DE4230755A1 - Phosphodiesterase IV inhibitors for kidney and ureter disease treatment - with eg (4-(3-(cyclopentyl oxy) 4-methoxyphenyl-2-pyrrolidinone) being specific for kidney and ureter tissue relaxation - Google Patents

Phosphodiesterase IV inhibitors for kidney and ureter disease treatment - with eg (4-(3-(cyclopentyl oxy) 4-methoxyphenyl-2-pyrrolidinone) being specific for kidney and ureter tissue relaxation

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Abstract

Use of inhibitors of phosphodiesterase (PDE) IV for the treatment of kidney and ureter diseases is new. Also claimed is the use of e.g, denbufylline (1,3-dibutyl-3,7- dihydro-7- (2-oxopropyl)- 1H-purine-2,6-dion), Ro 20-1724 (4-(3-butoxy-4- methoxyphenyl) methyl)-2- imidazolidinone), Rolipram (4-(3-(cyclopentyloxy) 4-methoxyphenyl)- 2-pyrrolidinone), Tibenelast (5,6-diethoxy benzo(b)thiophen-2-carbonic acid) or their physiologically acceptable salts in this treatment. Parenteral applications contain 0.5microg to 2mg, pref. 5 to 500microg of the component. ADVANTAGE - Current treatment of e.g, colics of the ureter involves the admin. of painkillers without treating the cause of the disease. The new medicaments treat the cause of colics of the ureter and kidney.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase IV (sPDE IV) zur Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen.The invention relates to the use of inhibitors of Phosphodiesterase IV (sPDE IV) for the treatment of kidney and Ureter disorders.

Die physiologische Informationsübertragung zur Relaxation (Erschlaffung) glatter Muskelzellen wird durch Überträgerstoffe des Blutes (Hormone) oder der Nerven (Neurotransmitter) bewirkt. Diese Neurotransmitter bewirken innerhalb der glatten Muskelzelle einen Anstieg von cAMP und cGMP, was eine Relaxation zur Folge hat. cAMP und cGMP wiederum werden durch Phosphodiesterasen (PDE) abgebaut. Inhibitoren der PDE wiederum vermindern den Abbau von cAMP und cGMP, was zu einem Anstieg dieser Moleküle innerhalb der Zelle und dadurch zu einer Relaxation der glatten Muskelzelle führt. Dieses ist beispielsweise beschrieben von Torphy, Undem in Thorax 46, 512, 1991.The physiological information transfer for relaxation (Sagging) smooth muscle cells is caused by transfer agents blood (hormones) or nerves (neurotransmitters) causes. These neurotransmitters work within the smooth Muscle cell an increase in cAMP and cGMP, which is a Relaxation. cAMP and cGMP are in turn Phosphodiesterases (PDE) are broken down. Inhibitors of the PDE in turn decrease the breakdown of cAMP and cGMP, leading to an increase of these molecules within the cell and thereby one Relaxation of the smooth muscle cell leads. This is for example described by Torphy, and others in thorax 46, 512, 1991.

Aus dieser Veröffentlichung und aus TIPS 12, 19, 1991 sowie Br. J. Pharmacol. 104, 471, 1991 ist weiterhin eine Unterscheidung der PDE in verschiedene Unteresterasen, die spezifischen Phosphodiesterasen (sPDE), bekannt. Dabei wird in fünf verschiedene sPDE unterschieden, in den einzelnen Organen und Organsystemen unterschiedlich verteilt sind und je nach Verteilung in der Zelle eine verschieden starke Wirksamkeit besitzen. In den genannten Veröffentlichungen sowie in J. Histochem. Cytochem. 35, 72, 1987, J. Urol. 139, 1988 und J. Pharmacol. Exp. Therap. 247, 630, 1988 wird auch das Vorkommen der verschiedenen Isoenzyme in diversen Geweben diskutiert, unter anderem auch das Vorkommen von sPDE I im Ureter (Harnleiter). From this publication and from TIPS 12, 19, 1991 and Br. J. Pharmacol. 104, 471, 1991 is still a distinction the PDE into different sub-esterases, the specific ones Phosphodiesterases (sPDE), known. It is in five different sPDE differentiated, in the individual organs and Organ systems are distributed differently and depending on Distribution in the cell has different levels of effectiveness have. In the publications mentioned and in J. Histochem. Cytochem. 35, 72, 1987, J. Urol. 139, 1988 and J. Pharmacol. Exp. Therap. 247, 630, 1988 also the occurrence the different isoenzymes in various tissues discussed, including the presence of sPDE I in the ureter (Ureter).  

Nieren- oder Harnleiterkoliken besitzen nach Altwein und Jacobi, Urologie, Enke Verlag Stuttgart, 1987, den Charakter einer Volkskrankheit. Der Kolikschmerz entsteht durch einen intrarenalen Druckanstieg durch den gestörten Urintransport sowie durch Ureterspasmen. Eine Behandlung dieser Erkrankungen erfolgt derzeit bekannterweise nur sekundär durch starkwirkende Analgetika zur Schmerzlinderung. Eine Therapie der ursächlichen Symptome ist bisher nicht möglich, da keine Ureter-relaxierende Substanzen ohne unerwünschte, gravierende systemische Nebenwirkungen bekannt sind.Kidney or ureter colic have after old wine and Jacobi, urology, Enke Verlag Stuttgart, 1987, the character a common disease. The colic pain arises from one intrarenal pressure increase due to impaired urine transport as well as through ureter spasms. Treating these diseases is currently known to take place only secondarily through strong acting Analgesics for pain relief. A therapy of the causal Symptoms have so far not been possible because there are no ureter-relaxing ones Substances without unwanted, serious systemic Side effects are known.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung hochwirksamer spezifischer Therapeutika zur ursächlichen Behandlung von Nieren- und Harnleiterkoliken.The object of the invention is therefore to provide highly effective specific therapeutic agents for causal Treatment of kidney and ureter colic.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich im menschlichen Ureter zwei weitere sPDE′s befinden, nämlich sPDE III und sPDE IV, und weiterhin, daß der sPED IV eine besondere Bedeutung zukommt. Eine gezielte Hemmung dieses Isoenzyms führt bereits bei Applikation geringster Dosierungen eines spezifischen Inhibitors, z. B. des sPDE IV-Inhibitors Rolipram in einer Dosierung von 10-7 mol/l (Fig. 4) zur Relaxation des Ureters, ohne daß nennenswerte Effekte an anderen Organen, insbesondere an Gefäßen, zu beobachten waren. Sie besitzen daher eine hervorragende Wirksamkeit bei der Behandlung von Nieren- und Ureterkoliken sowie bei der Förderung und der Erleichterung von Nieren- und Uretersteinabgängen.Surprisingly, it has now been found that there are two more sPDE's in the human ureter, namely sPDE III and sPDE IV, and furthermore that the sPED IV is of particular importance. A targeted inhibition of this isoenzyme leads to the application of even the smallest doses of a specific inhibitor, e.g. B. the sPDE IV inhibitor rolipram in a dosage of 10 -7 mol / l ( Fig. 4) to relax the ureter without noticeable effects on other organs, especially on vessels, were observed. They are therefore extremely effective in the treatment of kidney and ureter colic and in the promotion and relief of kidney and ureter stone exits.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von spezifischen Inhibitoren der sPDE IV bei der Behandlung von Nieren- und Harnleitererkrankungen, insbesondere Koliken, die Verwendung der Inhibitoren zur Herstellung zu diesem Zweck geeigneter Arzneimittel sowie sPDE IV-Inhibitoren enthaltende Arzneimittel für die genannte Aufgabe.The invention therefore relates to the use of specific inhibitors of sPDE IV in the treatment of Kidney and ureteral diseases, especially colic, which Use of the inhibitors for the preparation for this purpose suitable medicinal products and those containing sPDE IV inhibitors Medicines for the named task.

Bevorzugte Inhibitoren der sPDE IV sind:Preferred inhibitors of sPDE IV are:

  • 1.) 1,3-Dibutyl-3,7-dihydro-7-(2-oxopropyl)-1H-purin-2,6-dion (Denbufylline, BRL 30892),1.) 1,3-dibutyl-3,7-dihydro-7- (2-oxopropyl) -1H-purine-2,6-dione (Denbufylline, BRL 30892),
  • 2.) 4-[(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)methyl]-2-imidazolidinon (Ro 20-1724), 2.) 4 - [(3-butoxy-4-methoxyphenyl) methyl] -2-imidazolidinone (Ro 20-1724),  
  • 3.) 4-[3-(Cyclopentyloxy)4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidinon (Rolipram, ZK 62711),3.) 4- [3- (Cyclopentyloxy) 4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidinone (Rolipram, ZK 62711),
  • 4.) 5,6-Diethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (Tibenelast, LY 186655),4.) 5,6-Diethoxybenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid (Tibenelast, LY 186655),
  • 5.) 3-Ethyl-1-(3-nitrophenyl)-2,4(1H,3H)-chinazolinedion (Nitraquazone, TVX 2706),5.) 3-Ethyl-1- (3-nitrophenyl) -2.4 (1H, 3H) -quinazoline dione (Nitraquazone, TVX 2706),
  • 6.) 6-(3,6-Dihydro-6-methyl-2-oxo-2H-1,3,4-thiadiazin-5-yl)-1- (3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin (EMD 54622),6.) 6- (3,6-Dihydro-6-methyl-2-oxo-2H-1,3,4-thiadiazin-5-yl) -1- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylquinoline (EMD 54622),
  • 7.) 1-Ethyl-4-[(1-methylethyliden)hydrazino]-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-5-carbonsäureethylester (Etazolate),7.) 1-ethyl-4 - [(1-methylethylidene) hydrazino] -1H-pyrazolo [3,4- b] ethyl pyridine-5-carboxylate (etazolates),
  • 8.) N-Hydroxy-5,6-dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-carboximidamid (Org 30029),8.) N-Hydroxy-5,6-dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboximidamide (Org 30029),
  • 9.) 2-Amino-6-methyl-4-propyl-(1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidin- 5(4H)-on (ICI 63197) oder9.) 2-Amino-6-methyl-4-propyl- (1,2,4) triazolo [1,5-a] pyrimidine- 5 (4H) -on (ICI 63197) or
  • 10.) 6-[4-(Difluoromethoxy)-3-methoxyphenyl]-3(2H)-pyridazinon (Zardaverine)10.) 6- [4- (Difluoromethoxy) -3-methoxyphenyl] -3 (2H) pyridazinone (Zardaverine)

sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.and their pharmacologically acceptable salts.

Die Verbindungen sind bekannt als wirksam bei Erkrankungen der Atemwege, zur Entzündungshemmung oder bei Erkrankungen des Zentralnervensystems.The compounds are known to be effective in diseases of the Respiratory tract, anti-inflammatory or diseases of the Central nervous system.

Die pharmakologisch verträglichen Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2- Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, 3- Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2- disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure in Frage.The pharmacologically acceptable salts are more common Way by neutralizing the bases with inorganic or get organic acids. As inorganic acids come to Example hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or Hydrobromic acid, as organic acids for example Carboxylic, sulfonic or sulfonic acids such as acetic acid, tartaric acid, Lactic acid, propionic acid, glycolic acid, malonic acid, maleic acid, Fumaric acid, tannic acid, succinic acid, alginic acid, benzoic acid, 2- Phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, cinnamic acid, Mandelic acid, citric acid, malic acid, salicylic acid, 3- Aminosalicylic acid, ascorbic acid, embonic acid, nicotinic acid, Isonicotinic acid, oxalic acid, amino acids, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, ethane-1,2- disulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid in question.

Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksame Dosis der Inhibitoren der sPDE IV oder deren Salze zur Behandlung der genannten Erkrankungen verwendet. Die Dosierung ist abhängig von Spezies, Körpergewicht, Alter, individuellem Zustand und Applikationsart.The drug is manufactured in addition to the usual Auxiliaries, carriers and additives an effective dose  the inhibitors of sPDE IV or their salts for the treatment of mentioned diseases used. The dosage is dependent of species, body weight, age, individual condition and Application type.

Als Applikationsformen kommen orale, intravenöse, intrautereale Zubereitungen in Frage. Letztere sind vor allem Lösungen und Zubereitungen wie sie auch für die parenterale Applikation Anwendung finden.Oral, intravenous, intrautereal are the forms of application Preparations in question. The latter are mostly solutions and Preparations such as those for parenteral administration Find application.

Zubereitungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,5 µg bis 1 mg, bevorzugt 5 bis 500 µg der Verbindungen der allgemeinen Formel II pro Dosiseinheit und können in separaten Dosiseinheitsformen wie z. B. Ampullen oder Vials vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwendet, bevorzugt wäßrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen, aber auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, zum Beispiel des Lyophilisats, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.Preparations for parenteral administration contain 0.5 µg to 1 mg, preferably 5 to 500 µg of the compounds of the general Formula II per dose unit and can be in separate Dosage unit forms such as B. ampoules or vials. Solutions of the active ingredient are preferably used, prefers aqueous solutions and especially isotonic solutions, but also suspensions. These injection forms can be used as Finished product can be made available or only directly before use by mixing the active compound to Example of the lyophilizate, optionally with other solid ones Carriers, with the desired solution or Suspensions are prepared.

Zur oralen Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wässerige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Säfte oder Tropfen.The usual galenic ones are used for oral use Forms of preparation such as tablets, coated tablets, capsules, dispersible powders, granules, aqueous or oily Suspensions, syrups, juices or drops.

Feste Arzneiformen können inerte Hilfs- und Trägerstoffe enthalten, wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactose, Stärke, Mannit, Alginate, Gelatine, Guar-gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Silikonöl, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar oder pflanzliche oder tierische Fette und Öle, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten. Solid dosage forms can be inert excipients and carriers included, such as B. calcium carbonate, calcium phosphate, Sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, alginates, gelatin, Guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, Talc, highly disperse silicas, silicone oil, higher molecular weight Fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar or vegetable or animal fats and oils, solid high molecular weight Polymers (such as polyethylene glycol); for oral application Suitable preparations can, if desired, additional Contain flavor and / or sweeteners.  

Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.Liquid dosage forms can be sterilized and / or optionally auxiliaries such as preservatives, Stabilizers, wetting agents, penetrants, emulsifiers, Spreading agents, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure or for buffering and / or Viscosity regulators included.

Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage wie beispielweise flüssiges Polyethylenoxid, Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol).Such additives are, for example, tartrate and citrate buffers, Ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine tetraacetic acid and their non-toxic salts) come to regulate the viscosity high molecular weight polymers such as liquid Polyethylene oxide, carboxymethyl celluloses, polyvinyl pyrrolidones, Dextrans or gelatin. Solid carriers are for example Starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse Silicas, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), Gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high-molecular polymers (like polyethylene glycol).

Ölige Suspensionen für parenterale oder topische (in diesem Falle intraureterale) Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylenglyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure-isopropylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibuthylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, Polyol- Fettsäureester u. a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole wie Isotridexylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl Verwendung finden. Die genannten Stoffe haben zudem die Eigenschaften eines Spreitmittels, das heißt es erfolgt eine besonders gute Verteilung auf der Haut.Oily suspensions for parenteral or topical (in this Case intraureteral) applications can be vegetabile synthetic or semi-synthetic oils such as liquid fatty acid esters with 8 to 22 carbon atoms in each Fatty acid chains, for example palmitin, laurin, tridecyl, Margarine, stearin, arachine, myristic, behen, pentadecyl, Linoleic, elaidic, brasidic, erucic or oleic acid to trihydric alcohols with 1 to 6 carbon atoms such as for example methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol or their isomers, glycol or glycerol are esterified. Such fatty acid esters are, for example, commercially available Miglyols, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, Isopropyl stearate, PEG 6-capric acid, caprylic / capric acid ester of saturated fatty alcohols, polyoxyethylene glycerol trioleates, Ethyl oleate, waxy fatty acid esters such as artificial Duckling glandular fat, isopropyl coconut fatty acid, Oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, lactic acid ethyl ester, Dibuthyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, polyol Fatty acid esters a. Silicone oils are also suitable different viscosity or fatty alcohols like Isotridexyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol or  Oleyl alcohol, fatty acids such as oleic acid. Farther Vegetable oils such as castor oil, almond oil, olive oil, Use sesame oil, cottonseed oil, peanut oil or soybean oil Find. The substances mentioned also have the properties a spreading agent, that is, it is a particularly good one Distribution on the skin.

Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Geeignet sind zum Beispiel Alkohole wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglykol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc.As solvents, gelling agents and solubilizers come in Question water or water-miscible solvents. Suitable are, for example, alcohols such as ethanol or Isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldodecanol, Polyethylene glycols, phthalates, adipates, propylene glycol, Glycerin, di- or tripropylene glycol, waxes, Methyl cellosolve, cellosolve, ester, morpholines, dioxane, Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, Cyclohexanone etc.

Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können und nach dem Trocknen eine Art Film bilden, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.Cellulose ethers can be used as film formers in both water and organic solvents can dissolve or swell and after drying a kind of film form, such as hydroxypropyl cellulose, Methyl cellulose, ethyl cellulose or soluble starches.

Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol- Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar- Gummi oder Carrageenan.Mixed forms between gel and film formers are quite also possible. Ionic macromolecules in particular come here to use such. B. sodium carboxymethyl cellulose, Polyacrylic acid, polymethacrylic acid and their salts, Sodium amylopectin semiglycolate, alginic acid or propylene glycol Alginate as sodium salt, gum arabic, xanthan gum, guar Gum or carrageenan.

Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure, Parfümöle.The following can be used as additional formulation aids: Glycerin, paraffin of different viscosity, Triethanolamine, collagen, allantoin, novantisol acid, Perfume oils.

Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie zum Beispiel von Na- Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-β- iminodipropionat, polyoxyethyliertes Rizinusöl oder Sorbitan- Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono-/Dialkylpolyglykolether-orthophosphorsäure­ monoethanolaminsalze.Also the use of surfactants, emulsifiers or wetting agents may be necessary for the formulation, such as Na- Lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, di-Na-N-lauryl-β- iminodipropionate, polyoxyethylated castor oil or sorbitan  Monooleate, sorbitan monostearate, cetyl alcohol, lecithin, Glycerol monostearate, polyoxyethylene stearate, Alkylphenol polyglycol ether, cetyltrimethylammonium chloride or Mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid monoethanolamine salts.

Stabilisatoren wie Montmorillonite oder kolloidale Kieselsäuren zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.Stabilizers such as montmorillonites or colloidal silicas to stabilize emulsions or to prevent the Breakdown of active substances such as antioxidants, for example tocopherols or butylated hydroxyanisole, or Preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters can also for the preparation of the desired formulations may be required.

Zur Förderung der Penetration enthalten intraureterale Formulierungen vorzugsweise organische, gut verträgliche Lösungsmittel wie Ethanol, Methylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Oleylalkohol, Octanol, Linolsäure, Triacetin, Propylenglykol, Glycerin, Solketal oder Dimethylsulfoxid.Contain intraureteral to promote penetration Formulations preferably organic, well tolerated Solvents such as ethanol, methylpyrrolidone, polyethylene glycol, Oleyl alcohol, octanol, linoleic acid, triacetin, propylene glycol, Glycerin, Solketal or Dimethylsulfoxid.

Die Herstellung, Abfüllung und die Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen. Auch für topischen beziehungsweise transdermalen Einsatz erfolgt eine Abpackung möglichst in separaten Dosiseinheiten zur Erleichterung der Handhabung, auch hier wie bei parenteralen Formen gegebenenfalls aus Stabilitätsgründen durch separate Abpackung der Wirkstoffe beziehungsweise deren Kombinationen als Lyophilisat, gegebenenfalls mit festen Trägerstoffen, und den erforderlichen Lösungsmitteln etc.The manufacture, filling and sealing of the preparations takes place under the usual antimicrobial and aseptic Conditions. Also for topical or transdermal If possible, they are packaged in separate packages Dose units to facilitate handling, also here how in the case of parenteral forms, if necessary for reasons of stability by separate packaging of the active ingredients or their Combinations as a lyophilisate, optionally with solid ones Carriers, and the necessary solvents etc.

Beispiel 1 - InjektionslösungExample 1 - solution for injection

50 mg Rolipram werden mit 750 mg NaCl in destilliertem Wasser gelöst, mit 1N HCl auf pH 3,7 eingestellt und mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und in 0,5 ml-Ampullen abgepackt. 50 mg rolipram are mixed with 750 mg NaCl in distilled water dissolved, adjusted to pH 3.7 with 1N HCl and with distilled Make up to 100 ml of water and pack it in 0.5 ml ampoules.  

Beispiel 2 - Lösung zur topischen ApplikationExample 2 - Solution for topical application

Aus 500 mg Rolipram, 2 ml Isopropylmyristat und 10 ml Ethanol wird eine Lösung zur topischen Applikation bereitet und zu Dosiseinheiten von jeweils 2 ml abgepackt.From 500 mg rolipram, 2 ml isopropyl myristate and 10 ml ethanol a solution for topical application is prepared and prepared Packed dose units of 2 ml each.

Die Wirksamkeit der Arzneimittel für die erfindungsgemäße Lehre wird durch folgende pharmakologische Untersuchungen belegt:The effectiveness of the pharmaceuticals for the teaching according to the invention is proven by the following pharmacological examinations:

Frisch bei der Operation entnommener humaner Ureter wird in kleine Streifen geschnitten (ca. 3 × 10 mm). Diese werden dann in ein Bad mit einer Nährlösung installiert, die das Überleben der Organstreifen gewährleistet. Durch ein Ankoppeln der Organstreifen an einen Meßfühler können Längenveränderungen des Organstreifens registriert werden und so Wirkungen von Medikamenten, die in die Organbad-Nährlösung gegeben werden, anhand der Längenänderung (Zu- oder Abnahme) des Organstreifens untersucht werden. Zu Versuchsbeginn werden die Organstreifen mit einem hierzu geeigneten Standardmedikament z. B. Noradrenalin kontrahiert. Nach eingetretener Kontraktion der Organstreifen wird nun in ansteigender Dosierung (10-7, 10-6, 10-5 etc. mol/l) ein Inhibitor einer spezifischen Phosphodiesterase in die Organbadlösung gegeben und die dadurch ausgelöste Relaxation gemessen. Die gewonnen Ergebnisse sind auf den Gesamtorganismus im wesentlichen übertragbar, da humanes Gewebe verwandt wurde und die untersuchten Stoffwechselvorgänge im Gesamtorganismus schneller ablaufen und daher die Medikamente noch schneller wirken.Human ureters freshly removed during the operation are cut into small strips (approx. 3 × 10 mm). These are then installed in a bath with a nutrient solution that ensures the survival of the organ strips. By coupling the organ strips to a sensor, changes in the length of the organ strip can be registered, and the effects of medications that are added to the organ bath nutrient solution can be examined based on the change in length (increase or decrease) of the organ strip. At the start of the experiment, the organ strips are z. B. contracted noradrenaline. After contraction of the organ strips has occurred, an inhibitor of a specific phosphodiesterase is then added to the organ bath solution in increasing doses (10 -7 , 10 -6 , 10 -5 etc. mol / l) and the relaxation triggered thereby is measured. The results obtained are essentially transferable to the whole organism, since human tissue has been used and the metabolic processes investigated in the whole organism are faster and therefore the medication works even faster.

In Fig. 1 bis Fig. 5 sind die Ergebnisse dieser Organbadversuche dargestellt.In Fig. 1 to Fig. 5, the results of these are shown Organbadversuche.

Fig. 1 zeigt den relaxierenden Effekt von kumulativ ansteigenden Konzentrationen von Papaverin, einem unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitor, auf humane, mit 80 mM KCl vorkontrahierte Ureter-Streifen. Die Kurve zeigt die Mittelwerte von Messungen an jeweils 3 bis 7 Ureter-Streifen. Fig. 1 shows the relaxing effect of cumulatively increasing concentrations of papaverine, a non-specific phosphodiesterase inhibitor, on human, with 80 mM KCl precontracted ureter strips. The curve shows the mean values of measurements on 3 to 7 ureter strips each.

Fig. 2 zeigt den relaxierenden Effekt von kumulativ ansteigenden Konzentrationen von Quazinon, einem Inhibitor der sPDE III, auf humane, mit 80 mM KCl vorkontrahierte Ureter- Streifen. Die Kurve zeigt die Mittelwerte von Messungen an jeweils 3 bis 6 Ureter-Streifen. FIG. 2 shows the relaxing effect of cumulatively increasing concentrations of quazinone, an inhibitor of sPDE III, on human ureter strips pre-contracted with 80 mM KCl. The curve shows the mean values of measurements on 3 to 6 ureter strips each.

Fig. 3 zeigt den relaxierenden Effekt von kumulativ ansteigenden Konzentrationen von Zaprinast, einem Inhibitor der sPDE V, auf humane, mit 80 mM KCl vorkontrahierte Ureter- Streifen. Die Kurve zeigt die Mittelwerte von Messungen an jeweils 3 bis 6 Ureter-Streifen. Fig. 3 shows the relaxing effect of cumulatively increasing concentrations of Zaprinast, an inhibitor of sPDE V, on human precontracted with 80 mM KCl ureter strips. The curve shows the mean values of measurements on 3 to 6 ureter strips each.

Fig. 4 zeigt den relaxierenden Effekt von kumulativ ansteigenden Konzentrationen von Rolipram, einem Inhibitor der sPDE IV, auf humane, mit 80 mM KCl vorkontrahierte Ureter- Streifen. Die Kurve zeigt die Mittelwerte von Messungen an jeweils 4 bis 7 Ureter-Streifen. Fig. 4 shows the relaxing effect of cumulatively increasing concentrations of rolipram, an inhibitor of sPDE IV precontracted on human, with 80 mM KCl ureter strips. The curve shows the mean values of measurements on 4 to 7 ureter strips each.

Fig. 5 zeigt einen Vergleich der relaxierenden Wirkung von Rolipram auf renale und koronare Arterienstreifen. Figure 5 shows a comparison of the relaxing effects of rolipram on renal and coronary artery strips.

Die Versuche zu Fig. 5 wurden analog zu den Untersuchungen an Ureterstreifen durchgeführt und belegen in eindeutiger Weise die spezifische relaxierende Wirkung auf das Uretergewebe, während das renale Gefäßsystem überhaupt nicht beeinflußt wird.The tests for FIG. 5 were carried out analogously to the examinations on ureteral strips and clearly demonstrate the specific relaxing effect on the ureteral tissue, while the renal vascular system is not influenced at all.

Der Nachweis, ob eine Verbindung für den erfindungsgemäßen Zweck geeignet ist, d. h. ein Inhibitor der sPDE IV ist, erfolgt nach bekannten Methoden, wie z. B. beschrieben von Galwan et al., Arch. Pharmacol. 1990, 342, 221-227 oder Nicholson, Br. J. Pharmacol., 1989, 79, 889-897, beispielsweise nach folgender allgemeiner Methode:Evidence of whether a compound for the invention Purpose is d. H. is an inhibitor of sPDE IV by known methods, such as. B. described by Galwan et al., Arch. Pharmacol. 1990, 342, 221-227 or Nicholson, Br. J. Pharmacol., 1989, 79, 889-897, for example according to the following general method:

Frisches, intraoperativ gewonnenes Gewebe wird homogenisiert und dann ultrazentrifugiert. Anschließend wird der Überstand abpipettiert und chromatographiert. Von den 100 Fraktionen von 70 bis 1000 mM (millimolar) werden dann je 5 Ansätze von 30 µl der Enzympräparation hergestellt; jede Enzympräparation einer Fraktion wird mit a) radioaktiv markiertem cAMP, b) radioaktiv markiertem cGMP, c) radioaktiv markiertem cAMP plus Calcium plus Calmodulin, d) radioaktiv markiertem cGMP plus Calcium plus Calmodulin, d) radioaktiv markiertem cGMP plus Calcium plus Calmodulin oder e) radioaktiv markiertem cAMP plus cGMP plus Calcium plus Calmodulin versetzt. Nach Inkubation und Beendigung der Reaktion sowie erneuter Zentrifugation wird die Radioaktivität der Proben gemessen. Die Bestimmung der Radioaktivität erlaubt die Berechnung der Enzymaktivität in pmol/ml × min. Die Auftragung der Aktivitätskurve erlaubt die Identifikation von Fraktionen, bei denen die Phosphodiesteraseaktivität besonders hoch ist. Die Phosphodiesteraseaktivität eines jeden Peaks zeigt eine unterschiedliche Zusammensetzung bezüglich der Aktivität der 5 verschiedenen Ansätze. Diese spezielle Zusammensetzung der Phosphodiesteraseaktivität läßt eine Zuordnung zu einer spezifischen Phosphodiesterase (sPDE) zu. Ein Inhibitor einer sPDE ist nun diejenige Substanz, deren Konzentration, die nötig ist, um 50% der Substrathydrolyse zu hemmen (IC50), bei der betreffenden Peakfraktion, die die spezifische Phosphodiesterase enthält, um mindestens 20 mal kleiner ist als bei anderen Peakfraktionen. Dazu werden wiederum, wie oben beschrieben, Enzympräparationen hergestellt. Vor der Inkubation der Enzymansätze nach a) bis e) der Peakfraktionen wird aber nun die zu testende Verbindung zugesetzt. Die erneute Bestimmung und Auftragung der Enzymaktivität erlaubt dann gemäß der oben aufgeführten Definition die Identifikation einer Substanz als Inhibitor der spezifischen Phosphodiesterase.Fresh tissue obtained intraoperatively is homogenized and then ultracentrifuged. The supernatant is then pipetted off and chromatographed. Of the 100 fractions from 70 to 1000 mM (millimolar), 5 batches of 30 ul of the enzyme preparation are then prepared; Each enzyme preparation of a fraction is treated with a) radioactive labeled cAMP, b) radioactive labeled cGMP, c) radioactive labeled cAMP plus calcium plus calmodulin, d) radioactive labeled cGMP plus calcium plus calmodulin, d) radioactive labeled cGMP plus calcium plus calmodulin or e) radioactively labeled cAMP plus cGMP plus calcium plus calmodulin added. After incubation and completion of the reaction and centrifugation again, the radioactivity of the samples is measured. The determination of the radioactivity allows the calculation of the enzyme activity in pmol / ml × min. The plot of the activity curve allows the identification of fractions in which the phosphodiesterase activity is particularly high. The phosphodiesterase activity of each peak shows a different composition with regard to the activity of the 5 different batches. This special composition of the phosphodiesterase activity allows an assignment to a specific phosphodiesterase (sPDE). An inhibitor of an sPDE is now the substance whose concentration, which is necessary to inhibit 50% of substrate hydrolysis (IC 50 ), is at least 20 times smaller for the relevant peak fraction, which contains the specific phosphodiesterase, than for other peak fractions. For this purpose, as described above, enzyme preparations are produced. Before the incubation of the enzyme batches according to a) to e) of the peak fractions, the compound to be tested is now added. The renewed determination and application of the enzyme activity then allows the identification of a substance as an inhibitor of the specific phosphodiesterase according to the definition given above.

Claims (2)

1. Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase IV bei der Behandlung Nieren- und Harnleitererkrankungen.1. Use of inhibitors of phosphodiesterase IV in the Treatment of kidney and ureter disorders. 2. Verwendung von Denbufyllin, Ro 20-1724, Rolipram, Tibenelast, Nitraquazone, EMD 54622, Etazolate, Org 30029, ICI 63197 oder Zardaverine sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze gemäß Anspruch 1.2. Use of Denbufyllin, Ro 20-1724, Rolipram, Tibenelast, Nitraquazone, EMD 54622, Etazolate, Org 30029, ICI 63197 or zardaverine and their pharmacological compatible salts according to claim 1.
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