DE3827467C2

DE3827467C2 - Pharmazeutisches oder kosmetisches Mittel auf Basis von getrennt vorliegenden Pyrimidin- und Retinoidderivaten zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung von Haarausfall

Info

Publication number: DE3827467C2
Application number: DE3827467A
Authority: DE
Inventors: Jean-Francois Grollier
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1987-08-12
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1998-07-16
Anticipated expiration: 2008-08-13
Also published as: KR890003381A; BE1001056A3; FI883719A0; IT1223769B; AU626068B2; SE8802869D0; JP2749591B2; FR2619309A1; GB2208601B; IT8867756A0; CH676422A5; DK447288A; DK447288D0; AT400516B; GB2208601A; LU86969A1; NO883542L; PT88233B; DE3827467A1; CA1341278C

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches oder kosmetisches Mittel auf Basis von Pyrimidin- und Retinoidderivaten zur sukzessiven oder getrennten Anwendung, um den Haarwuchs zu induzieren und zu stimulieren und den Haarausfall zu verringern.

Der Mensch besitzt etwa 100.000 bis 150.000 Haare und ver liert üblicherweise täglich 50 bis 100 Haare. Die Tatsache, daß der Haarbestand erhalten bleibt, beruht im wesentlichen darauf, daß das Haar einen Zyklus durchläuft, im Verlauf dessen sich das Haar bildet, wächst und ausfällt, bevor es durch ein neues Haar ersetzt wird, das aus demselben Follikel heraustritt.

Im Laufe eines solchen Haarzyklus beobachtet man drei auf einanderfolgende Phasen, nämlich die Anagenphase, die Ka tagenphase und die Telogenphase.

Im Laufe der ersten Phase, der Anagenphase, durchläuft das Haar eine aktive Wachstumsperiode, die mit einer intensiven metabolischen Aktivität im Bereich der Haarwurzel asso ziiert ist.

Die zweite Phase, die Katagenphase, ist eine Übergangsphase und zeichnet sich durch eine Verlangsamung der mitotischen Aktivitäten aus. Im Laufe dieser Phase findet eine Evolution des Haares statt, der Follikel atrophiert und seine dermale Implantation erscheint umso höher.

Die terminale Phase, die Telogenphase, entspricht einer Ruheperiode für den Follikel. Das Haar "stirbt" und fällt aus, indem es durch ein wachsendes anagenes Haar herausge schoben wird.

Dieser permanente physische Erneuerungsprozeß unterliegt bei der Alterung einer natürlichen Evolution. Die Haare werden feiner und ihr Zyklus wird kürzer.

Der Haarausfall nimmt zu, wenn dieser physische Er neuerungsprozeß beschleunigt oder gestört wird, d. h., die Wachstumsphasen werden verkürzt, so daß der Über tritt der Haare in die telogene Phase früher stattfindet und die Haare in größerer Anzahl ausfallen. Die aufein anderfolgenden Wachstumszyklen führen zu immer feineren und immer kürzeren Haaren. Diese gehen nach und nach in einen nicht pigmentierten Flaum über. Dieses Phänomen kann zu einer Glatze führen.

Dieser Haarzyklus wird von zahlreichen Faktoren beein flußt, welche eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Alopezie nach sich ziehen können. Zu derartigen Faktoren zählen nahrungsmittelbedingte Faktoren, endokrine Faktoren und nervlich bedingte Faktoren.

Seit vielen Jahren sucht die kosmetische oder pharma zeutische Industrie nach Mitteln, welche Alopezie unter drücken oder reduzieren und insbesondere den Haarwuchs induzieren oder stimulieren und den Haarausfall verringern können.

Man sucht insbesondere danach, die Anagenphase des Haar zyklus im Vergleich zur Telogenphase, die, wie oben er läutert, zum Ausfallen der Haare führt, zu verlängern.

In der WO-A-83 0258 A1 sind bereits Mittel auf Basis von Retinoiden und 2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid beschrieben, welches unter der Bezeichnung "Minoxidil" bekannt ist; sie werden insbesondere zur Forcierung des Wuchs es menschlicher Haare und zur Behandlung bestimmter Alopezie-Arten verwendet.

Die Anmelderin hat festgestellt, daß es überraschender weise möglich ist, die Induktions- und Stimulationswirkung auf das Wachstum der Haare und die Verringerung von Haarausfall durch getrenntes Auftragen eines Retinoids und eines Pyrimidinderivates zu verbessern.

Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches oder kosmetisches Mittel, das da durch gekennzeichnet ist, daß es umfaßt:

a) eine Komponente (A), die in einem physiologisch akzeptablen Milieu mindestens ein Retinoid enthält, und
b) eine Komponente (B), die in einem physiologisch akzeptablen Milieu mindestens ein Pyrimidin der allgemeinen Formel:
worin R₁ für eine
-Gruppe steht, worin R₃ und R₄ ausgewählt sein können unter Was serstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylaryl- oder Cycloalkylgruppe, oder worin R₃ und R₄ mit dem Stick stoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden können, der ausgewählt ist unter einer Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimin-, Octamethylenimin-, Morpholin- und 4-Niedrigalkylpiperazinylgruppe, wobei die heterocyclischen Gruppen an den Kohlenstoffatomen mit ein bis drei Niedrigalkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen sub stituiert sein können;
und die R₂-Gruppe ausgewählt ist unter Wasserstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylalkoxy-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Arylalkyl-, Alkylarylalkyl-, Alkoxyaryl alkyl- oder Halogenarylalkylgruppe sowie den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, enthält.

Die Komponenten A und B werden getrennt oder nacheinander zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Ver ringerung von Haarausfall verwendet.

In dem erfindungsgemäßen Mittel weisen die Alkyl- oder Alkoxygruppen in den Verbindungen der Formel (I) vorzugs weise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf; eine Alkenylgruppe umfaßt 2 bis 5 Kohlenstoffatome; Aryl steht vorzugswei se für Phenyl und Cycloalkyl bezeichnet vorzugsweise eine Gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Die bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen, in denen R₂ für Wasserstoff steht und R₁ eine

-Gruppe bedeutet, worin
R₃ und R₄ einen Piperidinylcyclus bilden sowie deren Salze, beispielsweise das Sulfat. Unter diesen Verbindun gen ist 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxyl-2-imino-4-piperi dinopyrimidin, auch als "Minoxidil" bezeichnet, die besonders bevorzugte Verbindung.

Die Retinoide sind an sich bekannte Verbindungen und können durch folgende allgemeine Formel definiert wer den:

worin:

(a) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter den Gruppen der Formeln:
- wobei, wenn A für eine Gruppe der Formel (IIIa) steht, R ausgewählt ist unter den folgenden Gruppen:
CHO;
CH₂OR₅, worin R₅ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Niedrig alkyl steht;
worin R₆ für ein gerades oder ver zweigtes C₁-C₁₆-Alkyl steht;
CH₂SR₇, worin R₇ für Wasserstoff oder Methyl steht;
worin X bedeutet:
- (i) OH;
- (ii) OR₈, worin R₈ für einen C₁-C₁₅-Alkyl-, rest, einen gegebenenfalls an der Arylgruppe substituierten C₁-C₄-Arylalkylrest, einen gegebenenfalls an der Arylgruppe substituierten C₁-C₄-Arylcarboxyalkylrest, einen C₁-C₄-Hydroxyalkylrest oder einen C₁-C₄-Amidoalkylrest steht;
- (iii) NR₉R₁₀, worin R₉ oder R₁₀ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen;
  oder worin R₉ oder R₁₀ einen gegebenen falls substituierten Heterocyclus be deuten oder zusammen mit dem Stick stoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können;
- (iv) eine N₃ -Gruppe;
oder
CH₂NHR₁₁, worin R₁₁ einen gegebenenfalls substituier ten Benzoylrest bedeutet;
- wobei, wenn A für eine Gruppe der Formel (IIIb), (IV), (V) oder (VI) steht, R für COOH oder ein Salz oder einen Ester davon steht;
b) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter einer Aryl- oder substituierten Arylgruppe, einem Heterocyc lus oder substituierten Heterocyclus, einer gegebenen falls am Heterocyclus substituierten heterocyclischen oder einer gegebenenfalls am aromatischen Kern sub stituierten homocyclischen Arylgruppe und R dann für eine COOH-Gruppe, eine COOR₁₂ -Gruppe, in der R₁₂ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, oder eine mit einer C₁-C₄-Alkyl gruppe substituierte Amidgruppe steht, sowie den physiologisch verträglichen Salzen und Estern davon.

In der vorher erwähnten Formel steht C₁-C₄-Alkyl vorzugs weise für Methyl, Ethyl, n-Butyl oder t-Butyl; C₁-C₁₆-Alkyl steht vorzugsweise für Ethyl, Propyl oder Palmityl; Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Benzyl und die Substituenten der Arylgruppen sind vorzugsweise C₁-C₄-Al kyl-, C₁-C₁₂-Alkoxy-, Hydroxyl-, Halogen- oder Nitrogrup pen, wobei die Alkoxy- oder Alkylgruppen selbst gegebenen falls mit einer OH-Gruppe substituiert sein können.

Die heterocyclischen Gruppen können u. a. von Phthalimid, von Succinimid, von 4- bis 6gliedrigen Heterocyclen, die ein oder mehrere Sauerstoffatome oder ein oder mehrere Stickstoffatome umfassen, abgeleitete Gruppen darstellen.

Die Verbindungen der oben definierten Retinoide sind ins besondere ausgewählt unter:
Retinal, Retinol, Retinylacetat, -propionat, -palmitat, all-trans-, 13-cis-, 9-cis-, 11-cis-, 9,13-di-cis- und 11,13-di-cis-Retinsäure, den entsprechenden Zinkretinoaten, quaternären Ammoniumretinoaten der Formel:

worin
X^⊖ für ein all-trans- oder 13-cis-Retinoat steht;
und

(i) R₁₃, R₁₄ und R₁₅ gleich oder verschieden sind und für eine gerade C₁-C₄-Alkylgruppe stehen, welche in der Kette eine oder mehrere Hydroxylgruppe(n) tragen kann, und R₁₆ für ein gerades C₁₂-C₁₈-Alkyl oder -Alkenyl steht;
(ii) R₁₆ eine Gruppe:
bedeutet, worin
n gleich 0 oder 1 ist,
R₁₇ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, eine C₁-C₁₈-Alkyl- oder -Hydroxyalkyl- oder eine C₂-C₁₈-Acylgruppe steht; und R₁₃, R₁₄ und R₁₅ die unter (i) angegebenen Be deutungen haben;
(iii) R₁₃ und R₁₄ einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein Stick stoff- oder ein Schwefelatom aufweisen kann; und R₁₅ oder R₁₆ die unter (i) und (ii) angegebenen Bedeutungen haben.

Andere in der Definition der Retinoide vorkommende Ver bindungen, die erfindungsgemäß besonders brauchbar sind, sind ausgewählt unter:
all-trans-Retinoyloxyacetamid, eine Mischung aus 2-Hydroxy- 1-propyl-all-trans-retinoat und 1-Hydroxy-2-propyl-all trans-retinoat, 2-Hydroxyethyl-all-trans-retinoat, 4-Nitro benzyl-all-trans-retinoat, Benzyl-all-trans-retinoat, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)catechin, 2-Cyclohexylethyl all-trans-retinoat, 10-Carboxymethyldecyl-all-trans retinoat, 4-Hydroxybutyl-all-trans-retinoat, Cholesteryl all-trans-retinoat, 4-Brombenzyl-all-trans-retinoat, Cholesteryl-all-trans-retinoyloxyacetat, all-trans- Retinoyl-oxyacetylbenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)- brombenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-nitrobenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-benzonitril, all-trans-Re tinoyloxyacetyl-2,4-dichlorobenzol, N-(all-trans-Retinoyl oxy)phthalimid, N-(all-trans-Retinoyloxy)succinimid, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-methoxybenzol, 4-(all trans-Retinoyloxyacetyl)-phenol, 4-(all-trans-Retinoyl oxyacetyl)-3,4,5-trimethoxybenzol, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)2,4,6-trimethylbenzol, 4-(all-trans- Retinoyl-oxyacetyl)toluol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)- ethoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)acetoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-naphthalin, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)biphenyl, 4-(all-trans-Retinoyloxy acetyl)-2,5-dimethoxybenzol, 1-(all-trans-Retinoyloxy acetyl)-2,4-dimethylbenzol, 1-(all-trans-Retinoyloxy acetyl)-3,4-diacetoxybenzol, all-trans-Retinamid, 2-Hydroxyethyl-all-trans-retinamid, N-Ethyl-all-trans retinamid, 4-(all-trans-Retinoyl)-aminophenol, N-Methyl dimethyldioxolanretinamid, N-(o-Carboxyphenyl)-retinamid, N(-p-Carboxyphenyl)-retinamid, N-Hydroxypropyl-all-trans retinamid, N-(Hydroxypropyl)-13-cis-retinamid, N(-5- Tetrazolyl)-all-trans-retinamid, N(5-Tetrazolyl)-13-cis retinamid, N-(3,4-Methylendioxyphenylmethyl)-all-trans retinamid, N-(n-Propyl)-all-trans-retinamid, N-t-Butyl all-trans-retinamid, N-(1,1,3,3-Tetramethyl)-butyl-all trans-retinamid, N-(4-Carboxymethyl-3-hydroxyphenyl)-all trans-retinamid, N-[β-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-all trans-retinamid, 2-(all-trans-Retinoylamino)-benzothia zol, 1-(all-trans-Retinoyl)-1,2,4-Triazol, N-(all-trans- Retinoyl)-imidazol, 1-Nicotinoyl-2-(all-trans-retinoyl)- hydrazin, N-(all-trans-Retinoyl)-morpholin, trans-β- Ionon-(all-trans-retinoyl)-hydrazon, N,N'-Dicyclohexyl-N- (all-trans-retinoyl)-Harnstoff, Aceton-(all-trans-re tinoyl)-hydrazon, N-Benzoylretinylamin und Retinoyl nitrid.

Die von A vertretenen und unter Paragraph (b) de finierten, mit Aryl- und substituierten Aryl-, Heterocyclus- und substituierten Heterocyclus-, am Heterocyclus substituierten heterocyclischen Aryl- oder am aromati schen Kern substituierten homocyclischen Arylgruppen verbundenen Gruppen werden insbesondere unter den fol genden Gruppen ausgewählt:

Die Gruppe R kann die Bedeutungen von COOH, CONHC₂H₅ oder COOC₂H₅ haben.

Die besonders bevorzugten Verbindungen dieser Familie sind Motretinid und Etretinat.

Weitere erfindungsgemäß verwendbare Retinoide entsprechen folgenden Formeln oder den physiologisch verträglichen Salzen oder Estern davon:

Die erfindungsgemäß brauchbaren Retinoide sind insbesondere in US-4 190 594, US-4 126 698, EP-010 209 A1, EP-010 208 A1, EP-09 776 A1, im französischen Patent 2 293 193 und in EP-033 095 A1 beschrieben.

Die erfindungsgemäß besonders bevorzugten Retinoide entsprechen der allgemeinen Formel

und können als all-trans- oder 13-cis-Isomere vorliegen, wobei die R-Gruppe für einen

-Rest steht,
worin
X für OH oder OY steht, wobei Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder wobei X auch eine gegebenenfalls mit einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubsti tuierte Aminogruppe bedeuten kann,
R auch eine -CH₂-OH- oder -CHO-Gruppe bedeuten kann und
A für eine Gruppe

steht.

Zu den besonders bevorzugten Derivaten zählen die bekannten Produkte:
Tretinoin, Isotretinoin, Retinol, Motretinid, Etretinat und Retinolderivate, wie dessen Acetat, Palmitat oder Propionat und Zink-all-trans-retinoat.

Die in dem Mittel (in Form einer Kombination) erfindungs gemäß verwendeten Komponenten A und B können in unter schiedlichen, üblicherweise für eine topische Anwendung eingesetzten Formen und insbesondere als gegebenenfalls dickflüssige Lotion, als Gel, als Emulsion oder als ein gegebenenfalls als Aerosol konditionierter Schaum vorliegen.

Das physiologisch verträgliche Milieu kann aus Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem Lösungsmittel be stehen, welches insbesondere ausgewählt ist unter nie deren Alkoholen, wie Ethylalkohol, i-Propylalkohol, t-Butylalkohol, Alkylenglycolen, Alkylenglycolalkyläthern oder Dialkylenglycolalkyläthern.

Die Lösungsmittel sind vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels (der Komponente), enthalten.

Das Milieu kann mit Hilfe von an sich bekannten Verdickungsmitteln verdickt sein, insbesondere mit Polyacrylsäuren, die mit einem polyfunktionellen Agens vernetzt sind, wie die unter der Bezeichnung "CARBO- POL®" von der Fa. "GODDRICH" vertriebenen Produkte, z. B. CARBOPOL® 910, 934, 934D, 940, 941 oder 1342; oder kann mit Verdickungsmitteln verdickt sein, die entstehen bei der ionischen Wechselwirkung eines kationischen Polymers, welches aus einem Cellulose copolymer oder einem Cellulosederivat besteht, auf das ein wasserlösliches, monomeres, quaternäres Ammoniumsalz aufgepfropft ist, mit einem anionischen Carbonsäurepoly mer; dieses besitzt in Dimethylformamid oder Methanol und bei einer Konzentration von 5% und bei 30°C eine abso lute Kapillarviskosität kleiner oder gleich 30×10^-3 Pas. Das Verdickungsmittel selbst hat eine Viskosität nach Epprecht-Drage, Modul 3, in 1% wäßriger Lösung bei 25°C von größer oder gleich 0,5 Pas.

Verdickungsmittel dieses besonders bevorzugten Typs sind die Verdickungsmittel, die entstehen bei der ionischen Wechselwirkung eines Hydroxyethylzellulose copolymers, auf das radikalisch Diallyldimethyl ammoniumchlorid aufgepfropft ist, z. B. die unter der Bezeichnung "CELQUAT® 200 oder H 100" von der Fa. NATIONAL STARCH vertriebenen Produkte, mit Methacryl säure-/Methylmethacrylat- oder Ethylmonomaleat-, Butylmethacrylat-, Maleinsäure-Copolymeren.

Andere Verdickungsmittel, welche auch gelbildend sind, können ausgewählt sein unter Cellulosederivaten, ins besondere Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxyethylcellulose und vor allem den unter der Bezeichnung "CELLOSIZE® QP und WP" von der Fa. UNION CARBIDE vertriebenen Produkten und den unter der Bezeichnung "NATROSOL® 150 und 250" von der Fa. HERCULES vertriebenen Produkten, Hydroxypropylcellu1ose, wie den unter der Bezeichnung "KLUCEL®" (H, HF, HP, M. EF, G) von der Fa. HERCULES vertriebenen Produkten, Methylhydroxy ethylcellulose, wie den unter der Bezeichnung "TYLOSE® MH 300" von der Fa. HOECHST vertriebenen Produkten, Methylhydroxypropylcellulose, wie den unter der Bezeichnung "METHOCEL®" (E, F, J, K) von der Fa. DOW CHEMICAL vertriebenen Produkten.

Es können auch Heterobiopolysaccharide verwendet werden, wie die Produkte, welche durch Zuckerfermentierung mit Hilfe von Mikroorganismen synthetisiert werden, wobei diese insbesondere Mannose-, Glucose- und Glucuronsäure- oder Galacturonsäure-Einheiten in ihren Ketten aufweisen, und insbesondere Xanthan-Gummi mit einem Molekulargewicht zwischen 1 000 000 und 50 000 000 und Skleroglucane. insbesondere lassen sich hier die unter den Bezeichnungen "KELTROL® T oder TF", "KELZAN® S", "KELZAN® K9 C57", "KELZAN® K8 B12" oder "KELZAN® K3 B130" von der Fa. KELCO vertriebenen Produkte, die unter den Bezeichnungen "RHODOPOL® 23, 23 SC" und "RHODIGEL® 23" von der Fa. RHONE-POULENC vertriebenen Produkte, die unter der Be zeichnung "DEUTERON® XG" von der Fa. SCHONER vertriebenen Produkte und die unter der Bezeichnung "ACTIGUM® CX9, CS11 und C56" von der Fa. CECA/SATIA vertriebenen Produkte nen nen.

Diese Verdickungsmittel werden vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise von 0,4 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht jeder Komponen te, verwendet.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch andere Adju vanzien enthalten, die gewöhnlich in topischen kosmeti schen oder pharmazeutischen Mitteln verwendet werden, insbesondere Konservierungsmittel, komplexbildende Mit tel, Farbstoffe, Alkalinisierungs- oder Acidifizierungs mittel, Parfums, anionische, kationische, nicht-ionische, amphotere grenzflächenaktive Mittel oder Mischungen davon, anionische, kationische, nichtionische, amphotere Poly mere sowie Mischungen davon.

Der pH-Wert dieser Mittel kann zwischen 4 und 9 variieren.

Die erfindungsgemäß verwendeten Retinoide können in den verwendeten Mitteln in einer Menge von 0,001 bis 2 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bezo gen auf das Gesamtgewicht der Komponente A, vorhanden sein.

Die Pyrimidinderivate der Formel (I) werden in den erfindungsgemäßen Mitteln in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 3 Gew.-% und insbesondere von 0,25 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Komponente B, verwendet.

Diese Derivate können entweder in dem physiologisch verträglichen Milieu gelöst oder auch ganz oder teilweise suspendiert, vor allem in Form von Partikeln in einer Korngröße von kleiner 80 µ vorzugsweise kleiner 20 µ, insbesondere kleiner 5 µ, vorhanden sein.

Diese Mittel sollen getrennt oder nacheinander bei der Behandlung der Kopfhaut zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung des Haarausfalls verwen det werden.

Eine besondere Ausführungsform besteht darin, in einem ersten Schritt die Komponente A aufzutragen, welche das Retinoid enthält, und nach einer Einwirkungszeit von 1 Minute bis zu 12 Stunden die Komponente B aufzutragen, welche das Pyrimidinderivat der Formel (I) enthält.

Das Auftragen der Komponente A, welche auf dem Retinoid derivat basiert, kann vorzugsweise am Abend erfolgen; das Auftragen der Komponente B, welche das Pyrimidin derivat enthält, erfolgt dann in diesem Fall am nächsten Morgen. So können insbesondere etwaige Probleme einer Photosensibilisation gelöst werden.

Die Anmelderin hat festgestellt, daß das Auftragen dieses Mittels in zwei Stufen besonders wirksam ist bei der Behandlung von Haarausfall vor allem gegenüber dem Auftragen eines einzigen Mittels, welches die zwei Komponenten enthält.

Das erfindungsgemäße Mittel kann in einer aus mehreren Ab teilen bestehenden Vorrichtung, welche auch als "Kit" oder Necessaire bezeichnet wird, konditioniert werden, wobei das erste Abteil die auf dem Retinoid basierende Komponente A und das zweite Abteil die auf dem Pyrimidin derivat der Formel (I) basierende Komponente B enthält.

Das erfindungsgemäße Mittel kann vorzugsweise in einer Dosis von 0,5 bis 2 cm³ einer Lotion des Pyrimidin derivates pro Anwendung aufgetragen werden.

Das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren kann in verschie denen Formen erfolgen, z. B. durch Auftragen eines auf den Retinoidderivaten basierenden Shampoos in einem ersten Schritt, gefolgt von einer Lotion, die das Pyrimidin derivat der Formel (I) enthält. Man kann auch eines der Mittel als Creme und das andere als Schaum auftragen.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform besteht darin, das Mittel A als Gel aufzutragen und die Behandlung mit einer Spülung mit einer "Minoxidil"-Lotion fortzusetzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zielt im wesentlichen auf die therapeutische Behandlung von Haarausfall ab, in dem es auf die biologischen Funktionen oder die biologischen Mechanismen des Haarwachstums einwirkt.

Dieses Verfahren kann auch als ein kosmetisches Behandlungsverfahren betrachtet werden, weil es den ästhetischen Anblick der Haare verbessert, indem es diese kräftiger macht und ihnen ein schöneres Aussehen verleiht.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfin dung.

Beispiel 1 Herstellung eines Mittels A

- Retinsäure	0,031 g
- Butylhydroxytoluol	0,001 g
- Ethylalkohol	95 g
- Propylenglycol auf	100 g

Dieses Mittel liegt als Lotion vor.

Herstellung eines Mittels B

- Minioxidil	0,80 g
- Propylenglycol	20 g
- Ethylenalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g

pH = 8.

Dieses Mittel liegt als Lotion vor.

Das Mittel A wird am Abend, das Mittel B am Morgen auf getragen. Das Auftragen des Mittels A am Abend bietet den Vorteil, daß man Retinsäure nicht dem UV-Licht aussetzt.

Man kann das Mittel A auch am Morgen und das Mittel B am Abend oder die Mittel hintereinander auftragen.

Beispiel 2

Man verwendet als Mittel A dasjenige, welches in Beispiel 1 beschrieben ist.

Herstellung des Mittels B

- Minoxidil	0,65 g
- Ethylalkohol	95 g
- Propylenglycol auf	100 g

Dieses Mittel liegt als Lotion vor.

Man trägt das Mittel A auf, und nach 30 Minuten dann das Mittel B.

Beispiel 3 Herstellung des Mittels A

- Retinsäure	0,025 g
- Butylhydroxytoluol	0,020 g
- Butylhydroxyanisol	0,030 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser	13 g
- vernetzte Polyacrylsäure (Carbopol® 940)	1 g
- Triethanolamin auf pH = 5@	- Propylenglycol auf	100 g

Dieses Mittel liegt als dickflüssiges Gel vor.

Herstellung des Mittels B

- Minoxidil	2,2 g
- Propylenglycol	20 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g

pH = 8,35

Dieses Mittel liegt als Lotion vor.

Man trägt das Mittel A am Abend und das Mittel B am Mor gen auf. Man kann die Mittel auch nacheinander auftragen, wobei man nach 5 Minuten das zweite Mittel aufträgt.

Beispiel 4 Herstellung des Mittels A

- Retinsäure	0,025 g
- Butylhydroxytoluol	0,050 g
- Hydroxylpropylcellulose	3 g
- absoluter Ethylalkohol auf	100 g

Dieses Mittel liegt als Gel vor.

Herstellung des Mittels B

- Minoxidil	0,5 g
- Hydroxypropylcellulose	3 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g

pH = 7,25

Dieses Mittel liegt als Gel vor.

Man trägt das Mittel A am Abend und das Mittel B am Morgen auf.

Beispiel 5 Herstellung des Mittels A

- Retinsäure	0,050 g
- DLα-Tocopherol	0,100 g
- Ethylalkohol	50 g
- Propylenglycol auf	100 g

Herstellung des Mittels B

- Minoxidil	1 g
- Propylenglycol	20 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g

pH = 8,3

Man trägt das Mittel A auf, und dann nach einer Einwirkungszeit von 1 Stunde das Mittel B.

Die in den Beispielen 1 bis 5 verwendete Retinsäure liegt als Säure vor, die im allgemeinen unter der Be zeichnung Tretinoin oder all-trans-Retinsäure ver trieben wird.

Beispiel 6 Herstellung der folgenden zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind Mittel A

- Zinkretionat	0,05 g
- Hydroxypropylcellulose, unter der Bezeichnung KLUCEL®G von der Firma HERKULES vertrieben	3 g
- Butylhydroxytoluol	0,1 g
- Ethylalkohol auf	100 g

Dieses Mittel A liegt als Gel vor.

Mittel B

- Minoxidil	2,2 g
- Propylenglycol	20 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g

Man trägt die zwei Mittel A und B getrennt oder nach einander auf, entweder A am Morgen und B am Abend oder umgekehrt, wobei man mit dem Auftragen des zweiten Mit tels 5 Minuten bis zu mehreren Stunden wartet.

Beispiel 7 Herstellung der folgenden zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind Mittel A

- 13-cic-Retinsäure	0,025 g
- Ethylalkohol	43,2 g
- Butylhydroxytoluol	0,025 g
- Polyethylenglycol 400 auf	100 g

Mittel B

- Minoxidil	2,2 g
- Propylenglycol	20 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g

Man trägt die zwei Mittel A und B nacheinander auf, d. h. B am Morgen und A am Abend.

Beispiel 8 Herstellung der folgenden zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind Mittel A

- Retinylpalmitat	0,055 g
- DL-Tocopherol	0,05 g
- Ethylalkohol	95 g
- Propylenglycol auf	100 g

Mittel B

- Minoxidil	2,2 g
- Propylenglycol	20 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g

Man trägt die zwei Mittel A und B getrennt oder nach einander auf, d. h. entweder A am Morgen und B am Abend oder umgekehrt, wobei man mit dem Auftragen des zweiten Mittels 5 Minuten bis mehrere Stunden war tet.

Beispiel 9 Herstellung der folgenden zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind Mittel A

- Zinkretionat	0,1 g
- Ethylalkohol	43 g
- Polyethylenglycol 400 auf	100 g

Mittel B

- Minoxidil	2,2 g
- Propylenglycol	20 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g

Man trägt die zwei Mittel A und B getrennt oder nachein ander auf, d. h. entweder A am Morgen und B am Abend oder umgekehrt, wobei man mit dem Auftragen des zweiten Mittels 5 Minuten bis mehrere Stunden wartet.

Beispiel 10 Herstellung der folgenden Mittel Mittel A

- all-trans-Retinsäure	0,031 g
- Butylhydroxytoluol	0,0125 g
- Ethanol/Propylenglycol (95 : 5) auf	100 g

Mittel B

- 2,4-Diamino-6-diethylaminopyridin-3-oxid	2,5 g
- Propylenglykol	20 g
- Ethanol	50 g
- Wasser auf	100 g

Man trägt zwei bis drei Monate lang täglich auf die Alopezie-Bereiche 2 g des Mittels A am Morgen und 2 g des Mittels B am Abend auf.

Beispiel 11 Herstellung der folgenden Mittel Mittel A

- Hexadecyltrimethylammonium-13-cis-retionat	0,15 g
- Butylhydroxytoluol	0,05 g
- wasserfreies Ethanol auf	100 g

Mittel B

- Minoxidil	1,5 g
- Ethanol/Propylenglycol (95 : 5) auf	100 g

Dieses aus zwei Komponenten bestehende Mittel wird in analoger Weise wie in Beispiel 10 aufgetragen; es er möglicht, nach einer Behandlung von 2 bis 3 Monaten den Haarausfall merklich zu bremsen.

Beispiel 12

1. Anhand der nachfolgend beschriebenen Tests wurden folgende Mittel verglichen:
- 1.1 Mittel I, das aus dem Stand der Technik (WO-83/02558 A1) bekannt ist. Dieses Mittel enthielt all-trans-Retinsäure und Minoxidil. Beide Verbindungen wurden gleichzeitig aufgetragen;
- 1.2 Mittel II gemäß der vorliegenden Erfindung. Dieses Mittel enthält getrennt voneinander all-trans-Retinsäure und Minoxidil. Beide Verbindungen wurden getrennt zu unterschiedlichen Zeitpunkten aufgetragen.
2. Die getesteten Mittel besaßen folgende Zusammensetzungen:
- 2.1 Mittel I
- 2.2 Mittel II

Komponente A

Komponente B

3. Folgende Tests wurden durchgeführt:
Männer im Alter von 20-49 Jahren, bei denen androgene Alopezie (Grad III-IV gemäß der Hamilton-Klassifizier ung) klinisch diagnostiziert wurde, wurden einem Ge sundheits-Check unterzogen. Folgende Ergebnisse wurden festgestellt:
- - keine Herzprobleme;
- - keine Behandlung, die Haarausfall verursachen könnte;
- - gesunde Kopfhaut;
- - keine Alopeziebehandlung bis zu 3 Monaten vor der Untersuchung;
- - keine Alopeziebehandlung mit Minoxidil bis zu 6 Monaten vor der Untersuchung;
- - keine gleichzeitige weitere Alopeziebehandlung.

Die oben beschriebenen Mittel wurden in einer 3-monatigen Behandlung auf betroffene Kopfhautbereiche aufgetragen.

10 Testpersonen wurde Mittel I 2mal täglich morgens und abends verabreicht.

Weiteren 10 Testpersonen wurde Komponente A (Retinsäure) abends und Komponente B (Minoxidil) morgens verabreicht.

Nach dieser Behandlung wurde die Wirkungskontrolle mit Hilfe des Phototrichogramms durchgeführt, das in "J. Med. Esth et Chir. Derm. Vol. XIV, Nr. 53 März 1987-31-35 "Methodes objectives d'evaluation de l'alopecie" M. Courtois, S. Giland, J. F. Grollier" beschrieben ist.

Folgende Parameter wurden bestimmt:

- Anzahl von Haaren in der anagenen Phase/cm²
- Anzahl von Haaren in der telogenen Phase/cm²;
- Gesamtanzahl von Haaren/cm²;
- Prozentualer Anteil von Haaren in der telogenen Phase.

Die prozentuale Abnahme von Haaren in der telogenen Phase wurde bestimmt.

4. Ergebnis
Die Resultate des oben beschriebenen Vergleichstests sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

Die Resultate zeigen, daß überraschenderweise eine we sentlich höhere prozentuale Abnahme von Haaren in der telogenen Phase bei den Testpersonen zu verzeichnen war, die erfindungsgemäß mit dem Mittel II behandelt worden waren. Verglichen mit Mittel I bewirkt daher das getrennte Auftragen der Komponenten A und B eine verbesserte Induktion und Stimulation des Haarwuchses und Verringerung von Haarausfall.

Claims

1. Pharmazeutische oder kosmetische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es getrennt voneinander umfaßt:

a) eine Komponente (A), die in einem physiologisch verträglichen Milieu mindestens ein Retinoid enthält, und
b) eine Komponente (B), die in einem physiologisch verträglichen Milieu mindestens ein Pyrimidin derivat der Formel (I)
steht, worin
R₃ und R₄ ausgewählt sind unter Wasserstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylaryl- oder Cycloalkylgruppe, oder worin R₃ und R₄ mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden können, der ausgewählt ist unter einer Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimin-, Octamethylenimin-, Morpholin- und 4-Niedrigalkyl piperazinyl gruppe, wobei die heterocyclischen Gruppen an den Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Niedrigalkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein können;
R₂ ausgewählt ist unter Wasserstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylalkoxy-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Arylalkyl-, Alkylarylal kyl-, Alkoxyarylalkyl- oder Halogenarylalkylgruppe, oder ein physiologisch verträgliches Säure additionssalz davon enthält

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß das Pyrimidinderivat der Formel (I) 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxyl-2-imino-4-piperidino pyrimidin ist.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter Verbindungen der Formel:
worin

(a) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter den Gruppen der Formeln:
- - wobei, wenn A für eine Gruppe der Formel (IIIa) steht, R unter den folgenden Gruppen ausge wählt ist: CHO;
  CH₂OR₅, worin R₅ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Niedrigalkyl steht;
  worin R₆ ein ge rades oder verzweigtes C₁-C₁₆-Alkyl bedeutet; CH₂SR₇, worin R₇ Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
  worin X bedeutet:
  - (i) OH;
  - (ii) OR₈, worin R₈ für einen C₁-C₁₅-Alkyl rest, einen gegebenenfalls an der Aryl gruppe substituierten C₁-C₄-Arylalkyl rest, einen gegebenenfalls an der Aryl gruppe substituierten C₁-C₄-Arylcar boxyalkylrest, einen C₁-C₄-Hydroxy alkylrest oder einen C₁-C₄-Amidoalkylrest steht;
  - (iii) NR₉R₁₀, worin R₉ oder R₁₀ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C₁- C₆-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl oder ge gebenenfalls substituiertes Aryl stehen; oder R₉ oder R₁₀ einen gegebenenfalls sub stituierten Heterocyclus bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können;
  - (iv) eine N₃-Gruppe; oder
    CH₂NHR₁₁, worin R₁₁ einen gegebenen falls substituierten Benzoylrest bedeutet;
- - wobei, wenn A für eine Gruppe der Formeln (IIIb), (IV), (V) oder (VI) steht, R für COOH oder ein Salz oder einen Ester davon steht;
(b) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter einer Aryl- oder substituierten Arylgruppe, einem Heterocyclus oder einem substituiertem Heterocyclus, einer gegebenenfalls am Heterocyclus substituierten Arylheterocyclusgruppe oder einer gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten homocyclischen Arylgruppe und R dann für eine COOH-, COOR₁₂-Gruppe, wobei R₁₂ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet, oder eine durch eine C₁-C₄-Alkylgruppe substituierte Amidgruppe steht, oder einem physiologisch verträg liches Salz und Ester davon.

4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da durch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter Retinal, Retinol, Retinylacetat, -propionat, -palmitat, Retinsäure in der all-trans-, 13-cis-, 9-cis-, 11-cis-, 9,13-di-cis-, 11,13-di-cis-Form, den entsprechenden Zinkretinoaten, quaternären Ammoniumretinoaten der Formel:
worin X^⊖ für einen all-trans- oder 13-cis-Retinoatrest steht; und

(i) R₁₃, R₁₄ und R₁₅ gleich oder verschieden sind und für eine gerade C₁-C₄-Al kylgruppe stehen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppe(n) in der Kette tragen kann;
R₁₆ für ein gerades C₁₂-C₁₈-Alkyl- oder -Alkenyl steht;
(ii) R₁₆ für eine Gruppe:
steht, worin:
n gleich 0 oder 1 ist,
R₁₇ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Alkyl- oder Hydroxyalkyl gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen steht;
R₁₃, R₁₄ und R ₁₅die unter (i) angegebenen Bedeutungen haben;
(iii) R₁₃ und R₁₄ einen Heterocyclus bilden können, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom umfaßt;
R₁₅ und R₁₆ die unter (i) und (ii) angegebenen Be deutungen haben;

all-trans-Retinoyloxyacetamid, der Mischung aus 2-Hydroxy- 1-propyl-all-trans-retinoat und 1-Hydroxy-2-propyl-all trans-retinoat, 2-Hydroxyethyl-all-trans-retinoat, 4-Ni trobenzyl-all-trans-retinoat, Benzyl-all-trans-retinoat, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)catechin, 2-Cyclohexylethyl all-trans-retinoat, 10-Carboxymethyldecyl-all-trans-re tinoat, 4-Hydroxybutyl-all-trans-retinoat, Cholesteryl all-trans-retinoat, 4-Brombenzyl-all-trans-retinoat, Cho lesteryl-all-trans-retinoyloxyacetat, all-trans-Retinoyl oxyacetylbenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-brom benzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-nitrobenzol- 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)benzonitril, all-trans-Re tinoyloxyacetyl-2,4-dichlorbenzol, N-(all-trans- Retinoyloxy)phthalimid, N-(all-trans-Retinoyloxy)- succinimid, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-methoxyben zol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-phenol, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)3,4,5-trimethoxybenzol, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)2,4,6-trimethylbenzol, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)toluol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)- ethoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)acetoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)naphthalin, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)biphenyl, 4-(all-trans-Retinoyloxy acetyl)-2,5-dimethoxybenzol, 1-(all-trans-Retinoyloxy acetyl)2,4-dimethylbenzol, 1-(all-trans-Retinoyloxy acetyl)3,4-diacetoxybenzol, all-trans-Retinamid, 2-Hy droxyethyl-all-trans-retinamid, N-Ethyl-all-trans-re tinamid, 4-(all-trans-Retinoyl)aminophenol, N-Methyl dimethyldioxolanretinamid, N-(o-Carboxyphenyl)retinamid, N-(p-Carboxyphenyl)retinamid, N-Hydroxypropyl-all-trans retinamid, N-(Hydroxypropyl)13-cis-retinamid, N-(5-Tetra zolyl)-all-trans-retinamid, N-(5-Tetrazolyl)13-cis retinamid, N-(3,4-Methylendioxyphenylmethyl)all-trans retinamid, N-(n-Propyl)-all-trans-retinamid, N-t-Butyl all-trans-retinamid, N-(1,1,3,3-Tetramethyl)butyl-all trans-retinamid, N-(4-Carboxymethyl-3-hydroxyphenyl)-all trans-retinamid, N-[β-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]all trans-retinamid, 2-(all-trans-Retinoylamino)benzo thiazol, 1-(all-trans-Retinoyl)1,2,4-triazol, N-(all-trans- Retinoyl)imidazol, 1-Nicotinoyl-2-(all-trans-retinoyl)- hydrazin, N-(all-trans-Retinoyl)morpholin, trans-β-Ionon- (all-trans-retinoyl)hydrazon, N,N'-Dicyclohexyl-N-(all trans-retinoyl)harnstoff, Aceton-(all-trans-retinoyl)- hydrazon, N-Benzoylretinylamin und Retinoylnitrid.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die Retinoide ausgewählt sind unter den Verbindungen der Formel (II), worin:
A für eine der folgenden Gruppen steht:
und R für COOH, CONHC₂H₅ oder COOC₂H₅ steht.

6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter den Verbindungen der Formeln:
sowie den physiologisch verträglichen Salzen oder Estern davon.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, da durch gekennzeichnet, daß das Re tinoid ausgewählt ist unter den Verbindungen der For mel (II):
in der all-trans- oder 13-cis-Form, worin R für eine
-Gruppe steht, worin X eine OH- oder OY-Gruppe bedeuten kann, wobei Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet und X eine mit einer Niedrigalkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeuten kann, oder R auch für eine -CH₂OH- oder -CHO-Gruppe steht und A für die Gruppen
steht, sowie den pharmazeutisch oder kosmetisch verträglichen Salze davon stehen.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter Tretinoin, Isotrotinoin oder Vitamin A und Derivaten davon, wie Acetat, Palmitat oder Propionat, Motretinid, Etretinat und all-trans-Zinkretinoat.

9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, da durch gekennzeichnet, daß die Komponente (A) das Retinoid in einer Menge von 0,001 bis 2 Gew.-%, bezogen auf deren Gesamtgewicht, enthält.

10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, da durch gekennzeichnet, daß die Komponente (B) die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% enthält.

11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, da durch gekennzeichnet, daß die physiologisch verträglichen Milieus Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem unter niederen Alkoholen, Alkylenglycolen oder Alkylenglycolalkyläthern oder Dial kylenglycolalkyläthern ausgewählten Lösungsmittel ent halten, das in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht jeder Komponente, vorhanden ist.

12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, da durch gekennzeichnet, daß die physiologisch verträglichen Milieus Verdickungsmittel in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, be zogen auf das Gesamtgewicht jeder Komponente, enthalten.

13. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, da durch gekennzeichnet, daß die Komponenten (A) und (B) ein Adjuvans oder mehrere Adjuvanzien enthalten, das/die ausgewählt ist/sind unter Konservierungsmitteln, komplexbildenden Mitteln, Farbstoffen, Alkalinisierungs- oder Acidi fizierungsmitteln, Parfums, anionischen, kationischen, nicht-ionischen, amphoteren grenzflächenaktiven Mitteln oder Mischungen davon und kationischen, anionischen, nicht ionischen, amphoteren Polymeren oder Mischungen davon.

14. Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung von Haarausfall.

15. Verfahren zur kosmetischen Behandlung von Haaren, mit dem Zweck, diese zu verschönern, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Kopfhaut die Komponenten (A) und (B) mindestens eines in einem der Ansprüche 1 bis 13 definierten Mittels getrennt oder nacheinander aufträgt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch ge kennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt die Komponente (A) aufträgt, welche das Retinoid enthält, und man nach einer Einwirkungszeit von 1 Minute bis zu 12 Stunden die Komponente (B), welche das Pyrimidinderivat der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, enthält, aufträgt.