DE3784518T2

DE3784518T2 - Medizinisches material und verfahren zur herstellung.

Info

Publication number: DE3784518T2
Application number: DE8787907529T
Authority: DE
Inventors: Nobuyoshi Kashiwagi; Hirotomo Morita; Masatomi Sasaki; Rieko Soeno
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1986-11-21
Filing date: 1987-11-13
Publication date: 1993-09-23
Anticipated expiration: 2007-11-14
Also published as: EP0335972A1; DE3784518T3; JPH03268765A; DE3784518D1; DK404788A; JPH0555152B2; JPS63130069A; WO1988003814A1; DK404788D0; EP0335972A4; EP0335972B1; JPH0545265B2; EP0335972B2

Description

(Technisches Gebiet)

Diese Erfindung betrifft ein medizinisches Material und ein Verfahren zur Herstellung desselben. Insbesondere betrifft sie ein eine für lange Zeit stabile, hohe Bioverträglichkeit aufweisendes medizinisches Material und ein Verfahren zur Herstellung desselben.

(Stand der Technik)

In jüngster Zeit wurden künstliche innere Organe, wie künstliche Nieren, künstliche Lebern, Oxygenatoren sowie Bluttrennvorrichtungen hergestellt und zum Einsatz gebracht. Die Bioverträglichkeit von Stoffen, aus denen diese künstlichen inneren Organe hergestellt sind, werfen nun ein bedeutendes Problem auf. Der Begriff "Bioverträglichkeit" bedeutet, daß ein bestimmtes Material bei Berührung mit Blut oder lebendem Gewebe in der Lage sein sollte, keine Blutzellen im Blut zu beschädigen oder auf zubrechen oder Plasmaproteine zu denaturieren oder Blutpfropfbildung einzuleiten. Da die Bioverträglichkeit eines medizinischen Materials ein biochemisches Problem ist, das die Oberfläche des Materials betrifft, erfordert das Oberflächenverhalten des Materials die sorgfältigste Beachtung. Zur sicheren Verwendung des medizinischen Materials ist selbstverständlich erforderlich, daß die Qualität der Materialmasse ebenfalls eine gebührende Berücksichtigung verdienen sollte. Hinsichtlich des medizinischen Materials ist es grundsätzlich erforderlich, daß das Material mit einer geeigneten Oberflächenqualität und Massequalität ausgestattet sein sollte. Eine Prüfung der Oberflächenqualität und der Massequalität verschiedener medizinischer Materialien offenbart, daß es sich insgesamt bei ihnen um wechselseitig miteinander verbundene unabhängige Faktoren handelt und daß eine gleichzeitige Ausstattung eines Materials mit diesen unabhängigen Faktoren mit großen Schwierigkeiten erhalten wird. Ein Verfahren, das ein Auswählen eines mit der Massequalität von Natur aus ausgestatteten Materials und ein den Erfordernissen entsprechendes Verändern nur der Oberflächenqualität des Materials einschließt, kann, da es in chemischer Hinsicht sehr einfach und in medizinischer Hinsicht sicher ist, mit Recht als eine ideale Annäherung an das zur Diskussion stehende Problem genannt werden.
Von diesem Standpunkt aus wurden verschiedene Verfahren zur Oberflächenmodifikation entwickelt. Beispielsweise wurde das Verfahren zum Aufpfropfen einer Verbindung auf die Oberfläche eines Materials auf medizinische Materialien angewendet. Bisher zur Verwendung gebrachte medizinische Materialien mit auf ihre Oberflächen aufgepfropftem Polyacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid, usw., erfüllen ihre Aufgaben mit guten Ergebnissen (Yoshito Ikada et al., "Glossary of Manuscripts for the Seventh Meeting of Japan Bio-Materials", November 1985). Seit Anstrengungen zur Erhöhung der Kettenlänge einer auf die Oberfläche eines medizinischen Materials aufgepfropften Verbindung unternommen wurden, wird die Ausbildung einer gleichförmigen Aufpfropfung nicht auf einfachem Wege erhalten, da die Ketten der Aufpfropfung in bezug auf ihre Länge eine hohe Streuung aufweisen. Darüber hinaus verlieh der zu diesem Zweck eingesetzte Pfropfbestandteil dem hergestellten medizinischen Material nicht in jedem Fall eine völlig befriedigende Bioverträglichkeit. Als Mittel zur Pfropfbehandlung sind Verfahren wie die Photopfropfpolymerisation und die Pfropfpolymerisation mittels Strahlung auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannt. Sie setzen in bezug auf die Form des zu behandelnden Materials, die Art der verwendeten Substanzen, usw. deutliche Grenzen und machen spezielle Geräte erforderlich. Daher können sie nicht einfach in einer breiten Anwendungsvielfalt eingesetzt werden.
Das Verfahren des Pfropfens mit einem Makromer hat kürzlich Verbreitung gefunden. Ein Pfropfcopolymer wird beispielsweise durch Vermischen eines Makromeren aus Methylmethacrylat mit 2-Hydroxyethylmethacrylat und Polymerisieren der entstehenden Mischung hergestellt. Es ist bekannt, daß dieses Pfropfcopolymer eine besser Widerstandsfähigkeit gegenüber Blutpfropfbildung als entsprechende Homopolymere und Zufallscopolymere aufweist ("Medical Materials and Living Organisms", 1. Ausgabe 1982, Seite 37 und Seiten 287-289, von Yukio Imanishi zusammengestellt und von Kodansha Scientific veröffentlicht). In einem durch eine wie oben beschriebene Polymerisation eines Makromers mit weiteren Monomeren erhaltenen Pfropfcopolymer, werden die Pfropfketten nicht nur auf der Oberfläche des Polymers, sondern ebenso im Inneren der Polymermasse gebildet. Die Materialien können daher nicht auf einfache Art und Weise mit einer notwendigen Massequalität erhalten werden.
Die Technik, durch physikalisches Beschichten der Oberfläche dieses medizinischen Materials mit einem fettlöslichen Vitamin einem medizinischen Material eine verbesserte Bioverträglichkeit zu verleihen, ist auf dem einschlägigen Fachgebiet eingeführt (veröffentlichte japanische Patentanmeldung SHO 59(1984)-64,056). Bei Einsatz eines künstlichen inneren Organs, dessen Oberfläche, wie oben beschrieben, mit einem fettlöslichen Vitamin beschichtet ist, werden in lebenden Organismen sehr vereinzelt Sekundärreaktionen ausgelöst und im wesentlichen keine vorübergehende Leukopenie bewirkt. Da das fettlösliche Vitamin nur physikalisch auf der Oberfläche abgelagert ist, weist es jedoch eine schwache Bindungsstärke auf und löst sich folglich selbst von der Oberfläche ab und geht in das Blut über. Dem Vitaminüberzug fehlt daher Beständigkeit.
Eine Aufgabe dieser Erfindung ist daher die Bereitstellung eines neuen medizinischen Materials und eines Verfahrens zur Herstellung desselben.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines eine hohe, für lange Zeit stabile Bioverträglichkeit aufweisenden medizinischen Materials sowie eines Verfahrens zur Herstellung desselben.
Noch eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines medizinischen Materials, das eine in hohem Maße wünschenswerte Masseeigenschaft besitzt und gleichzeitig ein Oberflächenverhalten mit hoher Bioverträglichkeit aufweist, sowie eines Verfahrens zur Herstellung desselben.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines auf seiner gesamten Oberfläche mit Pfropfketten von eindeutiger Eigenschaft und hoher Beweglichkeit ausgestatteten medizinischen Materials und eines Verfahrens zur Herstellung desselben.

(Veröffentlichung der Erfindung)

Die oben beschriebenen Aufgaben werden von einem medizinischen Material gewährleistet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es auf der Oberfläche eines aus einem Polymeren mit hydroxyl-, amino- oder carboxylgruppenhaltigen (im folgenden als "funktionelle Gruppen enthaltend" bezeichnet) wiederkehrenden Einheiten bestehenden Substrats ein Pfropfpolymer auf-weist, das dadurch entstanden ist, daß ein Makromer mit einem fettlöslichen Vitamin-, einem gesättigten Fettsäure- oder einem ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden über sein restliches reaktionsfähiges Ende an die Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe des auf der Oberfläche des Substrats befindlichen Polymeren gebunden wurde. Vorzugsweise handelt es sich bei der funktionellen Gruppe um eine Hydroxylgruppe.
Diese Erfindung umfaßt des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Polymere aus regenerierter Cellulose oder einem Cellulosederivat besteht. Diese Verbindung veröffentlicht des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das fettlösliche Vitamin aus der Gruppe Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K sowie Ubichinon ausgewählt ist, wobei es sich vorzugsweise um Vitamin E handelt. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die gesättigte Fettsäure aus der Gruppe Laurylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure ausgewählt ist, wobei Myristinsäure und Palmitinsäure bevorzugt sind. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die ungesättigte Fettsäure aus der Gruppe Elaidinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure sowie Eicosapentaensäure ausgewählt ist, wobei es sich vorzugsweise um Linolsäure oder Linolensäure handelt. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das reaktionsfähige Ende des Makromeren aus einer Epoxygruppe besteht. Diese Erfindung beschreibt des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Makromere aus einem linearen Diglycidyletherderivat mit einem fettlöslichen Vitamin-, gesättigten Fettsäure- oder ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden gebildet ist. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der lineare Diglycidylether aus 1,4-Butandioldiglycidylether besteht. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Makromere aus mindestens einem Alkylenglykolskelett mit einem fettlöslichen Vitamin-, gesättigten Fettsäure- oder ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden gebildet ist. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das andere reaktionsfähige Ende aus einer Epoxygruppe besteht. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das andere reaktionsfähige Ende aus einer Hydroxylgruppe besteht. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Alkylenglykol einen Polymerisationsgrad im Bereich von 1 bis 100 aufweist. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Alkylenglykol aus Polyethylenglykol oder Polypropylenglykol besteht.
Die oben beschriebenen Aufgaben werden ferner durch ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, gekennzeichnet durch
(a) Ausbilden eines Makromeren mit einem fettlöslichen Vitamin-, gesättigten Fettsäure- oder ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden und
(b) Binden des anderen reaktionsfähigen Endes des Makromeren an ein Substrat aus einem Polymeren mit funktionelle Gruppen enthaltenden wiederkehrenden Einheiten über die auf der Substratoberfläche befindliche funktionelle Gruppe erfüllt.
Diese Erfindung veröffentlicht ferner ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das zu bildende Makromere eine Epoxygruppe als anderes reaktionsfähiges Ende enthält. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Makromere durch selektives Reagierenlassen der funktionellen Gruppe des fettlöslichen Vitamins, der gesättigten Fettsäure oder der ungesättigten Fettsäure mit der reaktionsfähigen Gruppe an einem der gegenüberliegenden Enden eines Makromerenvorläufers mit reaktionsfähigen Gruppen an seinen entgegengesetzten Enden gebildet wird. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Makromerenvorläufer aus einem Diepoxid besteht. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Diepoxid aus einem linearen Diglycidylether besteht. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der lineare Diglycidylether aus 1,4-Butandioldiglycidylether besteht. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Makromerenvorläufer zumindest ein Alkylenglykolskelett besitzt. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die funktionelle Gruppe eines fettlöslichen Vitamins, einer gesättigten Fettsäure oder einer ungesättigten Fettsäure aus einer Carboxylgruppe besteht. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die funktionelle Gruppe eines fettlöslichen Vitamins aus einer Hydroxylgruppe besteht. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Makromere an die Oberfläche des Substrats gebunden wird, indem das Makromere in flüssigem oder gasförmigem Zustand mit der Oberfläche des Substrats zur Reaktion des anderen reaktionsfähigen Endes des Makromeren mit der funktionellen Gruppe auf der Oberfläche des Substrats in Berührung gebracht wird. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Makromere an die Oberfläche eines eine funktionelle OH-Gruppe enthaltenden Substrats gebunden wird, indem das Makromere in flüssigem Zustand und in Gegenwart eines Katalysators vom Friedel-Crafts-Typ oder eines Alkalikatalysators mit der Oberfläche des Substrats zur Reaktion des reaktionsfähigen Epoxyendes des Makromeren mit der funktionellen OH-Gruppe auf der Oberfläche des Substrats in Berührung gebracht wird. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Katalysator vom Friedel-Crafts-Typ aus Bortrifluorid besteht. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Alkalikatalysator aus Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid besteht. Diese Erfindung veröffentlicht des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist, daß als Lösungsmittel mindestens einem Element der Gruppe Dioxan, Aceton und Methylethylketon ausgewählt wird.

(Kurze Beschreibung der Zeichnungen)

Fig. 1 ist eine perspektivische Darstellung im Teilschnitt, die den Aufbau einer Dialysiervorrichtung unter Verwendung eines medizinischen Materials der vorliegenden Erfindung beschreibt,
Fig. 2 ist ein Diagramm, das einen experimentellen Kreislauf für die extrakorporale Zirkulation unter Verwendung der Dialysiervorrichtung darstellt, und
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung der Änderung der Zahl weißer Blutzellen mit der Zeit.

(Beste Art der Durchführung der Erfindung)

Das medizinische Material der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß es auf der Oberfläche eines aus einem Polymeren mit funktionellen Gruppen enthaltenden wiederkehrenden Einheiten bestehenden Substrats eine Pfropfschicht aufweist, die dadurch entstanden ist, daß ein Makromeres mit einem fettlöslichen Vitamin-, einem gesättigten Fettsäure- oder einem ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden über sein restliches reaktionsfähiges Ende an die funktionelle Gruppe des auf der Oberfläche des Substrats befindlichen Polymeren gebunden wurde. Da das medizinische Material dieser Erfindung nur auf der Oberfläche seines Substrats ausgebildete Pfropfketten aufweist, erlaubt es eine Veränderung des Oberflächenverhaltens des Substrats ohne seine Masseeigenschaft zu beeinträchtigen. Da es sich um gleichförmige und hervorstehende Pfropfketten handelt, kann ihre Länge und Beweglichkeit auf einfache Weise gesteuert werden. Des weiteren werden das fettlösliche Vitamin, die ungesättigte Fettsäure oder die Pfropfketten nicht freigesetzt und weisen eine hohe Mobilität auf, so daß das medizinische Material über eine verbesserte Bioverträglichkeit verfügt.
Unter dem Begriff "Makroiner" versteht man im allgemeinen ein Polymer des Typs, der polymerisierende funktionelle Gruppen an seinen Enden aufweist. Entsprechend seiner Verwendung in der vorliegenden Beschreibung, sollte dieser Begriff in einem weiteren Sinne dahingehend ausgelegt werden, daß er eine macromolekulare Verbindung mit reaktiven funktionellen Gruppen an ihren Enden bedeutet.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf ihre Ausführungsformen genauer beschrieben.
Bei dem medizinischen Material der vorliegenden Erfindung kann es sich bei dem Polymeren, das das Substrat des medizinischen Materials bildet, um jedes der Polymere mit funktionelle Gruppen enthaltenden wiederkehrenden Einheiten handeln. Es wird in geeigneter Weise ausgewählt, um die von dem gebildeten medizinischen Material erwartete Masseneigenschaften zu gewährleisten Beispiele für die funktionelle Gruppe umfassen eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe sowie eine Carboxylgruppe. Beispiele für das Polymer mit einer Hydroxylgruppe als funktioneller Gruppe umfassen regenerierte Cellulose und verschiedene Cellulosederivate. Beispielsweise handelt es sich in der unten dargestellten Wiederkehrenden Einheit regenerierter Cellulose bei den mit einem Stern (*) versehenen Hydroxylgruppen um funktionelle Gruppen. Die an der 3-Position angebrachte Hydroxylgruppe, die nicht mit einem Stern versehen ist, ist in bezug auf den Aufbau der Cellulose in ihrer Reaktivität geschwächt.
Beispiele für das bei der vorliegenden Erfindung einsetzbare fettlösliche Vitamin sind Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K sowie Ubichinon. Von den weiteren obengenannten fettlöslichen Vitaminen erweist sich Vitamin E als besonders zweckmäßig.
Typische Beispiele für das Vitamin A sind A-Vitamine wie Retinol (Vitamin A&sub1;-Alkohol), Retinal (Vitamin A&sub1;-Aldehyd), Vitamin A&sub1;-Säure, 3-Dehydroretinol (Vitamin A&sub2;-Alkohol) und 3-Dehydroretinal (Vitamin A&sub2;-Aldehyd), Provitamine A, wie β-Carotin, β,β-Carotin, α-Carotin, β,&epsi;-Carotin, γ-Carotin und β-ψ-Carotin sowie Cisvitamine A.
Typische Beispiele für das Vitamin D sind D-Vitamine wie Vitamin D&sub2;, Vitamin D&sub3;, Vitamin D&sub4;, Vitamin D&sub5;, Vitamin D&sub6; und Vitamin D&sub7; sowie dazu analoge Provitamine D.
Typische Beispiel für das Vitamin E sind Tocopherole wie α-Tocopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol und δ-Tocopherol und Tocotrienole wie -Tocotrienol, β-Tocotrienol, γ-Tocotrienol und -Tocotrienol.
Typische Beispiele für das Vitamin K sind Vitamin K&sub1; und Vitamin K&sub2;. Typische Beispiele für Ubichinon sind Ubichinone 1 bis 12 (Q-1 bis Q-12) und deren Oxide und Aminoanaloge.
Typische Beispiele für die in der vorliegenden Erfindung verwendbare ungesättigte Fettsäure sind essentielle ungesättigte Fettsäuren wie Elaidinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Eicosapentaensäure. Von den anderen obengenannten ungesättigten Fettsäuren erweisen sich Linolsäure und Linolensäure als besonders zweckmäßig.
Typische Beispiele für die in der vorliegenden Erfindung einsetzbare gesättigte Fettsäure sind essentielle gesättigte Fettsäuren wie Laurinsäure, Myristinsäure, Pentadylsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure. Unter anderen obengenannten Fettsäuren erweisen sich Myristinsäure und Palmitinsäure als besonders zweckmäßig.
Das medizinische Material der vorliegenden Erfindung besitzt auf der Oberfläche eines aus einem Polymeren mit wiederkehrenden Einheiten, die eine wie oben beschriebene funktionelle Gruppe enthalten, eine Pfropfschicht, die dadurch entstanden ist, daß ein Makromeres mit einem fettlöslichen Vitamin-, einem gesättigten Fettsäure- oder einem ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden über sein restliches reaktionsfähiges Ende an die bereits erwähnte Endgruppe des auf der Oberfläche des Substrats befindlichen Polymeren gebunden wurde.
Das einen fettlöslichen Vitamin-, einen gesättigten Fettsäure- oder einen ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden aufweisendes Makromer kann mit Ketten einer gewünschten Länge gebildet werden. Es sollte so gestaltet werden, daß die auszubildenden Pfropfketten des Makromeren ausreichende Beweglichkeit und hohe Stabilität aufweisen und daß folglich das (die) an die oberen Enden der Pfropfketten gebundene fettlösliche Vitamin, gesättigte Fettsäure oder ungesättigte Fettsäure dem hergestellten Makromeren eine hohe und beständige Biokompatibilität verleiht. Es ist daher wünschenswert, daß das Makromerengerüst eine passende Kettenlänge, beispielsweise im Bereich von 1·10&supmin;³ bis 1·10&supmin;¹ um, vorzugsweise 2·10&supmin;³ bis 5·10&supmin;² um aufweist, und daß es einen beweglichen geradlinigen Aufbau trotz einer Ringkonfiguration oder einer Dreifachbindung ausbildet. Das andere reaktive Ende des Makromeren kann jede beliebige Form aufweisen mit der einzigen Bedingung, daß es eine chemische Bindung durch Reaktion mit der funktionellen Gruppe, wie z. B. einer Hydroxylgruppe, Aminogruppe oder Carboxylgruppe, auf der Oberfläche des Substrats auszubilden vermag. Beispiele des reaktiven Endes umfassen eine Epoxy- und Hydroxylgruppe, vorzugsweise eine Epoxygruppe.
Typische Arten des Aufbaus des in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Makromeren umfassen die unten gezeigten, beispielsweise
wobei es sich bei R¹ um ein Polymethylen mit 2 bis 200, vorzugsweise 4 bis 100 Kohlenstoffatomen handelt, und L einen fettlöslichen Vitamin-, ungesättigten Fettsäure- oder gesättigten Fettsäurerest bedeutet, und
wobei R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, L einen fettlöslichen Vitamin-, ungesättigten Fettsäure- oder gesättigten Fettsäurerest bedeutet, und n eine Zahl im Bereich von 0 bis 100, zweckmäßigerweise 1 bis 100 und vorzugsweise 2 bis 50 ist.
Das oben beschriebene Makromere kann durch ein variierendes, zu der Endgruppe, besetzt durch an eines der entgegengesetzten Enden des Makromeren gebundenem fettlöslichen Vitamin, ungesättigter Fettsäure oder gesättigter Fettsäure, und zu der am anderen Ende eingeführten reaktiven Endgruppe passendes Verfahren hergestellt werden. Die Bildung eines Makromeren, das an einem seiner entgegengesetzten Enden eine unter fettlöslichen Vitaminen z. B. Retinol, 3-Dehydroretinol, Vitamin D&sub2;, Vitamin D&sub4;, Vitamin D&sub5;, Vitamin D&sub6;, Vitamin D&sub7; und Provitamin D Analoge davon, wie α-Tocopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol, α-Tocotrienol, β-Tocotrienol, γ-Tocotrienol und δ-Tocotrienol, ausgewählte Verbindung mit einer endständigen OH-Gruppe oder einen aus der Gruppe der fettlöslichen Vitamine wie Vitamin A&sub1;-Säure und ungesättigten Fettsäuren und gesättigten Fettsäuren wie oben erwähnt, ausgewählten Verbindungsrest mit terminaler COOH-Gruppe aufweist, und das an dem anderen reaktiven Ende, z. B. eine Epoxygruppe aufweist, wird vorteilhafterweise durch Verwendung eines Diepoxides, wie ein linearer Diglycidylether als Makromerenvorläufer gewährleistet. Insbesondere wird diese Bildung erreicht, indem die reaktive Endgruppe (wie z. B. die OH-Gruppe oder COOH-Gruppe) des fettlöslichen Vitamins, der ungesättigten Fettsäure oder der eine Epoxygruppe aufweisenden gesättigten Fettsäure und die obengenannte reaktive Gruppe veranlaßt werden, selektiv durch Reaktion an nur eine der Epoxygruppen des Diepoxids gebunden zu werden. Die Bedingungen für diese selektive Reaktion des Diepoxids können durch Arbeitsverfahren der organischen synthetischen Chemie gefunden werden. Wenn ein Makromer mit einem Vitamine E-Rest an einem Ende beispielsweise durch Verwendung von 1,4-Butandioldiglycidylether als ein Diepoxid gebildet werden soll, wurde festgestellt, daß das Makromer in einer hohen Ausbeute durch Reagierenlassen von 1 bis 5 Mol, zweckmäßigerweise 1 bis 3 Mol, vorzugsweise etwa 2 Mol des Diglycidylethers mit 1 Mol Vitamin E in Dioxan als Lösungsmittel in Anwesenheit von 0,04 bis 2 Mol, zweckmäßigerweise 0,2 bis 1,5 Mol und vorzugsweise 1,2 Mol einer Base, wie z. B. NaH (Natriumhydrid) in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von normaler Raumtemperatur bis 100ºC, zweckmäßigerweise Raumtemperatur bis 60ºC und vorzugsweise etwa 40ºC für einen Zeitraum im Bereich von 1 bis 24 h, zweckmäßigerweise 6 bis 12 h und vorzugsweise ca. 7 h. Wenn ein Makromer mit einem essentiellen Fettsäurerest, wie z. B. von Linolsäure, Linolensäure oder Palmitinsäure an einem Ende durch Verwendung von 1,4-Butandioldiglycidylether gebildet werden soll, wurde festgestellt, daß dieses Makromer mit einer hohen Ausbeute durch Reagierenlassen von 1 bis 5 Mol, zweckmäßigerweise 2 bis 4 Mol und vorzugsweise etwa 3 Mol Diglycidylether mit 1 Mol der essentiellen Fettsäure in Dioxan als Lösungsmittel in der Anwesenheit von 0,01 bis 1 Mol, zweckmäßigerweise 0,1 bis 0,5 Mol und vorzugsweise ca. 0,1 Mol einer organischen Base wie Pyridin bei einer Temperatur in dem Bereich von normaler Raumtemperatur bis 100ºC, zweckmäßigerweise 60 bis 100ºC und vorzugsweise etwa 80ºC für einen Zeitraum in dem Bereich von 1 bis 24 h, zweckmäßigerweise 2 bis 12 h und vorzugsweise 7 bis 8 h gebildet wird. In beiden Fällen wird die Abtrennung des gebildeten Makromeren zur Reinigung günstigerweise durch Neutralisieren der Reaktionsmischung, Extrahieren des neutralisierten Reaktionsprodukts aus n-Hexan und Unterziehen des Extrakts einer nachfolgenden Säulenchromatographie erreicht.
Wenn das Makromer ein Alkylenglykolgerüst enthält und an eines der entgegengesetzten Enden davon über einen fettlöslichen Vitamin-, ungesättigten Fettsäure- oder gesättigten Fettsäurerest, der in ähnlicher Weise eine endständige OH-Gruppe oder COOH-Gruppe besitzt, gebunden ist, kann es beispielsweise gemäß des für die Produktion eines Alkylenglykolmonoethers oder Alkylenglykolmonoesters angewendeten Verfahrens gebildet werden. Das Makromer mit einem Alkylenglykolgerüst erhält man beispielsweise durch Reagieren lassen von Ethylenoxid mit dem obengenannten fettlöslichen Vitamin, der ungesättigten Fettsäure oder ungesättigten Fettsäure in Anwesenheit eines Alkalikatalysators unter geeigneten Temperaturbedingungen oder, sofern das Makromer eine endständige COOH-Gruppe besitzt, durch Verestern des fettlöslichen Vitamins, der ungesättigten Fettsäure oder gesättigten Fettsäure mit Alkylenglykol unter Bildung eines Alkylenglykolgerüstes, wobei der fettlösliche Vitamin-, ungesättigte Fettsäure- oder gesättigte Fettsäurerest an das eine Ende davon gebunden ist, und Einführen eines gewünschten reaktiven Endes an das andere Ende (OH-Gruppe) des Alkylenglykols (keinerlei Behandlung ist erforderlich, sofern es sich bei dem gewünschten reaktiven Ende zufällig um eine Hydroxylgruppe handelt). Sofern eine Epoxygruppe als ein reaktives Ende eingeführt werden soll, wird diese Einführung vorteilhafterweise durch Reagierenlassen von Epichlorhydrin mit der endständigen OH-Gruppe unter Ausbildung von Glycidylether bewerkstelligt.
Selbstverständlich kann ein Makromeres mit einem Alkylenglykolgerüst und einer Epoxygruppe als ein reaktives Ende durch die Herstellung eines Diglycidylethers vom Polyalkylenglykoltyp als einem Makromerenvorläufer und Reagierenlassen eines fettlöslichen Vitamins, einer ungesättigten oder gesättigten Fettsäure selektiv mit der Epoxygruppe an einem Ende, wie oben beschrieben, gebildet werden.
Sofern das Makromer zufällig ein Alkylenglykolgerüst aufweist, liegt der Polymerisationsgrad, obwohl mit der Art des Alkylens schwankend, wünschenswerterweise etwa in dem Bereich von 1 bis 100. Bei dem Alkylenglykol handelt es sich besonders zweckmäßig um Polyethylenglykol oder Polypropylenglykol. Besonders zweckmäßigerweise handelt es sich u- ein Polyethylenglykol mit einem Polymerisationsgrad in dem Bereich von 20 bis 70 oder ein Polypropylenglykol mit einem Polymerisationsgrad in dem Bereich von 10 bis 50.
Das Aufpfropfen des den fettlöslichen Vitamin-, ungesättigten Fettsäure- oder gesättigten Fettsäurerest an einem seiner Enden aufweisenden Makromeren, wie oben beschrieben, auf die Oberfläche eines aus einem Polymeren mit funktionelle Gruppen enthaltenden wiederkehrenden Einheiten bestehenden Substrats wird bewerkstelligt, indem das reaktive Ende des Makromeren zu einer Bindungsreaktion an die funktionelle Gruppe des auf der Oberfläche des Substrats vorhandenen Polymeren veranlaßt wird. Diese Reaktion wird durch Auswählen von für die Art des reaktiven Endes des Makromeren und für die Art der funktionellen Gruppe des das Substrat bildenden Polymeren geeigneten Reaktionsbedingungen und durch Inkontaktbringen des Makromeren in flüssigem oder gasförmigem Zustand mit der Oberfläche des Substrats bewerkstelligt. Sofern es sich beispielsweise bei der funktionellen Gruppe des Polymeren um eine OH-Gruppe und bei dem reaktiven Ende des Makromeren um eine Epoxygruppe handelt, wird die Bindungsreaktion durch Inkontaktbringen des Makromeren mit der Oberfläche des Substrats in Anwesenheit eines Katalysators vom Friedel-Crafts-Typ, z. B. Bortrifluorid, Zinntetrachlorid oder Zinkchlorid, oder eines alkalischen Katalysators bei einer geeigneten Temperatur erreicht. Während die Reaktionsbedingungen entsprechend dem Wissens stand der organischen synthetischen Chemie aufgefunden werden können, müssen der Katalysator, das Lösungsmittel usw., die an der Reaktion teilnehmen, mit angemessener Berücksichtigung der physiologischen Sicherheit des produzierten Rohmaterials ausgewählt werden. Um einen typischen Satz von zweckmäßigen Reaktionsbedingungen zu nennen, wird beispielsweise das Aufpfropfen eines aus einem Diglycidyletherderivat mit einem fettlöslichen Vitamin, einer ungesättigten Fettsäure oder einer gesättigten Fettsäure an einem seiner Enden bestehenden Makromeren auf die Oberfläche eines aus regenerierten Cellulose bestehenden Substrats mit günstigen Ergebnissen durch (A) (1) Eintauchen des Substrats in eine wäßrige Lösung von 0,1 bis 10,0 g/v%, günstigerweise 0,2 bis 5 g/v%, vorzugsweise 0,5 bis 1,0 g/v% von NaOH oder KOH für einen Zeitraum in dem Bereich von 3 bis 180 min, günstigerweise 10 bis 60 min, und vorzugsweise etwa 30 min bei einer Temperatur im Bereich von normaler Raumtemperatur bis 100ºC, günstigerweise Raumtemperatur bis 60ºC, vorzugsweise Raumtemperatur, wobei das Substrat in eine Alkalicellulose umgewandelt wird, (2) getrenntes Herstellen einer Lösung von 0,01 bis 5 g/v%, günstigerweise 0,1 bis 1,0 g/v%, und vorzugsweise etwa 0,5 g/v% des Makromeren in Dioxan als einem Lösungsmittel, (3) Entfernen des Substrats aus (1) und Eintauchen desselben in die Makromerenlösung von (2) und Reagierenlassen des Makromeren mit dem Substrat bei einer Temperatur in dem Bereich von normaler Raumtemperatur bis 40ºC, günstigerweise bei Raumtemperatur für einen Zeitraum in dem Bereich von 6 bis 48 h, günstigerweise 24 h oder bei einer Temperatur in dem Bereich von 600 bis 100ºC, günstigerweise etwa 80ºC für einen Zeitraum in dem Bereich von 2 bis 10 h, vorzugsweise 5,5 h und (4) abschließendes Entfernen des Substrats aus der Lösung und gründliches Waschen desselben und (B) (1) Herstellen einer 0,01 bis 5 g/v%, zweckmäßigerweise 0,1 bis 1,0 g/v%, vorzugsweise etwa 0,5 g/v% des obengenannten Makromeren und 0,01 bis 1,0 g/v%, zweckmäßigerweise 0,02 bis 0,5 g/v%, und vorzugsweise 0,05 bis 1,0 g/v% Bortrifluorid in Dioxan als Lösungsmittel enthaltenden Lösung, (2) Eintauchen des Substrats in die Lösung von (1) und Reagierenlassen des Macromeren mit dem Substrat bei einer Temperatur in dem Bereich von normaler Raumtemperatur bis 40ºC, vorzugsweise Raumtemperatur für einen Zeitraum im Bereich von 6 bis 48 h, vorzugsweise 24 h oder bei einer Temperatur in dem Bereich von 600 bis 100ºC, vorzugsweise etwa 80ºC für einen Zeitraum in dem Bereich von 2 bis 10 h, vorzugsweise 5,5 h, und (3) abschließendes Entfernen des Substrats aus der Lösung und gründliches Waschen desselben gewährleistet. Sofern Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bortrifluorid als Katalysator verwendet werden, erfolgt das Waschen des Reaktionsprodukts in einfacher Weise und die hergestellten Rohmaterialien gewährleisten hohe Sicherheit für lebende Organismen.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf einige Arbeitsbeispiele, die die Erfindung lediglich veranschaulichen sollen, sie jedoch in keiner Weise begrenzen sollen, detaillierter beschrieben.

Beispiel 1 Synthese von Linolsäuremakromer

Eine Mischung wurde durch Zugeben von 0,2373 g (0,0030 Mol) Pyridin zu 30 ml trockenem Dioxan erhalten. Daraufhin wurden 8,415 g (0,030 Mol) Linolsäure mit der Mischung in einen Vierhalskolben mit einem Innenvolumen von 200 ml unter einem Stickstoffstrom gespült und damit bei 80ºC für 30 min in dem Kolben gerührt. In dem Kolben wurden 18,2052 g (0,090 Mol) 1,4-Butandioldiglycidylether (1,4-BDGE), die 20 ml trockenem Dioxan hineingespült worden waren, mit dem Inhalt des Kolbens gerührt, um eine Reaktion bei 80ºC 7 h lang herbeizuführen. Diese Reaktion wurde durch ein Sammeln der Reaktionslösung in Volumeneinheiten von 50 ul, Mischen der Probe mit 10 ml eines Lösungsmittelgemisches aus n-Hexan/l-Propanol von 9/1, und Unterwerfen einer 5 ul Portion der resultierenden Lösung unter Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) verfolgt. In der HPLC wurde die Probelösung mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 1 ml/min durch eine mit Silica Nucleosil 50-5® gefüllte Säule mit einem Durchmesser von 4,6 mm und einer Länge von 300 mm geleitet, wobei die Nachweiswellenlänge bei 210 nm festgesetzt war. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurden die Reaktionslösung und 20 ml destilliertes Wasser homogen gemischt und die resultierende homogene Mischung wurde dreimal mit 50 ml n-Hexan extrahiert. Daraufhin wurde die n-Hexanschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, filtriert, zur Austreibung von n-Hexan einer Verdampfung unterworfen und darauffolgend zur Austreibung von Dioxan unter einem Vakuum stehen gelassen. Das so hergestellte Produkt wurde durch zweistufige Säulenchromatographie aufbereitet. In der ersten Stufe wurden eine mit Wako Gel C-200® gefüllte Säule mit einem Durchmesser von 27 mm und einer Länge von 300 mm und eine mobile Phase aus n-Hexan/Ethylacetat 5/5 verwendet, worauf die Lösung mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 2 bis 3 ml/min bei einer auf 210 nm festgelegten Nachweiswellenlänge durch sie hindurchgeleitet wurde. In der zweiten Stufe wurden eine mit Wako Gel C-300® gefüllte Säule mit einem Durchmesser von 27 mm und einer Länge von 300 ml und eine mobile Phase aus n-Hexan/Ethylacetat von 5/5 verwendet, wobei die Lösung mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 0,5 bis 1 ml/min bei einer auf 210 nm festgesetzten Nachweiswellenlänge durch sie hindurchgeleitet wurde. Am Ende der Reinigung wurden 11,1 g gereinigtes Linolsäuremakromer in einer Reinheit von 85% mit einer Ausbeute von 65% erhalten. Die Ausbildung des Produkts wurde durch NMR und IR-Spektrometrie bestätigt. Durch Massenanalyse wurde dieses Produkt als gereinigtes Linolsäuremakromer mit einem Molekulargewicht von 482 identifiziert.

Beispiel 2 Synthese von Linolensäuremakromer

Ein Linolensäuremakromer wurde durch grundsätzlich der Vorgehensweise von Beispiel 1 zur Synthese von Linolsäuremakromer entsprechendes Vorgehen synthetisiert. Eine Mischung wurde durch Zugeben von 0,2373 g (0,0030 Mol) Pyridin zu 30 ml trockenem Dioxan hergestellt. Daraufhin wurden 8,3532 g (0,030 Mol) Linolensäure mit der Mischung in einen Vierhalskolben mit einem Innenvolumen von 200 ml unter einem Stickstoffstrom gespült und bei 80ºC 30 min lang gerührt. In diesen Kolben wurden 18,2052 g (0,090 Mol) 1,4-BDGE mit 20 ml trockenem Dioxan hineingegeben und mit dem Inhalt des Kolbens bei 80ºC 8 h lang zur Reaktionsdurchführung gerührt. Diese Reaktion wurde durch ein Sammeln der Reaktionsmischung in einem festgesetzten Volumen von 50 ul, Mischen der Probe mit 10 ml eines Lösungsmittelgemisches aus n-Hexan/i-Propanol von 9/1, und Analysieren einer Portion von 4 ul der resultierenden Lösung mittels HPLC verfolgt. In der HPLC wurde eine mit Silica Nucleosil 50-5® gefüllte Säule mit einem Durchmesser von 4,6 mm und einer Länge von 300 mm verwendet, wobei die Lösung mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 1 ml/min bei der auf 215 nm festgesetzten Nachweiswellenlänge durch sie hindurchgeleitet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit 20 ml destilliertem Wasser homogen vermischt und das resultierende Gemisch dreimal mit 50 ml n-Hexan extrahiert. Daraufhin wurde die n-Hexanschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, gefiltert, zur Austreibung von n-Hexan einer Verdampfung unterworfen und zur Austreibung von Dioxan unter einem Vakuum stehen gelassen. Daraufhin wurde das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt. Bei der Säulenchromatographie wurden eine mit Wako Gel C-300® gefüllte Säule mit einem Durchmesser von 25 mm und einer Länge von 300 mm und eine mobile Phase aus einem Lösungsmittelgemisch aus n-Hexan/Ethylacetat von 5/5 verwendet, wobei die Lösung mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 0,5 bis 1 ml/min mit der auf 210 nm festgelegten Nachweiswellenlänge durch sie hindurchgeleitet wurde. Als Ergebnis wurden 10,2 g gereinigtes Linolensäuremakromer einer Reinheit von 82% mit einer Ausbeute von 58% erhalten. Die Ausbildung dieses Produkts wurde durch NMR- und IR-Spektrometrie bestätigt. Durch Massenanalyse wurde das Produkt als gereinigtes Linolensäuremakromer mit einem Molekulargewicht von 480 identifiziert.

Beispiel 3 Synthese von Palmitinsäuremakromer

Ein Palmitinsäuremakromer wurde durch grundsätzlich der Vorgehensweise von Beispiel 1 zur Synthese von Linolsäuremakromer entsprechendes Vorgehen synthetisiert. Eine Mischung wurde durch Zugabe von 0,0090 Mol (0,78 g) Pyridin zu 90 ml trockenem Dioxan hergestellt. Daraufhin wurden 0,0090 Mol (23,0675 g) Palmitinsäure mit der obengenannten Mischung in einen Vierhalskolben mit einem Innenvolumen von 500 ml gespült und bei 80ºC 30 min lang gerührt. In den Kolben wurden 0,270 Mol (54,22 g) 1,4-BDGE mit 60 ml trockenem Dioxan hineingespült und mit dem Inhalt des Kolbens bei 90ºC 8 h lang zur Reaktionsdurchführung gerührt. Diese Reaktion wurde durch ein Sammeln der Reaktionslösung und Unterwerfen der Probe einer HPLC in gleicher Weise wie in Beispiel 1 verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wurden der Reaktionslösung 150 ml n-Hexan und des weiteren 40 ml destilliertes Wasser hinzugefügt. Daraufhin wurde die sich folglich ausbildende n-Hexanschicht abgetrennt, zur Austreibung von n-Hexan einer Verdampfung unterworfen und dann zur Austreibung von Dioxan unter einem Vakuum stehen gelassen. Der Rückstand wurde mit Petrolether vermischt, bei 10ºC über Nacht gekühlt und zur Abtrennung ausgefällt. Dieses Produkt wurde durch Säulenchromatographie in gleicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Als Ergebnis wurden 25,6 g gereinigtes Palmitinsäuremakromer einer Reinheit von 71% mit einer Ausbeute von 41% erhalten. Die Ausbildung dieses Produkts wurde durch NMR- und IR-Spektrometrie bestätigt. Durch Massenanalyse wurde das Produkt als gereinigtes Palmitinsäuremakromer mit einem Molekulargewicht von 458 identifiziert.

Beispiel 4 Synthese von Vitamin E-Makromer

In einem Vierhalskolben mit einem Innenvolumen von 300 ml wurden (13,00 g) 0,03 Mol α-Tocopherol und (12,06 g) 0,06 Mol 1,4-BDGE, beides in 90 ml trockenem Dioxan gelöst, in der Anwesenheit von 0,036 Mol (0,86 g) NaH unter einem Stickstoffstrom bei 40ºC 7 h reagieren gelassen. Diese Reaktion wurde durch ein Sammeln der Reaktionslösung in einer festgesetzten Menge von 50 ul und Analysieren derselben mittels HPLC verfolgt. Bei der HPLC wurde die Probe durch eine mit Nucleosil 50-5® gefüllte Säule mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Länge von 300 mm bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 1 ml/min hindurchgeleitet, wobei die Nachweiswellenlänge bei 290 nm festgesetzt war. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung zu 4 ml Dioxan hinzugegeben und durch Zugabe von 1 ml wäßriger 0,15%iger Ammoniumchloridlösung neutralisiert, mit 5 ml n-Hexan extrahiert, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, gefiltert, durch Zugabe von 38,5 ml einer 7%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung neutralisiert und dreimal mit 50 ml n-Hexan extrahiert. Anschließend wurde die n-Hexanschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, filtriert, zur Austreibung von n-Hexan einer Verdampfung unterworfen und dann zur Austreibung von Dioxan unter einem Vakuum stehen gelassen. Das so erhaltene Produkt wurde des weiteren durch Säulenchromatographie gereinigt. Bei der Säulenchromatographie wurde die Lösung mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 2 bis 3 ml/min durch eine mit Wako Gel C-200® gefüllte Säule mit einem Durchmesser von 30 mm und einer Länge von 500 mm hindurchgeleitet, wobei eine mobile Phase eines Lösungsmittelgemisches aus n-Hexan/Ethylacetat/Benzol von 6/3/1 verwendet wurde und die Nachweiswellenlänge auf 280 nm festgesetzt war. Als Ergebnis wurden 10,9 g gereinigtes Vitamin E-Makromer einer Reinheit von 92% mit einer Ausbeute von 53% erhalten. Die Ausbildung dieses Produkts wurde durch NMR- und IR-Spektrometrie bestätigt. Durch Massenanalyse wurde diese Verbindung als Vitamin E-Makromer mit einem Molekulargewicht von 633 identifiziert.

Beispiel 5 Aufpfropfen von Linolsäuremakromer auf regenerierte Cellulose

Auf die Oberfläche einer Membran aus regenerierter Cellulose wurde das in Beispiel 1 erhaltene Linolsäuremakromer wie im folgenden beschrieben aufgepfropft. Zuerst wurden 0,3 g einer Membran aus regenerierter Cellulose (0,2 mm Dicke) 30 min lang in 100 ml einer wäßrigen 0,5, 1,0 oder 5,0 g/v%igen NaOH-Lösung eingetaucht. Anschließend wurde die Cellulosemembran in die Dioxanlösung eines 0,5 g/v% in Beispiel l erhaltenen Linolsäuremakromeren eingetaucht und darin bei normaler Raumtemperatur 24 h lang (oder bei 80ºC für 5,5 h) reagieren gelassen. Daraufhin wurde die Cellulosemembran aus der Lösung entfernt und zur Verwendung als Teststück gründlich mit destilliertem Wasser gewaschen.

Beispiel 6 Aufpfropfen von Linolensäuremakromer auf eine Membran aus regenerierter Cellulose

Auf die Oberfläche einer Membran aus regenerierter Cellulose wurde das in Beispiel 2 erhaltene Linolensäuremakromer wie im folgenden beschrieben aufgepfropft. Zuerst wurden 0,3 g einer Membran aus regenerierter Cellulose (0,2 mm Dicke) in 100 ml einer wäßrigen 0,1, 0,5, 1,0 oder 5,0 g/v%igen NaOH-Lösung 30 min lang eingetaucht. Anschließend wurde sie in die Dioxanlösung von 0,5 g/v% eines in Beispiel 2 erhaltenen Linolensäuremakromeren eingetaucht und bei Raumtemperatur 24 h lang (oder bei 80ºC 5,5 h lang) reagieren gelassen. Daraufhin wurde die Cellulosemembran aus der Lösung entfernt und zur Verwendung als Teststück gründlich mit destilliertem Wasser gewaschen.

Beispiel 7 Aufpfropfen von Palmitinsäuremakromer auf eine Membran aus regenerierter Cellulose

Auf die Oberfläche einer Membran aus regenerierter Cellulose wurde das in Beispiel 3 erhaltene Palmitinsäuremakromer wie im folgenden beschrieben aufgepfropft. Zuerst wurden 0,3 g einer Membran aus regenerierter Cellulose (0,2 mm Dicke) 30 min lang in 100 ml einer wäßrigen 0,5, 1,0 oder 5,0 g/v%igen NaOH-Lösung eingetaucht. Anschließend wurde sie in 100 ml der Dioxanlösung eines 0,5 g/v% in Beispiel 3 erhaltenen Palmitinsäuremakromeren eingetaucht und bei Raumtemperatur 24 h lang (oder bei 80ºC 5,5 h lang) reagieren gelassen. Daraufhin wurde die Cellulosemembran aus der Lösung entfernt und zur Verwendung als Teststück gründlich mit Dioxan, Ethanol und destilliertem Wasser gewaschen.

Beispiel 8 Aufpfropfen (I) von Vitamin E-Makromer auf eine Membran aus regenerierter Cellulose

Auf die Oberfläche einer Membran aus regenerierter Cellulose wurde das in Beispiel 4 erhaltene Vitamin E-Makromer wie im folgenden beschrieben aufgepfropft. Zuerst wurden 0,3 g einer Membran aus regenerierter Cellulose (0,2 mm Dicke) 30 min lang in 100 ml einer wäßrigen 1,0, 2,0 oder 5,0 g/v%igen NaOH-Lösung eingetaucht. Anschließend wurde die Cellulosemembran in 100 ml der Dioxanlösung eines 0,5 g/v% in Beispiel 4 erhaltenen Vitamin E-Makromeren eingetaucht und darin bei Raumtemperatur 24 h lang (oder bei 80ºC 5,5 h lang) reagieren gelassen. Daraufhin wurde die Cellulosemembran aus der Lösung entfernt und zur Verwendung als Teststück gründlich mit Dioxan, Ethanol und destilliertem Wasser gewaschen.

Beispiel 9 Aufpfropfen (II) von Vitamin E-Makromer auf eine Membran aus regenerierter Cellulose

Auf die Oberfläche einer Membran aus regenerierter Cellulose wurde das in Beispiel 4 erhaltene Vitamin E-Makromer wie im folgenden beschrieben aufgepfropft. Zuerst wurde eine 0,5 g/v%ige Lösung des in Beispiel 4 erhaltenen Vitamin E-Makromeren in Dioxan und 0,01, 0,1 oder 1,0 g/v% Bortrifluorid gebildet. In 100 ml dieser Lösung wurden 0,3 g einer Membran aus regenerierter Cellulose (0,2 mm Dicke) 30 min lang eingetaucht und dann darin bei Raumtemperatur 24 h lang (oder bei 80ºC 5,5 h lang) reagieren gelassen. Daraufhin wurde die Cellulosemembran aus der Lösung entfernt und zur Verwendung als Teststück gründlich mit Dioxan, Ethanol und destilliertem Wasser gewaschen.

Beispiel 10 Synthese von Polyethylenglykoldiglycidylether

In einem Vierhalskolben mit einem Innenvolumen von 300 ml wurden 49,25 g (0,05 Mol) trockenes Polyethylenglykol (mit einem Molekulargewicht von 985) homogen in 110 ml trockenem Dioxan gelöst, worauf die gebildete Lösung mit 0,0852 g Bortrifluorid-diethyletherkomplexsalz, BF&sub3;O(C&sub2;H&sub5;)&sub2;, vereinigt wurde. Anschließend wurde die Mischung auf 60ºC erwärmt und homogen verrührt, worauf 12,05 g (0,13 Mol) Epichlorhydrin zu der gerührten Mischung über einen Zeitraum von 30 min hinweg zugetropft wurden. Danach wurde die Reaktion 2 h lang fortgeführt, wobei der Reaktion eine unter den folgenden Bedingungen durchgeführte Gaschromatographie folgte. Die Umsetzungsrate lag bei 97,9%. Bei der Gaschromatographie wurde eine entsprechend der Kapazität mit PEG 600/Chromosorb WR gepackte Glassäule mit einem Durchmesser von 3 mm und einer Länge von 200 mm verwendet, wobei Heliumgas als Trägergas mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 40 ml/min bei einer auf 100ºC festgesetzten Säulentemperatur durch sie hindurchgeleitet wurde.
Die Reaktionsmischung wurde dann mit 0,45 g Tetrabutylammoniumbromid vereinigt und bei 60ºC gehalten, worauf 14,4 g (0,11 Mol) einer wäßrigen 30 g/v%igen Natriumhydroxidlösung tropfenweise über einen Zeitraum von 15 min hinweg zugegeben wurden. Daraufhin wurde die entstehende Mischung 4 h lang bei 60ºC gehalten, um eine Reaktion zur Entfernung zur Chlorwasserstoff herbeizuführen.
Die erhaltene Reaktionszusammensetzung wurde durch ein Glasfilter saugfiltriert, unter einem Vakuum zur Austreibung des Lösungsmittels stehen gelassen, mit 100 ml Chloroform vereinigt und zweimal mit 50 ml einer wäßrigen Lösung von 0,002 Mol Natriumdihydrogenphosphat gewaschen. Die gewaschene Reaktionszusammensetzung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und 6 h lang im Vakuum getrocknet. Als Ergebnis wurde ein Polyethylenglykoldiglycidylether mit einem Epoxyäquivalent von 595 (g/Äquivalent) mit einer Ausbeute von 74,4% erhalten. Das theoretische Epoxyäquivalent liegt bei 549 (g/Äquivalent).

Beispiel 11 Synthese von Linolsäure-Polyethylenglykoldiglycidylether-Makromer

In einem Vierhalskolben mit einem Innenvolumen von 200 ml wurden 7,5 ml trockenes Dioxan und 0,611 g Pyridin vorgelegt, worauf 2,1094 g (0,0075 Mol) Linolsäure unter einem Stickstoffstrom zugegeben wurden. Danach wurde bei 100ºC 30 min lang gerührt. Der erhaltenen Mischung wurden 16,65 g (0,014 Mol) des in Beispiel 10 erhaltenen Polyethylenglykoldiglycidylethers zusammen mit 30 ml trockenem Dioxan hinzugefügt, worauf zur Herbeiführung der Reaktion bei 100ºC gerührt wurde. Diese Reaktion wurde durch ein Sammeln der Reaktionslösung in einer festgesetzten Menge von 50 ul, Lösen der Probe in 2 ml Tetrahydrofuran und Unterwerfen von 10 ul der erhaltenen Lösung einer HPLC-Untersuchung verfolgt. Die Reaktion war beendet, wenn die Umsetzungsrate 94,4% erreichte (die Reaktionszeit belief sich auf 5 h). Bei der HPLC wurde die Lösung mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 1 ml/min durch eine durch Verbindung von Shodex GPC KF-801® mit Shodex GPC KF-802® gebildete Säule mit Tetrahydrofuran als Eluiermittel geleitet. Die Detektion wurde mit einem UV-Spektrometer (Nachweiswellenlänge 210 nm) und einem Differentialrefraktometer durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionszusammensetzung unter einem Vakuum stehen gelassen, um Dioxan auszutreiben, mit 200 ml Hexan vereinigt, gründlich gerührt und mit 3000 U/min 10 min lang zur Entfernung des Überstandes zentrifugiert. Das eben beschriebene Vorgehen wurde ein weiteres Mal wiederholt. Der folglich erhaltene Niederschlag wurde mit 120 ml Ether vereinigt, gründlich gerührt und mit 3000 U/min 10 min lang zentrifugiert. Der Überstand wurde in ein getrenntes Zentrifugenröhrchen überführt. Der Niederschlag wurde ein weiteres Mal mit Ether extrahiert. Die beiden Etherextrakte wurden vereinigt. Das kombinierte Extrakt wurde bis zum Auftreten von Niederschlag mit Wasser gekühlt. Als sich der Niederschlag gebildet hatte, wurde er einer Kühlung bei 0ºC und Zentrifugieren mit 3000 U/min unterworfen. Der Niederschlag wurde vakuumgetrocknet und auf Epoxyäquivalente untersucht, und IR- und NMR-Messung, sowie HPLC-Analyse unterworfen, um zu bestätigen, daß das beabsichtigte Produkt gebildet worden war. Die Ausbeute lag bei 35,4%.

Beispiel 12 Aufpfropfen (I) von Linolsäuremakromer auf eine Membran aus regenerierter Cellulose

Auf die Oberfläche einer Membran aus regenerierter Cellulose wurde das in Beispiel 11 erhaltene Linolsäuremakromer wie im folgenden beschrieben aufgepfropft. Zuerst wurden 0,3 g einer regenerierten Cellulose (0,2 mm Dicke) 30 min lang in 100 ml einer wäßrigen 0,5 oder 1,0 g/v%igen NaOH-Lösung eingetaucht. Dann wurde die Cellulosemembran in die Dioxanlösung von 0,5 g/v% des in Beispiel 1 erhaltenen Linolsäuremakromeren eingetaucht und darin bei Raumtemperatur 24 h lang (oder bei 80ºC 5,5 h lang) reagieren gelassen. Darauffolgend wurde die Cellulosemembran aus der Lösung entfernt und zur Verwendung als ein Teststück gründlich mit Dioxan, Ethanol und destilliertem Wasser gewaschen.

Beispiel 13 Aufpfropfen (II) von Linolsäuremakromer auf eine Membran aus regenerierter Cellulose

Auf die Oberfläche einer Membran aus regenerierter Cellulose wurde das in Beispiel 11 erhaltene Linolsäuremakromer wie im folgenden beschrieben aufgepfropft. Zuerst wurde eine Lösung, die 0,5 g/v% des in Beispiel 11 erhaltenen Linolsäuremakromeren und 0,1 g/v% Bortrifluorid in Dioxan enthielt, hergestellt. 0,3 g einer Membran aus regenerierter Cellulose (0,2 mm Dicke) wurde 30 min lang in 100 ml dieser Lösung eingetaucht und darauf bei Raumtemperatur 24 h lang (oder bei 80ºC 5,5 h lang) reagieren gelassen. Darauffolgend wurde die Cellulosemembran aus der Lösung entfernt und zur Verwendung als Teststück gründlich mit Dioxan, Ethanol und destilliertem Wasser gewaschen.

Bewertungstest 1: Bestimmung der Fähigkeit, Blutplättchen zu verteilen

In einer Spritze aus Polypropylen, die 3,8%iges Natriumcitrat (1/10 des Volumens des zu sammelnden Bluts) enthielt, wurde das venöse Blut eines gesunden Mannes gesammelt. Die Blutmischung in der Spritze wurde so schonend in ein Teströhrchen aus Polypropylen überführt, daß sie in natürlicher Weise an der Innenwandfläche des Röhrchens herabfloß. Die Blutmischung in dem Röhrchen wurde 5 min lang bei 800 U/min zentrifugiert. Das überstehende blutplättchenreiche Plasma (PRP), das sich in dem Röhrchen gebildet hatte, wurde gesammelt und mit einem Verdünnungsmittel aus 3,8%igem Natriumcitrat verdünnt (1/10 im Volumen in bezug auf Ringer's Lösung von Milchsäure), um so eine Blutplättchen- Suspension herzustellen. Die Anzahl der Blutplättchen in der Blutplättchensuspension lag bei 66.000/mm².
Auf die in den Beispielen 5 bis 9 und den Beispielen 12 und 13 erhaltenen Teststücke (1 cm²) der Makromer-behandelten Membranen aus regenerierter Cellulose und auf ein Kontrollteststück (1 cm²) aus unbehandelter regenerierter Cellulose wurden 0,2 ml Portionen der Blutplättchensuspension in einer Dicke von 2 mm aufgebracht und in Kontakt mit den Teststücken bei Raumtemperatur 30 min lang stehen gelassen. Nachdem Stehenlassen wurden die Teststücke leicht mit dem Verdünnungsmittel aus 3,8%igem Natriumcitrat gewaschen, daraufhin in eine 25%ige Glutaraldehyd/Ringer's Lösung von Milchsäure eingebracht und zur Verfestigung über Nacht an einem kühlen Platz stehen gelassen. Nach diesem Stehenlassen wurden die Teststücke leicht mit dem Verdünnungsmittel aus 3,8%igem Natriumcitrat gewaschen und schrittweise in Ethanolreihen entwässert (aufeinanderfolgende Behandlung mit 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% und 100% Ethanollösungen jeweils 10 min lang). Die Teststücke wurden im Luftstrom getrocknet und unter einem Abtastelektronenmikroskop (hergestellt durch Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd., unter der Handelsbezeichnung "JSM-840" vertrieben) beobachtet. Sie wurden im Hinblick auf die Zahl der auf einem bestimmten Teststück pro 0,07 mm² abgelagerten Blutplättchen und auf die morphologische Veränderung hin begewertet. Die morphologischen Veränderungen wurden in die folgenden drei Typen eingeteilt:
Typ I: Die Blutplättchen mit der normalen Scheibenform waren in Kugeln umgewandelt, wobei jede drei oder vier Pseudopodia ausgestülpt hatte, was eine relativ schwache Anhaftung der Blutplättchen an der Oberfläche des Rohmaterials vermuten ließ.
Typ II: Jedes Blutplättchen stülpte mehr als einige Pseudopodia heraus und verteilte Zellen bis zu einer Weite von der halben Länge des Pseudopodium, was ein starkes Anhaften der Blutplättchen an der Oberfläche des Rohmaterials vermuten ließ.
Typ III: Die Blutplättchen verteilten dünne Zellen bis zu einer Weite von mehr als der Hälfte der Länge eines Pseudopodium und so vollständig, daß man nahezu die Form von Kreisen annehmen konnte, was ein völliges Anhaften der Blutplättchen an der Oberfläche des Rohmaterials vermuten ließ.
Die Ergebnisse des Tests sind in Tabelle 1 dargestellt.
Für die Teststücke von Beispiel 5 bis 9 und Beispiel 12 und 13 wurden Blutplättchensuspensionen, die von verschiedenen Individuen stammten, verwendet. Folglich wurden Teststücke aus Membran von unbehandelter regenerierter Cellulose als Vergleich jeder Gruppe von Teststücken der Beispiele 5 bis 9 als auch jeder Gruppe von Teststücken der Beispiele 12 und 13 zugeteilt. Tabelle 1 Teststück Makromer Katalysator (Konzentration) Reaktionstemperatur Form der Blutplättchen (%) Typ I II III Zahl der abgelagerten Blutplättchen/0,07 m² Beispiel Linolsäure Raumtemperatur Palmitinsäure Vitamin E Vergleich Kontrolle

Beispiel 14

Hohlfasern aus regenerierter Kupferammoniumcellulose wurden in ein Glasrohr eingebracht, wobei ihre Enden an einer Seite mit einem Saugapparat verbunden waren und ihre Enden an der anderen Seite in eine wäßrige 0,5 g/v%ige NaOH-Lösung eintauchten. Die Hohlfasern wurden mit Hilfe der durch den Saugapparat erzeugten Saugkraft mit wäßriger NaOH-Lösung gefüllt. Nachdem die Hohlfasern mit der wäßrigen Lösung gefüllt worden waren, wurden sie bei normaler Raumtemperatur 30 min lang stehen gelassen. Dann wurde die wäßrige NaOH-Lösung aus den Hohlfasern entleert. Daraufhin wurde die in Beispiel 1 erhaltene Dioxanlösung von 0,5 g/v% Linolsäuremakromer entsprechend Beispiel 1 in ein Dialysiergerät eingebracht und darin bei normaler Raumtemperatur 24 h lang stehen gelassen. Die Linolsäuremakromerlösung wurde ausgetragen, worauf die Hohlfasern wurden mit Dioxan und dann gründlich mit destilliertem Wasser gewaschen und unter einem starken Luftstrom bei 25ºC getrocknet wurden. Um eine völlige Austrocknung Sicherzustellen, wurden die Hohlfasern über Nacht in einem Ofen bei 60ºC stehen gelassen.
Ein Hohlfaserbündel 5 wurde unter Verwendung von 341 Hohlfasern aus regenerierter Kupferaminoniumcellulose mit einem Innendurchmesser von etwa 200 um, einem Außendurchmesser von etwa 224 um und einer verfügbaren Länge von 14 cm gebildet. Dieses Bündel wurde in einen zylindrisches Körper 4 eingeführt, wobei die entgegengesetzten Enden mit Vergußmassen 6, 7 vom Polyurethantyp befestigt, mit Kopf-Sammelstücken 10, 11 ausgerüstet und mit Paßkappen 12, 13 fixiert waren, so daß ein wie in Fig. 1 dargestelltes Dialysiergerät (künstliche Niere) gebildet wurde. In dem in Fig. 1 dargestellten Dialysiergerät ist der zylindrische Körper 4 in der Nähe seiner gegenüberliegenden Enden mit einer Einlaßröhre 2 und einer Auslaßröhre 3 für eine Dialysierlösung versehen. Daraufhin wurde das Dialysiergerät mit destilliertem Wasser gefüllt, in einen Autoklaven eingebracht und darin bei einer Temperatur von 115ºC 30 min lang sterilisiert.

Bewertungstest 2: Test im extrakorporalen Kreislauf

Ein Kaninchen wurde, auf dem Rücken liegend, auf einem Fixiertisch vom Kitajima-Typ festgemacht. Das Haar in dem Bereich, der für die chirurgische Operation bestimmt war, wurde mit einem elektrischen Haarschneidegerät geschnitten. Der frisch geschorene Hautbereich wurde mit einem mit Alkohol getränkten Baumwollwattebausch abgewischt. Die Haut wurde mit einer Schere entlang der sich zwischen der Unterseite des Kiefers und dem Schlüsselbein erstreckenden Mittellinie aufgeschnitten. Daraufhin wurde die Muskelschicht aufgeschnitten und die rechte (linke) Arteria carotis communis mit einer im Hinblick auf ein Unversehrt- Halten der Nerven, der verzweigten Blutgefäße und des umliegenden Gewebes erforderlichen Aufmerksamkeit herausgeschält. Darauffolgend wurde die linke (rechte) vordere Vena facialis gleichermaßen vorsichtig tief herausgeschält. Ein mit physiologischer Kochsalzlösung, die eine IU (Internationale Einheit) Heparin pro ml enthielt, gefüllter und mit einer Einspritzgummikappe versehener Dauerkatheter ("hergestellt von Terumo Kabushiki Kaisha und unter der registrierten Handelsbezeichnung "SURFLO®" vertrieben) wurde in die Vene eingeschoben und festgebunden. Der Katheter wurde in ähnlicher Weise in die Arterie eingeschoben und daran festgebunden.
Für das, wie oben beschrieben vorbereitete Kaninchen 20 wurde unter Verwendung des in Beispiel 14 erhaltenen Dialysiergeräts und eines Dialysiergeräts aus unbehandelten Hohlfasern aus regenerierter Kupferammoniumcellulose mit der gleichen Membranoberfläche, das als Vergleich diente, ein experimenteller Kreislauf errichtet. Wie in Fig. 2 dargestellt, wurde ein mit der Arterie des Kaninchens 20 verbundener Katheter 21 mit einer Pumpe 22 verbunden. Des weiteren wurde eine Kammer 23 und die Vene des Kaninchens 20 über einen Katheter 25 miteinander verbunden. Die Pumpe 22 und das Dialysiergerät 1 wurden über eine Röhre 26 miteinander verbunden. Diese Röhre 26 stand mit der Innenseite 27 des Druckmeßgerätes in Verbindung. Das Dialysiergerät 1 und eine Kammer 23, die mit der Außenseite des Druckmeßgerätes in Verbindung standen, wurden über einen Schlauch 28 miteinander verbunden. Der Ein- und Auslaß des Dialysiergerätes für die Dialysierlösung wurden über einen Schlauch 29 miteinander verbunden. Der Schlauch 29 wurde mit einer Pumpe 30 ausgestattet und gleichzeitig in ein bei 37ºC gehaltenes Wasserbad 31 eingetaucht. Der so gebildete Kreislauf wurde in Betrieb gesetzt und mit 100 ml physiologischer Kochsalzlösung, die 1 IU Heparin pro ml enthielt, gewaschen.
Die extrakorporale Zirkulation wurde unter Festsetzen des Strömungsvolumens des Blutes auf 10 ml/min durchgeführt. Dem Kaninchen wurden 10 min vor dem Beginn der extrakorporalen Zirkulation 300 IU Heparin pro kg als ein Gerinnungshemmer verabreicht. Nach 60 min extrakorporaler Zirkulation wurde dem Kaninchen zusätzlich 100 IU Heparin pro kg verabreicht. Daraufhin wurde die Zirkulation 2 h lang fortgesetzt. Das Blut des Kaninchens wurde in einer Probenmenge von 1 ml sofort nach dem Beginn der Zirkulation und nach einem Zeitraum von 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 30 min, 45 min, 60 min und 120 min gesammelt. Jede Probe wurde mit physiologischer Kochsalzlösung, die 1,5% EDTA-2Na als Gerinnungshemmer enthielt, behandelt und mit einem Gerät (hergestellt von Orth Instrument Corp. und vertrieben unter dem Handelsbezeichnung "ELT-8") zur Feststellung der Zahl von Blutzellen gemessen. Die in dem Test festgestellten Zahlen an weißen Blutzellen (WBC), die Zahlen an Blutplättchen (PLT) und die Hämatokritwerte (HCT) sind in den Tabellen 2 bis 4 dargestellt. Tabelle 2 zeigt die in dem experimentellen Kreislauf bzw. der Zirkulation unter Verwendung eines mit Hohlfasern aus einer mit in Beispiel 1 erhaltenem Makromer behandelten regenerierten Kupferammoniumcellulose gepackten Dialysiergeräts erhaltenen Werte, Tabelle 3 die in dem experimentellen Kreislauf unter Verwendung eines mit Hohlfasern aus unbehandelter, regenerierter Kupferammoniumcellulose gefüllten und als Vergleich verwendeten Dialysiergerätes erhaltenen Werte, und Tabelle 4 die in dem extrakorporalen Kreislauf unter Verwendung desselben experimentellen Kreislaufs, jedoch ohne ein Dialysiergerät, erhaltenen Werte. Die Zahlen an weißen Blutzellen und die Zahlen an Blutplättchen wurden entsprechend der folgenden Formel in Hinblick auf einen Ht-Wert gegeneinander ausgeglichen und als Ht-Werte unmittelbar vor dem Beginn des Kreislaufs wiedergegeben:
Cx = Co Htx/Hto
wobei Cx für einen korrigierten Wert, Co für einen gefundenen Wert, Htx für einen korrigierten Standard Ht-Wert = anfänglicher Ht-Wert und Hto für einen Ht-Wert zu dem Zeitpunkt, an dem der Co-Wert erhalten wurde, stehen.
Die auf diesen Werten basierende Abweichung hinsichtlich der Zahl der weißen Blutzellen ist in der Kurve von Fig. 3 gezeigt. Tabelle 2 WBC PLC PIC HTC Zeit Start
PIC steht für prozentuale anfängliche Zählung. Jeder der hier wiedergegebenen Werte stellt einen Mittelwert der von zwei Teststücken erhaltenen Zahlenwerte dar. Tabelle 3 WBC PLC PIC HTC Zeit Start
PIC steht für prozentuale anfängliche Zählung. Jeder der hier wiedergegebenen Werte stellt einen Mittelwert der von zwei Teststücken erhaltenen Zahlenwerte dar. Tabelle 4 WBC PLC PIC HTC Zeit Start
PIC steht für prozentuale anfängliche Zählung. Jeder der hier wiedergegebenen Werte stellt einen Mittelwert der von zwei Teststücken erhaltenen Zahlenwerte dar.

(Industrielle Anwendbarkeit)

Diese Erfindung betrifft, wie oben beschrieben, ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es auf der Oberfläche eines aus einem Polymeren mit funktionelle Gruppen enthaltenden wiederkehrenden Einheiten bestehenden Substrats ein Pfropfpolymeres aufweist, das dadurch entstanden ist, daß ein Makromeres mit einem fettlöslichen Vitamin-, einem gesättigten Fettsäure- oder einem ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden über sein restliches reaktionsfähiges Ende an die obengenannte funktionelle Gruppe des auf der Oberfläche des Substrats befindlichen Polymeren gebunden wurde. Dieses medizinische Material besitzt daher dahingehend hervorragende Eigenschaften, daß es mit einem eine für eine lange Zeit stabile hohe Bioverträglichkeit aufweisenden Oberflächenverhalten ausgestattet ist, ohne daß die dem Substrat eigene, in hohem Maße wünschenswerte Masseneigenschaft geopfert worden wäre. Es kann in vorteilhafter Weise beispielsweise in künstlichen inneren Organen und künstlichen Blutgefäßen verwendet werden. Da die Pfropfketten gleichförmig und hervorstehend sind, können die Länge und Beweglichkeit der Pfropfketten auf einfache Weise gesteuert werden. Das fettlösliche Vitamin, die ungesättigte Fettsäure oder gesättigte Fettsäure, welches (welche) an das obere Ende dieser Pfropfketten gebunden ist, trägt dazu bei, die Bioverträglichkeit des hergestellten medizinischen Materials weiter zu verbessern. Das medizinische Material der vorliegenden Erfindung trägt daher sehr viel zu vielerlei Gebieten der Medizin und medizinischen Technik bei. Das medizinische Material dieser Erfindung vermag seine hervorragenden charakteristischen Eigenschaften in einem günstigeren Ausmaß zu zeigen, wenn es sich bei der funktionellen Gruppe um ein aus der Klasse Hydroxylgruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe ausgewähltes Element und vorzugsweise um eine Hydroxylgruppe handelt, wenn es sich bei dem Polymeren um regenerierte Cellulose oder ein Cellulosederivat handelt, wenn das fettlösliche Vitamin ein aus der Gruppe Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K und Ubichinon ausgewähltes Element und vorzugsweise Vitamin E ist, wenn es sich bei der Fettsäure um ein aus der Gruppe Laurylsäure, Myristylsäure, Pentadylsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure ausgewähltes Element, und vorzugsweise Myristyl- oder Palmitinsäure handelt, wenn es sich bei der ungesättigten Fettsäure um ein aus der Gruppe Elaidinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Eicosapentaensäure ausgewähltes Element und vorzugsweise um Linol- oder Linolensäure handelt, und wenn das Makromer ein lineares Diglycidyletherderivat, wie 1,4-Butandioldiglycidylether, mit einem fettlöslichen Vitamin-, gesättigten Fettsäure- oder ungesättigten Fettsäurerest und/oder einem Alkylenglykolgerüst, zweckmäßigerweise einem Alkylenglykolgerüst mit einem Polymerisationsgrad in dem Bereich von l bis 100, und zweckmäßigerweise einem Polyethylenglykol- oder Polypropylenglykolgerüst besitzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zu der Herstellung eines medizinischen Materials, gekennzeichnet durch (a) Ausbilden eines Makromeren mit einem fettlöslichen Vitamin-, gesättigten Fettsäure- oder ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden und (b) Binden des anderen reaktionsfähigen Endes des Makromeren an ein Substrat aus einem Polymeren mit einer eine funktionelle Gruppe enthaltenden wiederkehrenden Einheit an die auf der Substratoberfläche befindliche funktionelle Gruppe des Polymeren. Das medizinische Material der vorliegenden Erfindung, das solche, wie oben beschrieben, in hohem Maße wünschenswerte Eigenschaften aufweist, kann im Rahmen eines einfachen Vorgehens hergestellt werden. Es ist auch ökonomisch vorteilhaft, da das Verfahren keine spezielle Vorrichtung erfordert. Des weiteren ist das Verfahren dieser Erfindung zur Herstellung eines medizinischen Materials in einem sehr weiten Anwendungsbereich geeignet, da es in der Lage ist, einem Polymeren mit einer funktionellen Gruppe ein Oberflächenverhalten mit hoher Bioverträglichkeit zu verleihen. Das Verfahren dieser Erfindung wird in vorteilhafter Weise zu der Bildung eines Makromeren mit einer Epoxygruppe als dem anderen reaktiven Ende eingesetzt, da dieses Verfahren in der Lage ist, die Reaktion des Makromeren mit der funktionellen Gruppe auf der Oberfläche des Substrats weiter zu aktivieren. Das Verfahren dieser Erfindung erlaubt die Herstellung eines Makromeren mit in hohem Maße wünschenswerten Eigenschaften unter vereinfachten Bedingungen, da das Verfahren (a) zur Bildung des Makromeren durch selektives Reagierenlassen der reaktiven Gruppe an einem der entgegengesetzten Enden eines Makromerenvorläufers mit reaktiven Gruppen an jedem seiner entgegengesetzten Enden (wie z. B. ein Makromerenvorläufer mit einem Diepoxid, vorzugsweise ein linearer Diglycidylether wie 1,4-Butandioldiglycidylether und/oder einem Alkylenglykolgerüst) mit der funktionellen Gruppe, wie z. B. Hydroxyl- oder Carboxylgruppe, in dem fettlöslichen Vitamin, der gesättigten Fettsäure oder ungesättigten Fettsäure durchgeführt wird. Des weiteren schreitet bei dem Verfahren (b) zur Bindung des Makromeren an die Oberfläche des Substrats die daran beteiligte Bindungsreaktion in vorteilhafterer Weise voran und die Pfropfketten können gleichförmig nur mit der Oberfläche des Substrats verbunden werden, wenn diese Bindung durch Inkontaktbringen des Makromeren in einem flüssigen oder gasförmigen Zustand mit der Oberfläche des Substrats bewerkstelligt wird, wobei gleichzeitig das andere reaktive Ende des Makromeren mit der funktionellen Gruppe des Polymeren, bei der es sich um eine andere als jene, die an seinen entgegengesetzten Enden auf der Oberfläche des Substrats vorhanden sind, handelt, reagieren gelassen wird, und wenn in der Ausführungsform mit einer Epoxygruppe als dem reaktiven Ende des Makromeren und mit einer OH-Gruppe als funktioneller Gruppe des Substrats die Bindung durch Inkontaktbringen des Makromeren in einem flüssigen Zustand mit der Oberfläche des Substrats in Gegenwart eines Katalysators vom Friedel-Crafts-Typ oder eines Alkalikatalysators bewirkt wird, wodurch das reaktive Epoxy- Ende des Makromeren mit der funktionellen OH-Gruppe auf der Oberfläche des Substrats reagieren kann. Des weiteren läuft die Reaktion schneller und in vorteilhafterer Weise ab, wenn es sich in der vorgenannten Ausführungsform bei dem Katalysator vom Friedel-Crafts-Typ um Bortrifluorid oder bei dem Alkalikatalysator um Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid handelt und es sich bei dem dabei verwendeten Lösungsmittel um ein aus der Gruppe Dioxan, Aceton oder Methylethylketon ausgewähltes Lösungsmittel handelt. Da der Katalysator und das Lösungsmittel in einfacher Weise durch Waschen entfernt werden können, zeichnet sich das hergestellte medizinische Material auch hinsichtlich der Sicherheit aus. Somit liefert das Verfahren der vorliegenden Erfindung in hohem Maße wünschenswerte Ergebnisse.

Claims

1. Medizinisches Material, dadurch gekennzeichnet, daß es auf der Oberfläche eines aus einem Polymeren mit hydroxyl-, amino- oder carboxylgruppenhaltigen wiederkehrenden Einheiten bestehenden Substrats ein Pfropfpolymeres aufweist, das dadurch entstanden ist, daß ein Makromeres mit einem fettlöslichen Vitamin-, einem gesättigten Fettsäure- oder einem ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden über sein restliches reaktionsfähiges Ende an die Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe des auf der Oberfläche des Substrats befindlichen Polymeren gebunden wurde.

2. Medizinisches Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die funktionelle Gruppe aus einer Hydroxylgruppe besteht.

3. Medizinisches Material nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere aus regenerierter Cellulose oder einem Cellulosederivat besteht.

4. Medizinisches Material nach einem der Anspruche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das fettlösliche Vitamin aus der Gruppe Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K und Ubichinon ausgewählt ist.

5. Medizinisches Material nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das fettlösliche Vitamin aus Vitamin E besteht.

6. Medizinisches Material nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die gesättigte Fettsäure aus der Gruppe Laurylsäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure und Stearinsäure ausgewählt ist.

7. Medizinisches Material nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die gesättigte Fettsäure aus Myristinsäure besteht.

8. Medizinisches Material nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die gesättigte Fettsäure aus Palmitinsäure besteht.

9. Medizinisches Material nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigte Fettsäure aus der Gruppe Elaidinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Eicosapentaensäure ausgewählt ist.

10. Medizinisches Material nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigte Fettsäure aus Linolsäure besteht.

11. Medizinisches Material nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigte Fettsäure aus Linolensäure besteht.

12. Medizinisches Material nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktionsfähige Ende des Makromeren aus einer Epoxygruppe besteht.

13. Medizinisches Material nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Makromere aus einem linearen Diglycidyletherderivat mit einem fettlöslichen Vitamin-, gesättigten Fettsäure- oder ungesättigten Fettsäurerest aus einem seiner gegenüberliegenden Enden gebildet ist.

14. Medizinisches Material nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der lineare Diglycidylether aus 1,4-Butandioldiglycidylether besteht.

15. Medizinisches Material nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Makromere aus mindestens einem Alkylenglykolskelett mit einem fettlöslichen Vitamin-, gesättigten Fettsäure- oder ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden gebildet ist.

16. Medizinisches Material nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das andere reaktionsfähige Ende aus einer Epoxygruppe besteht.

17. Medizinisches Material nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das andere reaktionsfähige Ende aus einer Hydroxylgruppe besteht.

18. Medizinisches Material nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylenglykol einen Polymerisationsgrad im Bereich von 1 bis 100 aufweist.

19. Medizinisches Material nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylenglykol aus Polyethylenglykol besteht.

20. Medizinisches Material nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylenglykol aus Polypropylenglykol besteht.

21. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, gekennzeichnet durch

a) Ausbilden eines Makromeren mit einem fettlöslichen Vitamin-, gesättigten Fettsäure- oder ungesättigten Fettsäurerest an einem seiner gegenüberliegenden Enden und

b) Binden des anderen reaktionsfähigen Endes des Makromeren an ein Substrat aus einem Polymeren mit einer hydroxyl-, amino- oder carboxylgruppenhaltigen wiederkehrenden Einheit über die auf der Substratoberfläche befindlichen Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen des Polymeren.

22. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das zu bildende Makromere eine Epoxygruppe als anderes reaktionsfähiges Ende enthält.

23. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Makromere durch selektives Reagierenlassen der reaktionsfähigen Gruppe an einem seiner gegenüberliegenden Enden mit der funktionellen Gruppe des fettlöslichen Vitamins, der gesättigten Fettsäure oder der ungesättigten Fettsäure gebildet wird.

24. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Makromerenvorläufer aus einem Diepoxid besteht.

25. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Diepoxid aus einem linearen Diglycidylether besteht.

26. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß der lineare Diglycidylether aus 1,4-Butandioldiglycidylether besteht.

27. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Makromerenvorläufer zumindest ein Alkylenglykolskelett besitzt.

28. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach einem der Ansprüche 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß die funktionelle Gruppe des fettlöslichen Vitamins, der gesättigten Fettsäure oder der ungesättigten Fettsäure aus einer Carboxylgruppe besteht.

29. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach einem der Ansprüche 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß die funktionelle Gruppe des fettlöslichen Vitamins aus einer Hydroxylgruppe besteht.

30. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach einem der Ansprüche 21 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß das Makromere an die Oberfläche des Substrats gebunden wird, indem das Makromere in flüssigem oder gasförmigem Zustand mit der Oberfläche des Substrats zur Reaktion der funktionellen Gruppe auf der Oberfläche des Substrats mit dem anderen reaktionsfähigen Ende des Makromeren in Berührung gebracht wird.

31. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach einem der Ansprüche 22 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Makromere an die Oberfläche des Substrats gebunden wird, indem das Makromere in flüssigem Zustand und in Gegenwart eines Katalysators vom Friedel-Crafts-Typ oder eines Alkalikatalysators mit der Oberfläche des eine funktionelle OH-Gruppe enthaltenden Substrats zur Reaktion des reaktionsfähigen Epoxyendes des Makromeren mit der funktionellen OH-Gruppe auf der Oberfläche des Substrats in Berührung gebracht wird.

32. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator vom Friedel-Crafts-Typ aus Bortrifluorid besteht.

33. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkalikatalysator aus Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid besteht.

34. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials nach einem der Ansprüche 30 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel eines aus der Gruppe Dioxan, Aceton und Methylethylketon verwendet wird.