PT88253B - METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A COMPOUND WITH AN IMIDAZOLE RING REPLACED WITH A LOWER RENT - Google Patents

Abstract

Antimicrobial preparations for external use contain the combination of (A) a compound of the general formula I <IMAGE> wherein at least one of R1, R2 and R3 is halogen and the rest thereof are hydrogen atoms, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof or a compound of the formula II <IMAGE> wherein R4 is halogen, with (B) one or more optionally substituted benzoic acids, which exhibits an extraordinary synergistic antimicrobial activity.

Description

MEMÓRIA DESCRITIVADESCRIPTIVE MEMORY

Resumoresume

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para uso externo, contendo uma combinação de um composto se leccionado entre os que constituem o grupo de compostos com um anel imidazole substituido com alquilo inferior, caracterj_ zados pela fórmula geral IThe present invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition for external use, containing a combination of a compound selected from those that form the group of compounds with an imidazole ring substituted with lower alkyl, characterized by the general formula I

CIBA-GEIGY AGCIBA-GEIGY AG

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS CONTENDO UM COMPOSTO COM UM ANEL IMIDAZOLE SUBSTITUIDO COM ALQU£ LO INFERIOR (I)PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A COMPOUND WITH AN IMIDAZOLE RING REPLACED WITH BOTTOM LOWER (I)

RiLaugh

H₂-ÇH-O-CH;-; _z-^r2 i Cl / ^Χ·^Ζ K/ έι em que pelo menos um dos substituintes Rp R₂ e Rg representa um átomo de halogéneo e os restantes representam átomos de hj_ drogénio, ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste composto ou de um composto com a férmula II (11) em que R^ representa halogéneo, e de um ou mais ácidos benzój_ cos facultativamente substituídos, que exibe uma extraordinária actividade antimicrobiana sinérgica.H ₂ -ÇH-O-CH; -; _z - ^r 2 i Cl / ^Χ · ^Ζ K / έι where at least one of the substituents Rp R ₂ and Rg represents a halogen atom and the remainder represent hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof compound or a compound of formula II (11) in which R3 represents halogen, and one or more optionally substituted benzoic acids, which exhibits extraordinary synergistic antimicrobial activity.

presente invento diz respeito a novas preparações farmacêuticas antimicrobianamente activas para uso externo, por exemplo para aplicação tópica. Mais especif icamente, o presente invento diz respeito a preparações farmacêuticas antimicrobianamente activas para uso externo que incluem como ingrediente antimicrobiano um composto seleccionado do grupo de compostos contendo na sua molécula um imidazole substituído com alquilo inferior em combinação com um ou mais ácidos benzóicos facultativamente substituídos, combinação essa que representa uma actividade antimicrobiana sinergística.the present invention relates to new antimicrobial active pharmaceutical preparations for external use, for example for topical application. More specifically, the present invention relates to antimicrobial active pharmaceutical preparations for external use which include as an antimicrobial ingredient a compound selected from the group of compounds containing a lower alkyl substituted imidazole in combination with one or more optionally substituted benzoic acids, This combination represents synergistic antimicrobial activity.

Pedido de Patente Europeu (PPE)European Patent Application (PPE)

N⁹ 0007595 descreve uma preparação farmacêutica para uso externo contendo o ingrediente antifúngico clotrimazole (1-7(2-clorofenil )difeni lmeti 1_7-1 H-imidazole), mais particularmente novas preparações sob a forma de gel, creme e líquido contendo crotamiton (N-crotoni1-N-eti1-o-toluidina) como solvente.No. ⁹ 0007595 describes a pharmaceutical preparation for external use containing the antifungal ingredient clotrimazole (1-7 (2-chlorophenyl) diphenylmethyl 1_7-1 H-imidazole), more particularly new preparations in the form of gel, cream and liquid containing crotamiton ( N-crotoni1-N-ethyl-o-toluidine) as a solvent.

Além disso o PPE N⁹ 0070525 descreve uma preparação farmacêutica para uso externo contendo como ingrediente antifúngico um composto com um anel imidazole na sua molécula, tal como miconazole, econazole ou isoconazole, dissolvido em crotamiton, óleo de hortelã-pimenta ou metilsalicilato que, por si só, apresentam actividade farmacêutica como preparações cutâneas para uso externo não possuindo qualquer um deles uma actividade antifúngica.In addition, PPE N ⁹ 0070525 describes a pharmaceutical preparation for external use containing as an antifungal ingredient a compound with an imidazole ring in its molecule, such as miconazole, econazole or isoconazole, dissolved in crotamiton, peppermint oil or methylsalicylate which, for alone, they have pharmaceutical activity as cutaneous preparations for external use, neither of which has an antifungal activity.

Como resultado de outras investigações descritas em promenor no presente invento, foi surpreendentemente e inesperadamente descoberto que a combinação de um composto antimicrobianamente activo seleccionado entre o grupo de compostos que têm na sua molécula um anel imidazole substituído com alquilo inferior e representado pela fórmula geral I,As a result of other investigations described in detail in the present invention, it was surprisingly and unexpectedly found that the combination of an antimicrobially active compound selected from the group of compounds that has an imidazole ring substituted with lower alkyl in its molecule and represented by the general formula I,

-4Ri-4Ri

Η 2—<ρΗ·Η 2— <ρΗ ·

I II • · iiI II • · ii

-Ο-cΗ2C1-Ο-cΗ2C1

RaFrog

Rz \ / · = · /Rz \ / · = · /

(I) em que pelo menos um dos radicais Rp e R^ representa halogéneo representando os restantes ãtomos de hidrogénio, bem como os sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, ou um composto da fórmula II(I) in which at least one of the radicals Rp and R4 represents halogen representing the remaining hydrogen atoms, as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds, or a compound of formula II

(c₆h₅)2 (ii) \(c ₆ h ₅ ) 2 (ii) \

• ·• ·

II 11 em que representa halogéneo, com um ou mais ácidos benzói cos facultativamente substituídos em conjunto com veículos e/ou excipientes convencionais numa preparação farmacêutica para uso externo exibem uma extraordinária actividade antimi crobiana sinergística.II 11 in which it represents halogen, with one or more benzoic acids optionally substituted in conjunction with conventional vehicles and / or excipients in a pharmaceutical preparation for external use, exhibit extraordinary synergistic antimicrobial activity.

São ácidos benzóicos facultativa mente substituídos aqueles que contêm um ou mais átomos deBenzoic acids are optionally substituted those containing one or more atoms of

~λ halogéneo, grupos hidroxilo ou grupos alcoxi inferior como substituintes em diferentes posições do anel benzeno. Preferem-se ácidos benzóicos facultativamente mono-substituídos com o substituinte na posição orto relativamente aD grupo carboxi no anel benzeno.~ λ halogen, hydroxyl groups or lower alkoxy groups as substituents at different positions on the benzene ring. Preferably mono-substituted benzoic acids with the substituent in the ortho position relative to the carboxy group on the benzene ring are preferred.

Têm especial interesse na combinação anterior o ácido o-hidroxibenzôico, o ácido salicílico e/ou benzôico não substituído.Of particular interest in the above combination are o-hydroxybenzoic acid, unsubstituted salicylic and / or benzoic acid.

Halogéneo representa bromo, iodo ou flúor, especialmente cloro. Alcoxi inferior representa etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi ou t-butoxi, especialmente metoxi.Halogen represents bromine, iodine or fluorine, especially chlorine. Lower alkoxy represents ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy or t-butoxy, especially methoxy.

A mistura apresenta uma inesperada actividade antimicrobiana sinergística.The mixture has unexpected synergistic antimicrobial activity.

invento diz especialmente respeito a preparações farmacêuticas para uso externo contendo a combinação de um composto da fórmula I, em que pelo menos um dos radicais R₁ R₂ e Rg representa cloro e os restantes representam átomos de hidrogénio bem como sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitável deste composto, tais como miconazole (R₁=R₂ = C1, Rg=H), econazol (R₂ = C1, R^R^H) e isoconazole (R₁=Rg=Cl, R₂=H) ou um composto da fórmula II em que R^ representa cloro, tal como clotrimazole com um ou mais ácidos benzóicos facultativamente substituídos em conjunto com veículos e/ou excipientes convencionais.The invention relates in particular to pharmaceutical preparations for external use containing the combination of a compound of formula I, in which at least one of the radicals R ₁ R ₂ and Rg represents chlorine and the remainder represents hydrogen atoms as well as pharmaceutically acid addition salts. acceptable amount of this compound, such as miconazole (R ₁ = R ₂ = C1, Rg = H), econazole (R ₂ = C1, R ^ R ^ H) and isoconazole (R ₁ = Rg = Cl, R ₂ = H) or a compound of formula II in which R R represents chlorine, such as clotrimazole with one or more benzoic acids optionally substituted in conjunction with conventional vehicles and / or excipients.

invento diz preferencialmente respeito a preparações farmacêuticas para uso externo especiaj_ mente eficazes no que se refere à sua actividade antimicrobia.na sinergística contendo a combinação de miconazole seleccionado entre o grupo de imidazoles substituídos com alquilo da fórmula I, em que R₁ e R₂ representam cloro e Rg representaThe invention preferably relates to pharmaceutical preparations for external use which are particularly effective with regard to their antimicrobial activity. In the synergistic containing the combination of miconazole selected from the group of imidazoles substituted with alkyl of formula I, where R ₁ and R ₂ represent chlorine and Rg represents

hidrogénio bem como os seus sais de adição de ãcido farmacêuticamente aceitáveis ou clotrimazole, um composto da fórmula II em que R^ representa cloro com ácido salicílico e/ou ácido benzóico em conjunto com veículos e/ou excipientes convencionais.hydrogen as well as its pharmaceutically acceptable acid addition salts or clotrimazole, a compound of formula II wherein R R represents chlorine with salicylic acid and / or benzoic acid in conjunction with conventional vehicles and / or excipients.

invento diz respeito com maior preferência a preparações para uso externo muito eficazes cori tendo a combinação de nitrato de miconazole ou clotrimazole com ácido salicílico e/ou benzóico em conjunto com veículos e/ou excipientes convencionais.The invention relates more preferably to very effective preparations for external use having the combination of miconazole nitrate or clotrimazole with salicylic and / or benzoic acid in conjunction with conventional vehicles and / or excipients.

São particularmente úteis para preparar sais de adição de ácido de compostos da fórmula I aqueles ácidos que são adequados para a preparação de sais farmacêuticamente aceitáveis. Podem mencionar-se como exemplo de ácidos adequados: ácidos halídricos, ácido sulfúrico, ãcido fosfórico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácidos alifático, alicíclico, aromático ou heterocíclico carboxilico ou suj_ fónico, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico ou ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzóico, ácido p-aminobenzóico, ácido antranílico, ácido p-hidroxibenzóico, ãcido salicílico ou ácido p-aminosa1icί1ico, ãcido embónico, ácido metanossulfónico, ácido etanossumfónico, ácido hidroxietanossulfónico ou ácido etilenossulfónico, ácido halogenobenzenossulfónico, ácido toluenossulfónico, ãcido naftalenossulfónico ou ácido sulfanílico; e metionina, triptofano, lisina ou arginina.Particularly useful for preparing acid addition salts of compounds of formula I are those acids which are suitable for the preparation of pharmaceutically acceptable salts. Examples of suitable acids may be mentioned: halic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or suphonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, acid succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroximalic acid or pyruvic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid or p-aminosaiciconic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesumphonic acid, hydroxyethanesulfonic acid or ethylene sulfonic acid, halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulphanilic acid; and methionine, tryptophan, lysine or arginine.

As preparações farmacêuticas de acordo com o invento exibem actividade antimicrobiana, especialmente actividade antifungica e antibacteriana. São portanto activos contra microrganismos que causam ou agravam lesões dêrmicas e são especialmente activos contra dermatófitos taisThe pharmaceutical preparations according to the invention exhibit antimicrobial activity, especially antifungal and antibacterial activity. They are therefore active against microorganisms that cause or aggravate skin lesions and are especially active against dermatophytes such as

-Ί como Tricophyton, por exemplo Tricophyton mentagrophytes, Epidermaphyton, por exemplo Epidermaphyton floccosum, Microsporon, por exemplo Microsporon felineum, espécie Aspergillus, por exemplo Aspergillus niger e Aspergillus funigatus, leveduras, tais como as espécias Pytyrosporum, Candida, Candida albicans e bactérias grampositivas, tais como a espécie Staphy1ococcus, por exemplo Staphy1ococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa bactéria Propioni e a acne causada pela bactéria Coryne.-Ί as Tricophyton, for example Tricophyton mentagrophytes, Epidermaphyton, for example Epidermaphyton floccosum, Microsporon, for example Microsporon felineum, Aspergillus species, for example Aspergillus niger and Aspergillus funigatus, yeasts, such as Pytyrosporum, Candida, Candida, Candida, , such as the Staphy1ococcus species, for example Staphy1ococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa Propioni bacteria and acne caused by the Coryne bacteria.

As preparações farmacêuticas de acordo com o invento podem ser usadas como agentes antifúngico para o tratamento de infecções de pele causadas por fungos, por exemplo dermatomicoses e sistemicoses e como agente antibacteriano para o tratamento de acne e caspa e outras doenças da pele relacionadas. Além disso as combinações mencionadas também revelam uma actividade antiprusítica podendo ser usadas no tratamento de prurutes.The pharmaceutical preparations according to the invention can be used as antifungal agents for the treatment of skin infections caused by fungi, for example dermatomycoses and systemic infections and as an antibacterial agent for the treatment of acne and dandruff and other related skin diseases. In addition, the aforementioned combinations also reveal an antiprusitic activity and can be used in the treatment of prurutes.

As preparações farmacêuticas de acordo com o invento destinadas à aplicação tõpica contêm como ingrediente activo compostos das fórmulas I ou II em combinação com um ou mais ácidos benzóicos facultativamente substituídos em conjunto com um veículo em excipiente farmacêuticamente aceitável. A dosagem diária dos ingredientes activos depende da idade e estado de saúde do paciente e também dos modos de aplicação.Pharmaceutical preparations according to the invention intended for topical application contain as an active ingredient compounds of formulas I or II in combination with one or more benzoic acids optionally substituted together with a vehicle in a pharmaceutically acceptable excipient. The daily dosage of the active ingredients depends on the age and state of health of the patient and also on the modes of application.

As concentrações dos ingredientes activos combinados preferidas na preparação formulada situamse entre 0,01 e 10%, em peso, dos imidazoles substituídos com alquilo inferior das fórmulas I ou II, de preferência 0,1 e 2%, e um total de 0,5 e 25% de um ou mais ácidos benzóicos facultativamente substituídos, de preferência 1 a 15%, em peso.The preferred combined active ingredient concentrations in the formulated preparation are between 0.01 and 10%, by weight, of the lower alkyl substituted imidazoles of formulas I or II, preferably 0.1 and 2%, and a total of 0.5 and 25% of one or more optionally substituted benzoic acids, preferably 1 to 15%, by weight.

São preparações farmacêuticas adequadas para aplicações tópicas principalmente cremes unguentos e geles, bem como pós, pastas, soluções, tinturas, espumas,Pharmaceutical preparations suitable for topical applications are mainly ointment creams and gels, as well as powders, pastes, solutions, tinctures, foams,

-8sprays, aerossoles, colírios e bálsamos.-8sprays, aerosols, eye drops and balms.

Os cremes ou loções são emulsões de óleo que contêm mais de 50% de água. Como base oleaginosa usam-se essencialmente álcoois gordos, por exemplo os alcóois lacoúlico, cetílico ou estearílico, ácidos gordos, por exemplo ácido palmítico ou esteárico, ceras líquidas e sólidas, por exemplo miristato de isopropilo, cera de lã ou de abelha e/ou hidrocarbonetos, por exemplo geleia de petróleo (petrolatum) ou óleo de parafina. São emu1sionantes adequados as substâncias tensio-activas cujas propriedades são principalmente hidrofílicas tais como os correspondentes emu1sionantes não-ión/ cos, por exemplo ésteres de ácido gordo de polialcoóis ou seus produtos de adição de óxido de etileno, tais como ésteres de ácido gordo de poliglicerol ou ésteres de ácido gordo de polioxietileno sorbitano (Tweens); éteres ou ésteres de ácido gordo de polioxietileno; ou os correspondentes emulsionant.es iónicos tal como sais de metal alcalino de sulfato de alcóois gordos, por exemplo laurll sulfato de sódio, cetll sulfato de sódio ou estearil sulfato que são geralmente usados na presença de alcoóis gordos, por exemplo álcool cetílico ou álcool estearílico. Os aditivos para a fase aquosa incluem os agentes que reduzem a perda de água por evaporação, por exemplo polialcoóis, tais como glicerol, sorbitol, propilenoglicol e/ou polietilenoglicóis bem como conservantes, perfumes, etc.Creams or lotions are oil emulsions that contain more than 50% water. Fatty alcohols, for example lacoulic, cetyl or stearyl alcohols, fatty acids, for example palmitic or stearic acid, liquid and solid waxes, for example isopropyl myristate, wool or beeswax and / or hydrocarbons, for example petroleum jelly (petrolatum) or paraffin oil. Suitable surfactants are surfactant substances whose properties are mainly hydrophilic such as the corresponding nonionic emulsifiers, for example polyalcohol fatty acid esters or their ethylene oxide addition products, such as polyglycerol fatty acid esters or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tweens); polyoxyethylene fatty acid ethers or esters; or the corresponding ionic emulsifiers such as alkali metal salts of fatty alcohol sulphate, for example sodium lauryl sulphate, sodium cetyl sulphate or stearyl sulphate which are generally used in the presence of fatty alcohols, for example cetyl alcohol or stearyl alcohol . Additives for the aqueous phase include agents that reduce water loss through evaporation, for example polyalcohols, such as glycerol, sorbitol, propylene glycol and / or polyethylene glycols as well as preservatives, perfumes, etc.

Os unguentos ou loções são emulsões de água em óleo que contêm no máximo 70%, de preferência entre cerca de 20% e 50% de água ou fase aquosa. A fase oleaginosa inclui principalmente hidrocarbonetos, por exemplo geleia de petróleo, óleo de oarafina e/ou parafinas duras que contêm de preferência compostos de hidroxi adequados para melhorar a adsorção de água tais como alcoóis e ésteres gordos, por exemplo álcool cetílico ou alcoóis de cêra de lã. São emuj_ sionantes as substâncias 1iofí1icascorrespondentes, tais como ésteres de ácido gordo de sorbitano (Spans), por exemplo oleato de sorbitano e/ou isostearato de sorbitano. Os aditivosOintments or lotions are water-in-oil emulsions that contain a maximum of 70%, preferably between about 20% and 50%, water or aqueous phase. The oilseed phase mainly includes hydrocarbons, for example petroleum jelly, oaraffin oil and / or hard paraffins which preferably contain hydroxy compounds suitable for improving the adsorption of water such as alcohols and fatty esters, for example cetyl alcohol or wax alcohols from there. The corresponding ionophilic substances, such as sorbitan fatty acid esters (Spans), for example sorbitan oleate and / or sorbitan isostearate are emulsifying. The additives

-9para a fase aquosa incluem humectantes, por exemplo polial coóis tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol e/ou polie tilenoglicol, e conservantes, perfumes, etc.-9 for the aqueous phase include humectants, for example polyalcohols such as glycerol, propylene glycol, sorbitol and / or polyethylene glycol, and preservatives, perfumes, etc.

As microemulsões são sistemas isotrôpicos baseados nas seguintes quatro componentes: ãgua, um emulsionante tal como um produto tensioactivo, por exemplo (r)Microemulsions are isotropic systems based on the following four components: water, an emulsifier such as a surfactant, for example (r)

Eumulgin , um lípido, tal como um ôleo não polar, por exemplo õleo de parafina, e um álcool contendo um grupo lipofílico, por exemplo 2-octildodecanol. Se desejado podem adicionar-se outros ingredientes às microemulsões.Eumulgin, a lipid, such as a non-polar oil, for example paraffin oil, and an alcohol containing a lipophilic group, for example 2-octyldodecanol. If desired, other ingredients can be added to the microemulsions.

Os unguentos gordos são anidros e contêm como base especialmente hidrocarbonetos, por exemplo parafina, geleia de petróleo e/ou parafinas líquidas e também gordura natural ou parcialmente sintética, por exemplo triglicéridos de ácido gordo de cóco, ou de preferência óleos endurecidos, por exemplo óleo de amendoim e de rícino hidratados bem como ésteres parciais de ácidos gordos de glicerol, por exemplo mono- e di-estearato de glicerol, e, por exemplo, os alcoóis gordos, emulsionantes e/ou aditivos que aumentam a adsorção mencionados em relação aos unguentos.Fatty ointments are anhydrous and contain mainly hydrocarbons, for example paraffin, petroleum jelly and / or liquid paraffins and also natural or partially synthetic fat, for example coconut fatty acid triglycerides, or preferably hardened oils, for example oil of hydrated peanuts and castor as well as partial esters of glycerol fatty acids, for example glycerol mono- and di-stearate, and, for example, the fatty alcohols, emulsifiers and / or additives that increase the adsorption mentioned in relation to the ointments .

No caso dos geles faz-se distinção entre geles aquosos, geles anidros e geles com baixo teor de água e que consistem em materiais com capacidade de inchar formando geles. Usam-se principalmente hidrogeles transparentes com base em macromoléculas inorgânicas ou orgânicas. São componentes inorgânicos de elevada massa molecular e com a propriedade de formarem geles principaImente os silicatos contendo água tal como silicatos de alumínio, por exemplo bentonite, silicato de magnésio e alumínio, por exemplo veegum ou sílica coloidal, por exemplo aerosil. Usam-se substâncias orgânicas de elevada massa molecular, por exemplo macromolêculas naturais, semi-sintéticas ou sintéticas. Os polímeros naturais e semisintéticos são derivados por exemplo de polissacãridos com componentes carbohidrato das mais variadas es-10pécies, tais como celulose, amidos, tragacanto, goma arábica, agar-agar, gelatina, ácido algínico e seus sais, por exemplo alginato de sódio e os seus derivados tais como alquil inferior-celuloses, por exemplo metil- ou eti1celu1ose, carboxiou hidroxi-alqui1 inferior-celulose, por exemplo carboximeti1celulose qu hidroxietilcelulose. As componentes das macromoléculas sintéticas que formam geles são, por exemplo, os compostos alifáticos correspondentemente substituídos tais como álcool vinílico, pirrolidina vinílica, ácido acrílico ou metacrílico. São exemplos destes polímeros os derivados de álcool polivinílico tais como poliviol, po1ivini1pirrolidinas tais como colidona, poliacri1 atos e polimetacri1 atos tais como (B) (R\In the case of gels, a distinction is made between aqueous gels, anhydrous gels and gels with a low water content and which consist of materials capable of swelling to form gels. Mainly transparent hydrogels based on inorganic or organic macromolecules are used. They are inorganic components of high molecular weight and with the property of forming gels mainly silicates containing water such as aluminum silicates, for example bentonite, magnesium and aluminum silicate, for example veegum or colloidal silica, for example aerosil. High molecular weight organic substances are used, for example natural, semi-synthetic or synthetic macromolecules. Natural and semi-synthetic polymers are derived, for example, from polysaccharides with carbohydrate components of the most varied species, such as cellulose, starches, tragacanth, arabic gum, agar-agar, gelatin, alginic acid and its salts, for example sodium alginate and its derivatives such as lower alkylcellulose, for example methyl- or ethylcellulose, carboxy hydroxy-lower alkylcellulose, for example carboxymethylcellulose qu hydroxyethylcellulose. The components of synthetic macromolecules that form gels are, for example, the correspondingly substituted aliphatic compounds such as vinyl alcohol, vinyl pyrrolidine, acrylic or methacrylic acid. Examples of such polymers are polyvinyl alcohol derivatives such as polyvinyl, polyvinylpyrrolidines such as collidone, polyacrylates and polymethacryls such as (B) (R \

Rohagir°e Eudispert . Podem adicionar-se aos geles aditivos convencionais tais como conservantes e perfumes.Rohagir ° and Eudispert. Conventional additives such as preservatives and perfumes can be added to the gels.

As pastas são cremes e unguentos contendo pulverizados que absorvem secreções, tal como óxidos metálicos, por exemplo óxido de titânio ou óxido de zinco, e talco e/ou silicatos de alumínio cuja função é ligar a humidade ou secreções presentes.Pastes are creams and ointments containing sprays that absorb secretions, such as metal oxides, for example titanium oxide or zinc oxide, and talc and / or aluminum silicates whose function is to bind the moisture or secretions present.

As espumas são administradas a partir de recipientes pressurizados e são emulsões de óleo em ãgua líquida sob a forma de um aerosol, com hidrocarbonetos halogenados tal como clorof1uoro-a1 canos inferiores, por exemplo diclorodifluorometano e diclorotetraf1uoroetano que são usados como propulsores. Para a fase oleaginosa usam-se, entre outros, hidrocarbonetos, por exemplo óleo de parafina, alcoóis gordos, por exemplo, álcool cetílico, ésteres de ácido gordo, por exemplo miristato de isopropilo e/ou outras cêras. Como emu1sionantes usam-se, entre outros, misturas daqueles entre estes emu1sionantes que possuem propriedades essencialmente hidrofί 1 icas, tais como ésteres de ãcido gordo de polioxieti-, leno sorbitano (Tweens), e daqueles que possuem propriedades essencialmente lipofílicas, tais como ésteres de ácido gordo de sorbitano (Spams). Além destes ingredientes usam-se aditi-11vos convencionais tais como conservantes, etc.Foams are administered from pressurized containers and are oil-in-water emulsions in the form of an aerosol, with halogenated hydrocarbons such as chlorofluoro-a1 lower pipes, for example dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane which are used as propellants. For the oil phase, hydrocarbons are used, for example, paraffin oil, fatty alcohols, for example, cetyl alcohol, fatty acid esters, for example isopropyl myristate and / or other waxes. As emulsifiers, mixtures of those between these emulsifiers that have essentially hydrophilic properties, such as polyoxyethylene fatty acid esters (Tweens), and those that have essentially lipophilic properties, such as esters, are used, among others. sorbitan fatty acid (Spams). In addition to these ingredients, conventional additives such as preservatives, etc. are used.

As tinturas e soluções são em geral constituídas por uma base aquosa a qual são adicionados, entre outros, polialcoóis, por exemplo glicerol, glicoles e/ou polietileno glicol, como humidificadores para evitar as perdas de água e substâncias restauradas de gordura, por exemplo ésteres de ácido gordo com polietileno glicoles inferiores, isto ê, substâncias lipofílicas que são removidas da pele pelo etanol e, se necessário, outros assistentes e aditivos.Dyes and solutions generally consist of an aqueous base to which are added, among others, polyalcohols, for example glycerol, glycols and / or polyethylene glycol, as humidifiers to prevent water loss and restored fat substances, for example esters of fatty acid with lower polyethylene glycols, i.e., lipophilic substances that are removed from the skin by ethanol and, if necessary, other assistants and additives.

As preparações farmacêuticas para aplicação tópica são obtidas de forma conhecida, por exemplo mediante a dissolução ou suspensão do ingrediente activo na base ou em parte deste, se necessário. Quando se processa o ingrediente activo sob a forma de uma solução ele é geralmente dissolvido numa das duas fases antes do emulsionamento e quando se processa o ingrediente activo sob a forma de uma suspensão ele é misturado com parte da base antes do emulsionamento e depois adicionado ao que resta da formulação.Pharmaceutical preparations for topical application are obtained in a known manner, for example by dissolving or suspending the active ingredient in the base or in part thereof, if necessary. When the active ingredient is processed in the form of a solution it is usually dissolved in one of the two phases before emulsification and when the active ingredient is processed in the form of a suspension it is mixed with part of the base before emulsification and then added to the that remains of the formulation.

A superioridade em termos de eficiência do produto formulado consistindo por exemplo, numa combinação de miconazole, ácido salicílico e/ou ácido benzóico, que está incluída no objecto deste invento baseia-se na actividade antimicrobiana sinergística dos ingredientes.The superiority in terms of efficiency of the formulated product consisting, for example, in a combination of miconazole, salicylic acid and / or benzoic acid, which is included in the object of this invention is based on the synergistic antimicrobial activity of the ingredients.

Esta reivindicação é demonstrada em seguida.This claim is demonstrated below.

SinergiaSynergy

Quando se adicionam diversos componentes activos a uma formulação os seus efeitos podem serWhen several active components are added to a formulation, its effects can be

inibitórias, aditivos ou senergísticos. Um efeito sinergístico e, evidentemente o mais desejável uma vez que permite a utilização de dosagens mais baixas e o melhoramento da actividade para além e para cima dos efeitos individuais do medicamento.inhibitory, additive or senergistic. A synergistic effect and, of course, the most desirable since it allows the use of lower dosages and the improvement of activity beyond and above the individual effects of the medicine.

A capacidade de inibir o crescimento de fungos dos compostos antimocrobianos, especialmente antifúngicos, ou suas combinações, presente invento foi estudada através de medições das concentrações inibitórias mínimas e da taxa de destruição por zona de medições da inibição.The ability to inhibit the growth of fungi from antimocrobial compounds, especially antifungals, or combinations thereof, the present invention has been studied through measurements of minimum inhibitory concentrations and rate of destruction by zone of inhibition measurements.

Se se definir o termo Concentração Inibitória Fraccional (CIF) comoIf the term Fractional Inhibitory Concentration (CIF) is defined as

Concentração inibitória mínima (CIM) dos componentes activos no produto combina do (isto ê, o teste é realizado com dois ou três componentes activos em solução simultânea)Minimum inhibitory concentration (MIC) of the active components in the combined product (ie, the test is carried out with two or three active components in solution simultaneously)

CIF = Concentração inibitória mínima do componente activo por si só (isto é, o teste ê realizado apenas com um componente activo em solução) então 2CIF, o somatório das CIF de cada componente ê igual a um quando não há interacção entre componentes. Por outro lado, se existe sinergia a soma será inferior a um e a magnitude de 2CIF dará uma indicação da intensidade da interacção.CIF = Minimum inhibitory concentration of the active component alone (that is, the test is performed only with an active component in solution) then 2CIF, the sum of the CIF of each component is equal to one when there is no interaction between components. On the other hand, if there is synergy, the sum will be less than one and the magnitude of 2CIF will give an indication of the intensity of the interaction.

-13Concentrações Inibitórias Mínimas-13Minimum Inhibitory Concentrations

A concentração inibitória mínima (CIM) em pg/ml para o niconazole (usou-se sempre nitrato de miconazole), o ácido salicílico e o ácido benzóico isolados e em combinação é indicada na Tabela 1.The minimum inhibitory concentration (MIC) in pg / ml for niconazole (miconazole nitrate was always used), salicylic acid and benzoic acid alone and in combination are shown in Table 1.

Os dados recolhidos resultam dos métodos descritos adiante.The data collected results from the methods described below.

TABELA 1TABLE 1

Organ i smo Organ i smo MIC (pg/ml) MIC (pg / ml) CIF 5CIF CIF 5CIF nitrato de miconazole miconazole nitrate S. S. B. B. C. albicans C. albicans 4 - 8 4 - 8 - - - - - - 1365 1365 - - - - - - 680 680 0,25 0.25 200 200 - - 0,0625 +0,146 = 0,2 0.0625 +0.146 = 0.2 0,5 0.5 - - 200 200 0,125 + 0,294 = 0,389 0.125 + 0.294 = 0.389 0,25 0.25 100 100 100 100 0,063+0,07+0,15=0,28 0.063 + 0.07 + 0.15 = 0.28 T. mentagrophytes 1 T. mentagrophytes 1 - - - - - - 670 670 - - - - - - 310 310 0,5 0.5 200 200 - - 0,5 + 0,3 =0,8 0.5 + 0.3 = 0.8 0,06 0.06 - - 200 200 0,06 + 0,65 = 0,71 0.06 + 0.65 = 0.71 0,06 0.06 25 25 200 200 0,06+0,04+0,65= 0,75. 0.06 + 0.04 + 0.65 = 0.75. 0,25 0.25 200 200 50 50 0,25+0,3+0,16 = 0,71 0.25 + 0.3 + 0.16 = 0.71 S. aureus S. aureus 4 4 - - - -

S. = ácido salicílico , B. = ácido benzóicoS. = salicylic acid, B. = benzoic acid

Os valores da CIM dos compostos individuais correspondem aos esperados revelando o miconazole uma boa actividade enquanto que são necessárias concentrações muito mais elevadas de ácido benzõico e ácido salicílico, perto do limite da sua solubilidade em água, para originar uma CIM. Contudo, a inexistência de crescimento nas subculturas nas depressões indicam que concentrações dos ácidos benzõico e salicílico próximas dos valores de CIM são também organicidas enquanto que os efeitos do miconazole são essencialmente estáticas verificando-se um novo crescimento na subcultura.The MIC values of the individual compounds correspond to those expected, with miconazole showing good activity while much higher concentrations of benzoic acid and salicylic acid, close to the limit of its solubility in water, are required to give a MIC. However, the lack of growth in the subcultures in the depressions indicates that concentrations of benzoic and salicylic acids close to MIC values are also organic, while the effects of miconazole are essentially static, with new growth occurring in the subculture.

As CIM's de combinação de miconazole com ácido salicílico ou ácido benzóico ou ambos indicam a existência de algo mais que um efeito aditivo da actividade antimicrobiana e no que se refere a C. albicans a acção combinada foi muito superior à que existiria no caso aditivo como mostram as concentrações inibitórias fraccionais (CIF¹s). Também se observou que as concentrações muito inferiores às CIM's tinham um efeito significativo sobre o crescimento. Esta obser; vação de que todos os componentes actuam em conjunto para contribuir para um efeito antimicrobiano é particularmente importante no produto formulado em que a difusão de componentes individuais é 1 imitada.The MICs of combination of miconazole with salicylic acid or benzoic acid or both indicate the existence of something more than an additive effect of the antimicrobial activity and with regard to C. albicans the combined action was much superior to that which would exist in the additive case as shown fractional inhibitory concentrations (CIF ¹ s). It was also observed that concentrations much lower than MICs had a significant effect on growth. This obser; vation that all components act together to contribute to an antimicrobial effect is particularly important in the formulated product in which the diffusion of individual components is imitated.

A metodologia de determinação da actividade in vitro do miconazole, do ácido salicílico e do ácido benzóico Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes e Staphylococcus aureus ê descrita em seguida.The methodology for determining the in vitro activity of miconazole, salicylic acid and benzoic acid Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes and Staphylococcus aureus is described below.

Concentração Inibitória MínimaMinimum Inhibitory Concentration

1. Inoculado1. Inoculated

Usaram-se C. albicans N.C.Y.C. 610, T. mentagrohytes N.C.P.F. 80 e S. aureus N.C.T.C. 8532. 0 C. albicans foi obtida de um dia para o outro em MLS (Meio Líquido Sabouraud) a 32⁹ e o inoculado foi diluído para se obter aproximadamente 2 χ 10 referidos a uma contagem do total. T.C. albicans NCYC 610, T. mentagrohytes NCPF 80 and S. aureus NCTC 8532 were used. C. albicans was obtained overnight in MLS (Sabouraud Liquid Medium) at 32 ⁹ and the inoculum was diluted to obtain approximately 2 χ 10 referring to a count of the total. T.

mentagrophytes (miconidia) foi recolhido de uma cultura de 12 dias em SDA a 32⁹, que foi congelada e armazenada sob a forma de suspensão aquosa lavada até ser necessária, altura em que c á adequadamente diluída em MLS dando uma contagem de 2 χ 10 esporos/ml com base na contagem total. Uma cultura de S. aureus obtida de um dia para o outro (37⁹) em caldo Isosensitest (CIS) foi diluída na proporção de 1 para 500 em CIS.Mentagrophytes (miconidia) were collected from a 12-day culture in SDA at 32 ⁹ , which was frozen and stored in the form of a washed aqueous suspension until needed, at which point it is adequately diluted in MLS giving a count of 2 χ 10 spores / ml based on the total count. A S. aureus obtained from a culture overnight (37 ⁹⁾ Isosensitest broth (CIS) was diluted in the ratio 1 to 500 in CIS.

Determinou-se a contagem de viabilidade de todos os inoculados.The viability count of all inoculants was determined.

2. Soluções2. Solutions

Preparam-se em caldo diluições duplas de miconazole, ãcido salicílico e/ou ãcido benzóico. As concentrações mais elevadas de ácido salicílico e ácido benzóico, testou-se a concentração do composto na solução mediante a preparação de uma solução saturada que foi filtrada através de um filtro de menbrana de 0,45 pm. 0 filtrado, que foi usado para preparar duplas diluições para o teste das CIM's foi analisado mediante. CLAP (cromatografia líquida sob alta pressão). Usou-se como solvente para o miconazole DMF (0,5%) que esteve presente em todos os meios nesta concentração.Double dilutions of miconazole, salicylic acid and / or benzoic acid are prepared in broth. At the highest concentrations of salicylic acid and benzoic acid, the concentration of the compound in the solution was tested by preparing a saturated solution that was filtered through a 0.45 pm filter. The filtrate, which was used to prepare double dilutions for the MIC tests, was analyzed using. HPLC (high pressure liquid chromatography). It was used as a solvent for miconazole DMF (0.5%) which was present in all media at this concentration.

3. Procedimento de Teste in vitro3. In vitro test procedure

Determinaram-se as CIM's dos compostos individuais inoculando volumes de 100 ^1 nas depressões de uma placa microtitulada, adicionando um igual volume de inoculado e incubando as placas a 32⁹ no caso dos fungos e a 37^s no caso de S. aureus. Para determinar as CIM's de dois compostos prepararam-se soluções dos compostos com concentrações triplas das necessárias, adicionaram-se 75 jjI de composto e de inoculado às depressões de uma placa microtitulada e incubaram-se estas tal como se descreveu. Também se testaram sistemas de três componentes usando volumes de 50 ^1 para inocular as placas.They determined the MIC's of the individual compounds inoculating volumes of the depressions 100 ^ 1 of a microtiter plate, by adding an equal volume of inoculum and incubating the plates at 32 in the case of fungi ⁹ and 37 ^are in the case of S. aureus. To determine the MICs of two compounds solutions of the compounds were prepared with triple concentrations of those required, 75 µl of compound and inoculate were added to the microtiter plate dips and incubated as described. Three-component systems were also tested using 50 ^ 1 volumes to inoculate the plates.

ResultadosResults

Os resultados foram lidos após 24 h de incubação no caso de C. albicans e S. aureus e após 6 a 7 dias no caso de T. mentagrophytes. Os pontos extremos foram determinados visualmente e através de medições de “Densidade Optica usando um fotúmetro de detecção vertical a 450 nm. As leituras da densidade óptica tornaram possível o estudo dos efeitos de concentrações inferiores à CIM sobre o crescimento.The results were read after 24 h of incubation in the case of C. albicans and S. aureus and after 6 to 7 days in the case of T. mentagrophytes. The extreme points were determined visually and through “Optical Density measurements using a vertical detection photometer at 450 nm. The optical density readings made it possible to study the effects of concentrations below the MIC on growth.

A actividade antimicrobiana das formulações sob a forma de cremes também foi estudada mediante estimativas das zonas de inibição pelo seguinte processo:The antimicrobial activity of formulations in the form of creams was also studied by estimating the zones of inhibition by the following process:

1/Medição de Zonas de Inibição (placa propagação)1 / Measurement of Inhibition Zones (propagation plate)

Inoculam-se com aproximadamente 1 χ 10^ c.f. μ/ml de cada microrganismo a superfície de placas de agar (A.S.D. no caso dos fungos e A.T.S. no caso das bactérias) e deixou-se secar durante 30 minutos. Fizeram-se depressões no agar com um bover de cortiça número 3 e encheram-se com aproximadamente 100 mg de creme. Incubaram-se as placas de um dia para o outro (mais tempo no caso de fungos) a 32^s e mediram-se os diâmetros das zonas de inibição (Tabela 2).The surface of agar plates (ASD in the case of fungi and ATS in the case of bacteria) is inoculated with approximately 1 χ 10 ^ cf μ / ml of each microorganism and allowed to dry for 30 minutes. Depressions were made on the agar with a number 3 cork bover and filled with approximately 100 mg of cream. Plates were incubated overnight (longer in the case of fungi) at 32 ^s and the diameters of the zones of inhibition were measured (Table 2).

Organismos utilizados: Candida albicans , Trichophyton mentogrophytes, Staphy1ococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.Organisms used: Candida albicans, Trichophyton mentogrophytes, Staphy1ococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Uma comparação de todas as experiências de difusão em agar (Tabela 2) indica que MSB (Miconazole + ácido Salicílico + ácido Benzóico) ê mais eficaz que os outros, nomeadamente M (Miconazole) ou SB (ácido Salicílico + ácido Benzóico).A comparison of all agar diffusion experiments (Table 2) indicates that MSB (Miconazole + Salicylic acid + Benzoic acid) is more effective than the others, namely M (Miconazole) or SB (Salicylic acid + Benzoic acid).

Resultados compostos das formulações em cremeComposite results of cream formulations

MSBMSB

SBSB

D creme contendo miconazole e ácidos salicílico e benzóico creme contendo ácidos salicílico e benzóicoD cream containing miconazole and salicylic and benzoic acids cream containing salicylic and benzoic acids

Daktarin (miconazole a 2%) (creme preparado por Janssen Pharmaceuticals, Bélgica)Daktarin (2% miconazole) (cream prepared by Janssen Pharmaceuticals, Belgium)

M - miconazole a 2%M - 2% miconazole

TABELA 2TABLE 2

Organismo Body formulação em creme Zona de inibição (diâmetro em mm) cream formulation Inhibition zone (diameter in mm) MSB MSB SB SB M M D D C. albicans NCYC610 C. albicans NCYC610 (D 27 (D 27 17,7 17.7 9,2 9.2 17,2 17.2 (2) 33,7 (2) 33.7 24,7 24.7 16,7 16.7 39,8 39.8 (3) 29,3 (3) 29.3 * * 11,3 11.3 24,0 24.0 T. mentagrophytes NC0F80, pregermi- nado T. mentagrophytes NC0F80, pregermi- swim 55 55 38 38 30,5 30.5 43 43 T. mentagrophytes T. mentagrophytes (1) 54,3 (1) 54.3 52,5 52.5 37,8 37.8 43 43 NCPF80, miconidia NCPF80, miconidia (2) 49,0 (2) 49.0 55,3 55.3 45,3 45.3 40,8 40.8 (3) 80 (3) 80 * * 43,5 43.5 54 54 T. mentagrophytes T. mentagrophytes ATCC 18748 (resultados em placa de alastramento ) ATCC 18748 (spreading plate results) 52,3 52.3 50,3 50.3 41 ,8 41, 8 37 37 T. mentagrophytes T. mentagrophytes 56 56 54,6 54.6 28 28 ♦ ♦ C. albicans C. albicans 24 24 20 20 15,6 15.6 ♦ ♦ T. mentagrophytes T. mentagrophytes 44,6 44.6 34,9 34.9 ♦ ♦ 30,9 30.9 MSB v D e M significativo a um MSB v D and M significant to a nível de level of 0,05% 0.05% (abrev i aturas, (abbreviate atures,

ver atrás)see back)

MSB v SB significativo a um nível de 2,5% * = não determinadoMSB v SB significant at a level of 2.5% * = not determined

Estudos de difusãoDiffusion studies

A maior parte dos sistemas farmacêuticos consiste no ingrediente activo mais excipientes sendo consequentemente importante validar a actividade do composto nas formulações. No caso das aplicações tópicas é necessário que o composto se difunda para o exterior das formulações e usou-se um método de difusão em placa para determinar eficiência dos produtos. Os resultados são apresentados na Tabela 3.Most pharmaceutical systems consist of the active ingredient plus excipients and it is therefore important to validate the activity of the compound in the formulations. In the case of topical applications it is necessary that the compound diffuses out of the formulations and a diffusion method was used to determine the efficiency of the products. The results are shown in Table 3.

As formulações 1 a 7 têm todas uma base com a mesma composição mas os ingredientes têm composições diferentes. Os códigos são óbvios representando M2S3 Miconazole a 2% e ácido Salicílico a 3%. DJ significa Daktarin , Janssen e AJ significa Acnidazil, Janssen.Formulations 1 to 7 all have a base with the same composition but the ingredients have different compositions. The codes are obvious representing M2S3 2% Miconazole and 3% Salicylic acid. DJ means Daktarin, Janssen and AJ means Acnidazil, Janssen.

Um exame dos dados demonstra que, em média, para a gama de microrganismos estudados a formulação com miconazole, ácido benzóico e ácido salicílico tinha uma eficiência superior à das outras formulações. Note-se que nas comparações todas as formulações foram testadas ao mesmo tempo porque testes repetidos em diferentes dias dão origem a resultados diferentes mas as posições relativas permanecem essencialmente inalteradas.An examination of the data shows that, on average, for the range of microorganisms studied, the formulation with miconazole, benzoic acid and salicylic acid was more efficient than other formulations. Note that in the comparisons all formulations were tested at the same time because repeated tests on different days give rise to different results but the relative positions remain essentially unchanged.

Actividade antimicrobiana das formulações em creme contra uma gama de microrganismosAntimicrobial activity of cream formulations against a range of microorganisms

TABELA 3TABLE 3

Organismo Zonas de inibição (diâmetro em mm) das formulações em creme indicadas nas páginas 21a 24Organism Areas of inhibition (diameter in mm) of cream formulations listed on pages 21 to 24

1. 1. 2. 2. 3. 3. 4. 4. 5. 5. 6. 6. 7. 7. 8. 8. 9. 9. M2S3 M2S3 M2 M2 S3B6 S3B6 S3 S3 B6 B6 M2B6 M2B6 M2S3B6 M2S3B6 DJ AJ DJ AJ (C. albicans) (N.C.Y.C.610) (C. albicans) (N.C.Y.C.610) 15,3 15.3 9,2 9.2 17,7 17.7 0 0 11,2 11.2 23 23 27 27 17,2 * 17.2 * T. mentagrophytes (NCPF80), pregerminado T. mentagrophytes (NCPF80), pregerminated 34 34 34,5 34.5 38 38 27,3 27.3 37,3 37.3 47,5 47.5 55 55 43 43 * * T. mentagrophytes (NCPF80), micronidia T. mentagrophytes (NCPF80), micronidia 31,5 31.5 37,8 37.8 52,5 52.5 22,5 22.5 42 42 51,3 51.3 54,3 54.3 43 43 ♦ ♦ S. aureus (NCTC6749 placas ASD) S. aureus (NCTC6749 ASD cards) 49,3 49.3 24,5 24.5 42,8 42.8 43,2 43.2 34,2 34.2 36 36 48,9 48.9 30,2 20,3 30.2 20.3 Ps. aeruglnosa (NCTC10332, placas ASD) Ps. aeruglosa (NCTC10332, ASD cards) 11,8 11.8 0 0 21,3 21.3 14,3 14.3 14,8 14.8 16,7 16.7 20,8 20.8 12,7 0 12.7 0 C. albicans (NCYC610) C. albicans (NCYC610) 33,3 33.3 16,7 16.7 24,7 24.7 11,2 11.2 21,5 21.5 33,3 33.3 33,7 33.7 39,8 20,3 39.8 20.3 T. mentagrophytes (ATCC18748) T. mentagrophytes (ATCC18748) 50,5 50.5 41,8 41.8 50,3 50.3 28,3 28.3 47,8 47.8 54,2 54.2 52,3 52.3 37 37 32 32 T. mentagrophytes (NCPF80) T. mentagrophytes (NCPF80) 61,8 61.8 45,3 45.3 55,3 55.3 36,8 36.8 45,8 45.8 60,3 60.3 49,0 49.0 40,8 33 40.8 33

* = não determinado, M = miconazole (%), B = ácido benzóico (%), salicílico, DJ = Daktarin® (Janssen), AJ = Acnidazi^ (Janssen)* = not determined, M = miconazole (%), B = benzoic acid (%), salicylic, DJ = Daktarin® (Janssen), AJ = Acnidazi ^ (Janssen)

S = ácidoS = acid

-21Formulações em creme testadas (preparadas da forma descrita nos Exemplos 4 a 6)-21Cream formulations tested (prepared as described in Examples 4 to 6)

CREME 1CREAM 1

Composição Composition 1 1 Parafina mole branca White soft paraffin 23,75 23.75 Propilenoglicol Propylene glycol 11,4 11.4 Álcool cetostearí1ico Cetostearyl alcohol 23,75 23.75 Cetrimida Cetrimide 0,95 0.95 Meti 1parabeno Meti 1paraben 0,025 0.025 Propi1parabeno Propi1paraben 0,015 0.015 Agua Water 35,15 35.15 Nitrato de miconazole Miconazole nitrate 2,0 2.0 Acido salicílico Salicylic acid 3,0 3.0 Acido benzôico Benzoic acid 0,0 0.0

CREME 2CREAM 2

Composição Composition % % Parafina mole branca White soft paraffin 24,5 24.5 Propileno glicol Propylene glycol 11-,75 11-, 75 Álcool cetostearí1ico Cetostearyl alcohol 24,5 24.5 Cetrimi da Cetrimi da 0,98 0.98 Metilparabeno Methylparaben 0,025 0.025 Propilparabeno Propylparaben 0,015 0.015 Agua Water 36,25 36.25 Nitrato de miconazole Miconazole nitrate 2,0 2.0 Acido salicí1ico Salicylic acid 0 0 Acido benzóico Benzoic acid 0 0

CREME 3CREAM 3

Composição Composition % % Parafina mole branca White soft paraffin 22,75 22.75 Propileno glicol Propylene glycol 10,92 10.92 Álcool cetostearí1ico Cetostearyl alcohol 22,75 22.75 Cetrimida Cetrimide 0,91 0.91 Metilparabeno Methylparaben 0,025 0.025 Propilparabeno Propylparaben 0,015 0.015 Agua Water 33,67 33.67 Nitrato de miconazole Miconazole nitrate 0,0 0.0 Acido salicílico Salicylic acid 3,0 3.0 Acido benzóico Benzoic acid 6,0 6.0

-23- -23- CREME 4 CREAM 4 Composição Composition % % Parafina mole branca White soft paraffin 24,25 24.25 Propilenoglicol Propylene glycol 11 ,64 11, 64 Álcool cetostearítico Ketostearitic alcohol 24,25 24.25 Cetrimida Cetrimide 0,97 0.97 Met i 1 parabeno Met i 1 paraben 0,025 0.025 Propi1parabeno Propi1paraben 0,015 0.015 Agua Water 35,89 35.89 Nitrato de miconazole Miconazole nitrate 0,0 0.0 Acido sal ici1ico Acidic acid salt 3,0 3.0 Acido benzôico Benzoic acid CREME 5 CREAM 5 0,0 0.0 Compos i ção Compositions % % Parafina mole branca White soft paraffin 23,5 23.5 Propilenoglicol Propylene glycol 11,28 11.28 Álcool cetostearí1ico Cetostearyl alcohol 23,5 23.5 Cetrimida Cetrimide 0,94 0.94 Metilparabeno Methylparaben 0,025 0.025 Prop ilparabeno Prop ilparaben 0,015 0.015 Agua Water 34,78 34.78 Nitrato de miconazole Miconazole nitrate 0,0 0.0 Acido salici1ico Salicylic acid 0,0 0.0 Acido benzôico Benzoic acid 6,0 6.0

CREME 6 CREAM 6 Composição Composition % % Parafina mole branca White soft paraffin 23,0 23.0 Propilenoglicol Álcool cetostearí1ico Propylene glycol Cetostearyl alcohol 1 1 ,04 23,0 1 1, 04 23.0 Cetrim ida Cetrim going 0,92 0.92 Metilparabeno Propilparabeno Agua Nitrato de miconazole Methylparaben Propylparaben Water Miconazole nitrate 0,025 0,015 34,04 2,0 0.025 0.015 34.04 2.0 Acido sal icí 1 ico Ionic salt acid 0,0 0.0 Acido benzóico Benzoic acid 6,0 CREME 7 6.0 CREAM 7 Compos i ção Compositions % % Parafina mole branca White soft paraffin 22,25 22.25 Propi1enog1i co1 Álcool cetostearí1ico Propi1enog1i co1 Cetostearyl alcohol 10,68 22,25 10.68 22.25 Cetrimida Cetrimide 0,89 0.89 Metilparabeno Prop ilparabeno Methylparaben Prop ilparaben 0,025 0,015 0.025 0.015 Agua Water 32,93 (D 32.93 (D Nitrato de miconazole Miconazole nitrate 2,0 2.0 Acido sal icí 1 ico Ionic salt acid 3,0 3.0 Acido benzóico Benzoic acid 6,0 6.0

(5)(5)

Creme 8 Daktarin^ (Janssen), Nitrato de miconazole a 2%, em pesoCream 8 Daktarin ^ (Janssen), 2% miconazole nitrate by weight

Creme 9 Acnidazil^ (Janssen), nitrato de miconazole a 2%, emCream 9 Acnidazil ^ (Janssen), 2% miconazole nitrate, in

peso, e peróxido de benzoílo a 5%, em peso (D alterado para 0,1% de miconazole sem perda de eficáciaweight, and benzoyl peroxide 5% by weight (D changed to 0.1% miconazole without loss of effectiveness

Actividade fungicida do miconazole com os ácidos salicílico e/ou benzôicoFungicidal activity of miconazole with salicylic and / or benzoic acids

As subculturas de testes de CIM para determinar a CBM (concentração bacteriana mínima) sugerem que o ácido benzôico e o ácido salicílico exibem activida de fungicida quando em concentrações apenas ligeiramente superiores às CIM¹s. A acção organicida dos constituintes activos foi testada em relação a miconidia usando o procedimento da taxa de destruição.Subcultures of MIC tests to determine CBM (minimum bacterial concentration) suggest that benzoic acid and salicylic acid exhibit fungicide activity when at concentrations only slightly higher than MICs ¹ s. The organic action of the active constituents was tested for myonidia using the destruction rate procedure.

Concentrações superiores ou iguais a 20 ^jg/ml de miconazole eram fungicidas no decurso de 24 H enquanto que os ácidos benzôico e salicílico eram fungicidas em concentrações de 400-600 pg/ml.Concentrations greater than or equal to 20 µg / ml of miconazole were fungicidal over 24 H while benzoic and salicylic acids were fungicidal in concentrations of 400-600 pg / ml.

A combinação de concentrações inferiores no decurso de um periodo de estudo de 6h mostrou que o ácido salicílico melhorava a actividade fungicida tanto de 20 como de 10 pg/ml de miconazole. Combinações de ácidos sali cílico e benzôico com miconazole originaram uma actividade fungicida melhorada.The combination of lower concentrations over a 6h study period showed that salicylic acid improved the fungicidal activity of both 20 and 10 pg / ml miconazole. Combinations of salicylic and benzoic acids with miconazole gave improved fungicidal activity.

A actividade contra esporos pode ser esporostática ou esporocida o que pode ser determinado por exame da % de germinação na presença dos ingredientes activos e comparação com a capacidade de formação de colónias uma vez removidos os ingredientes activos (Tabela 4). 0 miconazole isolado (10 pg/ml) e a ácido salicílico (200 pg/ml) ou combinações destes dois eram esporostáticas uma vez que a gerThe activity against spores can be sporostatic or sporocidal, which can be determined by examining the% germination in the presence of the active ingredients and comparison with the ability to form colonies once the active ingredients are removed (Table 4). The isolated miconazole (10 pg / ml) and salicylic acid (200 pg / ml) or combinations of these two were sporostatic since the germ

-26minação era inibida mantendo-se qs esporos viáveis.-26minion was inhibited by maintaining viable spores.

Efeito do ácido salicilico e do rniconazole sobre a viabilidade e % de germinação de T. mentagrophytes (miconidia)Effect of salicylic acid and rniconazole on viability and% germination of T. mentagrophytes (miconidia)

TABELA 4TABLE 4

CombinaçãoCombination

Viabilidade no ins- (cfu/ml) tante ., .Viability in ins- (cfu / ml) tant.,.

(n) % germinação no _pH instante (h)(n)% germination at instant _pH (h)

6 6 24 24 6 6 24 24 controlo control V V X X 10⁵ 10 ^{5 2}/^{4 2/4} X X 10⁵ 10 ⁵ 12 12 65 65 - - MIO MIO 5,9 5.9 X X 10⁵ 10 ⁵ 7,0 7.0 X X 10“ 10 " 9 9 11 11 5.88 5.88 M1O/S M1O / S 200 200 8_?38 _? 3 X X IO¹*IO ¹ * 2,3 2.3 X X 10* 10 * 6 6 16 16 5.41 5.41 M10/S M10 / S 400 400 0 0 0 0 4 4 13 13 5.06 5.06 M2O M2O 3.3 ) 3.3 ) X X 10⁵ 10 ⁵ 4,6 4.6 X X 10⁵ 10 ⁵ 7 7 5 5 5,84 5.84 M20/S M20 / S 200 200 2,2 2.2 X X IO IO 5,3 5.3 X X 10³ 10 ³ 8 8 13 13 5,41 5.41 M20/S M20 / S 400 400 0 0 0 0 9 9 12 12 5.07 5.07 S 200 S 200 4.8 4.8 X X IO⁵ IO ⁵ 1,2 1.2 X X 10⁵ 10 ⁵ 12 12 41 41 5,43 5.43 S 400 S 400 0 0 0 0 14 14 14 14 5,08 5.08

M = rniconazole, S = ácido salicilico cM = rniconazole, S = salicylic acid c

Contagem inicial para T_Q = 7,9 χ 10 cfu/ml. Resultados lidos no proprio dis.Initial count for T _Q = 7.9 χ 10 cfu / ml. Results read on the device itself.

Testaram -se concentrações diferentes de rniconazole na formulação em creme contra T. mentogrophytes (Tabela 5). As formulações contendo MSB eram todas significativamente superiores às formulações contendo SB. O creme MSB a 2% era signifIcativamente superior a todos os outros testados enquanto que concentrações de miconazole entre 0,1 e 1% não eram significativamente diferentes entre si mas eram significativamente superiores a SB e os produtos de marp ca registada contendo micanozole a 2% (Daktarin ).Different concentrations of rniconazole were tested in the cream formulation against T. mentogrophytes (Table 5). Formulations containing MSB were all significantly superior to formulations containing SB. The 2% MSB cream was significantly higher than all the others tested, while miconazole concentrations between 0.1 and 1% were not significantly different from each other but were significantly higher than SB and the registered marking products containing 2% micanozole (Daktarin).

Efeito da concentração de miconazole em formulações em creme contendo os ácidos salicilico (3%) e benzóico (6%) contra T. mentagrophytesEffect of miconazole concentration in cream formulations containing salicylic acid (3%) and benzoic acid (6%) against T. mentagrophytes

TABELA 5TABLE 5

Creme Diâmetro ôas zonas de inibição (^ram)Cream Diameter of the zones of inhibition ( ^ram )

1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 Média Average S. S. D. D. 1 . 1 . Miconazole Miconazole 2 2 O> /o O> /O 46 46 44 44 45.5 45.5 45 45 ,5 , 5 44,6 44.6 b B 39 39 2. 2. Miconazole Miconazole 1 1 <7 zo <7 zo 40 40 40 z 40 z 5 5 43 43 44,5 44.5 ,44 , 44 42_;242 _; 2 b B 89 89 3. 3. Miconazole Miconazole 0, 0, .5 % .5% 40, 40, 5 5 40, 40, 5 5 40,5 40.5 44 44 42 42 41 _f 841 _f 8 b B 44 44 4. 4. Miconazole Miconazole 0. 0. .25 7o .25 7th ⁴²; ⁴² ; 5 5 40, 40, 5 5 40 40 42 42 39 39 40_z840 _z 8 b B 44 44 5. 5. Miconazole Miconazole 0. 0. , 1 % , 1 % «2, "2, 5 5 40, 40, 5 5 40,5 40.5 40 40 42. 42. 5 5 41,2 41.2 b B 20 20 6. 6. Miconazole Miconazole 0 0 0,- 7o 0, - 7th 34 34 36 36 35,5 35.5 35 35 34 34 34_;934 _; 9 89 89 7. 7. Miconazole Miconazole 2 2 0/ /0 0 / / 0 5 5 30 30 31 31 29 29 NT NT 30,9 30.9 93 93

(Daktarin) desafio de T. mentagrophytes foi de 7,5 χ(Daktarin) T. mentagrophytes challenge was 7.5 χ

Significância (0,05%)Significance (0.05%)

Teste múltiplo (Neuman Keuls) para significância 0,05 vs 2,3,4,5,6,7 vs 3,4,5 vs 6,7 vs 4,5 vs 6,7 vs 5 vs 6,7 diferença significativa não há diferença significativa diferença significativa não há diferença significativa diferença significativa não há diferença significativa diferença significativa vs 6,7 vs 7 diferença diferença significativa significativaMultiple test (Neuman Keuls) for significance 0.05 vs 2,3,4,5,6,7 vs 3,4,5 vs 6,7 vs 4,5 vs 6,7 vs 5 vs 6,7 significant difference no no significant difference significant difference no significant difference significant difference no significant difference significant difference vs 6.7 vs 7 difference significant significant difference

A Tabela 5 mostra que o efeito sj_ nergístico é mantido ao longo de uma gama muito vasta de concentrações de miconazole.Table 5 shows that the synergistic effect is maintained over a very wide range of miconazole concentrations.

2. A sinergia é demonstrada tam bém pelos dados cinéticos apresentados na Tabela 6.2. Synergy is also demonstrated by the kinetic data presented in Table 6.

Taxa de destruição de T. mentagrophytes (miconidia) por miconazole (M) isolado e em combinação com ácido benzóico e ácido salicílicoDestruction rate of T. mentagrophytes (miconidia) by miconazole (M) alone and in combination with benzoic acid and salicylic acid

TABELA 6TABLE 6

Tempo (hrs) Time (hrs) M20 M20 M20+S 200 M20 + S 200 M20+B 200 M20 + B 200 MIO MIO M10+S 200 M10 + S 200 M10+B 200 M10 + B 200 1 1 lxlO⁵ lxlO ⁵ Ι,ΙχΙΟ⁵ Ι, ΙχΙΟ ⁵ 6,7x10* 6.7x10 * 2,0xl0⁵ 2,0xl0 ⁵ 1,3xl0⁵ 1.3x0 ⁵ l,2xlO⁵ l, 2xlO ⁵ 2 2 3.3x10* 3.3x10 * 1,2x10* 1.2x10 * 2 j 3x10* 2 j 3x10 * 9,2x10* 9.2x10 * 5,8x10* 5.8x10 * 4.2x10* r 4.2x10 * r 4 4 2,2x10* 2.2x10 * l,8xl0³ 1.8x0 ³ 1,9x10* 1.9x10 * Ι,όχΙΟ⁵ Ι, όχΙΟ ⁵ 1,5x10* 1.5x10 * 2,5x10* 2.5x10 * 6 6 i,4xio* i, 4xio * 5,0xl0² 5.0xl0 ² 1,2x10* 1.2x10 * 7,5x10* 7.5x10 * 8,3xl0³ 8.3x0 ³ 2,6x10* 2.6x10 * 24 24 8,3xl0² 8.3x0 ² 0 0 4,2xl0² 4,2xl0 ² 2,3x10* 2.3x10 * 3,3xl0² 3.3xl0 ² 1,7x10* 1.7x10 * pH pH antes before 5,98 5.98 5,57 5.57 5, 50 5, 50 5,94 5.94 5,54 5.54 5,49 5.49 depois after 5,95 5.95 5, 54 5, 54 5, 50 5, 50 5,93 5.93 5,53 5.53 5,48 5.48

S = ácido salicílico, B = ácido benzóico 5S = salicylic acid, B = benzoic acid 5

Contagem inicial para t = 5,9 χ 10 cfu/mlInitial count for t = 5.9 χ 10 cfu / ml

Todas as soluções são preparadas de véspera em MLS* (MLS + 0,5% DMF) para permitir a completa dissolução.All solutions are prepared the day before in MLS * (MLS + 0.5% DMF) to allow complete dissolution.

-300,1 ml de miconidia Trichophyton mentagrophytes perfizeram 9,9 ml de amostra (supondo T. ment.-300.1 ml of Micronidia Trichophyton mentagrophytes made up 9.9 ml of sample (assuming T. ment.

O a 1 χ 10 cfu/ml). Efectuou-se uma contagem de viabilidade na solução de esporos para testar a contagem. Todos os volumes de 0,1 ml foram medidos com uma pipeta de 100 ul.0 to 1 χ 10 cfu / ml). A viability count was performed on the spore solution to test the count. All 0.1 ml volumes were measured with a 100 µl pipette.

As amostras foram mantidas a 32^eC durante toda a experiência.The samples were kept at 32 ^and C throughout the experiment.

Removeu-se 1 ml apôs 1, 2, 4, 6, 24 horas e efectuou-se uma contagem de viabilidade.1 ml was removed after 1, 2, 4, 6, 24 hours and a viability count was performed.

Efectuaram-se diluições em série em água com peptona a 0,1% e retiraram-se da placa para ASD usando o método de Miles e Migra. As placas foram examinadas apôs 6 e 14 dias.Serial dilutions were made in water with 0.1% peptone and removed from the plate for ASD using the method of Miles and Migra. The plates were examined after 6 and 14 days.

AmostraSample

ConcentraçãoConcentration

1 1 M20 M20 pg/ml pg / ml 2 2 M20 M20 + S 200 pg/ml + S 200 pg / ml 3 3 M20 M20 + B 200 pg/ml + B 200 pg / ml 4 4 M10 M10 pg/ml pg / ml 5 5 M10 M10 + S 200 pg/ml + S 200 pg / ml 6 6 M10 M10 + B 200 pg/ml + B 200 pg / ml

S = ácido salicílico B = ácido benzóicoS = salicylic acid B = benzoic acid

A CIM também actuou ao mesmo tempo, (em MLS*) sobre o miconazole.The CIM also acted at the same time (in MLS *) on miconazole.

Concentrações de miconazole: - 4, 2, 1, 0,5, 0,25, 0,125 pg/ml (duplica).Miconazole concentrations: - 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125 pg / ml (doubles).

-31Adicionaram-se 0,1 ml de miconidia-31 0.1 ml of miconidia were added

T. ment. para dar origem a uma concentração final de aproxima, damente 1 χ 10⁵ cfu/ml (mesma amostra de esporos que atrãs).T. ment. to give a final concentration of approximately 1 χ 10 ⁵ cfu / ml (same spore sample as above).

invento é ilustrado pelos seguir^ tes exemplos que não pretendem limitar de qualquer forma o seu âmbito.The invention is illustrated by the following examples which are not intended to limit its scope in any way.

EXEMPLO 1EXAMPLE 1

Preparou-se do seguinte modo um pó contendo 2% de nitrato de miconazole, 2% de ãcido salicílico e 3% de ácido benzóico:A powder containing 2% miconazole nitrate, 2% salicylic acid and 3% benzoic acid was prepared as follows:

ComposiçãoComposition

Nitrato de miconazoleMiconazole nitrate

Acido salicílicoSalicylic acid

Acido benzóicoBenzoic acid

Sílica amorfaAmorphous silica

Talco purificado e micronizado %Purified and micronized talc%

% %%%

0,1% para perfazer 100% nitrato de miconazole, o ácido salicílico e o ãcido benzóico são micronizados na presença de sílica amorfa. A mistura microfina é então adicionada em pe quenas quantidades ao talco micronizado e purificado. Prossegue-se a misturação atê se obter um produto homogéneo.0.1% to make 100% miconazole nitrate, salicylic acid and benzoic acid are micronized in the presence of amorphous silica. The microfine mixture is then added in small amounts to the micronized and purified talc. Mixing is continued until a homogeneous product is obtained.

-32EXEMPLO 2-32EXAMPLE 2

Preparou-se do seguinte modo uma formulação sob a forma de aerosol contendo 3% de nitrato de miconazole, 5% de ácido salicílico e 6% de ácido benzóico:An aerosol formulation containing 3% miconazole nitrate, 5% salicylic acid and 6% benzoic acid was prepared as follows:

ComposiçãoComposition

Nitrato de miconazole Miconazole nitrate 3 3 % % Acido salicílico Salicylic acid 5 5 % % Acido benzóico Benzoic acid 6 6 % % Tween 80 Tween 80 0,1 0.1 % % Sílica amorfa Amorphous silica 0,1 0.1 % %

Hidrocarboneto gs. desodorizadoHydrocarbon gas. deodorized

Preparou-se uma mistura microfina de nitrato de miconazole, ácido salicílico, ácido benzóico e sílica amorfa tal como para a formulação em pó. Pulverizou-se Tween 80 sob a forma de uma solução alcoólica fraca a interva^ los para permitir um depósito uniforme e a evaporação do veículo. 0 pó revestido a Tween 80 é então suspenso na mistura com hidrocarboneto desodorizado e embalado segundo técnicas usuais. A mistura de hidrocarboneto é escolhida de modo a ser inflamável com aditivos adequados.A microfine mixture of miconazole nitrate, salicylic acid, benzoic acid and amorphous silica was prepared as for the powder formulation. Tween 80 was sprayed as a weak alcohol solution at intervals to allow uniform deposition and evaporation of the vehicle. The powder coated with Tween 80 is then suspended in the mixture with deodorized hydrocarbon and packaged according to usual techniques. The hydrocarbon mixture is chosen to be flammable with suitable additives.

-33EXEMPLO 3-33EXAMPLE 3

Preparou-se do seguinte modo uma formulação em loção contendo 1% de nitrato de miconazole, 3% de ácido salicílico e 6% de ácido benzóico:A lotion formulation containing 1% miconazole nitrate, 3% salicylic acid and 6% benzoic acid was prepared as follows:

Compos i çãoCompositions

Nitrato de miconazoleMiconazole nitrate

Acido salicílicoSalicylic acid

Acido benzóicoBenzoic acid

ButilhidroxitoluenoButylhydroxytoluene

DietiltoluamidaDiethyltoluamide

Polietilenoglicol 400 %Polyethylene glycol 400%

% %%%

% %%%

para perfazer 100%to make up 100%

Dissolvem-se o nitrato de miconazole, o ácido salicílico e o ácido benzóico em metade do po 1ietilenoglicol 400 e do butilhidroxitolueno e adicionou-se dietiltoluamida até se obter uma solução límpida. Adicionou-se então o restante o polietilenoglicol 400 até perfazer o peso final.Miconazole nitrate, salicylic acid and benzoic acid are dissolved in half of the polyethylene glycol 400 and butylhydroxytoluene and diethyl toluamide was added until a clear solution was obtained. The remainder was then added with polyethylene glycol 400 until the final weight was made.

-34EXEMPLO 4-34EXAMPLE 4

Preparou-se do seguinte modo uma formulação em creme contendo 2% de nitrato de miconazole, 3% de ácido salicílico e 6% de ácido benzóico:A cream formulation containing 2% miconazole nitrate, 3% salicylic acid and 6% benzoic acid was prepared as follows:

ComposiçãoComposition

Parafina mole branca White soft paraffin 22,25 % 22.25% Propileno glicol Propylene glycol 10,68 % 10.68% Álcool cetostearí1ico Cetostearyl alcohol 22,25 % 22.25% Cetrimida Cetrimide 0,89 % 0.89% Metilparabeno Methylparaben 0,025 % 0.025% Propilparabeno Propylparaben 0,015 % 0.015% Agua Water 32,93 % 32.93% Nitrato de miconazole Miconazole nitrate 2,0 % 2.0% Acido salicílico Salicylic acid 3,0 % 3.0% Acido benzóico Benzoic acid 6,0 % Pode usar-se uma técnica de fusão 6.0% A fusion technique can be used

ou dispersão. Misturam-se a parafina mole branca, o propileno glicol e o álcool cetostearí1ico e aquecem-se até se obter um fluido viscoso uniforme. 0 nitrato de miconazole, o ácido salicílico e o ácido benzóico são dissolvidos no líquido em coji junto cornos parabenos. A cetrimida ê dissolvida em parte da ãgua aquecida até 60⁹C e rapidamente adicionada à fase oleo sa. Obtem-se um creme homogéneo. Adiciona-se a restante ãgua e prossegue-se homogeneização da mistura.or dispersion. White soft paraffin, propylene glycol and ketostearyl alcohol are mixed and heated until a uniform viscous fluid is obtained. Miconazole nitrate, salicylic acid and benzoic acid are dissolved in the liquid together with parabens. Cetrimide is dissolved in part of the water heated to 60 ⁹ C SA and quickly added to the oil phase. A homogeneous cream is obtained. The remaining water is added and the mixture is homogenized.

-35EXEMPLO 5-35EXAMPLE 5

Preparou-se uma formulação em creme contendo 2% de nitrato de miconazole e 3% de ácido salicílico pelo processo descrito no Exemplo 4 usando:A cream formulation containing 2% miconazole nitrate and 3% salicylic acid was prepared by the process described in Example 4 using:

ComposiçãoComposition

Parafina mole brancaWhite soft paraffin

Propilenoglicol Álcool cetostearί1icoPropylene glycol Ketostearolic alcohol

CetrimidaCetrimide

MetilparabenoMethylparaben

Propi1pa rabeno AguaRabbi Propi1pa Agua

Nitrato de miconazoleMiconazole nitrate

Acido salicílicoSalicylic acid

23,75 % 11,4% 23,75 %23.75% 11.4% 23.75%

0,95 % 0,025 % 0,015 %0.95% 0.025% 0.015%

35,15 % 2,0 % 3,0 %35.15% 2.0% 3.0%

EXEMPLO 6EXAMPLE 6

Preparou-se uma formulação em cre me contendo 2% de nitrato de miconazole e 6% de ácido benzôicq pelo processo descrito no Exemplo 4 usando:A cream formulation containing 2% miconazole nitrate and 6% benzoic acid was prepared by the process described in Example 4 using:

Composição Composition Parafina mole branca White soft paraffin 23,0 % 23.0% Propilenoglicol Propylene glycol 11,04 % 11.04% Álcool cetostearí1ico Cetostearyl alcohol 23,0 % 23.0% Cetrimida Cetrimide 0,92 % 0.92% Metilparabeno Methylparaben 0,025 % 0.025% Propilparabeno Propylparaben 0,015 % 0.015% Agua Water 34,04 % 34.04% Nitrato de miconazole Miconazole nitrate 2,0 % 2.0% Acido salicílico Salicylic acid 0,0 % 0.0% Acido benzôico Benzoic acid 6,0 % 6.0%

EXEMPLO 7EXAMPLE 7

Preparou-se do seguinte modo uma formulação em creme contendo 2% de clotrinazole, 3% de Scido salicílico e 6% de ácido benzôico:A cream formulation containing 2% clotrinazole, 3% salicylic acid and 6% benzoic acid was prepared as follows:

ComposiçãoComposition

Parafina mole branca Propilenoglicol Álcool cetostearí1icoWhite soft paraffin Propylene glycol Ketostearyl alcohol

22,25 % 10,68 % 22,25 %22.25% 10.68% 22.25%

Cetrimida 0,89 %Cetrimide 0.89%

Meti1parabeno 0,025 %Meti1paraben 0.025%

Propi1parabeno 0,015 %Propi1paraben 0.015%

Agua 32,93 %Water 32.93%

Clotrinazole 2,00%Clotrinazole 2.00%

Acido salicílico 3,00%Salicylic acid 3.00%

Acido benzóico 6,00 %Benzoic acid 6.00%

Tal como no Exemplo 4, pode usar-se uma técnica de fusão ou de dispersão. Misturam-se a parafina mole branca, o propilenoglicol e o Slcool cetostearί1ico e aquecem-se até se obter um fluido viscoso uniforme. Dissolvem-se o c1otrimazole, o ácido salicílico e o ácido benzóico no líquido em conjunto com os parabenos. A cetrimida ê disso/ vida em parte da água aquecida até 60^QC e adicionada à fase oleosa sob agitação rápida. Obtem-se um creme homogéneo. Adiciona-se a restante água e prossegue-se a homogeneização da mistura.As in Example 4, a melting or dispersing technique can be used. White soft paraffin, propylene glycol and Ketostearolic alcohol are mixed and heated until a uniform viscous fluid is obtained. C1otrimazole, salicylic acid and benzoic acid are dissolved in the liquid together with the parabens. Cetrimide is addition / life of the ^Q water heated to 60 C and added to the oil phase with rapid stirring. A homogeneous cream is obtained. The remaining water is added and the mixture is homogenized.

EXEMPLO 8EXAMPLE 8

Preparou-se uma formulação em cre me contendo 2% de clotrimazole e 3% de ácido salicílico pelo processo descrito no Exemplo 7 usando:A cream formulation containing 2% clotrimazole and 3% salicylic acid was prepared by the process described in Example 7 using:

ComposiçãoComposition

Parafina mole branca Propileno glicol Álcool cetostearí1icoWhite soft paraffin Propylene glycol Ketostearyl alcohol

CetrimidaCetrimide

Metilparabeno Propilparabeno AguaMethylparaben Propylparaben Water

ClotrimazoleClotrimazole

Acido salicílicoSalicylic acid

23,75 % 11,40 % 23,75 %23.75% 11.40% 23.75%

0,95 % 0,025 % 0,015 %0.95% 0.025% 0.015%

35,15 % 2,00 % 3,00 %35.15% 2.00% 3.00%

EXEMPLO 9EXAMPLE 9

Preparou-se uma formulação em creme contendo 2% de clotrimazole e 6% de ácido benzôico pelo processo descrito no Exemplo 7 usando:A cream formulation containing 2% clotrimazole and 6% benzoic acid was prepared by the procedure described in Example 7 using:

ComposiçãoComposition

Parafina mole branca 23,00 %White soft paraffin 23.00%

Propilenoglicol 11,04 %Propylene glycol 11.04%

Álcool cetostearí1ico 23,00 %Cetostearyl alcohol 23.00%

Cetrimida 0,92 %Cetrimide 0.92%

Metilparabeno 0,025 %Methylparaben 0.025%

Propilparabeno 0,015 %Propylparaben 0.015%

34,04 % 2,00 % 0,00 %34.04% 2.00% 0.00%

AguaWater

C1otrimazoleC1otrimazole

Acido salicílicoSalicylic acid

Acido benzóicoBenzoic acid

6,006.00

Claims (6)

REIVINDICAÇÕES:CLAIMS: 1^â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica antimicrobiana para uso tópico caracterizado por se fazer reagir um composto antimicrobianamente activo seleccionado entre os quais constituem o grupo de composto contendo na sua molécula um imidazole substituído com alquilo inferior, caracterizado pela fórmula I èi1 ^â . - Process for the preparation of an antimicrobial pharmaceutical composition for topical use, characterized by reacting an antimicrobial active compound selected from among the group of compounds containing in its molecule an imidazole substituted with lower alkyl, characterized by the formula I èi d) em que pelo menos um dos substituíntes R₁, Rg e Rg representa um átomo de halogéneo e os outros representam átomos de hidrogénio, ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente acei_ tável deste composto ou um composto com a fórmula II (II) / \ • · íl em que R₄ representa um átomo de halogéneo, com um ou mais ácidos benzóicos facultativamente substituídos e, facultativamente se misturar a combinação obtida com qs suportes farmacêuticos ou agentes auxiliares usuais.d) wherein at least one of the substituents R ₁ , Rg and Rg represents a halogen atom and the others represent hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of this compound or a compound of formula II (II ) / \ • · íl where R ₄ represents a halogen atom, with one or more benzoic acids optionally substituted and, optionally if the combination obtained is mixed with the usual pharmaceutical supports or auxiliary agents. 2³. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica antimicrobiana para uso tópico de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por a combinação que ela contém ser constituída por um composto com a fórmula I em que pelo menos um dos substituintes Rp R? e R₃ representa um átomo de cloro e os outros representam átomos de hidrogénio ou por um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável deste composto, tal como, por exemplo, miconazol (R₁=R₂=C1; R₃=H), iconazol (R₃ = Cl; R₃ =H) e isoconazol (R₁₌r₃=C1; R₂ =H), ou por um composto com a fórmula II em que R₄ representa um átomo de cloro, tal como, por exemplo, clotrimazol e por um ou mais ácidos benzóicos facultativamente substituídos, além de conter facultatlvamente os suportes farmacêuticos e/ou agentes auxiliares usuais.2 ³ . Process for the preparation of an antimicrobial pharmaceutical composition for topical use according to Claim 1, characterized in that the combination it contains consists of a compound of formula I in which at least one of the substituents Rp R? and R ₃ represents a chlorine atom and the others represent hydrogen atoms or by a pharmaceutically acceptable acid addition salt of this compound, such as, for example, miconazole (R ₁ = R ₂ = C1; R ₃ = H), iconazole (R ₃ = Cl; R ₃ = H) and isoconazole (R _{1 =} r ₃ = C1; R ₂ = H), or by a compound of formula II where R ₄ represents a chlorine atom, such as, for example, clotrimazole and one or more optionally substituted benzoic acids, in addition to optionally containing the usual pharmaceutical supports and / or auxiliary agents. 3-. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica antimicrobiana para uso tópico de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a combinação que ela contém ser constituída por miconazol (como composto com a fórmula I em que R^ e R₂ representam átomos de cloro e R₃ representa um átomo de hidrogénio) ou por um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável ou por um composto da fórmula II em que R₄ representa um átomo de cloro, tal como,por exemplo, clotrinazol e por ácido salicílico e/ou ácido benzoico além de conter facultativamente os suportes farmacêuticos e/ou agentes auxiliares usuais.3-. Process for the preparation of an antimicrobial pharmaceutical composition for topical use according to Claim 1, characterized in that the combination it contains consists of miconazole (as a compound of formula I in which R ₂ and R ₂ represent chlorine atoms and R ₃ represents a hydrogen atom) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a compound of formula II wherein R ₄ represents a chlorine atom, such as, for example, clotrinazole and by salicylic acid and / or benzoic acid in addition to optionally containing the usual pharmaceutical supports and / or auxiliary agents. -424⁵. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica antimicrobiana para uso tópico de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a combinação que ela contém ser constituída por nitrato de miconazol e ácido salicílico e/ou ácido benzóico além de conter, facultativamente, os suportes farmacêuticos e/ou agentes auxiliares usuais.-424 ⁵ . Process for the preparation of an antimicrobial pharmaceutical composition for topical use according to Claim 1, characterized in that the combination it contains consists of miconazole nitrate and salicylic acid and / or benzoic acid in addition to optionally containing pharmaceutical supports and / or usual auxiliary agents. 5³. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica antimicrobiana para uso tópico de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a combinação que ela contém ser constituída por clotrimazol e ácido salicílico e/ou benzóico além de conter os suportes farmacêuticos e/ou agentes auxiliares usuais.5 ³ . Process for the preparation of an antimicrobial pharmaceutical composition for topical use according to Claim 1, characterized in that the combination it contains consists of clotrimazole and salicylic and / or benzoic acid in addition to containing the usual pharmaceutical supports and / or auxiliary agents . 6⁹. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica antimicrobiana para uso tópico de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a combinação que ela contém ser constituída por 0,01-10% em peso, de um imidazol com a fórmula I ou II substituído com um grupo alquilo inferior e por 0,5-25%, em peso, de um ou mais ácidos benzóicos facultativamente substituídos além de conter os suportes e/ou agentes auxiliares usuais nas composições para uso tópico.6 ⁹ . Process for the preparation of an antimicrobial pharmaceutical composition for topical use according to Claim 1, characterized in that the combination it contains consists of 0.01-10% by weight of an imidazole with formula I or II replaced with a lower alkyl group and 0.5-25%, by weight, of one or more benzoic acids optionally substituted in addition to containing the supports and / or auxiliary agents usual in compositions for topical use. Ί-. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica antimicrobiana para uso tópico de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a combinação que ela contém ser constituída por 0,1-2,0% em peso, de um imidazol com a fórmula I ou II substituído com um grupo alquilo inferior e por 1,0-15,0%, em peso, de um ou mais ácidos benzóicos facultativamente substituídos além de conter os suportes e/ou agentes auxiliares usuais nas composições para uso tópico.Ί-. Process for the preparation of an antimicrobial pharmaceutical composition for topical use according to Claim 1, characterized in that the combination it contains consists of 0.1-2.0% by weight of an imidazole with formula I or II substituted by a lower alkyl group and by 1.0-15.0%, by weight, of one or more benzoic acids optionally substituted in addition to containing the supports and / or auxiliary agents usual in compositions for topical use. -438³. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas antimicrobianas para uso tópico de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a combinação que ela contém ser constituída por uma quantidade sinergicamente eficaz de um imidazol com a fórmula I ou II substituído com um alquilo inferior e um ou mais ãcidos benzóicos facultativamente substituídos além de conter os suportes e agentes auxiliares usuais nas composições para uso tópico.-438 ³ . Process for the preparation of topical antimicrobial pharmaceutical compositions according to Claim 1, characterized in that the combination it contains consists of a synergistically effective amount of an imidazole of formula I or II substituted with a lower alkyl and one or plus benzoic acids optionally substituted in addition to containing the supports and auxiliary agents usual in compositions for topical use. 9⁵. - Método para a tratamento de infecções da pele causadas por dermatôfitos ou fungos para o tratamento de acne, caspa e outras doenças de pele e para o tratamento de pruridos caracterizado por se utilizarem composições farmacêuticas preparadas de acordo com uma das Reivindicações 1-8 como agentes antimicóticos, antibacterianos ou antipruri tico, respectivamente , a qual é constituída por 0,01 -10,0% em peso de imidazol com a fórmula I ou 11 e por 0,5-25,0% em peso de um ou mais ãcidos benzóicos.9 ⁵ . Method for the treatment of skin infections caused by dermatophytes or fungi for the treatment of acne, dandruff and other skin diseases and for the treatment of pruritus, characterized in that pharmaceutical compositions prepared according to one of Claims 1-8 are used as agents antimycotics, antibacterials or antipruritic, respectively, which consists of 0.01-10.0% by weight of imidazole with formula I or 11 and 0.5-25.0% by weight of one or more benzoic acids . Lisboa, 12 de Agosto de 1988Lisbon, August 12, 1988 j. km ι r a c â cruz Agsr.i; Gíiciai da Prsprísdzdo Induotrial RUA VICTCfl CORDON, 10-A, 1/j. km is the cross Agsr.i; Of the Prsprísdzdo Induotrial RUA VICTCfl CORDON, 10-A, 1 /