DE69014653T2

DE69014653T2 - Verfahren und vorrichtung zur iontophoretischen abgabe von medikamenten.

Info

Publication number: DE69014653T2
Application number: DE69014653T
Authority: DE
Inventors: J. Richard San Jose Ca 95118 Gyory; Ronald P. San Jose Ca 95124 Haak; Felix Los Altos Ca 94022 Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1988-10-03
Filing date: 1990-04-30
Publication date: 1995-04-06
Anticipated expiration: 2010-05-01
Also published as: ATE114486T1; FI924918A; NO924127D0; US4927408A; AU644792B2; EP0528789B1; NO924127L; WO1991016943A1; DE69014653D1; FI924918A0; ES2067743T3; DK0528789T3; EP0528789A1; AU5634090A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Verabreichung eines Wirkstoffes über die Haut oder die Schleimhaut mittels Iontophorese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine elektrisch betriebene iontophoretische Verabreichungsvorrichtung mit einer selektiv permeablen Separatormembran, die in dem System zwischen einem Wirkstoffreservoir und einer Elektrode angeordnet ist.
Iontophorese ist nach "Dorland's Illustrated Medical Dictionary" definiert als die Einführung von Ionen löslicher Salze in Körpergewebe zu therapeutischen Zwecken mittels des elektrischen Stroms. Iontophoretische Vorrichtungen sind seit Anfang des 20. Jahrhunderts bekannt. Das britische Patent Nr. 410 009 (1934) beschreibt eine iontophoretische Vorrichtung, die einen der Nachteile der frühen Vorrichtungen, die damals bereits aus dem Stand der Technik bekannt waren, überwand, nämlich das Erfordernis einer speziellen Niedrigspannungs- Stromquelle, wodurch der Patient sich nicht weit von einer solchen Stromquelle entfernen konnte. Die Vorrichtung gemäß dem britischen Patent wurde hergestellt, indem man aus den Elektroden und dem Material, das das Medikament oder Arzneimittel enthielt, das zur transdermalen Verabreichung vorgesehen war, eine galvanische Zelle bildete. Die galvanische Zelle lieferte den zur iontophoretischen Verabreichung des Medikamentes erforderlichen Strom. Diese ambulant einsetzbare Vorrichtung erlaubte daher eine iontophoretische Arzneimittelverabreichung bei erheblich geringerer Beeinträchtigung des Tagesablaufes des Patienten.
In jüngerer Zeit sind einige US-Patente auf dem Gebiet der Iontophorese erteilt worden, was darauf hindeutet, daß dieser Form der Arzneimittelverabreichung wieder mehr Aufmerksamkeit geschenkt wird. Beispielsweise offenbaren das US-Patent Nr. 3 991 755 (Vernon et al.), das US-Patent Nr. 4 141 359 (Jacobsen et al.), das US-Patent Nr. 4 398 545 (Wilson) und das US-Patent Nr. 4 250 878 (Jacobsen) Beispiele für Iontophorese-Vorrichtungen und einige ihrer Anwendungsmöglichkeiten. Das Iontophoreseverfahren hat sich bei der transdermalen Verabreichung von Medikamenten oder Arzneimitteln wie z.B. Lidocainhydrochlorid, Hydrocortison, Fluorid, Penicillin, Dexamethason-Natriumphosphat, Insulin und vielen anderen Arzneimitteln als nützlich erwiesen. Möglicherweise am weitesten verbreitet ist die Anwendung der Iontophorese zur Diagnose der cystischen Fibrose durch iontophoretische Verabreichung von Pilocarpinsalzen. Durch das Pilocarpin wird die Schweißproduktion angeregt. Der Schweiß wird gesammelt und auf seinen Chloridgehalt hin untersucht, um die Krankheit nachzuweisen.
Die gegenwärtig bekannten Iontophoresevorrichtungen verwenden mindestens zwei Elektroden. Beide Elektroden sind so angeordnet, daß sie in direktem elektrischen Kontakt mit einem Bereich des Körpers stehen. Die eine Elektrode, aktive Elektrode oder Donorelektrode genannt, gibt die in Ionenform vorliegende Substanz, das Medikament, die Arzneimittelvorstufe oder das Arzneimittel durch Elektrodiffusion an den Körper ab. Die andere Elektrode, als Gegenelektrode oder Rückkehrelektrode bezeichnet, hat die Aufgabe, den elektrischen Stromkreis durch den Körper zu schließen. Während die Haut des Patienten mit den Elektroden in Kontakt steht, wird der Stromkreis durch das Anschließen der Elektroden an eine elektrische Stromquelle, beispielsweise eine Batterie, geschlossen. Sind beispielsweise die Ionen, die an den Körper abgegeben werden sollen, positiv geladen, d.h., handelt es sich um Kationen, dann ist die Anode die aktive Elektrode und die Kathode dient dazu, den Stromkreis zu schließen. Wenn die abzugebenden Ionen negativ geladen sind (Anionen), dann ist die Kathode die aktive Elektrode und die Anode dient als Gegenelektrode.
Alternativ dazu können sowohl die Anode als auch die Kathode dazu verwendet werden, Arzneimittel mit entgegengesetzter Ladung an den Körper abzugeben. In diesem Fall sind beide Elektroden als aktive oder Donorelektroden anzusehen. Beispielsweise kann die Anode eine positiv geladene ionische Substanz an den Körper abgeben, während die Kathode eine negativ geladene ionische Substanz an den Körper abgibt.
Es ist ferner bekannt, daß iontophoretische Verabreichungsvorrichtungen zur Verabreichung eines ungeladenen Arzneimittels oder Wirkstoffes an den Körper verwendet werden können. Man erreicht dies durch ein als Elektroosmose bekanntes Verfahren. Unter Elektroosmose versteht man den transdermalen Übertritt eines flüssigen Lösungsmittels (beispielsweise des Lösungsmittels, das das Arzneimittel oder den Wirkstoff enthält), der durch ein elektrisches Feld induziert wird, das über die Donorelektrode an der Haut angelegt wird. Theoretisch haben alle iontophoretischen Verabreichungsvorrichtungen eine Elektroosmosefluß-Komponente. Jedoch ist bei der Abgabe eines geladenen Arzneimittelions aus einer Donorelektrode mit entgegengesetzter Ladung (d.h. Arzneimittelverabreichung durch Elektrodiffusion), die Elektroosmosefluß-Komponente im Vergleich zu der Elektrodiffusionsfluß-Komponente sehr klein. Andererseits wird bei der Abgabe eines ungeladenen Arzneimittels aus einer iontophoretischen Abgabevorrichtung beim transdermalen Übertritt des ungeladenen Arzneimittels die Komponente des transdermalen Übertritts durch Elektroosmose zur vorherrschenden Flußkomponente.
Ferner ist bei herkömmlichen Iontophoresevorrichtungen im allgemeinen ein Reservoir oder eine Quelle erforderlich, aus der der nützliche Wirkstoff (vorzugsweise ein ionisierter oder ionisierbarer Wirkstoff oder die Vorstufe eines solchen Wirkstoffest an den Körper iontophoretisch abgegeben, bzw. diesem zugeführt wird. Als Beispiele für solche Reservoirs oder Quellen für ionisierte oder ionisierbare Wirkstoffe sind die in dem oben erwähnten US-Patent Nr. 4 250 878 (Jacobsen) beschriebene Tasche und ferner der in dem US-Patent Nr. 4 383 529 (Webster) beschriebene vorgeformte Gelkörper zu nennen. Derartige Arzneimittelreservoire sind elektrisch mit der Anode oder der Kathode einer Iontophorese-Vorrichtung verbunden, um eine feste oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer gewünschter Wirkstoffe bereitzustellen.
Typische Elektrotransportsysteme kombinieren den abzugebenden Wirkstoff oder das Arzneimittel mit anderen Elektrolytkomponenten wie Puffern, Salzen und elektrochemischen Reagentien. Diese Elektrolytkomponenten können in einigen Fällen direkt mit dem Arzneimittel reagieren oder die Zusammensetzung des Arzneimittelreservoirs so verändern, daß die Funktion des Abgabesystems gestört wird. Beispielsweise würde ein Reaktionsprodukt, das das Arzneimittel ausfällt und daraufhin die Elektrodenoberfläche blockiert und isoliert, die Funktion der Vorrichtung beeinträchtigen. Ferner können durch den Transport von Metallionen, die bei der Entladung der Elektroden entstehen, Hautschäden verursacht werden.
Bei einer iontophoretischen Arzneimittelabgabevorrichtung kann ferner die Steuerung des pH-Wertes ein Problem sein. Unter Bedingungen, wie sie während der iontophoretischen Arzneimittelverabreichung auftreten können, können durch die Elektrolyse von Wasser an der Anode Protonen und an der Kathode Hydroxidionen entstehen. Haben die so entstandenen Ionen die gleiche Ladung wie die Arzneimittelionen, konkurrieren sie beim Transport in das Körpergewebe mit dem Arzneimittel. Bei der Abgabe eines positiv geladenen Arzneimittelions aus der Anoden-Elektrodenanordnung entstehen an der Anode häufig durch Elektrolyse von Wasser Protonen: H&sub2;O T 2H&spplus; + ½ O&sub2; + 2e&supmin;. Die Protonen sind beweglicher als die positiv geladenen Arzneimittelionen und werden daher leichter in die Haut abgegeben als die Arzneimittelionen. Der Anstieg der Protonenkonzentration im subkutanen Gewebe ist auf einen Anstieg des Protonentransportes aus der Donorelektrodenanordnung zurückzuführen, der durch die kontinuierliche Produktion von Protonen an der anodischen Donorelektrode verursacht wird. Die Abgabe von Protonen in die Haut kann schwere Reizungen verursachen (z.B. Verätzungen). Der pH-Wert des Arzneimittelreservoirs wird ebenfalls durch den Anstieg der Protonenkonzentration beeinflußt. Häufig kann sich eine pH-Änderung ungünstig auf die Stabilität des Arzneimittels auswirken. Änderungen des pH-Wertes des Arzneimittelreservoirs können drastische Veränderungen der Arzneitransporteigenschaften sowie Hautreizungen und Hautschäden zur Folge haben. Ähnliche Probleme können bei der Entstehung von Hydroxylionen an einer kathodischen Donorelektrode bei iontophoretischer Verabreichung eines negativ geladenen Arzneimittelions auftreten.
Sowohl für die Donor- als auch für die Gegenelektrodenanordnung von iontophoretischen Verabreichungsvorrichtungen werden selektiv permeable Membranen verwendet, die bei derartigen Vorrichtungen zwischen einem Arzneimittelreservoir und einer Elektrode angeordnet sind. Beispielsweise wird in dem US-Patent Nr. 4 722 276 von Sanderson et al. eine Ionenaustausch- Membran verwendet, die in Abhängigkeit von der Ladung der permeierenden Ionenspezies selektiv permeabel ist. Die Ionenaustausch-Membran ist zwischen dem Arzneimittelreservoir und der Elektrode einer iontophoretischen Verabreichungsvorrichtung angeordnet. Die Ionenaustausch-Membran ist für Ionen, die die entgegengesetzte Ladung (d.h. ein anderes Vorzeichen) als die Arzneimittelionen haben, durchlässig, und undurchlässig für Ionen, die die gleiche Ladung (gleiches Vorzeichen) haben wie die Arzneimittelionen. Folglich hindert die Ionenaustausch-Membran Arzneimittelionen und Ionen mit gleicher Ladung (mit gleichem Vorzeichen) in der Arzneimittellösung daran, die Membran zu passieren und zu der Elektrode zu gelangen, und hindert gleichermaßen Ionen mit der gleichen Ladung (dem gleichen Vorzeichen) daran, von der Elektrode in die Arzneimittellösung überzutreten.
Das US-Patent Nr. 4 640 689 (Sibalis) offenbart eine iontophoretische Verabreichungsvorrichtung mit einer Donorelektrodenanordnung mit einem Zweikammer-Arzneimittelreservoir. Die untere Kammer enthält eine niedrige Arzneimittelkonzentration, die obere Kammer eine hohe. Die beiden Kammern sind durch eine "semipermeable" Membran getrennt, die für den Übertritt von Arzneimittelionen durchlässig ist. Das US-Patent Nr. 4 731 049 (Parsi) offenbart eine iontophoretische Verabreichungsvorrichtung, bei der das ionisierte Arzneimittel innerhalb des Arzneimittelreservoirs gebunden ist, wobei ein Ionenaustausch-Harz oder ein Ligandenaffinitätsmedium als Arzneimittelreservoirmatrix verwendet wird. Bei dem obengenannten Patent wird ebenfalls eine selektiv permeable Membran (beispielsweise entweder eine Ionenaustauschmembran oder eine herkömmliche semipermeable Membran vom Ultrafiltrationstyp) zwischen dem Arzneimittelreserovir und dem Elektrolytreservoir in der Donorelektrodenanordnung der Vorrichtung angeordnet. Unglücklicherweise haben viele herkömmliche semipermeable Ultrafiltrationstyp-Membranen des Typs, wie er in den Patenten von Sibalis und Parsi beschrieben ist, einen hohen elektrischen Widerstand (d.h. einen hohen Widerstand gegen Ionentransport), weswegen sie für die Verwendung bei kleinen tragbaren iontophoretischen Verabreichungsvorrichtungen, die mit Niedrigspannungsbatterien betrieben werden (z.B. Batterien mit einer Spannung von weniger als etwa 20 Volt) nicht geeignet sind. Demzufolge besteht Bedarf für ein verbessertes Mittel zur Trennung des Wirkstoffreservoirs und der Elektrode, und wahlweise zur Trennung des Wirkstoff- und des Elektrolytreservoirs einer Donorelektrodenanordnung in einer elektrisch betriebenen iontophoretischen Wirkstoffverabreichungsvorrichtung.
Zusätzlich zu zwischen der Elektrode und dem Arzneimittelreservoir vorgesehenen Membranen bei einer iontophoretischen Elektrodenanordnung werden Membranen auch zwischen dem Arzneimittelreservoir und der Haut vorgesehen. Beispielsweise ist in der WO 90/03825 (Theeuwes et al.) eine iontophoretische Elektrodenanordnung mit einer Passivfluß-Steuermembran offenbart, die zwischen dem Arzneimittelreservoir und der Haut angeordnet ist. Die Passivfluß-Steuermembran hat physikalische Eigenschaften, die den elektrisch unterstützten Arzneimittelionendurchtritt durch die Membran hindurch erlauben, jedoch nicht den passiven (d.h. nicht elektrisch unterstützten) Durchtritt von Arzneimittelionen durch die Membran. Demnach ist die Steuermembran für den iontophoretischen Durchtritt von Arzneimittelionen permeabel, jedoch wesentlich weniger permeabel (wenn auch nicht völlig undurchlässig) für den passiven Übertritt von Arzneimittelionen. Die Steuermembran ist "selektiv permeabel" in Abhängigkeit von der Anwesenheit bzw. Abwesenheit eines von der Vorrichtung angelegten elektrischen Feldes, und nicht in Abhängigkeit einer Eigenschaft, die der permeierenden Ionenspezies innewohnt. Eine solche Steuermembran ist höchst vorteilhaft, wenn das Arzneimittelreservoir ein sehr starkes Arzneimittel enthält (beispielsweise ein narkotisches Analgetikum wie Sufentanil), da die Membran verhindert, daß zu viel Arzneimittel passiv verabreicht wird, wenn die Verabreichungsvorrichtung versehentlich auf einer Hautstelle plaziert wird, die Schnitte, Abschürfungen oder andere Verletzungen aufweist. Weiterhin bietet die Steuermembran eine größere Sicherheit im Umgang mit der Vorrichtung bei deren Herstellung und Anwendung.
Der transdermalen Verabreichung von Peptiden und Proteinen, einschließlich gentechnisch hergestellter Proteine, durch Iontophorese wird zunehmende Aufmerksamkeit zuteil. Im allgemeinen haben die für die Verabreichung über die Haut oder die Schleimhaut in Betracht gezogenen Peptide und Proteine ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 500 bis 40.000 Dalton. Diese Substanzen mit hohem Molekulargewicht sind zu groß, um in therapeutisch wirksamen Mengen passiv durch die Haut zu diffundieren. Da viele Peptide und Proteine entweder eine positive oder eine negative Nettoladung tragen und da sie unfähig sind, passiv durch die Haut zu diffundieren, sind sie als geeignet für die iontophoretische Verabreichung anzusehen. Unglücklicherweise können Peptide und Proteine an der Donorelektrodenoberfläche reagieren und inaktiviert werden und/oder einem metallkatalysierten Zerfallsprozeß unterliegen. Ferner können sich Peptide und Proteine an die Elektrodenoberfläche anheften und dadurch den Widerstand des Abgabesystems erhöhen. Dies stellt insbesondere bei herkömmlichen Iontophoresevorrichtungen ein Problem dar, die keine Mittel bereitstellen, um das Arzneimittelreservoir von der Elektrode zu trennen.
Ein weiteres Problem bei herkömmlichen iontophoretischen Verabreichungsvorrichtungen besteht darin, daß geladene Stoffe in der Haut des Patienten oder in seinem Blutkreislauf dazu tendieren, in die Donor- und die Gegenelektrodenanordnung der Vorrichtung getrieben zu werden. Bestimmte Stoffe wie Fette und Lipide können die Elektroden verschmutzen und den transdermalen Übertritt des abzugebenden Wirkstoffes senken. Andere Stoffe, z.B. das Arzneimittel-Gegenion oder andere in dem Arzneimittelreservoir enthaltene Bestandteile, können ferner auf unerwünschte Weise mit dem Elektrodenmaterial selbst interagieren oder dieses korrodieren, wodurch die Funktionsfähigkeit der Vorrichtung gefährdet ist.
Demzufolge ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Erhöhung der Verabreichungseffektivität einer elektrisch betriebenen iontophoretischen Wirkstoffverabreichungsvorrichtung anzugeben.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein derartiges Verfahren anzugeben, das den Stromverbrauch der iontophoretischen Verabreichungsvorrichtung auf ein Minimum senkt.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine iontophoretische Wirkstoffverabreichungsvorrichtung an zugeben, die eine Donorelektrodenanordnung mit einer Donorelektrode, einem Wirkstoff- (z.B. Arzneimittel-) Reservoir und wahlweise mit einem Elektrolytreservoir hat, und welche verhindert, daß Wirkstoffionen mit der Donorelektrode interagieren, und wahlweise den Übertritt von Wirkstoffionen aus dem Wirkstoffreservoir in das Elektrolytreservoir verhindert, und den Übertritt von Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen aus dem Elektrolytreservoir in das Wirkstoffreservoir verhindert.
Diese und andere Aufgaben werden durch eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Erhöhung der Effektivität der Wirkstoffverabreichung einer elektrisch betriebenen iontophoretischen Wirkstoffverabreichungs-Donorelektrodenanordnung gelöst. Die Donorelektrodenanordnung ist so ausgebildet, daß sie an einer Körperoberfläche, beispielsweise an der intakten Haut oder Schleimhaut, zur iontophoretischen Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes über die Haut bzw. die Schleimhaut angebracht werden kann. Die Donorelektrodenanordnung umfaßt ein Wirkstoffreservoir, das zur Wirkstoffübertragung an die Körperoberfläche angelegt werden kann, eine Donorelektrode, die elektrisch mit einer elektrischen Stromquelle verbunden werden kann, und eine selektiv permeable Membran zwischen dem Wirkstoffreservoir und der Elektrode. Die Membran ist für den Durchtritt von chemischen Spezies mit einem geringeren als einem vorbestimmten Molekulargewicht durchlässiger als für den Durchtritt von chemischen Spezies mit einem höheren als dem vorbestimmten Molekulargewicht. Anders ausgedrückt ist die Membran in Abhängigkeit von der Größe oder dem Molekulargewicht der diffundierenden Spezies selektiv permeabel. Ein Wirkstoff wird zur Abgabe aus dem Wirkstoffreservoir ausgewählt. Der Wirkstoff ist in der Lage, zu Wirkstoffionen und Gegenionen mit entgegengesetzter Ladung zu dissoziieren.
Gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel ist die selektiv permeable Membran zwischen dem Wirkstoffreservoir und der Donorelektrode angeordnet und steht in direktem Kontakt mit der Donorelektrode, vorzugsweise in Schichtanordnung mit dieser. Der Wirkstoff und die Membran sind so ausgewählt, daß, wenn der Wirkstoff zu Wirkstoffionen und Gegenionen mit entgegengesetzter Ladung dissoziiert, die Wirkstoffionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben und daher im wesentlichen am Durchtritt durch die Membran gehindert werden. Vorzugsweise haben die Gegenionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht und können daher die Membran leicht durchdringen.
Bei einem zweiten Ausführungsbeispiel ist die selektiv permeable Membran ebenfalls zwischen dem Wirkstoffreservoir und der Donorelektrode angeordnet und steht in direktem Kontakt mit der Donorelektrode, vorzugsweise in Schichtanordnung mit dieser. Die Wirkstoffionen, die aus der Vorrichtung abgegeben werden sollen, haben ein niedriges Molekulargewicht und sind demzufolge mit herkömmlichen, selektiv permeablen Membranen vom Größenausschluß-Typ schwer zurückzuhalten. In einem solchen Fall sind der Wirkstoff und die Membran so gewählt, daß, wenn der Wirkstoff zu Wirkstoffionen und Gegenionen mit entgegengesetzter Ladung dissoziiert, die Gegenionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben und daher im wesentlichen daran gehindert werden, die Membran zu passieren. Bei dieser Ausführungsform werden zumindest die Membran und bevorzugt sowohl die Membran als auch das Wirkstoffreservoir vor der Anwendung der Vorrichtung in einem im wesentlichen trockenen Zustand gehalten. Dadurch, daß die Membran in einem trockenen Zustand gehalten wird, sind die Wirkstoffionen mit geringem Molekulargewicht nicht in der Lage, aus dem Wirkstoffreservoir in und durch die selektiv permeable Membran hindurch zu permeieren, wo sie auf unerwünschte Weise mit der Elektrode interagieren können. Bei der Anwendung werden das Wirkstoffreservoir und die Membran hydratisiert und zur Wirkstoffübertragung an eine Körperoberfläche angelegt, worauf in der Vorrichtung ein Strom fließt. Fließt Strom durch die Vorrichtung, werden Wirkstoffionen aus dem Wirkstoffreservoir in den Körper transportiert. Die Gegenionen sind aufgrund ihrer Größe im wesentlichen nicht in der Lage, die selektiv permeable Membran zu durchdringen.
Bei einem dritten Ausführungsbeispiel ist ein Elektrolytreservoir zwischen der Elektrode und der selektiv permeablen Membran angeordnet. Für das Elektrolytreservoir wird ein Elektrolyt ausgewählt, der in der Lage ist, zu positiv geladenen und negativ geladenen Elektrolytionen zu dissoziieren. Bei dieser Ausführungsform werden der Wirkstoff, der Elektrolyt und die Membran so gewählt, daß, wenn der Wirkstoff zu Wirkstoffionen und Gegenionen mit entgegengesetzter Ladung dissoziiert, die Wirkstoffionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben und deshalb im wesentlichen daran gehindert werden, die Membran zu durchdringen. Die Gegenionen haben ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht und können deshalb die Membran leicht durchdringen. Der Elektrolyt ist so gewählt, daß bei der Dissoziierung des Elektrolyten zu positiv und negativ geladenen Ionen die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben, und demnach im wesentlichen daran gehindert werden, die Membran zu durchdringen.
Bei einem vierten Ausführungsbeispiel ist ebenfalls ein Elektrolytreservoir zwischen der Elektrode und der selektiv permeablen Membran angeordnet. Die Wirkstoffionen, die aus der Vorrichtung abgegeben werden sollen, haben ein niedriges Molekulargewicht und sind demnach mit herkömmlichen selektiv permeablen Membranen vom Größenausschluß-Typ schwer zurückzuhalten. Der Wirkstoff, der Elektrolyt und die Membran sind so gewählt, daß bei der Dissoziierung die Wirkstoffgegenionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben und daher im wesentlichen daran gehindert werden, die Membran zu passieren. Der Elektrolyt ist so gewählt, daß bei der Dissoziierung die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben und daher die Membran leicht durchdringen können. Die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Gegenionen haben ein höheres als das vorbestiminte Molekulargewicht und werden daher im wesentlichen daran gehindert, die Membran zu durchdringen. Bei diesem Ausführungsbeispiel werden zumindest die Membran und vorzugsweise die Membran, das Wirkstoffreservoir und das Elektrolytreservoir vor der Anwendung der Vorrichtung in einem im wesentlichen trockenen Zustand gehalten. Dadurch, daß man die Membran in einem im wesentlichen trockenen Zustand hält, sind die Wirkstoffionen mit niedrigem Molekulargewicht nicht in der Lage, aus dem Wirkstoffreservoir durch die Membran und in das Elektrolytreservoir zu diffundieren, wo sie auf unerwünschte Weise mit der Elektrode interagieren könnten. Die Vorrichtung wird durch Hydratisieren der Membran, des Wirkstoffreservoirs und des Elektrolytreservoirs und durch Anbringen des Wirkstoffreservoirs zur Wirkstoffübertragung an einer Körperoberfläche in Betrieb gesetzt. Daraufhin fließt ein Strom durch die Vorrichtung. Fließt Strom, werden Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen aus dem Elektrolytreservoir durch die selektiv permeable Membran hindurch und in das Wirkstoffreservoir transportiert. Gleichzeitig werden Wirkstoffionen aus dem Wirkstoffreservoir in den Körper abgegeben. Aufgrund ihres hohen Molekulargewichts sind weder die Gegenionen noch die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Gegenionen in der Lage, die semipermeable Membran zu passieren.
Vorzugsweise ist bei allen vier Ausführungsbeispielen die Membran ferner im wesentlichen undurchlässig für eine körpereigene Substanz, die die Neigung zeigt, durch Umkehr-Iontophorese während der Anwendung der Vorrichtung in die Elektrodenanordnung getrieben zu werden. Da die Membran zwischen der Elektrode und dem Körper angeordnet ist, verhindert die Membran den Übertritt von körpereigenen Stoffen, die ansonsten eine Verschmutzung der Elektrode verursachen könnten.
Bei einem fünften Ausführungsbeispiel umfaßt die elektrisch betriebene iontophoretische Wirkstoffverabreichungsvorrichtung eine Donorelektrodenanordnung, eine Gegenelektrodenanordnung und eine elektrische Stromquelle, die elektrisch mit der Donorelektrodenanordnung und der Gegenelektrodenanordnung verbunden werden kann. Die Donorelektrodenanordnung umfaßt ein Wirkstoffreservoir, das einen Wirkstoff enthält und zur Wirkstoffübertragung an eine Körperoberfläche, z.B. die intakte Haut oder Schleimhaut angelegt werden kann. Der Wirkstoff ist in der Lage, zu Wirkstoffionen und Gegenionen mit entgegengesetzter Ladung zu dissoziieren. Die Donorelektrodenanordnung umfaßt ferner eine Donorelektrode, die elektrisch mit der elektrischen Energiequelle verbunden werden kann. Eine selektiv permeable Membran, die einen Chelatbildner enthält, ist zwischen der Elektrode und dem Wirkstoffreservoir angeordnet. Der Chelatbildner in der Membran ist in der Lage, bestimmte Metallionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen abzufangen.
Figur 1 ist eine schematische Ansicht eines Ausführungsbeispiels einer Vorrichtung zur iontophoretischen Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes gemäß der vorliegenden Erfindung;
Figur 2 ist eine schematische Ansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels einer iontophoretischen Verabreichungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung;
Figur 3 ist eine schematische Ansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels einer iontophoretischen Verabreichungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung; und
Figur 4 ist eine schematische Ansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels einer iontophoretischen Verabreichungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Figur 1 ist eine schematische Ansicht einer iontophoretischen Verabreichungsvorrichtung 10 zur Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes durch eine Körperoberfläche 22. Die Körperoberfläche 22 ist typischerweise die intakte Haut oder eine Schleimhaut. Die iontophoretische Verabreichungsvorrichtung 10 umfaßt eine Donorelektrodenanordnung 8 und eine Gegenelektrodenanordnung 9. Die Elektrodenanordnungen 8 und 9 sind mit einer elektrischen Stromquelle 27 in Reihe geschaltet, die typischerweise aus einer oder mehreren Niederspannungsbatterien besteht, und wahlweise mit einer Steuerschaltung 19, die im folgenden genauer beschrieben wird. Bei Lagerung der Vorrichtung 10 fließt kein Strom, da die Vorrichtung keinen geschlossenen Stromkreis bildet.
Die Donor- und die Gegenelektrodenanordnung 8, 9 weisen gewöhnlich ein abziehbares Schutzpapier auf (nicht dargestellt), das vor der Anbringung der Elektrodenanordnungen 8 und 9 an der Körperoberfläche 22 abgezogen wird. Die mit der Haut in Kontakt stehende Fläche der Elektrodenanordnungen 8 und 9 kann insgesamt weniger als 1 cm² bis zu über 200 cm² betragen. Bei einem durchschnittlichen Verabreichungssystem 10 liegt die Gesamtfläche der Elektrodenanordnungen, die mit der Haut in Kontakt steht, im Bereich von etwa 5 bis 50 cm².
Die Donorelektrodenanordnung 8 umfaßt eine Donorelektrode 11, ein Elektrolytreservoir 13, eine selektiv permeable Separatormembran 14 und ein Wirkstoffreservoir 15. Das Wirkstoffreservoir 15 enthält einen nützlichen Wirkstoff, der in der Lage ist, zu Wirkstoffionen (die von der Vorrichtung 10 iontophoretisch verabreicht werden sollen) und Gegenionen mit entgegengesetzter Ladung zu dissoziieren. Die Donorelektrodenanordnung 8 wird an der Körperoberfläche 22 mit einer ionenleitenden Klebeschicht 17 befestigt.
Die Vorrichtung 10 umfaßt eine Gegenelektrodenanordnung 9, die an einer von der Donorelektrodenanordnung 8 beabstandeten Stelle auf der Körperoberfläche 22 angebracht wird. Die Gegenelektrodenanordnung 9 umfaßt eine Gegenelektrode 12 und ein Elektrolytreservoir 16. Die Gegenelektrodenanordnung 9 wird an der Körperoberfläche 22 mit einer ionenleitenden Klebeschicht 18 befestigt.
Wird die Vorrichtung 10 auf der Haut eines Patienten angebracht, so schließt sich der Stromkreis zwischen den Elektroden und die Stromquelle beginnt, Strom durch die Vorrichtung und durch den Körper des Patienten zu schicken. Zumindest ein Teil des Stroms, und vorzugsweise ein großer Teil davon, wird von Wirkstoffionen getragen, die aus der Donorelektrodenanordnung 8 in die Haut 22 abgegeben werden. Der Stromanteil, der von einer bestimmten Ionenspezies j transportiert wird, wird als Überführungszahl der Spezies j bezeichnet und läßt sich mathematisch ausdrücken wie folgt:
tj = ij/i
wobei:
i = Gesamtstromdichte; und
ij = von der Ionenspezies j beförderte Stromdichte.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen erhöhen die Überführungszahl des ionisierten Wirkstoffs, wodurch sich die Effektivität der Wirkstoffverabreichung der Vorrichtung erhöht.
Die Elektroden 11 und 12 können Metallfolien sein, beispielsweise Silber-, Aluminium- oder Zinkfolien, oder eine Polymermatrix, die mit einem Metallpulver, pulverisiertem Graphit, Kohlenstoffasern oder anderen geeigneten elektrisch leitfähigen Materialien beladen ist. Zahlreiche andere Elektrodenmaterialien sind dem Fachmann allgemein bekannt und beispielsweise in den US-Patenten Nr. 4 474 570 und Nr. 4 557 723 offenbart.
Als Alternative zu einer Batterie als Stromquelle 27 kann die Vorrichtung 10 auch durch ein galvanisches Paar betrieben werden, das dadurch gebildet wird, daß die Donorelektrode 11 und die Gegenelektrode 12 aus unterschiedlichen elektrochemischen Paaren bestehen und in elektrischen Kontakt zueinander gebracht werden. Zu den typischen Materialien gehören eine Zink-Donorelektrode 11 und eine Silber-/Silberchlorid-Gegenelektrode 12. Ein galvanisches Paar Zn-Ag/AgCl liefert ein elektrisches Potential von etwa 1,0 Volt.
Das Elektrolytreservoir 16 enthält eine geeignete pharmakologisch unbedenkliche Elektrolytspezies, die in der Lage ist, bei Hydratisierung des Reservoirs 16 zu Kationen und Anionen mit geeignetem Molekulargewicht zu dissoziieren. Bei der in der Figur 1 dargestellten Vorrichtung ist das Molekulargewicht der Elektrolytspezies in dem Reservoir 16 nicht ausschlaggebend. Demzufolge kann die Elektrolytspezies unter den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen beliebig gewählt werden. Zu den geeigneten Salzen zählen beispielsweise Natriumchlorid, Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze wie z.B. Chloride, Sulfate, Nitrate, Carbonate, Phosphate und organische Salze wie z.B. Ascorbate, Citrate, Acetate und deren Mischungen. Das Reservoir 16 kann auch eine Puffersubstanz enthalten. Natriumchlorid eignet sich als Elektrolyt, wenn die Gegenelektrode 12 die Kathode ist und aus Silber/Silberchlorid besteht, wahlweise mit einem Natriumphosphatpuffer.
Die selektiv permeable Membran 14 ist unter den Anwendungsbedingungen der iontophoretischen Verabreichungsvorrichtung für Ionen mit einem geringeren als einem vorbestimmten Molekulargewicht durchlässiger als für Ionen mit einem höheren als dem vorbestimmten Molekulargewicht. Demnach ist die Membran 14 für Ionen mit einem geringeren als dem vorbestimmten Molekulargewicht durchlässig und gestattet es diesen Ionen, die Membran ungehindert zu passieren, während sie für Ionen mit einem höheren als dem vorbestimmten Molekulargewicht wesentlich weniger durchlässig ist und den Durchtritt von solchen Ionen mit hohem Molekulargewicht im wesentlichen verhindert. Man muß sich hierbei der Tatsache bewußt sein, daß keine Membran eine perfekte Selektivität besitzt und daß der Durchtritt einer geringen Menge von Ionen mit einem höheren als dem vorbestimmten Molekulargewicht unvermeidlich ist. Die Größenausschlußeigenschaften der Membran 14 lassen sich als Massenverhältnis Rmass ausdrücken, das wie folgt definiert ist:
Rmass = Mperm/Mres
und wobei:
Mperm = die Masse der Wirkstoffspezies j, die während der Funktionsdauer der Vorrichtung durch die Membran permeiert, und
Mres = die Gesamtmasse der zunächst im Wirkstoffreservoir enthaltenen Wirkstoffspezies j.
Im allgemeinen sollte die selektiv permeable Membran ein Massenverhältnis Rmass von weniger als etwa 0,3 und vorzugsweise weniger als etwa 0,1 haben.
Abgesehen davon, daß sie den Übertritt bestimmter Arzneimittelionen, Gegenionen und/oder Elektrolytionen verhindert, sollte die Separatormembran 14 einen ausreichend geringen Spannungsabfall an der Membran aufweisen, so daß eine tragbare Niederspannungs-Stromquelle, z.B. eine oder mehrere Niederspannungs-Batterien, in der Lage ist, therapeutisch wirksame Mengen eines nützlichen Wirkstoffes über die Haut oder die Schleimhaut eines Patienten zu verabreichen. Die Membran 14 sollte einen Flächenwiderstand von weniger als 50 kohm cm², vorzugsweise weniger als etwa 5 kohm cm², und am besten weniger als etwa 1 kohm cm² haben. Der Flächenwiderstand einer Membran wird bestimmt, indem man den Spannungsabfall an der Membran mißt, während ein Gleichstrom mit einer Dichte von 100 uA/cm² fließt. Der Widerstand wird dann nach dem Ohmschen Gesetz (R = V/i) berechnet. Beispielsweise beträgt, wenn eine Stromdichte von 100 uA/cm² einen Spannungsabfall von 100 mV hervorruft, der Flächenwiderstand der Membran 1 kohm cm².
Theoretisch kann jede beliebige herkömmliche semipermeable Membran, deren selektive Permeabilität von der Größe oder dem Molekulargewicht der permeierenden Spezies abhängt, als Membran 14 oder 14a verwendet werden. Die Membran kann entweder aus einem homogenen oder einem nicht-homogenen Material bestehen, das beispielsweise wasserlösliche Porenbildner wie z.B. Polyethylenglykol umfaßt. Zu den geeigneten Materialien zur Bildung der Membranen 14 und 14a gehören, ohne daß die Aufzählung als Einschränkung zu verstehen wäre, Polycarbonate, d.h. lineare Polyester von Kohlensäuren, bei denen sich Carbonatgruppen in der Polymerkette durch Phosgenierung einer aromatischen Dihydroxyverbindung wie z.B. Bisphenol A wiederholen, Polyvinylchloride, Polyamide wie z.B. Polyhexamethylenadipamid und andere derartige Polyamide, im allgemeinen als "Nylon" bekannt, Modacryl-Copolymere wie z.B. die aus Polyvinylchlorid und Acrylnitril gebildeten Copolymere sowie Styrol-Acrylsäure-Copolymere, Polysulfone wie z.B. solche, die durch Diphenylensulfongruppen in ihrer linearen Kette charakterisiert sind, halogenierte Polymere wie z.B. Polyvinylidenfluorid und Polyvinylfluorid, Polychlorether und thermoplastische Polyether, Acetalpolymere wie z.B. Polyformaldehyd, Acrylharze wie z.B. Polyacrylnitril, Polymethylmethacrylat und Poly-n-Butylmethacrylat, Polyurethane, Polyimide, Polybenzimidazole, Polyvinylacetat, aromatische und aliphatische Polyether, Zelluloseester wie z.B. Zellulosetriacetat, Zellulose, Collodium, Epoxidharze, Polyolefine wie z.B. Polyethylen und Polypropylen, poröser Gummi, verzweigtes Polyethylenoxid, verzweigtes Polyvinylpyrrolidon, verzweigter Polyvinylalcohol, Polystyrolderivate wie z.B. Polynatriumstyrolsulfonat und Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchlorid, Polyhydroxyethylmethacrylat, Polyisobutylvinylether, Polyisoprene, Polyalkene, Ethylenvinylacetatcopolymere, wie sie z.B. in dem US-Patent Nr. 4 144 317 beschrieben sind, auf das hiermit Bezug genommen wird, Polyethylenoxide wie z.B. Polyox , hergestellt von der Firma Union Carbide, New York, oder Polyox vermischt mit Polyacrylsäure oder Carbopol , Zellulosederivate wie z .B. Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Pectin, Stärke, Guargummi, Johannisbrotkernmehl-Gummi und dergleichen, sowie Mischungen daraus. Diese Aufzählung gibt lediglich Beispiele für die Materialien, die sich für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung eignen. Eine umfassendere Auflistung findet sich in J.R. Scott & W.J. Roff, "Handbook of Common Polymers" (CRC Press, 1971) und in Patenten, die geeignete Materialien zur Verwendung bei der Herstellung von mikroporösen Membranen offenbaren, wie beispielsweise das US-Patent Nr. 3 797 494. Vorzugsweise haben die Separatormembranen 14 und 14a einen Gleichgewichts-Wassergehalt von etwa 0,1 bis 30 Gew%, vorzugsweise etwa 1 bis 20 Gew%. Ein bevorzugtes Membranmaterial ist Zelluloseacetat, das mit bis zu 20 Gew% eines Porenbildners wie Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht im Bereich von 400 bis 8000 beladen ist. Konkrete Beispiele für bevorzugte Membranen sind im folgenden aufgeführt. TABELLE 1 Molekulargewichtsgrenze (Dalton) Dicke (mil) Widerstand (kohm cm²) Membran/Zusammensetzung Spectrapor ** natürliche Zellulose
*Zelluloseacetatharz mit einer Triacetatsubstitution von 39,8%; vertrieben von der Firma FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania.
**vertrieben von der Firma Medical lndustries, Inc., Los Angeles, Kalifornien.
+ Polyethylenglycol, vertrieben von der Firma Union Carbide, Long Beach, Kalifornien.
Die Figur 2 zeigt eine weitere iontophoretische Verabreichungsvorrichtung, die mit dem Bezugszeichen 20 bezeichnet ist. Wie die Vorrichtung 10 enthält auch die Vorrichtung 20 eine elektrische Stromquelle 27 (z.B. eine Batterie) und wahlweise eine Steuerschaltung 19. Jedoch sind bei der Vorrichtung 20 die Donorelektrodenanordnung 8 und die Gegenelektrodenanordnung 29 an einem Isolator 26 angebracht und bilden eine in sich abgeschlossene Einheit. Der Isolator 26 hat die Aufgabe, einen Kurzschluß der Vorrichtung zu verhindern, indem er den direkten Ionentransport von der Donorelektrodenanordnung 8 zu der Gegenelektrodenanordnung 29 ohne Ionentransport durch die Körperoberfläche 22 verhindert. Der Isolator 26 besteht vorzugsweise aus einem hydrophoben nicht leitfähigen Polymermaterial, das für den Durchtritt von Ionen und Wasser undurchlässig ist. Zu den bevorzugten Isoliermaterialien gehören nichtporöses Ethylenvinylacetat und geschlossenzellige Schaumstoffe. Die Donorelektrodenanordnung 8 hat denselben Aufbau wie die Anordnung 8 der Vorrichtung 10 (Figur 1). Die Gegenelektrodenanordnung 29 (Figur 2) umfaßt eine Gegenelektrode 12, ein Elektrolytreservoir 16, ein Wirkstoffreservoir 25 und eine selektiv permeable Separatormembran 14a. Bei diesem Ausführungsbeispiel können deshalb sowohl die Donorelektrodenanordnung 8 als auch die Gegenelektrodenanordnung 29 zur iontophoretischen Verabreichung verschiedener nützlicher Wlrkstoffe durch die Körperoberfläche 22 verwendet werden. Beispielsweise können positive Wirkstoffionen aus der Anodenelektrodenanordnung über die Körperoberfläche 22 verabreicht werden, während negative Wirkstoffionen aus der Kathodenelektrodenanordnung verabreicht werden können. Alternativ dazu können neutrale Arzneimittel aus beiden Elektrodenanordnungen durch Elektroosmose verabreicht werden.
Anstatt die Donorelektrodenanordnung 8, den Isolator 26 und die Gegenelektrodenanordnung 29 nebeneinander anzuordnen, wie in Figur 2 dargestellt, können die Elektrodenanordnungen auch konzentrisch angeordnet werden, wobei die Gegenelektrodenanordnung in der Mitte liegt und vom Isolator 26 und der Donorelektrodenanordnung umringt wird. Die Elektrodenanordnungen können gegebenenfalls auch umgekehrt angeordnet werden, so daß die Gegenelektrodenanordnung die in der Mitte liegende Donorelektrodenanordnung umringt. Die konzentrische Anordnung der Elektrodenanordnungen kann rund, elliptisch, rechteckig oder in einer Vielzahl geometrischer Konfigurationen vorliegen.
Die Figur 3 zeigt eine weitere iontophoretische Verabreichungsvorrichtung, die mit dem Bezugszeichen 30 bezeichnet ist. Die Vorrichtung 30 ist im wesentlichen identisch mit der in der Figur 1 dargestellten Vorrichtung 10, mit der Ausnahme, daß bei der Vorrichtung 30 die Donorelektrodenanordnung 8 kein Elektrolytreservoir 13 enthält. Demnach steht die selektiv permeable Membran 14 in direktem Kontakt mit der Donorelektrode 11.
Die Figur 4 zeigt eine weitere iontophoretische Verabreichungsvorrichtung, die mit dem Bezugszeichen 40 bezeichnet ist. Die Vorrichtung 40 ist im wesentlichen identisch mit der in der Figur 2 dargestellten Vorrichtung 20, bis auf die Tatsache, daß die Donorelektrode 8 der Vorrichtung 40 kein Elektrolytreservoir 13 enthält und die Gegenelektrodenanordnung 29 kein Elektrolytreservoir 16. Somit steht bei der Vorrichtung 40 die selektiv permeable Separatormembran 14 in direktem Kontakt mit der Elektrode 11, während die selektiv permeable Separatormembran 14a in direktem Kontakt mit der Elektrode 12 steht.
Wahlweise ist eine Steuerschaltung 19 vorgesehen. Die Steuerschaltung 19 kann als EIN-AUS-Schalter für eine Arzneimittelabgabe "auf Abruf" ausgebildet sein (beispielsweise für die durch den Patienten gesteuerte Abgabe eines Analgetikums zur Schmerzbekämpfung), als Zeitgeber, als fester oder variabler elektrischer Widerstand, als Steuerung, die die Vorrichtung in vorbestimmten Zeitabständen in Abstimmung auf den natürlichen oder zirkadianen Rhythmus des Körpers ein- und ausschaltet, oder als eine andere komplexere, aus dem Stand der Technik bekannte elektronische Steuervorrichtung. Beispielsweise kann es erwünscht sein, daß die Vorrichtung 10 einen vorbestimmten konstanten Strompegel liefert, da ein konstanter Strompegel sicherstellt, daß das Arzneimittel oder der Wirkstoff mit konstanter Geschwindigkeit über die Haut verabreicht wird. Der Strompegel kann durch eine Vielzahl von bekannten Vorrichtungen gesteuert werden, beispielsweise durch einen Widerstand oder durch eine einfache Schaltung mit einem Widerstand und einem Feldeffekttransistor. Die Steuerschaltung 19 kann auch eine integrierte Schaltung beeinhalten, die so ausgebildet sein könnte, daß sie die Dosis des nützlichen Wirkstoffes steuert, oder sogar auf Sensorsignale reagiert, und die Dosierung derart regelt, daß eine vorbestimmte Dosierung aufrechterhalten wird. Eine relativ einfache Schaltung kann den Strom als zeitabhängige Funktion steuern und gegebenenfalls komplexe Stromwellenformen wie Impulse oder Sinuswellen erzeugen. Außerdem kann die Steuerschaltung 19 ein Bio-Feedback-System enthalten, das ein biologisches Signal überwacht, den Therapieerfolg bewertet und die Arzneimittelabgabe entsprechend einstellt. Ein typisches Beispiel ist die Überwachung des Blutzuckerspiegels zur gesteuerten Verabreichung von Insulin an Diabetiker.
Gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung hat die Donorelektrodenanordnung 8 eine Donorelektrode 11 und ein Wirkstoffreservoir 15, wobei die Elektrode 11 und das Reservoir 15 durch eine selektiv permeable Membran 14 getrennt sind (d.h. die Donorelektrodenanordnung 8 hat den in den Figuren 3 und 4 gezeigten Aufbau). Der Wirkstoff und die Membran 14 sind so ausgewählt, daß die Wirkstoffionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht und die Gegenionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben. Demnach hindert die Membran 14 die Wirkstoffionen daran, aus dem Wirkstoffreservoir 15 in und durch die Membran 14 zu permeieren, wo sie ansonsten auf unerwünschte Weise mit der Elektrode 11 und/oder anderen Ionenspezies, die in dem Elektrolytreservoir 13 vorliegen, reagieren könnten.
Gemäß dem zweiten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung hat die Donorelektrodenanordnung 8 eine Donorelektrode 11 und ein Wirkstoffreservoir 15, wobei die Elektrode 11 und das Reservoir 15 durch eine selektiv permeable Membran getrennt sind (d.h. die Donorelektrodenanordnung hat den in den Figuren 3 und 4 dargestellten Aufbau). Der Wirkstoff und die Membran 14 sind so gewählt, daß die Wirkstoffgegenionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht und die Wirkstoffionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben. Diese Ausführungsform wird dazu verwendet, Wirkstoffionen mit einem zu geringen Molekulargewicht, um mit herkömmlichen selektiv permeablen Membranen vom Größenausschlußtyp zurückgehalten werden zu können, zu verabreichen. Membranen vom Größenausschlußtyp sind im allgemeinen nicht in der Lage, den Durchtritt von Ionenspezies mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 100 Dalton zu verhindern, ohne daß dabei der Flächenwiderstand der Membran auf ein nicht akzeptables Niveau steigt (d.h. auf ein Niveau, das wesentlich höher liegt als 50 kohm cm²). Demnach wird zur Verabreichung kleiner beweglicher Wirkstoffionen (d.h. Wirkstoffionen mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 100 Dalton) gemäß der vorliegenden Erfindung der Wirkstoff so gewählt, daß die Gegenionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben. Beim zweiten Ausführungsbeispiel werden die selektiv permeable Membran und vorzugsweise auch das Wirkstoffreservoir bis zur Verwendung in einem im wesentlichen nicht hydratisierten Zustand gehalten. Dadurch, daß die Membran in einem nicht hydratisierten Zustand gehalten wird, sind Ionenspezies nicht in der Lage, vor der Anbringung der Vorrichtung am Körper durch die Membran zu permeieren. Wird das Wirkstoffreservoir zur Wirkstoffübertragung an der Körperoberfläche angebracht und sind das Wirkstoffreservoir und die Membran ausreichend hydratisiert, so beginnt Strom durch die Vorrichtung zu fließen. Der zunächst nicht hydratisierte Zustand der Membran verhindert in Kombination mit dem nach der Hydratisierung an der Membran angelegten elektrischen Feld den Übertritt der Wirkstoffionen mit niedrigem Molekulargewicht aus dem Wirkstoffreservoir in und durch die Membran, wo sie auf unerwünschte Weise mit der Elektrode 11 interagieren könnten.
Gemäß dem dritten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung hat die Donorelektrodenanordnung 8 eine Donorelektrode 11, ein Wirkstoffreservoir 15 und ein Elektrolytreservoir 13, wobei die Reservoire 13 und 15 durch eine selektiv permeable Membran 14 getrennt sind (d.h. die Donorelektrodenanordnung hat den in den Figuren 1 und 2 gezeigten Aufbau). Der Wirkstoff und die Membran 14 sind so ausgewählt, daß die Wirkstoffionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht und die Gegenionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben. Der Elektrolyt wird so gewählt, daß die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben. Auf diese Weise werden sowohl die Wirkstoffionen als auch die Elektrolytionen mit gleicher Ladung wie die Wirkstoffionen daran gehindert, die Membran 14 zu durchdringen. Somit verhindert die Membran 14, daß Wirkstoffionen aus dem Wirkstoffreservoir 15 in das Elektrolytreservoir 13 permeieren, wo sie anderenfalls mit der Elektrode 11 und/oder anderen Ionenspezies, die in dem Elektrolytreservoir 13 vorliegen, auf unerwünschte Weise reagieren könnten. Analog dazu werden Elektrolytionen in dem Elektrolytreservoir 13 mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen daran gehindert, durch die Membran 14 in das Wirkstoffreservoir 15 zu permeieren, wo sie auf unerwünschte Weise mit den Wirkstoffionen bei der Verabreichung über die Körperoberfläche 22 konkurrieren und die Überführungszahl der Wirkstoffionen senken würden, wodurch die Effektivität der Wirkstoffverabreichung der Vorrichtung gesenkt würde.
Gemäß dem vierten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung hat die Donorelektrodenanordnung 8 eine Donorelektrode 11, ein Wirkstoffreservoir 15 und ein Elektrolytreservoir 13, wobei die Reservoire 13 und 15 durch eine selektiv permeable Membran 14 getrennt sind (d.h. die Donorelektrodenanordnung 8 hat den in den Figuren 1 und 2 gezeigten Aufbau). Der Wirkstoff und die Membran 14 sind so ausgewählt, daß die Wirkstoffionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht und die Gegenionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben. Dieses vierte Ausführungsbeispiel der Erfindung ist nützlich zur Verabreichung von Wirkstoffionen, die ein zu geringes Molekulargewicht haben, um mit herkömmlichen selektiv permeablen Membranen vom Größenausschlußtyp zurückgehalten werden zu können. Membranen vom Größenausschlußtyp sind im allgemeinen nicht in der Lage, den Übertritt von Ionenspezies mit einem Molekulargewicht, das unter etwa 100 Dalton liegt, zu verhindern, ohne daß der Flächenwiderstand der Membran auf ein nicht akzeptables Niveau steigt (d.h. auf ein Niveau, das beträchtlich über 50 kohm cm² liegt). Bei der Verabreichung von kleinen beweglichen Wirkstoffionen (d.h Wirkstoffionen mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 100 Dalton) wird gemäß der vorliegenden Erfindung der Wirkstoff so gewählt, daß die Gegenionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben. Außerdem wird der Elektrolyt so gewählt, daß die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben, während die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Gegenionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben. Bei dem vierten Ausführungsbeispiel der Erfindung werden zumindest die Membran und vorzugsweise auch das Wirkstoffreservoir bis zur Anbringung auf der Körperoberfläche im wesentlichen in einem nicht hydratisierten Zustand gehalten. Der zunächst nicht hydratisierte Zustand der Membran verhindert in Kombination mit dem nach der Hydratisierung an der Membran angelegten elektrischen Feld den Übertritt der Wirkstoffionen mit niedrigem Molekulargewicht aus dem Wirkstoffreservoir in und durch die Membran, wo sie auf unerwünschte Weise mit der Elektrode 11 interagieren könnten.
Bei den Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung, bei denen die selektiv permeable Membran 14 bis zur Anbringung am Körper in einem im wesentlichen nicht hydratisierten Zustand gehalten werden muß, bedeutet der Begriff "nicht hydratisiert", daß die Membran nicht genügend Lösungsmittel enthält, damit Ionenspezies sich im Lösungsmittel auflösen und durch die Membran 14 transportiert werden können. In den meisten Fällen ist das Lösungsmittel Wasser. Jedoch sind die Begriffe "hydratisiert" und "nicht hydratisiert" breit genug, um auch die Verwendung von anderen Lösungsmitteln als Wasser (d.h. nicht wäßrige Lösungsmittel) abzudecken.
Für die vorliegende Erfindung geeignete Ionen mit hohem Molekulargewicht sollten ein Molekulargewicht von mindestens etwa 100 Dalton, vorzugsweise höher als etwa 300 Dalton haben und in dem in der Vorrichtung verwendeten Lösungsmittel (beispielsweise Wasser) gut löslich sein. Konkrete Beispiele für Ionen mit hohem Molekulargewicht sind u.a.: TABELLE II Ionen mit hohem Molekulargewicht Molekulargewicht (Dalton) Ionentyp Tetraethylammonium Tetrabutylammonium Cholestyramin Dextrancarbonate Aminierte Styrole Polyvinylimin Polyethylenimin Poly(vinyl-4-alkyl-pyridinium) Poly(methylen-N,N-Dimethyl-Piperidinium bis Kation Poly(vinylbenzyltrimethylammonium) Polyacrylate Polymethacrylate Polystyrolsulfonate Gluconat Hyaluronat Alginat Laurylsulfat Tartrat Tetradecylsulfat Dextransulfate bis Kation Anion
Für die vorliegende Erfindung geeignete Ionen mit niedrigem Molekulargewicht sind beispielsweise Alkalimetallionen wie z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumionen, Erdalkalimetallionen wie Magnesium-, Calcium- und Bariumionen, Halogenionen wie Fluorid-, Chlorid-, Bromid- und Iodidionen, sowie Ammonium-, Phosphat-, Sulfat-, Perchlorat-, Carbonat-, Citrat-, Acetat-, Benzoat-, Oxalat- und Borationen. Unter diesen sind Natrium-, Kalium- und Chloridionen bevorzugt.
Gemäß dem fünften Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung kann die elektrisch betriebene iontophoretische Wirkstoffabgabevorrichtung einen Aufbau gemäß den Figuren 1, 2, 3 oder 4 haben. Bei dem fünften Ausführungsbeispiel ist die selektive Permeabilität der zwischen der Elektrode 11 und dem Wirkstoffreservoir 15 angeordneten selektiv permeablen Membran 14 (bzw. der zwischen der Elektrode 12 und dem Reservoir 25 angeordneten selektiv permeablen Membran 14a) abhängig von der Ladung der permeierenden Spezies. Bei diesem Ausführungsbeispiel enthält die Membran 14 einen Chelatbildner, der in der Lage ist, bestimmte Metallkationen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen abzufangen. Die abgefangenen Metallionen werden so daran gehindert, in das Arzneimittelreservoir zu wandern und mit den Arzneimittelkationen bei der Abgabe an den Körper zu konkurrieren. Diese Ausführungsbeispiel ist insbesondere nützlich, wenn die Donorelektrode die Anode ist und zumindest teilweise aus einem oxidierbaren Metall besteht, das während der Anwendung der Vorrichtung oxidiert wird und Metallionen bildet. Demnach dient der Chelatbildner dazu, die während der Entladung der Elektrode entstehenden Metallionen abzufangen. Dies ist insbesondere wünschenswert, wenn die Metallionen die Haut oder die Körperoberfläche schädigen könnten. Die den Chelatbildner enthaltende Membran besteht bevorzugt aus einem Hydrogel. Das Hydrogel kann beliebig unter den aus dem Stand der Technik bekannten Materialien ausgewählt werden, beispielsweise, ohne daß die folgende Aufzählung einschränkend zu verstehen wäre, unter Polyvinylalcohol, Polyacrylamid, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylmethacrylat, Albumin, Gelatine und Zellulosepolymeren. Geeignete Chelatbildner sind beispielsweise (ohne Beschränkung auf die folgende Aufzählung) Ethylendiamin-Tetraessigsäure (EDTA) und chelatbildende Harze wie Chelex 100, vertrieben von Bio-Rad Laboratories. Weitere geeignete Chelatbildner werden ausführlich in "Physical Pharmacy" von Martin, Swarbrick und Cammarata, 3. Ausgabe (1983) behandelt.
Die vorliegende Erfindung ist nützlich für die Verabreichung von Arzneimitteln, die zu der großen Gruppe von Arzneimitteln gehören, die üblicherweise über eine Körperoberfläche, z.B. die intakte Haut, die Schleimhäute und die Nägel, verabreicht werden. Die Begriffe "Wirkstoff" und "Arzneimittel" werden hier synonym verwendet und sind in ihrem weitesten Sinn als therapeutisch wirksame Stoffe zu verstehen, die an einen lebenden Organismus zur Erzielung eines erwünschten, im allgemeinen heilenden Effektes verabreicht werden. Allgemein zählen dazu therapeutische Wirkstoffe auf allen wichtigen therapeutischen Gebieten, wie beispielsweise (aber nicht beschränkt auf) gegen Infektionen wirksame Mittel wie Antibiotika und antivirale Arzneimittel, Analgetika und Analgetika- Kombinationen, Anästhetika, Anorektika, Antiarthritika, Antiasthmatika, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmende Wirkstoffe, Migränemittel, Mittel gegen Reisekrankheit, Antiemetika wie Metoclopramid, Mittel gegen Übelkeit, Antineoplastika, Antiparkinsonmittel, juckreizlindernde Mittel, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika einschließlich Antispasmodika mit Wirkung im Gastrointestinal- und Harntrakt, Anticholinergika, Sympathikomimetika, Xanthinderivate, Herz- Kreislaufmittel wie beispielsweise Calciumkanalblocker, Betablocker, Antiarrhythmika, Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren (darunter solche, die im gesamten Gefäßsystem, an den Koronargefäßen, in der Peripherie oder zerebral wirksam sind), ZNS-Stimulantien, Husten- und Erkältungsmittel, Dekongestionsmittel, Diagnostika, Hormone, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympathikolytika, Parasympathikomimetika, Proteine, Peptide, Polypeptide und andere Makromoleküle einschließlich gentechnisch hergestellter Peptide und Proteine, Psychostimulantien, Sedativa und Tranquilizer.
Am meisten bevorzugt ist die Verwendung eines wasserlöslichen Salzes des zu verabreichenden Arzneimittels oder Wirkstoffes.
Die erfindungsgemäßen Ausführungsbeispiele, bei denen Wirkstoffionen mit einem hohen Molekulargewicht verwendet werden (die deshalb daran gehindert werden, durch die selektiv permeable Membranen 14 und 14a zu permeieren), sind insbesondere nützlich für die gesteuerte Verabreichung von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen und anderen Makromolekülen, die typischerweise ein Molekulargewicht von mindestens etwa 300 Dalton haben, und deren Molekulargewicht meist im Bereich von etwa 300 bis 40.000 Dalton liegt. Zu den konkreten Beispielen für Peptide und Proteine in dieser Größenordnung gehören, ohne das dies einschränkend zu verstehen ist, LHRH, LHRH-Analoga wie Buserelin, Gonadorelin, Naferelin und Leuprolid, Insulin, Heparin, Calcitonin, Endorphin, TRH, NT-36 (chemische Bezeichnung: N-[[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L-histidyl- L-prolinamid), Liprecin, Hypophysenhormone (z.B. HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat etc.), Follikel-Luteoide, (α-ANF, Wachstumsfaktor-freisetzender-Faktor (GFRF), β-MSH, Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, aus Thrombozyten gewonnener ("platelet derived") Wachstumsfaktor, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erythropoietin, Epoprostenol (Thrombozytenaggregationshemmer), Glukagon, Hyaluronidase, Interferon, Interleukin-2, Menotropine (z.B. Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, ACTH-Analoga, ANP, ANP-Clearancehemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Antidiuretisches Hormon- (ADH) -Agonisten, ADH-Antagonisten, Bradykininantagonisten, CD4, Ceredase, CSFs, Enkephaline, FAB-Fragmente, GHRH, IgE-Peptidsuppressoren, IGF-1, neurotrope Faktoren, Parathyroidhormon und seine Agonisten, Parathyroidhormon-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Renininhibitoren, Thymosin alpha-1, Thrombolytika, TNF, Vakzine, Vasopressinantagonisten-Analoga und Alpha-1-Antitrypsin (rekombinant).
Anstelle der in den Figuren 1 bis 4 dargestellten ionenleitfähigen Klebeschichten 17 und 18 können die Wirkstoffreservoire 15 und 25 und das Elektrolytreservoir 16 selbstklebende Matrices umfassen. Geeignete Materialien für die selbstklebende Matrix sind beispielsweise, ohne daß die folgende Auswahl beschränkend zu verstehen wäre, Blockpolymere aus Polystyrolbutadien und Polystyrol-Isopren-Styrol, sowie Copolymere aus Polyisobutylen mit hohem und niedrigem Molekulargewicht. Weitere geeignete Materialien für die selbstklebende Matrix sind in den US-Patenten Nr. 4 391 278, 4 474 570, 4 593 053, 4 702 732 und 4 820 263 beschrieben. Bei Verwendung eines selbstklebenden Wirkstoff- oder Elektrolytreservoirs können die Klebeeigenschaften der Polymermatrix durch den Zusatz eines harzartigen Klebemittels erhöht werden. Beispiele für geeignete Klebemittel sind Produkte, die unter den Handelsnamen Staybelite Ester # 5 und # 10, Regal-Rez und Piccotac von der Firma Hercules Inc., Wilmington, DE vertrieben werden. Darüber hinaus kann die Matrix einen Fließverbesserer wie beispielsweise Mineralöl oder Silica enthalten.
Weiterhin können die iontophoretischen Verabreichungsvorrichtungen 10, 20, 30 und 40 statt mittels der in den Figuren 1 bis 4 dargestellten ionenleitfähigen Klebeschichten 17 und 18 auch mit einer darübergeklebten Deckschicht auf der Haut befestigt werden. Hierzu kann eine beliebige herkömmliche Klebeschicht, wie sie zur Befestigung von passiven transdermalen Verabreichungssystemen auf der Haut benutzt wird, verwendet werden.
Die Wirkstoffreservoire 15 und 25 und die Elektrolytreservoire 13 und 16 können eine Polymermatrixstruktur haben, die durch Vermischen des gewünschten Wirkstoffes, des Arzneimittels, des Elektrolyts oder eines oder mehrerer weiterer Bestandteile mit dem Polymer und durch Formen der Matrix (z.B. zu einem Film) beispielsweise durch Schmelzpressen, Lösungsmittelgießen oder Extrusion gebildet wird. Die Beladung der Polymermatrix mit Arzneimittel und/oder Elektrolyt liegt im allgemeinen bei etwa 20 bis 95 Gew%, vorzugsweise bei etwa 30 bis 80 Gew% und am meisten bevorzugt bei etwa 30 bis 60 Gew%.
Zu den geeigneten Polymeren, die für die Matrix der Reservoire 13, 15, 16 und 25 verwendet werden können, gehören beispielsweise, wobei dies nicht als Beschränkung zu verstehen ist, Polyethylen, Polypropylen, Polyisoprene und Polyalkene, Gummi, Copolymere wie z.B. Kraton , Polyvinylacetat, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Polyamide, Polyurethane, Polyvinylchlorid, Zelluloseacetat, Zelluloseacetatbutyrat, Ethylzellulose, Ethylenvinylacetat, Nylone und Mischungen daraus. Die Matrix kann vernetzt werden, wobei die Bestandteile bereits in ihr verteilt sind, wie z.B bei einer Silicongummi-Matrix, oder die Polymere können vorgefertigt sein und mit den Bestandteilen aus Lösungen getränkt werden, wie im Fall von Zellulose, Fasergewebekissen und Schwämmen.
Die Matrix der Reservoire 13, 15, 16 und 25 kann auch aus einem hydrophilen Polyiner bestehen, das sich in Wasser ausdehnen oder auflösen kann, wie z.B. Hydrogele. Beispiele für geeignete hydrophile Polymere sind Polyvinylalcohole, Polyacrylate, Polyethylenoxide, Polyox , Polyox vermischt mit Polyacrylsäure oder Carbopol , Zellulosederivate wie Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Pectin, Stärke, Guargummi, Johannisbrotkernmehl-Gummi und dergleichen sowie Mischungen daraus.
Neben dem Wirkstoff, Arzneimittel oder Elektrolyten können die Reservoire 13, 15 und 16 ferner andere herkömmliche Substanzen wie Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe, Weichmacher und weitere Arzneimittelträger enthalten.
Nach dieser allgemeinen Beschreibung der vorliegenden Erfindung sollen die folgenden Beispiele bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen iontophoretischen Verabreichungsvorrichtung illustrieren.

BEISPIEL 1

Eine Vorrichtung zur iontophoretischen Verabreichung von Metoclopramid wird wie folgt hergestellt. Die Donorelektrodenanordnung hat einen mehrschichtigen Aufbau mit einer Donorelektrode aus Zinkfolie, einem Elektrolytreservoir auf Polyethylenoxidbasis, einer selektiv permeablen Membran aus Zelluloseacetat und einem Arzneimittelreservoir auf Polyvinylpyrrolidonbasis.
Zur Herstellung des Arzneimittelreservoirs werden 65 Gew% pulverförmiges Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 360.000 (PVP-K90, hergestellt von der Firma GAF Corporation), und 35 Gew% Metoclopramid-HCl in einem Brabender-Mischgerät bei 65ºC trocken vermischt. Die Mischung wird zu einer Bahn mit einer Dicke von 0,15 mm (6 mil) extrudiert, und ein quadratisches Stück mit einer Fläche von 5 cm² ausgeschnitten.
Zur Herstellung eines Elektrolytreservoirs werden 70 Gew% Polyethylenoxid (Polyox , hergestellt von der Firma Union Carbide, New York) und 30 Gew% Cholestyraminchloridsalz trocken vermischt. Das Cholestyraminkation hat ein Molekulargewicht von über 100.000 Dalton. Die Mischung wird zu einer Bahn mit einer Dicke von 0,15 mm (6 mil) extrudiert, und ein quadratisches Stück mit einer Fläche von 5 cm² ausgeschnitten.
Zur Herstellung der selektiv permeablen Membran werden 90 Gew% Zelluloseacetat (CA 398-10, hergestellt von der Firma FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania), und 10 Gew% Polyethylenglycol (PEG 400, hergestellt von der Firma Union Carbide, Long Beach, Kalifornien) in einem Hobart-Mischgerät mit Methylenchlorid als Lösungsmittel vermischt. Die Mischung wird im Lösungsmittelgußverfahren zu einer Bahn mit einer Dicke von 3 mil gegossen. Man schneidet ein quadratisches Stück mit einer Fläche von 5 cm² aus der gegossenen Bahn. Der Flächenwiderstand der Membran beträgt etwa 2 kohm cm². Die Membran ist für Ionenspezies mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 100 Dalton frei durchlässig. Für die Metoclopramidionen mit hohem Molekulargewicht zeigt die Membran ein Massenverhältnis Rmass von etwa 0,02. Die Überführungszahl t für Cholestyramin durch die hydratisierte Zelluloseacetatmembran beträgt weniger als etwa 0,01.
Das Arzneimittelreservoir und das Elektrolytreservoir werden auf gegenüberliegenden Seiten der selektiv permeablen Membran unter Hitze- und Druckeinwirkung als Schichten aufgebracht. Danach wird die Zinkfolienelektrode unter Hitze- und Druckeinwirkung als Schicht auf die freie Oberfläche des Elektrolytreservoirs aufgebracht.
Zur Herstellung der Gegenelektrodenanordnung werden 70 Gew% Natriumpolyacrylat (Acoflock A-130, hergestellt von der Firma Mitsui Cyanamide Co.) und 30 Gew% Natriumchlorid in einem Brabender-Mischgerät bei 65ºC trocken vermischt. Die Mischung wird zu einem Film mit einer Dicke von 0,15 mm (6 mil) extrudiert. Aus dem Film wird ein quadratisches Stück mit einer Fläche von 5 cm² ausgeschnitten. Eine gesinterte Ag/AgCl- Scheibe mit einer Fläche von 5 cm² wird auf eine Seite des Polyacrylatfilms als Schicht aufgebracht.
Die Zinkfoliendonorelektrode und die Ag/AgCl-Gegenelektrode werden elektrisch mit einer elektrischen Stromquelle verbunden, die einen konstanten Gleichstrompegel von 500 uA oder 100 uA/cm² liefert. Die Zinkelektrode ist mit dem positiven Pol der Stromquelle verbunden, und die Ag/AgCl-Elektrode mit dem negativen Pol. Die gesamte Vorrichtung wird an der Körperoberfläche mit einer herkömmlichen Klebedeckschicht vom Transdermaltyp befestigt, die aus einem flexiblen Polyethylenfilm mit einem peripheren Klebstoff auf Siliconbasis besteht.
Während der Anwendung der Vorrichtung sind sowohl das Arzneimittelkation (Metoclopramid, Molekulargewicht = 300 Dalton) und das Elektrolytkation (Cholestyramin, Molekulargewicht > 100.000 Dalton) im wesentlichen nicht in der Lage, die Zelluloseacetatmembran zu durchdringen. Während die Metoclopramidionen in den Körper getrieben werden, passieren die Arzneimittelgegenionen (d.h. die Chloridionen) die semipermeable Membran und gelangen in das Elektrolytreservoir. Da die Elektrolytkationen (d.h. die Chalestyraminionen) nicht in der Lage sind, die selektiv permeable Zelluloseacetatmembran zu durchdringen, gelangen sie nicht in das Arzneimittelreservoir, wo sie ansonsten auf unerwünschte Weise mit den Metoclopramidionen bei der Abgabe an den Körper konkurrieren würden. Demnach wird ein höherer Prozentsatz des angelegten Stromes von Metoclopramidionen befördert, die in den Körper transportiert werden, so daß sich die Überführungszahl für Metoclopramidionen und damit auch die Effektivität der Metoclopramidverabreichung der Vorrichtung erhöht.

BEISPIEL 2

Eine Vorrichtung zur iontophoretischen Verabreichung von Lithium hat einen ähnlichen Aufbau wie die Vorrichtung gemäß Beispiel 1. Der Wirkstoff im Wirkstoffreservoir aus Polyvinylpyrrolidon ist Lithiumgluconat. Die Wirkstoffionen (d.h. Lithiumionen) haben ein Molekulargewicht von nur 7 Dalton und sind somit zu klein, um mit einer Membran vom Größenausschlußtyp effektiv zurückgehalten werden zu können. Das Gluconatgegenion hat ein Molekulargewicht von 195 Dalton und ist somit im wesentlichen nicht in der Lage, die Membran (nach deren Hydratisierung) zu durchdringen. Der Elektrolyt in dem Elektrolytreservoir aus Polyethylenoxid ist Natriumalginat. Die Natriumionen haben ein Molekulargewicht von nur 23 Dalton und können daher die Membran nach deren Hydratisierung leicht durchdringen. Das Alginatanion hat ein Molekulargewicht von etwa 240.000 Dalton und ist damit zu groß, um die Membran zu durchdringen. Die Donorelektrode besteht aus einer Silberfolie. Da die Lithiumionen ein niedriges Molekulargewicht haben (und daher die selektiv permeable Membran leicht passieren können), wird die Membran, und vorzugsweise auch das Arzneimittelreservoir und das Elektrolytreservoir, vor der Anbringung der Vorrichtung am Patienten in einem nicht hydratisierten Zustand gehalten. Dadurch, daß die Membran in einem nicht hydratisierten Zustand gehalten wird, sind die Lithiumionen nicht in der Lage, vor der Anbringung am Körper aus dem Arzneimittelreservoir durch die Membran zu permeieren.
Bei der Anwendung werden die Membran, das Arzneimittelreservoir und das Elektrolytreservoir hydratisiert, wenn die Vorrichtung am Körper angebracht wird. Die Hydratisierung kann durch Absorption von Wasser vom Körper (beispielsweise Absorption von Schweiß, Absorption von transepidermalem Wasserverlust oder Absorption von Speichel bei der Anwendung an der Mundschleimhaut) erfolgen, oder unter Verwendung von Wasser aus einer externen Quelle. Sind das Wirkstoffreservoir, das Elektrolytreservoir und die Membran hydratisiert und ist das Arzneimittelreservoir zur Wirkstoffübertragung an einer Körperoberfläche angebracht, beginnt in der Vorrichtung Strom zu fließen. Fließt Strom durch die Vorrichtung, werden die Lithiumionen aus dem Arzneimittelreservoir in den Körper transportiert. Die Gluconatgegenionen sind aufgrund ihrer Größe im wesentlichen nicht in der Lage, die selektiv permeable Membran zu durchdringen. Für die Lithiumionen mit geringem Molekulargewicht zeigt die hydratisierte Membran ein Massenverhältnis Rmass von weniger als 0,3. Für die Alginat- und Gluconationen mit hohem Molekulargewicht zeigt die hydratisierte Membran ein Massenverhältnis Rmass von weniger als etwa 0,1. Der Flächenwiderstand der Membran beträgt etwa 2 kohm cm².
Bei dieser Vorrichtung sind sowohl das Arzneimittelgegenion (Gluconation, Molekulargewicht = 195 Dalton) und das Elektrolytanion (Algination, Molekulargewicht = 240.000 Dalton) im wesentlichen nicht in der Lage, die Zelluloseacetatmembran zu durchdringen. Vor der Anwendung ist das System nicht hydratisiert, so daß eine Diffusion aller Ionenspezies verhindert wird. Bei der Anwendung wird das System hydratisiert und am Körper angebracht, und unmittelbar darauf beginnt Strom zu fließen. Fließt Strom, werden die Natriumionen aus dem Elektrolytreservoir durch die semipermeable Membran in das Wirkstoffreservoir transportiert. Gleichzeitig werden Lithiumionen aus dem Wirkstoffreservoir in die Haut abgegeben. Weder die Alginat- noch die Gluconationen sind in der Lage, die semipermeable Membran zu durchdringen. Der zunächst nicht hydratisierte Zustand der Membran, des Arzneimittelreservoirs und des Elektrolytreservoirs verhindert in Kombination mit dem nach der Hydratisierung an der semipermeablen Membran anliegenden elektrischen Feld den Übertritt von Lithiumionen aus dem Wirkstoffreservoir in das Elektrolytreservoir.

BEISPIEL 3

Eine Vorrichtung zur iontophoretischen Verabreichung von Insulin (als Chloridsalz) ist ähnlich aufgebaut und zusammengesetzt wie die Vorrichtung in Beispiel 1, mit folgenden Ausnahmen: Erstens wird kein Elektrolytreservoir verwendet. Zweitens besteht die Elektrode aus einer Silberfolie. Demzufolge wird die Zelluloseacetatmembran unter Hitze- und Druckeinwirkung direkt auf die Silberfolie laminiert. Das Massenverhältnis Rmass für den Durchtritt von Insulin durch die hydratisierte Membran liegt unter 0,05. Der Flächenwiderstand der hydratisierten Membran beträgt etwa 10 kohm cm².
Da die Insulinionen (Molekulargewicht etwa 6.000 Dalton) die selektiv permeable Zelluloseacetatmembran nicht durchdringen können, kann es nicht zu unerwünschten Reaktionen zwischen dem Insulin und der Metallelektrode kommen. Andererseits können die Arzneimittelgegenionen (Chloridionen) in die semipermeable Membran eindringen und mit den Silberionen, die an der Elektrode entstehen, unter Bildung eines unlöslichen AgCl- Präzipitats innerhalb der Membran selbst reagieren.

BEISPIEL 4

Eine Vorrichtung zur iontophoretischen Verabreichung von Lithium ist ähnlich aufgebaut und zusammengesetzt wie die Vorrichtung gemäß Beispiel 3, mit der Ausnahme, daß das Arzneimittelreservoir Lithiumgluconat anstelle des Insulins enthält und daß die Donorelektrode aus Zinkfolie statt aus Silberfolie besteht. Demzufolge wird die Zelluloseacetatmembran unter Hitze- und Druckeinwirkung direkt auf die Zinkfolie laminiert. Das Gluconatgegenion (Molekulargewicht 195 Dalton) ist aufgrund seiner Größe im wesentlichen nicht in der Lage, die Zelluloseacetatmembran zu durchdringen.
Vor der Anwendung werden das Arzneimittelreservoir und die Membran in einem im wesentlichen nicht hydratisierten Zustand gehalten. Demgemäß sind die Ionenspezies im Arzneimittelreservoir nicht in der Lage, die nicht hydratisierte Membran zu durchdringen. Folglich werden die Lithiumionen mit niedrigem Molekulargewicht im Arzneimittelreservoir zurückgehalten.
Bei der Anwendung werden das Arzneimittelreservoir und die Membran nach (oder unmittelbar vor) der Anbringung am Körper hydratisiert, worauf in der Vorrichtung Strom zu fließen beginnt. Fließt Strom, werden Lithiumionen aus dem Arzneimittelreservoir an die Haut abgegeben. Die Gluconationen sind im wesentlichen nicht in der Lage, die semipermeable Membran zu durchdringen. Das Massenverhältnis Rmass für den Durchtritt von Lithium durch die hydratisierte Membran liegt unter 0,3. Der Flächenwiderstand der hydratisierten Membran beträgt etwa 30 kohm cm². Die Überführungszahl t für die Gluconationen durch die hydratisierte Membran liegt unter 0,1. Der anfänglich nicht hydratisierte Zustand des Arzneimittelreservoirs und der Membran verhindert in Kombination mit dem nach der Hydratisierung an der Membran anliegenden elektrischen Feld den Übertritt von Lithiumionen aus dem Arzneimittelreservoir in und durch die Membran, wo sie auf unerwünschte Weise mit der Zinkelektrode interagieren könnten.
Aus dieser allgemeinen Beschreibung der Erfindung und der detaillierten Beschreibung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen derselben wird deutlich, daß ein Fachmann verschiedene Abwandlungen der Erfindung durchführen kann, ohne den Schutzbereich der folgenden Ansprüche zu verlassen.

Claims

1. Elektrisch betriebene iontophoretische Wirkstoffabgabevorrichtung (10), umfassend eine Donorelektrodenanordnung (8), eine Gegenelektrodenanordnung (9) und eine elektrische Stromquelle (27), die mit der Donorelektrodenanordnung (8) und der Gegenelektrodenanordnung (9) elektrisch verbunden werden kann, wobei die Donorelektrodenanordnung (8) umfaßt:

- ein Wirkstoffreservoir (15), das einen Wirkstoff enthält, der zu Wirkstoffionen und Gegenionen mit entgegengesetzter Ladung dissoziieren kann, wobei das Wirkstoffreservoir (15) zur Wirkstoffübertragung an einer Körperoberfläche (22) angebracht werden kann,

- eine Donorelektrode (11), die mit der elektrischen Energiequelle (27) elektrisch verbunden werden kann, und

- eine selektiv permeable Membran (14) zwischen der Elektrode (11) und dem Wirkstoffreservoir (15)

und wobei die Donorelektrodenanordnung (8) dadurch gekennzeichnet ist, daß

(a) die selektiv permeable Membran (14) für chemische Spezies mit einem geringeren als einem vorbestimmten Molekulargewicht durchlässig und für chemische Spezies mit einem höheren als dem vorbestimmten Molekulargewicht wesentlich weniger durchlässig ist, wobei die Wirkstoffionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben, oder

(b) daß die selektiv permeable Membran (14) hydratisierbar ist und in hydratisiertem Zustand für chemische Spezies mit einem geringeren als einem vorbestimmten Molekulargewicht durchlässig und für chemische Spezies mit einem höheren als dem vorbestimmten Molekulargewicht wesentlich weniger durchlässig ist, wobei die Wirkstoffionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht und die Gegenionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben, und wobei die Membran (14) in einem im wesentlichen nicht hydratisierten Zustand gehalten wird, bis die Vorrichtung an der Körperoberfläche (22) angebracht wird, und die Membran (14) etwa zu dem Zeitpunkt hydratisiert wird, zu dem die Vorrichtung (10) auf der Körperoberfläche (22) angebracht wird, oder

(c) daß die selektiv permeable Membran (14) in Abhängigkeit von der Ladung der permeiernden chemischen Spezies selektiv permeabel ist, wobei die Donorelektrodenanordnung ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß die Membran (14) einen Chelatbildner umfaßt, der in der Lage ist, Ionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen abzufangen.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gegenionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die selektiv permeable Membran ein Massenverhältnis Rmass der durch die Membran dringenden Wirkstoffionen hat, das geringer ist als etwa 0,3, wobei das Massenverhältnis folgendermaßen definiert ist:

Rmass = Mperm/Mres

und wobei:

Mperm = die Masse der Wirkstoffionen, die während der Funktionsdauer der Vorrichtung durch die Membran permeieren und

Mres = die Gesamtmasse der zunächst im Wirkstoffreservoir enthaltenen Wirkstoffionen.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Rmass geringer ist als etwa 0,1.

5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die selektiv permeable Membran einen Flächenwiderstand von weniger als etwa 50 kohm.cm² hat

6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die selektiv permeable Membran einen Flächenwiderstand von weniger als etwa 5 kohm.cm² hat.

7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen dadurch gekennzeichnet, daß die hydratisierte selektiv permeable Membran einen Flächenwiderstand von weniger als etwa 1 kohm.cm² hat.

8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gegenionen entweder Natrium-, Kalium- oder Chloridionen sind.

9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Körperoberfläche die intakte Haut oder Schleimhaut ist.

10. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das vorbestimmte Molekulargewicht im Bereich von etwa 100 bis etwa 10.000 Dalton liegt.

11. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel umfaßt, das zu Arzneimittelionen mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa 300 Dalton und Gegenionen mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 100 Dalton dissoziieren kann.

12. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus der aus Peptiden, Polypeptiden, Proteinen und anderen Makromolekülen mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 300 bis 40,000 Dalton bestehenden Gruppe gewählt wird.

13. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die elektrische Stromquelle eine Batterie umfaßt.

14. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gegenelektrodenanordnung eine Gegenelektrode, die elektrisch mit der elektrischen Stromquelle verbunden werden kann, und ein Elektrolytreservoir umfaßt, das zur Elektrolytübertragung an einer Körperoberfläche angebracht werden kann.

15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Elektrolyt in der Gegenelektrodenanordnung ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz umfaßt.

16. Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Donorelektrodenanordnung und die Gegenelektrodenanordnung durch einen elektrischen Isolator getrennt sind.

17. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein zwischen der Donorelektrode und der Membran angeordnetes Donorelektrolytreservoir umfaßt, wobei der Elektrolyt in dem Donorelektrolytreservoir zu positiv geladenen und negativ geladenen Elektrolytionen dissoziieren kann, und wobei die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht und die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Gegenionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolytionen mit einem höheren als dem vorbestimmten Molekulargewicht aus der Gruppe gewählt sind, die aus Tetraalkylammonium-, Cholestyramin-, Gluconat-, Hyaluronat-, Alginat-, Dextrancarbonat-, aminierten Styrol-, Polyvinylimin-, Polyethylenimin-, Poly(vinyl-4-alkylpyridinium) -, Poly(methylen-N,N-Dimethylpiperidinium)-, Poly(vinylbenzyl-Triniethylammonium)-, Polyacrylat-, Polymethacrylat-, Polystyrolsulfonat-, Laurylsulfat-, Tartrat-, Tetradecylsulfat und Dextransulfationen besteht.

19. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolytionen mit einem geringeren als dem vorbestimmten Molekulargewicht aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkalimetal-, Erdalkalimetall-, Halogen-, Ammonium-, Phosphat-, Sulfat-, Perchlorat-, Carbonat-, Citrat-, Acetat-, Benzoat-, Oxalat- und Borationen besteht

20. Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolytionen mit einem geringeren als dem vorbestimmten Gewicht entweder Natrium-, Kalium- oder Chloridionen sind.

21. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die hydratisierten Gegenionen aus der Gruppe gewählt sind, die aus Tetraalkylammonium-, Cholestyramin-, Gluconat-, Hyaluronat-, Alginat-, Dextrancarbonat-, aminierten Styrol-, Polyvinylimin-, Polyethylenimin-, Poly(vinyl-4-alkylpyridinium)-, Poly(methylen-N,N-Dimethylpiperidinium)-, Poly(vinylbenzyl- Trimethylammonium)-, Polyacrylat-, Polymethacrylat-, Polystyrolsulfonat-, Laurylsulfat-, Tartrat-, Tetradecylsulfat- und Dextransulfationen besteht.

22. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Donorelektrode aus einem oxidierbaren Metall besteht und der Chelatbildner in der Lage ist, bei der Oxidation der Metallelektrode entstehende Metallionen abzufangen.

23. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran ein vernetztes Hydrogel umfaßt.

24. Vorrichtung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel aus der Gruppe gewählt ist, die aus Polyvinylalkohol, Polyacrylamid, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylmethacrylat, Albumin, Gelatine und Zellulosepolymeren besteht.

25. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Chelatbildner Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) umfaßt.

26. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen dadurch gekennzeichnete daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.

27. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus der Gruppe gewählt ist, die Peptide, Polypeptide, Proteine und andere Makromoleküle umfaßt.

28. Verfahren zur Erhöhung der Effektivität der Wirkstoffabgabe einer elektrisch betriebenen iontophoretischen Wirkstoffabgabevorrichtung (10), umfassend eine Donorelektrodenanordnung (8), eine Gegenelektrodenanordnung (9) und eine elektrische Stromquelle (27), die mit der Donorelektrodenanordnung (8) und der Gegenelektrodenanordnung (9) elektrisch verbunden werden kann, wobei die Donorelektrodenanordnung (8) ein Wirkstoffreservoir (15), das einen Wirkstoff enthält und zur Wirkstoffübertragung an einer Körperoberfläche (22) angebracht werden kann, und eine Donorelektrode (11) umfaßt, die mit der elektrischen Stromquelle (27) elektrisch verbunden werden kann, wobei das Verfahren umfaßt.

Anbringen einer selektiv permeablen Membran (14) zwischen dem Wirkstoffreservoir (15) und der Donorelektrode (11), wobei die Membran (14) für den Durchtritt von chemischen Spezies die ein geringeres als ein vorbestimmtes Molekulargewicht haben, durchlässig und für den Durchtritt von chemischen Spezies, die ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben, wesentlich weniger durchlässig ist, und

Auswählen eines Wirkstoffes zur Abgabe aus dein Wirkstoffreservoir (15), wobei der Wirkstoff zu Wirkstoffionen und Gegenionen mit entgegengesetzter Ladung dissoziieren kann,

und wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Wirkstoffionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht und die Gegenionen ein geringeres als das vorbestiminte Molekulargewicht haben.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Donorelektrodenanordnung ein Donorelektrolytreservoir zwischen der Donorelektrode und der Membran umfaßt wobei das Verfahren ferner umfaßt

a) Auswählen eines Elektrolyten für das Donorelektrolytreservoir, wobei der Elektrolyt zu positiv geladenen und negativ geladenen Elektrolytionen dissoziieren kann, und wobei die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht und die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Gegenionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben.

30. Verfahren zur Erhöhung der Effektivität der Wirkstoffabgabe einer elektrisch betriebenen iontophoretischen Wirkstoffabgabevorrichtung (10) mit einer Donorelektrodenanordnung (8), einer Gegenelektrodenanordnung (9) und einer elektrischen Stromquelle (27) die mit der Donorelektrodenanordnung (8) und der Gegenelektrodenanordnung (9) elektrisch verbunden werden kann, wobei die Donorelektrodenanordnung (8) ein Wirkstoffreservoir (15), das einen Wirkstoff enthält und zur Wirkstoffübertragung an einer Körperoberfläche (22) angebracht werden kann, sowie eine Donorelektrode (11) umfaßt, die mit der elektrischen Stromquelle (27) elektrisch verbunden werden kann, wobei das Verfahren umfaßt

Anbringen einer selektiv perineablen Membran (14) zwischen dem Wirkstoffreservoir (15) und der Donorelektrode (11), wobei die Membran (14) wenn sie hydratisiert ist für chemische Spezies, die ein geringeres als ein vorbestimmtes Molekulargewicht haben, durchlässig und für chemische Spezies, die ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben, wesentlich weniger durchlässig ist,

Auswählen eines Wirkstoffes zur Abgabe aus dem Wirkstoffreservoir (15), wobei der Wirkstoff zu Wirkstoffionen und Gegenionen mit entgegengesetzter Ladung dissoziieren kann,

und wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß (a) die Wirkstoffionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht und die Gegenionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben, und (b), daß die Membran (14) etwa zu dem Zeitpunkt, zu dem die Vorrichtung an der Körperoberfläche (22) angebracht wird, hydratisiert wird.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Donorelektrodenanordnung ein Donorelektrolytreservoir zwischen der Donorelektrode und der Membran (14) umfaßt, wobei das Verfahren ferner umfaßt:

a) Auswählen eines Elektrolyten für das Elektrolytreservoir, wobei der Elektrolyt zu positiv geladenen und negativ geladenen Elektrolytionen dissoziieren kann, und wobei die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen ein geringeres als das vorbestimmte Molekulargewicht und die Elektrolytionen mit gleichnamiger Ladung wie die Gegenionen ein höheres als das vorbestimmte Molekulargewicht haben.

32. Verfahren zur Erhöhung der Effektivität der Wirkstoffabgabe einer elektrisch betriebenen iontophoretischen Wirkstoffabgabevorrichtung (10), umfassend eine Donorelektrodenanordnung (8), eine Gegenelektrodenanordnung (9) und eine elektrische Stromquelle (27), die mit der Donorelektrodenanordnung (8) und der Gegenelektrodenanordnung (9) elektrisch verbunden werden kann, wobei die Donorelektrodenanordnung (8) ein Wirkstoffreservoir (15), das einen Wirkstoff enthält und zur Wirkstoffübertragung an einer Körperoberfläche (22) angebracht werden kann, und eine Donorelektrode (11) umfaßt, die mit der elektrischen Stromquelle (27) elektrisch verbunden werden kann, wobei das Verfahren umfaßt:

Anbringen einer selektiv permeablen Membran (14) zwischen dem Wirkstoffreservoir (15) und der Donorelektrode (11), wobei die Membran (14) in Abhängigkeit von der Ladung der permeierenden chemischen Spezies selektiv permeabel ist, wobei die Donorelektrodenanordnung ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß die Membran (14) einen Chelatbildner umfaßt, der in der Lage ist, Ionen mit gleichnamiger Ladung wie die Wirkstoffionen abzufangen.