betrifft die Erfindung jene besonders wirksamen topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparate, die eine Kombination aus Miconazolnitrat oder Clotrimazol und Salizylsäure und/oder Benzoesäure und gegebenenfalls übliche pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.Preferably, the invention relates to those particularly effective topically Applicable pharmaceutical preparations containing a combination of miconazole nitrate or clotrimazole and salicylic acid and / or benzoic acid and optionally customary pharmaceutical carriers and / or auxiliaries contain.

Zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I kommen alle physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Hierzu sollen die folgenden Säuren als Beispiele erwähnt werden: Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salizylsäure oder auch p-Aminosalizylsäure, Embonsäure, Methan-, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Trypthophan, Lysin oder auch Arginin.For the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of Compounds of formula I are all physiologically acceptable acids in question. For this purpose, the following acids are mentioned as examples  are: hydrogen halides, such as. Hydrochloric acid and the Hydrobromic acid, in particular hydrochloric acid, further Sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or Sulfonic acids, such as. Formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, Glycolic acid, lactic acid, malonic acid, tartaric acid, citric acid, Ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, pyruvic acid, Phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid or p-aminosalicylic acid, Embonic acid, methane, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylenesulfonic acid, Halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid or sulphanilic acid, methionine, tryptophan, lysine or arginine.

Die pharmazeutischen Präparate gemäß vorliegender Erfindung weisen antimikrobielle, insbesondere antimykotische und antibakterielle Eigenschaften auf. So sind sie z. B. wirksam gegen jene Mikroorganismen, die bei dermalen Verletzungen und Schädigungen auftreten, wie z. B. Trichophyton- Arten, beispielsweise Trichophyton mentagrophytes, Epidermaphyton, beispielsweise Epidermaphyton floccosum, Microsporon, beispielsweise Microsporon felineum, Aspergillus-Arten, wie z. B. Aspergillus niger und Aspergillus funigatus, Hefepilze, wie Pytyrosprorum-Arten, Candida- Arten, beispielsweise Candida albicans und grampositive Bakterien, wie z. B. Staphylococcus Arten, beispielsweise Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Propioni bacterium und Coryne bacterium acnes. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.The pharmaceutical preparations according to the present invention have antimicrobial, especially antifungal and antibacterial properties on. So they are z. B. effective against those microorganisms that in dermal injuries and injuries occur, such. B. Trichophyton Species, for example Trichophyton mentagrophytes, Epidermaphyton, for example, Epidermaphyton floccosum, Microsporon, for example Microsporon felineum, Aspergillus species, such. B. Aspergillus niger and Aspergillus funigatus, yeasts such as Pytyrosprorum species, Candida Species, for example Candida albicans and Gram-positive bacteria, such as z. B. Staphylococcus species, for example Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Propioni bacterium and Coryne bacterium acnes. The Enumeration of these microorganisms is by no means a limitation the combatable germs, but has only explanatory character.

Die erfindungsgemäß herstellbaren pharmazeutischen Präparate können als antimykotisch wirksame Mittel für die Behandlung durch Dermatophyten und Sproßpilze bedingte Infektionen der Haut, wie z. B. Dermatomykosen und Systemmycosen oder auch als antibakteriell wirksames Mittel, zur Behandlung von Akne, Schuppen und andere Hautleiden. Ferner weisen die erfindungsgemäß herstellbaren Kombinationen auch anti-pruritische Eigenschaften auf und können für die Behandlung von Pruritus-Erkrankungen verwendet werden. The pharmaceutical preparations which can be prepared according to the invention can be described as Antifungal agent for treatment by dermatophytes and Sproßpilze-related infections of the skin, such. B. dermatomycoses and Systemic mycoses or as an antibacterial agent, for treatment from acne, dandruff and other skin ailments. Furthermore, the According to the invention produced combinations also anti-pruritic Properties on and can be used for the treatment of pruritus diseases be used.  

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate für die topische Anwendung enthalten neben den Kombinationen aus einer Verbindung der Formel I bzw. II und einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren auch pharmazeutisch annehmbare Träger- oder Hilfsstoffe. Die tägliche Dosis der aktiven Wirkstoffe richtet sich je nach Alter oder sonstigen individuellen Bedingungen des Patienten und auch der Art der Formulierung.The pharmaceutical preparations according to the invention for the topical Application contain in addition to the combinations of a compound of Formula I or II and one or more optionally substituted Benzoic acids also pharmaceutically acceptable carriers or excipients. The daily dose of the active ingredients depends on age or other individual conditions of the patient and also the type of Formulation.

Als bevorzugte Konzentration der kombinierten Wirkstoffe in den formulierten Präparaten gilt der Bereich von 0,01-10% (Gewicht) für die durch Niederalkyl substituierten Imidazole der Formel I oder II, vorzugsweise 0,1-2% (Gewicht) und 0,5-25% (Gewicht) für die eine oder für mehrere gegebenenfalls substituierte Benzoesäuren, vorzugsweise jedoch 1-15% (Gewicht).As the preferred concentration of the combined active ingredients in the formulated The range of 0.01-10% (weight) for the preparations applies lower alkyl substituted imidazoles of the formula I or II, preferably 0.1-2% (weight) and 0.5-25% (weight) for one or more a plurality of optionally substituted benzoic acids, but preferably 1-15% (weight).

Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die topische Anwendung sind an erster Stelle Crèmes, Salben und Gele, ferner Puder, Pasten, Lotions, Tinkturen, Schäume, Sprays, Aerosole, Lösungen und Balsame.Suitable pharmaceutical preparations for topical use are in the first place creams, ointments and gels, furthermore powders, pastes, lotions, Tinctures, foams, sprays, aerosols, solutions and balms.

Crèmes oder Lotions sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z. B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z. B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaselin (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z. B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyethylenfettalkoholether oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z. B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Mittel, welche die Austrocknung der Crèmes verhindern, z. B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyethylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe etc. Creams or lotions are oil-in-water emulsions that are more than 50% Have water. The oily base is primarily used Fatty alcohols, e.g. For example, lauryl, cetyl or stearyl alcohol, fatty acids, eg. B. Palmitic or stearic acid, liquid to solid waxes, e.g. Isopropyl myristate, Wool wax or beeswax, and / or hydrocarbons, e.g. B. Vaseline (petrolatum) or paraffin oil. As emulsifiers surface-active Substances with predominantly hydrophilic properties in question, such as corresponding nonionic emulsifiers, eg. B. fatty acid esters of polyalcohols or ethylene oxide adducts thereof, such as polyglycerol fatty acid esters or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tweens), further polyoxyethylene fatty alcohol ethers or fatty acid esters, or corresponding ionic ones Emulsifiers, such as alkali metal salts of fatty alcohol sulfates, e.g. Sodium lauryl sulfate, Sodium cetyl sulfate or sodium stearyl sulfate, which one usually in the presence of fatty alcohols, e.g. As cetyl alcohol or Stearyl alcohol, used. Additives to the water phase are u. a. Medium, which prevent the drying of the creams, z. B. polyalcohols, such as Glycerol, sorbitol, propylene glycol and / or polyethylene glycols, further Preservatives, fragrances etc.  

Salben oder Lotionen sind Wasser-in-Öl-Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wäßrige Phase enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z. B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole bzw. Wollwachs, enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester (Spans), z. B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyethylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe etc.Ointments or lotions are water-in-oil emulsions containing up to 70%, but preferably from about 20% to about 50% water or aqueous Phase included. The fatty phase is primarily hydrocarbons, z. As Vaseline, paraffin oil and / or hard paraffins in question, the Improvement of the water-binding capacity preferably suitable hydroxy compounds, such as fatty alcohols or esters thereof, e.g. As cetyl alcohol or Wool wax alcohols or wool wax, included. Emulsifiers are appropriate lipophilic substances such as sorbitan fatty acid ester (Spans), e.g. B. Sorbitan oleate and / or sorbitan isostearate. Additions to the water phase are u. a. Humectants, such as polyalcohols, eg. Glycerine, propylene glycol, Sorbitol and / or polyethylene glycol, as well as preservatives, Fragrances etc.

Mikroemulsionen sind isotrope Systeme, deren Grundlage aus folgenden vier Komponenten besteht: Wasser, einen Emulgator, wie einem Tensid, z. B. Emulgin, einem Lipid, wie einem unpolaren Öl, z. B. Paraffinöl, und einem Alkohol mit einer lipophilen Gruppe, z. B. 2-Octyldodecanol. Wenn erwünscht, können die Mikroemulsionen mit anderen Zusatzmitteln versetzt werden.Microemulsions are isotropic systems based on the following four Components are: water, an emulsifier, such as a surfactant, z. B. Emulgin, a lipid such as a non-polar oil, e.g. As paraffin oil, and an alcohol with a lipophilic group, e.g. B. 2-octyldodecanol. If desired, the microemulsions can be mixed with other additives become.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliches oder partialsynthetisches Fett, z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Öle, z. B. hydriertes Erdnuß- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z. B. Glycerinmono- und -distearat, sowie z. B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnte, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.Fatty ointments are anhydrous and contain as a basis in particular Hydrocarbons, eg. Paraffin, vaseline and / or liquid paraffins, further, natural or partially synthetic fat, e.g. Coconut fatty acid triglyceride, or preferably hardened oils, e.g. Hydrogenated peanut or castor oil, further fatty acid partial esters of glycerol, e.g. Glycerol mono- and distearate, and z. As in the context of ointments mentioned, the water absorbency enhancing fatty alcohols, emulsifiers and / or additives.

Bei den Gelen wird zwischen wäßrigen, wasserfreien oder wasserarmen Gelen unterschieden, die aus quellbaren, gelbildenden Materialien bestehen. In erster Linie kommen transparente Hydrogele auf der Grundlage anorganischer oder organischer Makromoleküle zum Einsatz. Hochmolekulare anorganische Komponenten mit gelbildenden Eigenschaften sind überwiegend wasserhaltige Silikate, wie Aluminiumsilikate, z. B. Betonit, Magnesium- Aluminium-Silikate, z. B. Veegum, oder kolloidale Kieselsäure, z. B. Aerosil. Als hochmolekulare organische Stoffe werden beispielsweise natürliche, halbsynthetische oder synthetische Makromoleküle verwendet. Natürliche und halbsynthetische Polymere leiten sich beispielsweise von Polysacchariden mit den unterschiedlichsten Kohlenhydratbausteinen ab, wie Cellulosen, Stärken, Tragant, arabisches Gummi, Agar-Agar, Gelatine, Alginsäure und deren Salze, z. B. Natriumalginat, und deren Derivate, wie Niederalkylcellulosen, z. B. Methyl- oder Ethylcellulosen, Carboxy- oder Hydroxyniederalkylcellulose, z. B. Carboxymethyl- oder Hydroxyethylcellulosen. Die Bausteine synthetischer, gelbildender Makromoleküle sind beispielsweise entsprechend substituierte ungesättigte Aliphate, wie Vinylalkohol, Vinylpyrrolidin, Acryl- oder Methacrylsäure. Als Beispiele für solche Polymere sind Polyvinylalkohol-Derivate, wie Polyviol, Polyvinylpyrrolidine, wie Kollidon, Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, wie Rohagit S oder Eudispert, zu nennen. Den Gelen können übliche Zusatzmittel, wie Konservierungs- oder Riechstoffe, zugegeben werden.In the gels is between aqueous, anhydrous or low in water Gels distinguished from swellable, gel-forming materials consist. First and foremost are transparent hydrogels on the basis inorganic or organic macromolecules are used. high molecular weight inorganic components with gel-forming properties are predominant hydrous silicates, such as aluminum silicates, z. Concrete, magnesium Aluminum silicates, e.g. Veegum, or colloidal silica, e.g. B.  Aerosil. As high molecular weight organic substances, for example natural, semi-synthetic or synthetic macromolecules used. Natural and semi-synthetic polymers are derived, for example, from Polysaccharides with a wide variety of carbohydrate units, such as celluloses, starches, tragacanth, arabic gum, agar-agar, gelatin, Alginic acid and its salts, e.g. As sodium alginate, and their derivatives, such as Lower alkyl celluloses, e.g. As methyl or ethylcelluloses, carboxy or Hydroxyniederalkylcellulose, z. As carboxymethyl or hydroxyethylcelluloses. The building blocks of synthetic, gel-forming macromolecules are for example, correspondingly substituted unsaturated aliphatic compounds, such as Vinyl alcohol, vinylpyrrolidine, acrylic or methacrylic acid. As examples for such polymers are polyvinyl alcohol derivatives, such as Polyviol, Polyvinylpyrrolidines, such as Kollidon, polyacrylates or polymethacrylates, like Rohagit S or Eudispert, to name a few. The gels can usual Additives, such as preservatives or fragrances are added.

Pasten sind Crèmes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z. B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.Pastes are creams and ointments with secretive absorbing powder components, like metal oxides, e.g. As titanium oxide or zinc oxide, further talc and / or aluminum silicates, which have the task of existing moisture or to bind secretions.

Schäume werden z. B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z. B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan, als Treibmittel verwendet werden. Als Ölphase verwendet man u. a. Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffinöl, Fettalkohole, z. B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z. B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u. a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyethylensorbitan­ fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.Foams are z. B. administered from pressure vessels and are in aerosol form present liquid oil-in-water emulsions, wherein halogenated Hydrocarbons, such as Chlorfluorioriederalkane, z. For example dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane, as a blowing agent. When Oil phase is used u. a. Hydrocarbons, eg. B. paraffin oil, fatty alcohols, z. For example, cetyl alcohol, fatty acid esters, e.g. Isopropyl myristate, and / or other waxes. As emulsifiers u u. a. Mixtures of those having predominantly hydrophilic properties, such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (tweens), and those with predominantly lipophilic Properties such as sorbitan fatty acid ester (Spans). In addition come the usual additives, such as preservatives, etc.

Tinkturen und Lösung weisen meistens eine äthanolische Grundlage auf, der gegebenenfalls Wasser zugesetzt wird und der u. a. Polyalkohole, z. B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyethylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyethylenglykolen, d. h. im wäßrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Ethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sind.Tinctures and solution usually have an ethanolic base, the optionally water is added and the u. a. Polyalcohols, for. B. Glycerol, glycols, and / or polyethylene glycol, as humectants for Reduction of evaporation, and moisturizing substances, such as fatty acid esters  with low polyethylene glycols, d. H. in the aqueous mixture soluble, lipophilic substances as a substitute for the skin with the Ethanol withdrawn fatty substances, and, if necessary, other auxiliary and Add additives are added.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verabreichung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.The preparation of topically usable pharmaceutical preparations takes place in a conventional manner, for. B. by dissolving or suspending the active ingredient in the base or in a part thereof, if necessary. When administering the drug as a solution, this is in the Usually solved before emulsification in one of the two phases; during processing as a suspension he is after emulsification with a part of Base mixed and then added to the rest of the formulation.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäß herstellbaren und formulierten pharmazeutischen Präparate der besagten Kombination an Wirkstoffen beruht auf der synergistischen antimikrobiellen Wirkung der einzelnen Wirkstoffkomponenten.The superiority of the present invention can be prepared and formulated pharmaceutical preparations of said combination based on active ingredients on the synergistic antimicrobial effect of the individual active ingredient components.

Synergismussynergism

Im Falle, daß verschiedene aktive Wirkstoffe in einer Formulierung addiert werden, können ihre Eigenschaften entgegenwirkend, additiv oder auch synergistisch wirksam sein. Der synergistische Effekt ist augenscheinlich der wünschenswerteste Effekt, da dieser einerseits niedere Dosierungen und andererseits eine Verbesserung der Aktivität über die der einzelnen Komponenten zuläßt. Mit den verwendeten antimikrobiellen, insbesondere der antimykotisch wirksamen Verbindungen oder Kombinationen davon wird die Fähigkeit der Hemmung des Keimwachstums durch Messen der MIC (minimum inhibitory concentration) und Abtötungsrate an Hand der Messung der Hemmzone ermittelt.In case of different active ingredients in one formulation Their properties can be counteracting, additive or additive also be synergistically effective. The synergistic effect is evident the most desirable effect, since this one hand, lower Dosages and on the other hand an improvement in activity over the individual components permits. With the antimicrobial, in particular the antimycotically active compounds or combinations of these, the ability to inhibit germ growth by measuring MIC (minimum inhibitory concentration) and mortality rate Measurement of the zone of inhibition determined.

Wenn der Ausdruck "Fractional Inhibitory Concentration (FIC)" (partielle Hemmkonzentration) als Bruch If the term "fractional inhibitory concentration (FIC)" (partial Inhibitory concentration) as a break  

definiert wird, dann ist ΣFIC der Summe der ermittelten FIC-Werte gleichzusetzen, wenn keine Wechselwirkung der einzelnen Komponenten erfolgt. Anders ausgedrückt heißt es, liegt ein Synergismus vor, dann ist die Summe der ermittelten FIC-Werte der einzelnen Komponenten kleiner als die ermittelte Größe ΣFIC für die Kombination der Wirkstoffe. Die ermittelte Größe ΣFIC gibt Auskunft über die Stärke der Wechselwirkung einzelner Komponenten einer Kombination.is defined, then ΣFIC is the sum of the determined FIC values equate, if no interaction of the individual components he follows. In other words, if there is synergism, then the sum of the determined FIC values of the individual components is smaller as the determined size ΣFIC for the combination of the active ingredients. The determined size ΣFIC provides information about the strength of the interaction individual components of a combination.

Die minimale Hemmkonzentration (minimum inhibitory concentration = MIC)The minimum inhibitory concentration (MIC)

Die minimale Hemmkonzentration (MIC) in µg/ml für Miconazol (Miconazol wird als Nitrat verwendet), Salizylsäure, Benzoesäure alleine oder in Kombination wird in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben, wogegen die zu den Resultaten führenden Methoden weiter unten beschrieben werden. The minimum inhibitory concentration (MIC) in μg / ml for miconazole (miconazole is used as nitrate), salicylic acid, benzoic acid alone or in Combination is given in the following Table 1, whereas the the results leading methods are described below.  

Tabelle 1 Table 1

Die MIC-Werte entsprechen den Erwartungen. Die Werte für Miconazol zeigen eine gute Wirkung, wogegen für die Benzoe- bzw. Salizylsäure hohe Konzentrationen, bis zur Grenze der Löslichkeit, erforderlich sind, um einen MIC-Wert zu erzielen. Subkulturen aus Vertiefungen (wells), welche kein (Mikrober)Wachstum aufweisen, zeigten, daß eine Konzentration von Benzoesäure bei oder in der Nähe der MIC auch mikrobizid wirkten, während die Wirkung von Miconazol vornehmlich statisch war, wobei Neuwuchs von Mikroben auf den Subkulturen erfolgte.The MIC values are in line with expectations. The values for miconazole show a good effect, whereas for benzoic or salicylic acid high Concentrations, up to the limit of solubility, are required to to achieve a MIC value. Subcultures from wells, which have no (microbial) growth, showed that a concentration of  Benzoic acid at or near the MIC also acted microbicidal while the effect of miconazole was predominantly static, with regrowth of Microbes on the subcultures took place.

Die ermittelten MIC-Werte von Kombinationen von Miconazol mit Salizylsäure oder Benzoesäure oder beiden zeigen höhere als nur additive Werte an antimikrobieller Wirkung. Die Wirkung beim Keim Candida albicans war für die Kombination der Wirkstoffe viel besser als man durch Addition der fraktionierten Hemmkonzentrationen (FIC) hätte erwarten müssen.The determined MIC values of combinations of miconazole with salicylic acid or benzoic acid or both show higher than additive levels of antimicrobial activity. The effect on the germ was Candida albicans for the combination of the active ingredients much better than one by adding the fractionated inhibitory concentrations (FIC) should have been expected.

Es wurde dabei beobachtet, daß Konzentrationen, die beachtlich unter den MIC-Werten liegen, eine signifikante Wirkung auf das Wachstum haben. Die hierbei gemachten Beobachtungen, daß die Einzelkomponenten alle zur antimikrobiellen Wirkung beitragen, ist für das formulierte Produkt von Bedeutung, wo die Diffusion der einzelnen Produkte an sich begrenzt ist.It has been observed that concentrations which are considerably lower than those of the MIC values have a significant effect on growth. The In this case made observations that the individual components all for antimicrobial effect is for the formulated product of Meaning, where the diffusion of the individual products is limited in itself.

Die Methode der Bestimmung der vitro-Aktivitäten für Miconazol, Salicylsäure und Benzoesäure bei den Keimen Candida albicans, Trichophyton mentagraphytes und Staphylococcus aureus wird wie unten folgt, beschrieben.The method of determining the in vitro activities for miconazole, salicylic acid and benzoic acid in the germs Candida albicans, Trichophyton mentagraphytes and Staphylococcus aureus are described below.

Die minimale Hemmkonzentration (minimum inhibitory concentration = MIC)The minimum inhibitory concentration (MIC) 1. Inoculum1. inoculum

C. albicans N.C.Y.C. 610, T. mentagrophytes N.C.P.F. 80 und S. aureus N.C.T.C. 8532 werden als Keime verwendet. C. albicans Keime werden über Nacht in SLM (Sabouraud Liquid Medium) bei einer Temperatur von 32°C gezüchtet und das erhaltene Inoculum annähernd auf 2×10⁵ Keime verdünnt basierend auf einer totalen Auszählung der Keime. T. mentagrophytes microconidia Keime werden auf einer 12 Tage alten Kultur, welche auf SDA (Sabouraud Dextrose Agar) bei einer Temperatur von 32°C gezüchtet werden, entnommen und eine gewaschene wäßrige Suspension im gefrorenen Zustand aufbewahrt. Die in-vitro-Prüfung wird in entsprechender Verdünnung in SLM (Sabouraud Liquid Medium) als Nährmedium mit Keiminokula von 2×10⁵ Keimen/ml Substrat ausgeführt, basierend auf einer totalen Auszählung der Keime. Eine bei einer Temperatur von 37°C (über Nacht) gezüchtete Kultur S. aureus in "Isotonic Sensittest-Broth" (ISB) als Nährmedium wird in einem Verhältnis 1 : 500 mit ISB verdünnt. Darauf folgt eine Bestimmung der lebenden Keime durch Zählung.C. albicans N.C.Y.C. 610, T. mentagrophytes N.C.P.F. 80 and S. aureus N.C.T.C. 8532 are used as germs. C. albicans germs are over Night in SLM (Sabouraud Liquid Medium) at a temperature of 32 ° C and the resulting inoculum approximately to 2 × 10⁵ germs diluted based on a total count of germs. T. mentagrophytes microconidia germs are grown on a 12 day old culture, which on SDA (Sabouraud Dextrose Agar) at a temperature of 32 ° C be grown, and a washed aqueous suspension in the kept frozen state. The in vitro test is in corresponding Dilution in SLM (Sabouraud Liquid Medium) as nutrient medium with Keiminocula performed by 2 × 10⁵ germs / ml substrate based on a total count of germs. One at a temperature of 37 ° C  (overnight) grown culture S. aureus in "Isotonic Sensittest-Broth" (ISB) as nutrient medium is diluted in a ratio of 1: 500 with ISB. This is followed by a determination of the living germs by counting.

2. Lösungen2. Solutions

Durch Verdünnung auf das Doppelte werden Lösungen von Miconazol, Salizylsäure und/oder Benzoesäure in Fleischbrühe hergestellt. Bei höherer Konzentration von Salicylsäure und Benzoesäure wird die Konzentration an Wirkstoff in Lösung überprüft, in dem man eine gesättigte Lösung herstellt, welche durch einen 0,45 µm Membranfilter filtriert wird. Das anfallende Filtrat, welches verwendet wird, um eine Verdünnung auf das Doppelte für die MIC-Bestimmung zu erzielen, wird mittels HPLC (high pressure liquid chromatography = Hochdruckflüssigkeitschromatographie) analysiert. DMF (0,5%) wird als Lösungsmittel für Miconazol verwendet und war in dieser Konzentration in allen Medien gegenwärtig.By diluting to double solutions of miconazole, salicylic acid and / or benzoic acid prepared in broth. At higher Concentration of salicylic acid and benzoic acid will increase the concentration Tested active ingredient in solution by preparing a saturated solution which is filtered through a 0.45 μm membrane filter. The resulting filtrate, which is used to dilute the Doubling for the MIC determination is done by HPLC (high pressure liquid chromatography = high pressure liquid chromatography) analyzed. DMF (0.5%) is used as a solvent for miconazole and was present in this concentration in all media.

3. In-vitro-Prüfungsverfahren3. In vitro testing procedure

Die MIC-Werte der einzelnen Wirkstoffe werden bestimmt, in dem 100 µl an Volumen große Vertiefungen (wells) in einer Microtiterplatte oculiert werden. Ein gleiches Volumen an Inoculum wird hinzugefügt und die Platten bei einer Temperatur von 32°C bei beiden Pilzkeimen und bei einer Temperatur von 37°C bei S. aureus bebrütet. Für die MIC-Werte werden Kombinationen von je 2 Verbindungen hergestellt und daraus jeweils in 3 verschiedenen benötigten Konzentrationen Lösungen und anschließend werden 75 µl von jeder Verbindung und von jedem Inoculum den Vertiefungen (wells) der Mikrotiterplatte zugeführt und bebrütet, wie beschrieben. Ein aus drei Komponenten bestehendes System wird auch geprüft, wobei 50 µl Volumen zum Impfen der Platten verwendet werden.The MIC values of the individual active substances are determined in which 100 μl Volume large wells (wells) in a microtiter plate oculiert become. An equal volume of inoculum is added and the plates at a temperature of 32 ° C for both fungal germs and at one temperature of 37 ° C in S. aureus. For the MIC values are combinations each made of 2 compounds and each of them in 3 different required concentrations solutions and then 75 μl of each compound and of each inoculum in the wells (Wells) supplied to the microtiter plate and incubated as described. On Three-component system is also tested, with 50 μl Volume used to inoculate the plates.

ErgebnisseResults

Die Ergebnisse werden 24 Stunden nach dem Bebrüten (Inkubation) für C. albicans und S. aureus und 6-7 Tage für T. mentagraphytes abgelesen. Die Endpunkte werden visuell und durch Messung der "optischen Dichte" bestimmt, wobei ein vertikales Rasterphotometer bei 450 nm verwendet wird. Insbesondere ermöglicht die Ablesung der optischen Dichte die Wirkung der unterhalb der MIC-Werte liegenden Konzentrationen auf das Wachstum zu untersuchen. The results are available 24 hours after incubation (incubation) C. albicans and S. aureus and 6-7 days for T. mentagraphytes. The endpoints are measured visually and by measuring the "optical density" determined using a vertical halftone photometer at 450 nm becomes. In particular, the optical density reading enables Effect of concentrations below the MIC values on the To examine growth.  

Die antimikrobielle Wirkung von verschiedenen Crème-Formulierungen werden untersucht, indem man die Hemmzonen gemäß folgender Methoden abschätzt.The antimicrobial effect of various cream formulations will be investigated by estimating the zones of inhibition according to the following methods.

Messung der Hemmzonen (spread plate)Measurement of the inhibition zones (spread plate)

Annähernd 1×10⁴ Keime/ml von jedem zu untersuchendem Keim auf der Oberfläche einer Agarplatte (SDA für Hefe- und Pilzkeime und TSA für Bakterien) inokuliert (geimpft) und 30 Minuten lang getrocknet. Vertiefungen (wells) werden in das Agar der Platte mit einem Korkbohrer der Nummer 3 eingelassen und diese werden mit ca. 100 mg Crème aufgefüllt. Die Platten werden über Nacht (bei Pilzkeimen länger) bei einer Temperatur von 32°C bebrütet und die Durchmesser der Hemmzonen gemessen (s. Tabelle).Approximately 1 × 10⁴ germs / ml of each germ to be tested on the Surface of an agar plate (SDA for yeast and fungal germs and TSA for Inoculated (inoculated) and dried for 30 minutes. wells (wells) are placed in the agar of the plate with a cork borer Number 3 and these are filled with about 100 mg of cream. The plates become overnight (for mushroom germs longer) at a temperature incubated at 32 ° C and the diameters of the zones of inhibition were measured (see table).

Verwendete KeimeUsed germs

Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Ein Vergleich aller Agar-Diffusionstests zeigt, daß die Kombination MSB (Miconazol + Salizylsäure + Benzoesäure) signifikant wirksamer ist als die anderen, nämlich Miconazol alleine oder die Kombination SB (Salizylsäure + Benzoesäure).A comparison of all agar diffusion tests shows that the combination MSB (Miconazole + salicylic acid + benzoic acid) is significantly more effective than the others, namely miconazole alone or the combination SB (salicylic acid + Benzoic acid).

Zusammengefaßte Ergebnisse der Crème-FormulierungenSummarized results of the creme formulations

MSB = Crème, enthält Miconazol, Salizylsäure und Benzoesäure,
SB = Crème, enthält Salizylsäure und Benzoesäure,
D = Daktarin® (2% Miconazol) (Crème hergestellt von der Fa. Janssen Pharmaceuticals, Belgien),
M = Miconazol 2%. MSB = cream, contains miconazole, salicylic acid and benzoic acid,
SB = cream, contains salicylic acid and benzoic acid,
D = Daktarin® (2% miconazole) (cream manufactured by Janssen Pharmaceuticals, Belgium),
M = miconazole 2%.

Tabelle 2 Table 2

Diffusionsstudiendiffusion studies

Die meisten pharmazeutischen Präparate bestehen aus der aktiven Wirksubstanz und den Hilfsstoffen und es ist damit äußerst wichtig, die Aktivität der Verbindung (Wirksubstanz) in der gewählten Formulierung zu prüfen. Für die topische Verwendbarkeit muß die Diffusion der Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen aus der Formulierung heraus ermittelt werden, und zu diesem Zweck verwendet man den Plattendiffusionstest, um die Verwendbarkeit des Produktes zu prüfen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 wiedergegeben. Die Formulierungen 1 bis 7 enthalten alle die gleiche Basiszusammensetzung, die Wirksubstanzen sind jedoch verschieden. Die verwendeten Abkürzungen sind an sich von selbst verständlich, beispielsweise steht M2S3 für 2% Miconazol und 3% Salicylsäure. DJ steht für Daktarin® Janssen, AJ steht für Acnidazil® Janssen. Bei Durchsicht der Daten bemerkt man, daß bei den verwendeten Mikroorganismen (Keimen) durchschnittlich die Kombination aus Miconazol, Benzoesäure und Salizylsäure am geeignetsten ist. Es ist zu bemerken, daß die Vergleiche aller Formulierungen zur gleichen Zeit ausgeführt worden sind, da Vergleiche an verschiedenen Tagen nicht die gleichen Ergebnisse liefern. Die relative Rangfolge bleibt an sich gleich.Most pharmaceutical preparations consist of the active ingredient and the excipients and it is thus extremely important that Activity of the compound (active substance) in the chosen formulation check. For topical usability, the diffusion of the active substance must or active substances are determined from the formulation, and for this purpose the plate diffusion test is used to obtain the Availability of the product to be tested. The results are in Table 3 reproduced. The formulations 1 to 7 contain all the Same basic composition, but the active substances are different. The abbreviations used are self-evident, For example, M2S3 is 2% miconazole and 3% salicylic acid. DJ stands for Daktarin® Janssen, AJ stands for Acnidazil® Janssen. In review The data note that the microorganisms used (Germs) on average the combination of miconazole, benzoic acid and Salicylic acid is the most suitable. It should be noted that the comparisons all formulations have been carried out at the same time, since Comparisons on different days do not provide the same results. The relative ranking remains the same.

Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität einer Crème-Formulierung unter Verwendung einer Auswahl an KeimenDetermination of antimicrobial activity of a cream formulation under Use of a selection of germs

Tabelle 3 Table 3

Geprüfte Crème-Formulierungen (hergestellt und beschrieben in Beispielen 4 bis 6):Tested cream formulations (prepared and described in Examples 4 to 6):

Crème 1Cream 1 Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|23,75%Soft paraffin (white) | 23,75% Propylenglykolpropylene glycol 11,40%11.40% Cetostearylalkoholcetostearyl 23,75%23.75% Cetrimidecetrimides 0,95%0.95% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 35,15%35.15% Miconazolnitratmiconazole Nitrate 2,00%2.00% Salizylsäuresalicylic acid 3,00%3.00% Benzoesäurebenzoic acid 0,00%0.00%

Crème 2Cream 2 Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|24,50%Soft paraffin (white) | 24,50% Propylenglykolpropylene glycol 11,75%11.75% Cetostearylalkoholcetostearyl 24,50%24.50% Cetrimidecetrimides 0,98%0.98% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 36,25%36.25% Miconazolnitratmiconazole Nitrate 2,00%2.00% Salizylsäuresalicylic acid 0%0% Benzoesäurebenzoic acid 0%0%

Crème 3Cream 3 Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|22,75%Soft paraffin (white) | 22.75% Propylenglykolpropylene glycol 10,92%10.92% Cetostearylalkoholcetostearyl 22,75%22.75% Cetrimidecetrimides 0,91%0.91% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 33,67%33.67% Miconazolnitratmiconazole Nitrate 0,00%0.00% Salizylsäuresalicylic acid 3,00%3.00% Benzoesäurebenzoic acid 6,00%6.00%

Crème 4Cream 4 Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|24,25%Soft paraffin (white) | 24.25% Propylenglykolpropylene glycol 11,64%11.64% Cetostearylalkoholcetostearyl 24,25%24.25% Cetrimidecetrimides 0,97%0.97% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 35,89%35.89% Miconazolnitratmiconazole Nitrate 0,00%0.00% Salizylsäuresalicylic acid 3,00%3.00% Benzoesäurebenzoic acid 0,00%0.00%

Crème 5Cream 5 Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|23,50%Soft paraffin (white) | 23,50% Propylenglykolpropylene glycol 11,28%11.28% Cetostearylalkoholcetostearyl 23,50%23.50% Cetrimidecetrimides 0,94%0.94% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 34,78%34.78% Miconazolnitratmiconazole Nitrate 0,00%0.00% Salizylsäuresalicylic acid 0,00%0.00% Benzoesäurebenzoic acid 6,00%6.00%

Crème 6Cream 6 Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|23,00%Soft paraffin (white) | 23.00% Propylenglykolpropylene glycol 11,04%11.04% Cetostearylalkoholcetostearyl 23,00%23.00% Cetrimidecetrimides 0,92%0.92% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 34,04%34.04% Miconazolnitratmiconazole Nitrate 2,00%2.00% Salizylsäuresalicylic acid 0,00%0.00% Benzoesäurebenzoic acid 6,00%6.00%

Crème 7 Cream 7

Zusammensetzung composition

Crème 8: Daktarin® (Janssen) 2% w/w Miconazolnitrat.Cream 8: Daktarin® (Janssen) 2% w / w miconazole nitrate.

Crème 9: Acnidazil® (Janssen) 2% w/w Miconazolnitrat und 5% w/w Benzoylperoxid.Cream 9: Acnidazil® (Janssen) 2% w / w miconazole nitrate and 5% w / w benzoyl peroxide.

Fungizide Wirksamkeit von Miconazol mit Salicylsäure und/oder BenzoesäureFungicidal activity of miconazole with salicylic acid and / or benzoic acid

Subkulturen von ausgeführten MIC-Tests für die Bestimmung der MBC (Minimum bactericidal concentration = minimale bakteriozide Konzentration) lassen erkennen, daß Benzoesäure und Salicylsäure eine fungizide Wirksamkeit bei Konzentrationen aufwiesen, die nur leicht höher liegen als die Konzentrationen der ermittelten MIC-Werte. Die mikrobiozide Wirksamkeit aktiver Bestandteile wurde mittels Mikroconidia als Keime geprüft, wobei das Verfahren zur Ermittlung der Abtötungsrate verwendet wurde. Subcultures of performed MIC assays for the determination of MBC (Minimum bactericidal concentration = minimum bacteriocidal concentration) indicate that benzoic acid and salicylic acid are fungicidal Efficacy at concentrations only slightly higher are the concentrations of the determined MIC values. The microbiocides Effectiveness of active ingredients was determined by microconidia as Germs tested using the procedure for determining the kill rate was used.  

Konzentrationen von 20 µg/ml an Miconazol waren innerhalb 24 Stunden fungizid wirksam und Benzoesäure und Salicylsäure bei Konzentrationen von 400-600 µg/ml.Concentrations of 20 μg / ml of miconazole were within 24 hours fungicidal and benzoic and salicylic acid at concentrations of 400-600 μg / ml.

Eine Kombination weiterer niederer Konzentrationen über eine Versuchsperiode von 6 Stunden ergibt, daß Salicylsäure jeweils die fungizide Wertung von Miconazol bei einer Konzentration von 20 oder auch 10 µg/ml steigern. Die Kombination von Benzoesäure und Salicylsäure ergibt wiederum eine verbesserte fungizide Wirkung.A combination of additional low concentrations over a trial period of 6 hours shows that salicylic acid in each case the fungicidal Evaluation of miconazole at a concentration of 20 or 10 μg / ml increase. The combination of benzoic acid and salicylic acid gives again an improved fungicidal action.

Die Aktivität gegenüber Sporen kann sowohl als hemmend als auch als abtötend eingestuft werden. Der Nachweis wird dadurch erbracht, daß man in Gegenwart bzw. nach dem Entfernen von aktiven Wirkstoffen, durch Messung der Fähigkeit Kolonien zu bilden, die Aktivität ermittelt.Activity against spores can be both inhibitory and as be classified killing. The proof is provided by the fact that one in the presence or after the removal of active ingredients, by Measurement of the ability to form colonies that detects activity.

Miconazol (10 µg/ml) und Salicylsäure (200 µg/ml) alleine oder Kombinationen beider wirken hemmend, da die Keimung gehemmt wird, jedoch einige Keime überleben. Miconazole (10 μg / ml) and salicylic acid (200 μg / ml) alone or combinations both act as inhibitors, since germination is inhibited, however some germs survive.  

Wirksamkeit von Salicylsäure und Miconazol durch Nachweis der Lebensfähigkeit und Keimfähigkeit (%) an T. mentagrophytes microconidiaEfficacy of salicylic acid and miconazole by demonstrating viability and germination (%) of T. mentagrophytes microconidia

Tabelle 4 Table 4

Anfangszählung bei T₀ ergibt 7,9×10⁵ cfu/ml. Verschiedene Konzentrationen von Miconazol in den Crème-Formulierungen werden an T. mentagrophytes (Tabelle 5) geprüft. Die Formulierungen, die MSB enthalten, sind signifikant besser als diese, die SB enthalten. Die 2%ige MSB enthaltende Crème-Formulierung war signifikant besser als die anderen geprüften, wogegen diejenigen, die 0,1-1% Miconazol enthalten, nicht signifikant verschieden voneinander sind, vor allem jedoch signifikant besser als Formulierungen, die SB enthalten oder kommerzielle Produkte, die nur 2% Miconazol (Daktarin®) enthalten. Initial count at T ₀ is 7.9 x 10⁵ cfu / ml. Various concentrations of miconazole in the creme formulations are tested on T. mentagrophytes (Table 5). The formulations containing MSB are significantly better than those containing SB. The 2% MSB-containing cream formulation was significantly better than the other tested, whereas those containing 0.1-1% miconazole are not significantly different from each other, but significantly better than formulations containing SB or commercial products containing only 2% miconazole (Daktarin®).

Wirkung der Konzentration von Miconazol in Crème-Formulierungen, die Salicylsäure (3%) und Benzoesäure (6%) enthalten gegen T. mentagrophytesEffect of concentration of miconazole in cream formulations containing Salicylic acid (3%) and benzoic acid (6%) contain T. mentagrophytes

Tabelle 5 Table 5

T. mentagrophytes 7,5×10⁴
Signifikanz (0,05%)
Multiple-Range-Test (Neuman Keuls) für die Signifikanz (0,05%)T. mentagrophytes 7.5 × 10⁴
Significance (0.05%)
Multiple-range test (Neuman Keuls) for significance (0.05%)

1 vs 2, 3, 4, 5, 6, 71 vs 2, 3, 4, 5, 6, 7 signifikante Unterschiedesignificant differences 2 vs 3, 4, 52 vs 3, 4, 5 keine signifikanten Unterschiedeno significant differences 2 vs 6, 72 vs 6, 7 signifikante Unterschiedesignificant differences 3 vs 4, 53 vs 4, 5 keine signifikanten Unterschiedeno significant differences 3 vs 6, 73 vs 6, 7 signifikante Unterschiedesignificant differences 4 vs 54 vs 5 keine signifikanten Unterschiedeno significant differences 4 vs 6, 74 vs 6, 7 signifikante Unterschiedesignificant differences 5 vs 6, 75 vs 6, 7 signifikante Unterschiedesignificant differences 6 vs 76 vs 7 signifikante Unterschiedesignificant differences

Tabelle 5 zeigt, daß der synergistische Effekt über eine große Breite an verschiedenen Miconazolkonzentrationen zu erhalten ist. Table 5 shows that the synergistic effect over a large width can be obtained at various Miconazolkonzentrationen.  

2. Ein zweiter Nachweis für den Synergismus kann an Hand der kinetischen Daten in Tabelle 6 erbracht werden.2. A second proof for the synergism can be found on the kinetic Data in Table 6.

Es wird die Abtötungsrate an T. mentagrophyte Microconidia bei Verwendung von Miconazol (M) alleine und in Kombination mit Benzoesäure (B) und Salicylsäure (S) ermittelt.It is the killing rate of T. mentagrophyte Microconidia when using of miconazole (M) alone and in combination with benzoic acid (B) and Salicylic acid (S) determined.

Tabelle 6 Table 6

Alle Lösungen werden in SLM* (SLM+0,5% DMF) am Vortage ausgeführt, um eine vollständige Lösung zu garantieren.All solutions are executed in SLM * (SLM + 0.5% DMF) the previous day to to guarantee a complete solution.

0,1 ml Trichophyton mentagrophytes microconidia werden 9,9 ml einer Probe (geschätzt T. ment. bei 1×10⁸ cfu/ml) zugesetzt. Das Auszählen der lebensfähigen Keime erfolgt aus einer Keimlösung. Die entnommenen 0,1 ml Volumen werden mit einer 100-µl-Pipette ausgeführt.0.1 ml of Trichophyton mentagrophytes microconidia are added to 9.9 ml of a sample (estimated T. ment. at 1 x 10⁸ cfu / ml). The counting of the viable germs takes place from a germination solution. The removed 0.1 ml Volumes are performed with a 100 μl pipette.

Die Proben werden durchwegs auf einer Temperatur von 32°C gehalten. The samples are kept at a temperature of 32 ° C throughout.  

1 ml wird nach 1, 2, 4, 6, 24 Stunden entfernt und das Auszählen der lebensfähigen Keime ausgeführt.1 ml is removed after 1, 2, 4, 6, 24 hours and the counting of the viable germs executed.

Die Serienverdünnungen erfolgen in 0,1% Pepton-Wasser und werden auf Platten verteilt unter Verwendung der Methode von Miles and Migra auf SDA (Sabouraud Dextrose Agar). Die Platten werden nach 6 und 14 Tagen abgelesen.Serial dilutions are made in 0.1% peptone water and are applied Plates distributed using the method of Miles and Migra on SDA (Sabouraud Dextrose Agar). The plates will be after 6 and 14 days read.

Probesample Konzentrationconcentration 11 M 20 µg/mlM 20 μg / ml 22 M 20 + S 200 µg/mlM 20 + S 200 μg / ml 33 M 20 + B 200 µg/mlM 20 + B 200 μg / ml 44 M 10 µg/mlM 10 μg / ml 55 M 10 + S 200 µg/mlM 10 + S 200 μg / ml 66 M 10 + B 200 µg/mlM 10 + B 200 μg / ml

S = Salicylsäure, B = Benzoesäure,
MIC-Werte werden zur gleichen in (SLM*) für Miconazol ausgeführt.S = salicylic acid, B = benzoic acid,
MIC values are executed at the same time in (SLM *) for miconazole.

Die Miconazolkonzentrationen sind: 4, 2, 1, 0,5, 0,25, 0,125 µg/ml (Duplikate).Miconazole concentrations are: 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125 μg / ml (Duplicates).

0,1 ml T. microconidia werden hinzugefügt, um eine Endkonzentration von annähernd 1×10⁵ cfu/ml (derselbe Keimansatz wie oben).0.1 ml of T. microconidia are added to a final concentration of approximately 1 × 10⁵ cfu / ml (the same seed mixture as above).

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele illustriert, jedoch nicht limitiert.The invention is illustrated by the following examples, but not limited.

Beispiel 1example 1

Ein Puder, enthaltend 2% Miconazolnitrat, 2% Salicylsäure und 3% Benzoesäure, wird folgenderweise hergestellt:A powder containing 2% miconazole nitrate, 2% salicylic acid and 3% benzoic acid is prepared as follows:

Zusammensetzungcomposition Miconazolnitrat|2%Miconazole nitrate | 2% Salicylsäuresalicylic acid 2%2% Benzoesäurebenzoic acid 3%3% Silica amorph (Silicadioxyd)Silica amorphous (silica dioxide) 0,1%0.1% Talcum, gereinigt und mikronisiertTalcum, purified and micronized ad 100%ad 100%

Miconazolnitrat, Salicylsäure und Benzoesäure werden in Gegenwart von amorphen Silica mikronisiert. Das mikrofeine Gemisch wird dann in kleinen Mengen zum sterilen mikronisierten und gereinigten Talcum hinzugefügt. Das Mischen wird so lange weitergeführt, bis ein homogenes Produkt erhalten wird.Miconazole nitrate, salicylic acid and benzoic acid are used in the presence of amorphous silica micronized. The microfine mixture is then in small Added quantities to the sterile micronized and purified talc. The mixing is continued until a homogeneous product is obtained.

Beispiel 2Example 2

Eine Aerosolformulierung, die 3% Miconazolnitrat, 3% Salicylsäure und 6% Benzoesäure enthält, wird wie folgt hergestellt:An aerosol formulation containing 3% miconazole nitrate, 3% Salicylic acid and 6% benzoic acid is prepared as follows:

Zusammensetzungcomposition Miconazolnitrat|3%Miconazole nitrate | 3% Salicylsäuresalicylic acid 5%5% Benzoesäurebenzoic acid 6%6% Tween 80Tween 80 0,1%0.1% Silica (Siliziumdioxid) amorph deodorisierter Kohlenwasserstoff gs.Silica amorphous deodorized hydrocarbon gs. 0,1%0.1%

Ein mikronisiertes Gemisch aus Miconazolnitrat, Salicylsäure, Benzoesäure und amorphes Siliziumdioxid wird (wie oben bei der Puderherstellung beschrieben) bereitet. Tween 80 wird dann als alkoholische Lösung darauf in Intervallen gesprüht, um ein Verdampfen des Trägermaterials und eine gleichmäßige Verteilung zu gewähren. Das mit Tween 80 beschichtete Puder wird dann in deodorisiertem Kohlenwasserstoff suspendiert und anschließend unter normalen Standardtechniken verpackt. Als Kohlenwasserstoff wird ein nicht entflammbarer mit geeigneten Eigenschaften ausgewählt.A micronized mixture of miconazole nitrate, salicylic acid, benzoic acid and amorphous silica becomes (as above in powder manufacture described). Tween 80 then becomes an alcoholic solution sprayed at intervals to evaporate the support material and a to grant even distribution. The powder coated with Tween 80 is then suspended in deodorized hydrocarbon and then packed under standard standard techniques. As a hydrocarbon a non-flammable with suitable properties is selected.

Beispiel 3Example 3

Eine Lotionformulierung, die 1% Miconazolnitrat, 3% Salizylsäure und 6% Benzoesäure enthält, wird wie folgt hergestellt:A lotion formulation containing 1% miconazole nitrate, 3% Salicylic acid and 6% benzoic acid is prepared as follows:

Zusammensetzungcomposition Miconazolnitrat|1%Miconazole nitrate | 1% Salicylsäuresalicylic acid 3%3% Benzoesäurebenzoic acid 6%6% Butylhydroxytoluolbutylhydroxytoluene 2%2% Diethyltoluamiddiethyltoluamid 2%2% Polyethylenglykol 400Polyethylene glycol 400 ad 100%ad 100%

Miconazolnitrat, Salicylsäure und Benzoesäure werden in der Hälfte der im ganzen verwendeten Menge an Polyethylenglykol 400 und Butylhydroxytoluol und Diethyltoluolamid so viel hinzugefügt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Das restliche Polyethylen 400 wird dann zur Auffüllung beigegeben.Miconazole nitrate, salicylic acid and benzoic acid are used in half of the Whole amount of polyethylene glycol 400 and butylhydroxytoluene used and diethyltoluolamide added so much until a clear solution is obtained becomes. The remaining polyethylene 400 is then added to make up.

Beispiel 4Example 4

Eine Crème, die 2% Miconazolnitrat, 3% Salicylsäure und 6% Benzoesäure enthält, wird wie folgt hergestellt:A cream containing 2% miconazole nitrate, 3% salicylic acid and 6% Benzoic acid is prepared as follows:

Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|22,25%Soft paraffin (white) | 22.25% Propylenglykolpropylene glycol 10,68%10.68% Cetostearylalkoholcetostearyl 22,25%22.25% Cetrimidecetrimides 0,89%0.89% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 32,93%32.93% Miconazolnitratmiconazole Nitrate 2,00%2.00% Salicylsäuresalicylic acid 3,00%3.00% Benzoesäurebenzoic acid 6,00%6.00%

Man kann für die Herstellung eine Schmelz- oder eine Dispersionstechnik verwenden. Das weiße Weichparaffin, Propylenglykol und der Cetostearylalkohol werden vermischt und erhitzt, bis eine gleichmäßige viskose Flüssigkeit erhalten wird. Miconazolnitrat, Salicylsäure und Benzoesäure werden in dieser Flüssigkeit mit Paraben gelöst. Das Cetrimid wird in Wasser bei 60°C gelöst und unter ewigem Rühren zur Ölphase hinzugegeben. Man erhält eine homogene Crème. Das verbleibende Restwasser wird hinzugefügt und die Mischung weiter homogenisiert. You can for the production of a melting or a dispersion technique use. The white soft paraffin, propylene glycol and cetostearyl alcohol are mixed and heated until a uniform viscous Liquid is obtained. Miconazole nitrate, salicylic acid and benzoic acid are dissolved in this liquid with paraben. The cetrimide is in Dissolved in water at 60 ° C and added with constant stirring to the oil phase. A homogeneous cream is obtained. The remaining water is added and the mixture further homogenized.  

Beispiel 5Example 5

Eine Crèmeformulierung, die 2% Miconazolnitrat und 3% Salicylsäure enthält, wird wie unter Beispiel 4 beschrieben hergestellt.A cream formulation containing 2% miconazole nitrate and 3% Salicylic acid is prepared as described in Example 4.

Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|23,75%Soft paraffin (white) | 23,75% Propylenglykolpropylene glycol 11,40%11.40% Cetostearylalkoholcetostearyl 23,75%23.75% Cetrimidecetrimides 0,95%0.95% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 35,15%35.15% Miconazolnitratmiconazole Nitrate 2,00%2.00% Salicylsäuresalicylic acid 3,00%3.00%

Beispiel 6Example 6

Eine Crèmeformulierung, die 2% Miconazolnitrat und 6% Benzoesäure enthält, wird wie unter Beispiel 4 beschrieben hergestellt.A cream formulation containing 2% miconazole nitrate and 6% Benzoic acid is prepared as described in Example 4.

Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|23,00%Soft paraffin (white) | 23.00% Propylenglykolpropylene glycol 11,04%11.04% Cetostearylalkoholcetostearyl 23,00%23.00% Cetrimidecetrimides 0,92%0.92% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 34,04%34.04% Miconazolnitratmiconazole Nitrate 2,00%2.00% Salicylsäuresalicylic acid 0,00%0.00% Benzoesäurebenzoic acid 6,00%6.00%

Beispiel 7Example 7

Eine Crème, die 2% Clotrimazol, 3% Salicylsäure und 6% Benzoesäure enthält, wird wie folgt hergestellt.A cream containing 2% clotrimazole, 3% salicylic acid and 6% Benzoic acid is prepared as follows.

Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|22,25%Soft paraffin (white) | 22.25% Propylenglykolpropylene glycol 10,68%10.68% Cetostearylalkoholcetostearyl 22,25%22.25% Cetrimidecetrimides 0,89%0.89% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 32,93%32.93% Clotrimazolclotrimazole 2,00%2.00% Salicylsäuresalicylic acid 3,00%3.00% Benzoesäurebenzoic acid 6,00%6.00%

Analog zu Beispiel 4 kann man für die Herstellung eine Schmelz- oder eine Diospersionstechnik verwenden. Das weiße Weichparaffin, Propylenglykol und der Cetostearylalkohol werden vermischt und erhitzt, bis eine gleichmäßige viskose Flüssigkeit erhalten wird. Clotrimazol, Salizylsäure und Benzoesäure werden in dieser Flüssigkeit mit Paraben gelöst und unter ewigem Rühren zur Ölphase hinzugegeben. Man erhält eine homogene Crème. Das verbleibende Restwasser wird hinzugefügt und die Mischung weiter homogenisiert.Analogously to Example 4 can be used for the preparation of a melt or a Use a masking technique. The white soft paraffin, propylene glycol and the cetostearyl alcohol are mixed and heated until uniform viscous liquid is obtained. Clotrimazole, salicylic acid and Benzoic acid are dissolved in this liquid with paraben and under eternal Stirring added to the oil phase. A homogeneous cream is obtained. The remaining water is added and the mixture is further homogenized.

Beispiel 8Example 8

Eine Crèmeformulierung, die 2% Clotrimazol und 3% Salizylsäure enthält, wird wie unter Beispiel 7 beschrieben hergestellt.A cream formula containing 2% clotrimazole and 3% salicylic acid is prepared as described in Example 7.

Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|23,75%Soft paraffin (white) | 23,75% Propylenglykolpropylene glycol 11,40%11.40% Cetostearylalkoholcetostearyl 23,75%23.75% Cetrimidecetrimides 0,95%0.95% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 35,15%35.15% Clotrimazolclotrimazole 2,00%2.00% Salicylsäuresalicylic acid 3,00%3.00%

Beispiel 9Example 9

Eine Crèmeformulierung, die 2% Clotrimazol und 6% Benzoesäure enthält, wird wie unter Beispiel 7 beschrieben hergestellt.A cream formulation containing 2% clotrimazole and 6% benzoic acid is prepared as described in Example 7.

Zusammensetzungcomposition Weichparaffin (weiß)|23,00%Soft paraffin (white) | 23.00% Propylenglykolpropylene glycol 11,04%11.04% Cetostearylalkoholcetostearyl 23,00%23.00% Cetrimidecetrimides 0,92%0.92% Methylparabenmethylparaben 0,025%0.025% PropylparabenPropylparaben 0,015%0.015% Wasserwater 34,04%34.04% Clotrimazolclotrimazole 2,00%2.00% Salicylsäuresalicylic acid 0,00%0.00% Benzoesäurebenzoic acid 6,00%6.00%

Claims (11)

1. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung, gekennzeichnet durch die Kombination bestehend aus einem antimikrobiellen Wirkstoff aus der Gruppe von Wirkstoffen, die in ihrem Molekül ein durch ein Niederalkyl substituiertes Imidazol enthalten, entsprechend einer Verbindung der Formel I worin mindestens einer der Substituenten R₁, R₂ und R₃ ein Halogenatom und die anderen Wasserstoff bedeuten, sowohl auch deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder entsprechend einer Verbindung der Formel II worin R₄ ein Halogenatom bedeutet, mit einer oder mehreren gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffe.1. New antimicrobial pharmaceutical preparations for topical use, characterized by the combination consisting of an antimicrobial agent from the group of active ingredients which contain in its molecule a substituted by a lower alkyl imidazole, corresponding to a compound of formula I. wherein at least one of the substituents R₁, R₂ and R₃ represents a halogen atom and the other hydrogen, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts or according to a compound of formula II wherein R₄ represents a halogen atom, with one or more optionally substituted benzoic acids and optionally conventional pharmaceutical carriers and / or excipients. 2. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Kombination bestehend aus einer Verbindung der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten R₁, R₂ und R₃ ein Chloratom und die übrigen Wasserstoff bedeuten, sowohl auch deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z. B. Miconazol (R₁ = R₂ = Cl, R₃ = H), Econazol (R₃ = Cl, R₁ = R₃ = H) und Isoconazol (R₁ = R₃ = Cl, R₂ = H) oder aus einer Verbindung der Formel II, worin R₄ ein Chloratom bedeutet, wie z. B. Clotrimazol und einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.2. New antimicrobial pharmaceutical preparations for the topical Use according to claim 1, characterized by the combination consisting of a compound of formula I wherein at least one of Substituents R₁, R₂ and R₃ is a chlorine atom and the remaining hydrogen both their pharmaceutically acceptable acid addition salts, such as As miconazole (R₁ = R₂ = Cl, R₃ = H), econazole (R₃ = Cl, R₁ = R₃ = H) and isoconazole (R₁ = R₃ = Cl, R₂ = H) or from a A compound of formula II, wherein R₄ represents a chlorine atom, such as. B.  Clotrimazole and one or more optionally substituted Benzoic acids and optionally conventional pharmaceutical carriers and / or auxiliaries. 3. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Kombination bestehend aus Miconazol als Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₂ ein Chloratom und R₃ Wasserstoff bedeuten oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon oder aus einer Verbindung der Formel II, in der R₄ ein Chloratom bedeutet, Clotrimazol und Salicylsäure und/oder Benzoesäure und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.3. New antimicrobial pharmaceutical preparations for the topical Use according to claim 1, characterized by the combination consisting of miconazole as a compound of formula I, wherein R₁ and R₂ is a Chlorine atom and R₃ are hydrogen or a pharmaceutically acceptable Acid addition salt thereof or from a compound of the formula II, in which R₄ represents a chlorine atom, clotrimazole and salicylic acid and / or Benzoic acid and optionally conventional pharmaceutical carriers and / or Excipients. 4. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Kombination bestehend aus Miconazolnitrat und Salicylsäure und/oder Benzoesäure und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.4. New antimicrobial pharmaceutical preparations for the topical Use according to claim 1, characterized by the combination consisting of miconazole nitrate and salicylic acid and / or benzoic acid and optionally customary pharmaceutical carriers and / or excipients. 5. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Kombination bestehend aus Clotrimazol und Salicylsäure und/oder Benzoesäure und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.5. New antimicrobial pharmaceutical preparations for the topical Use according to claim 1, characterized by the combination consisting of clotrimazole and salicylic acid and / or benzoic acid and optionally customary pharmaceutical carriers and / or excipients. 6. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung, gekennzeichnet dadurch, daß diese 0,01-10% an Gewicht eines durch eine Niederalkylgruppe substituierten Imidazols der Formel I oder II und 0,5-25% an Gewicht einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen für die topische Anwendung enthalten.6. New antimicrobial pharmaceutical preparations for the topical Application, characterized in that it contains 0.01-10% by weight a substituted by a lower alkyl group imidazole of the formula I. or II and 0.5-25% by weight of one or more optionally substituted benzoic acids together with conventional carriers and / or Excipients for topical application included. 7. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung, gekennzeichnet dadurch, daß diese 0,1-2,0% an Gewicht eines durch eine Niederalkylgruppe substituierten Imidazols der Formel I oder II und 1,0-15,0% an Gewicht einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen für die topische Anwendung enthalten. 7. New antimicrobial pharmaceutical preparations for the topical Application, characterized in that it contains 0.1-2.0% by weight a substituted by a lower alkyl group imidazole of the formula I. or II and 1.0-15.0% by weight of one or more optionally substituted benzoic acids together with conventional carriers and / or Excipients for topical application included.   8. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung, gekennzeichnet dadurch, daß diese eine synergistisch wirksame Menge eines durch eine Niederalkylgruppe substituierten Imidazols der Formel I oder II und einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen für die topische Anmeldung enthalten.8. New antimicrobial pharmaceutical preparations for the topical Application, characterized in that it has a synergistically effective Amount of a substituted by a lower alkyl group imidazole of Formula I or II and one or more optionally substituted Benzoic acids together with conventional carriers and / or excipients for the containing topical registration. 9. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, welche in Form eines Gels, einer Crème, einer Salbe, Paste, eines Puders, einer Lösung, Trinktur, eines Schaums, eines Sprays, Aerosols, Collodions oder Lotion vorliegen.9. New antimicrobial pharmaceutical preparations for the topical Use according to claims 1 to 8, which is in the form of a gel, a Cream, an ointment, paste, a powder, a solution, Trinktur, one Foam, spray, aerosol, collodion or lotion. 10. Verfahren zur Herstellung eines antimikrobiellen pharmazeutischen Präparates für die topische Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß man einen antimikrobiellen Wirkstoff aus der Gruppe von Wirkstoffen, die in ihrem Molekül ein durch ein Niederalkyl substituiertes Imidazol enthalten, entweder einer Verbindung der Formel I worin mindestens einer der Substituenten R₁, R₂ und R₃ ein Halogenatom und die anderen Wasserstoff bedeuten, sowohl auch deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder entsprechend einer Verbindung der Formel II worin R₄ ein Halogenatom bedeutet, mit einer oder mehreren gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen vermischt. 10. A process for the preparation of an antimicrobial pharmaceutical preparation for topical use, characterized in that one comprises an antimicrobial active ingredient from the group of active ingredients which contain in its molecule a substituted by a lower alkyl imidazole, either a compound of formula I. wherein at least one of the substituents R₁, R₂ and R₃ represents a halogen atom and the other hydrogen, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts or according to a compound of formula II wherein R₄ represents a halogen atom, mixed with one or more optionally substituted benzoic acids and optionally conventional pharmaceutical carriers and / or excipients. 11. Verwendung eines antimikrobiellen pharmazeutischen Präparates gemäß einer der Ansprüche 1 bis 9, als antimykotisch wirksames Mittel für die Behandlung durch Dermatophyten und Sproßpilze bedingte Infektionen der Haut, als antibakteriell wirksames Mittel zur Behandlung von Akne, Schuppen und andere Hautleiden und als anti-pruritisch wirksames Mittel zur Behandlung von Pruritus-Erkrankungen.11. Use of an antimicrobial pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 9, as an antifungal agent for the Treatment by dermatophytes and sprouts-related infections of the Skin, as an antibacterial agent for the treatment of acne, Dandruff and other skin conditions and as an anti-pruritic agent for the treatment of pruritus diseases.