DE69011985T2

DE69011985T2 - Medizinisches Material, Verfahren zu seiner Herstellung und medizinisches Gerät, in dem dieses Material verwendet wird.

Info

Publication number: DE69011985T2
Application number: DE69011985T
Authority: DE
Inventors: Nobuyoshi Kashiwagi; Masatomi Sasaki
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp; Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1989-06-21
Filing date: 1990-06-21
Publication date: 1995-01-19
Anticipated expiration: 2010-06-22
Also published as: EP0404683A2; EP0404683A3; US5336698A; JP2874029B2; AU624721B2; JPH0323865A; AU5773290A; DE69011985D1; EP0404683B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Material für den medizinischen Gebrauch, ein Verfahren für seine Herstellung und auf ein medizinisches Gerät, das das medizinische Material verwendet. Insbesondere bezieht sie sich auf ein medizinisches Material, das unter Kontakt mit Blut verwendet werden kann, und auf ein medizinisches Gerät, das das medizinische Material verwendet. Das medizinische Material gemäß der Erfindung ist an den Gebrauch in beispielsweise künstlichen Organen, Dialysatoren, Blutfiltern, Plasmatrennvorrichtungen und Verweilkatheter angepaßt.
Eine Vielzahl medizinischer Geräte mit Elementen, die mit Blut in Berührung kommen, so wie künstliche Organe, sind entwickelt worden und für die praktische Anwendung brauchbar. Körperverträglichkeit ist ein wichtiges Thema, das berücksichtigt werden muß, wenn ein Material zur Verwendung in diesen medizinischen Geräten ausgewählt wird, und die Beschaffenheit der Oberfläche eines zu verwendenden medizinischen Geräts ist ein wichtiger Faktor in Hinblick auf die Körperverträglichkeit. Im Gegensatz ist es überflüssig zu erwähnen, daß physikalische Eigenschaften solcher Geräte auch von großer Bedeutung sind. Als Folge besteht ein Vorteil darin, daß ein Material, das angemessene physikalische Eigenschaften entfaltet, wenn es für ein medizinisches Gerät verwendet wird, zuerst ausgewählt wird und dann die Oberflächeneigenschaften des Materials zur Verbesserung seiner Körperverträglichkeit modifiziert werden.
In der Tat sind zahlreiche Verfahren zur Verbesserung der Oberflächeneigenschaften von diesem Gesichtspunkt her vorgeschlagen worden. In der Japanischen Patent-Anmeldungsschrift Kokai Nr. 130069/1988 (EPA Veröffentlichungs-Nr. 0335972, Anmelder Terumo Corp.) wird beispielsweise ein Verfahren beschrieben, in dem eine reaktive Endgruppe eines fettlöslichen Vitamins oder ein Fettsäuremakromer mit der reaktiven Endgruppe an ein Ausgangsmaterial gebunden wird. Dieses Verfahren war eine Landmarken-Erfindung zu dieser Zeit in der Hinsicht, daß Körperverträglichkeit auf der Oberfläche eines Ausgangsmaterials ohne Zerstörung der ausgezeichneten physikalischen Eigenschaften der Basis als einem Material für medizinischen Gebrauch bereitgestellt wurde. Die Körperverträglichkeit selbst, die auf der Oberfläche bereitgestellt wurde, ist jedoch noch unzureichend für den Zweck, das medizinische Material für den praktischen Gebrauch anzuwenden, so daß ein Rest für weitere Modifikation zur Verbesserung der Körperverträglichkeit bleibt.
In Hinblick auf das vorstehend beschriebene wird es daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehenden Probleme zu bewältigen und ein neues medizinisches Material mit hoherer Körperverträglichkeit, die über eine ausgedehnte Zeitdauer aufrechterhalten werden kann, und ein Verfahren zur Herstellung solch eines Materials ebenso wie ein medizinisches Gerät zur Verwendung des medizinischen Materials zur Verfügung zu stellen.
Insbesondere wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein medizinisches Material, umfassend ein Substrat, ein Polymer mit mindestens 2 Arten von funktionellen Gruppen und eine Fettsäure und/oder ihr Derivat zur Verfügung gestellt, wobei das Polymer an das Substrat gebunden ist und die Fettsäure und/oder ihr Derivat an das Polymer gebunden ist.
Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials zur Verfügung gestellt, das die folgenden Schritte umfaßt:
Verbinden einer funktionellen Gruppe der Fettsäure und/oder ihres Derivats mit der ersten Klasse der funktionellen Gruppe des Polymers und
Verbinden der zweiten Klasse der funktionellen Gruppe des Polymers mit einer funktionellen Gruppe des Substrats.
Vorzugsweise umfaßt die erste Klasse der funktionellen Gruppe des Polymers Carboxylgruppen, und die zweite Klasse der funktionellen Gruppe des Polymers umfaßt Epoxidgruppen.
Zusätzlich wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein medizinisches Gerät zur Verwendung unter Kontakt mit Blut zur Verfügung gestellt, in dem Teile des Geräts in Kontakt mit dem Blut ein medizinisches Material umfassen, das ein Substrat, ein Polymer und eine Fettsäure und/oder ihr Derivat umfaßt, wobei das Polymer an das Substrat gebunden ist und die Fettsäure und/oder ihr Derivat an das Polymer gebunden ist. Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden bei Fortschreiten der Beschreibung offensichtlich gemacht werden.
Fig. 1 ist eine perspektivische Ansicht, teilweise im Schnitt, eines Dialysatorbausteins, der in Beispiel 8 und in Vergleichsbeispiel 3 für extrakorporale Blutkreislaufexperimente verwendet wurde.
Fig. 2 ist eine Schemazeichnung von Versuchen, die in Beispiel 8 und Vergleichsbeispiel 3 durchgeführt wurden.
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die die zeitlichen Veränderungen in der Anzahl der in Beispiel 8 und Vergleichsbeispiel 3 erhaltenen Leukozyten zeigt.
Das folgende beschreibt die vorliegende Erfindung im Detail.
Das Material für medizinischen Gebrauch gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Substrat und ein auf dem Substrat immobilisiertes Hochpolymer-Derivat, wobei das Hochpolymer-Derivat die Verbindung einer Fettsäure und/oder ihres Derivats mit einem Polymer umfaßt. Mit anderen Worten ist in dem Material zum medizinischen Gebrauch geinäß der vorliegenden Erfindung eine Fettsäure und/oder ihr Derivat an ein Substrat gebunden, aber indirekt durch ein Polymer. Als Folge ist eine große Anzahl von Fettsäuren in der Lage, auf einen Bindungspunkt des Substrats befestigt zu sein, wodurch eine höhere Körperverträglichkeit geschaffen wird, die, da Freisetzen der Fettsäuren nicht auftreten kann, über eine ausgedehnte Zeitdauer hinweg stabil ist.
Fettsäuren mit höherer Körperverträglichkeit, insbesondere Blutverträglichkeit, werden gemäß der vorliegenden Erfindung als Liganden verwendet. Anschauliche Beispiele für Fettsäuren als geeignete Liganden für Zwecke der vorliegenden Erfindungen sind ungesättigte Fettsäuren wie Elaidinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Eikosapentaenoinsäure und gesättigte Fettsäuren wie Laurinsäure, Myristinsäure, Pentadecyclinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und dergleichen, wobei am bevorzugtesten die Fettsäure Linolsäure ist, aufgrund ihrer ausgezeichneten Verträglichkeit mit Blut. In der Ausführung der vorliegenden Erfindung können diese Fettsäuren alleine oder als eine Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden.
Diese Liganden können vorzugsweise in Form eines Fettsäurederivats mit einem Spacer, vorzugsweise einem hydrophilen Spacer, vorliegen, für den Zweck, die Blutverträglichkeit zu verbessern. Wenn ein Fettsäurederivat für das Material für medizinischen Gebrauch verwendet wird, kann ein Effekt zur Verhinderung von Anhaften von Blutplättchen bzw. Thrombozyten aufgrund der Anwesenheit einer Molekülkette (eines Spacers) zwischen einem Fettsäureteil und einem Copolymer erwartet werden. Solch ein Effekt kann ferner verbesserte Körperverträglichkeit bereitstellen, und leichte Steuerung der Länge solch einer Molekülkette kann eine stabile Biegsamkeit des Materials bereitstellen.
Anschauliche Beispiele für den Spacer sind Alkylenglykolderivate mit hochreaktiven funktionellen Gruppen an beiden terminalen Enden, vorzugsweise solche mit Aminogruppen, wie Polyethylenglykoldiamin, Polypropylenglykoldiamin und Polytetramethylenglykoldiamin. Beispielsweise hängt, wenn ein Spacer Alkylenglykol-Einheiten hat, der Polymerisationsgrad von der Art der zu verwendenden Alkylene ab, aber ist vorzugsweise ungefähr 1 bis 100. Als die Alkylenglykol-Einheit sind Polyethylenglykol und Polypropylenglykol bevorzugt, bevorzugter ein Polyethylenglykol mit einem Polymerisationsgrad von 20 bis 90 und ein Polypropylenglykol mit einem Polymerisationsgrad von 10 bis 50.
Das Polymer zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung hat ein Molekulargewicht von 500 bis 500 000, vorzugsweise 5 000 bis 300 000, noch bevorzugter 10 000 bis 100 000 und kann ein Polymer mit den funktionellen Gruppen der ersten Klasse sein, die die Bindefähigkeit zu der vorstehend beschriebenen Fettsäure und/oder ihrem Derivat haben, und mit den funktionellen Gruppen der zweiten Klasse, die die Bindefähigkeit zum Substrat, das nachstehend im Detail beschrieben wird, haben. Wirkungen des Polymers können ausreichend innerhalb dieses Bereichs des Molekulargewichts entfaltet werden, selbst wenn die Anzahl seiner Verbindungspunkte zum Substrat klein ist, aufgrund der großen Oberfläche des Polymers, die an das Substrat zu binden ist. Molekulargewichte kleiner als 500 werden zu unzureichender Bedeckung der Substratoberfläche führen, und Molekulargewichte größer als 500 000 werden nicht anwendbar sein, aufgrund der niedrigen Löslichkeit des Polymers und seiner niedrigen Reaktivität mit der Substratoberfläche.
Die erste und die zweite Klasse der funktionellen Gruppen des für Zwecke der vorliegenden Erfindung geeigneten Polymers sind Epoxidgruppe, Carboxylgruppe, Aldehydgruppe, Aminogruppe und dergleichen. Diese erste und zweite Klasse der funktionellen Gruppen können jeweils die gleichen oder unterschiedliche sein. Ein Glycidylester der (Meth)acrylsäure und ein Glycidylester einer Vinylverbindung sind als Materialmonomere mit Epoxidgruppen zur Verwendung im Polymer bevorzugt, und (Meth)acrylsäure und Vinylacetat sind bevorzugte Monomere mit Carboxylgruppe zur Verwendung im Polymer. Für den Zweck, ein Polymer mit einer gegebenen Zusammensetzung aus Epoxid- und Carboxylgruppen zu synthetisieren, können Ester wie ein Ester der (Meth)acrylsäure, Vinylacetat und Methyl(meth)acrylat, Ethyl(meth)acrylat, Propyl(meth)acrylat, Isopropyl(meth)acrylat, Butyl(meth)acrylat, Isobutyl(meth)acrylat, Hydroxymethyl(meth)acrylat, Hydroxyethyl(meth)acrylat, Propylen, Butylen, Penten, Vinylalkohol, Vinylglycidylether und dergleichen oder eine Mischung aus diesen Verbindungen als das Materialmonomer verwendet werden.
Das Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung kann entweder eine oder zwei oder mehrere Klassen von funktionellen Gruppen haben. Wenn das Polymer mindestens zwei Klassen von funktionellen Gruppen hat, dann können seine Bindungsfähigkeiten mit der Fettsäure und/oder ihrem Derivat und mit dem Substrat durch Veränderung der Anzahl der funktionellen Gruppen von jeder Klasse leicht gesteuert werden. Am bevorzugtesten sind ein Glycidyl(meth)acrylatcopolymer mit Epoxy-Gruppen und ein Glycidyl(meth)acrylat-(Meth)acrylsäurecopolymer mit sowohl Carboxyl- als auch Epoxygruppen.
Im Fall, daß das Polymer Epoxygruppen hat, kann das Verhältnis von Epoxygruppen enthaltenden Monomeren in dem Polymer, wie die Menge an Glycidyl(meth)acrylat in dem (Meth)acrylatcopolymer vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 60 Gew.-% liegen. Gewichtsverhältnisse von Epoxygruppen enthaltenden Monomeren, die 60 Gew.-% überschreiten, sind nicht bevorzugt, da bei solch hohen Verhältnissen während der Polymerisation das Auftreten von Erstarren wahrscheinlich ist. Das Copolymer kann seiner Minimalwirkung genügen, wenn es mindestens ein Molekül eines Epoxygruppen enthaltenden Monomers enthält, aber 0,01 Gew.-% oder höher als Gewichtsverhältnis ist für den Zweck der Verbesserung der Oberflächeneigenschaften bevorzugt.
Das Substrat der vorliegenden Erfindung wird als das Ausgangsmaterial für das medizinisches Material verwendet. Das Substrat hat mindestens eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus der Klasse, die aus Hydroxylgruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe besteht. Cellulose und ihre Derivate können am bevorzugtesten verwendet werden. Auch verwendbar sind Polyvinylalkohol, teilweise verseiftes Polyvinylacetat, Copolymer von Ethylenvinylalkohol, teilweise verseiftes Copolymer von Ethylenvinylacetat, Polyacrylsäure oder Polymethacrylsäure und Copolymer von diesen Verbindungen, Polyhydroxyethylmethacrylat, Chitin, Chitosan, Collagen, Polyacrylamid und dergleichen. Das Substrat kann in zahlreichen Formen von geformten Materialien wie einer Membran, einer Hohlfaser, einer Faser und dergleichen verwendet sein.
Das Verfahren zur Herstellung des medizinischen Materials gemäß der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders eingeschränkt, aber es kann bevorzugt in der folgenden Weise durchgeführt werden.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt die Schritte des Verbindens einer funktionellen Gruppe einer Fettsäure und/oder ihres Derivats mit einer funktionellen Gruppe eines polymerisierbaren Materials und des Verbindens einer funktionellen Gruppe des polymerisierbaren Materials mit einer funktionellen Gruppe eines Substrats.
Diese Schritte können entweder gleichzeitig oder in einer gegebenen Reihenfolge durchgeführt werden. Beispielsweise werden, im Fall der Verwendung eines Epoxygruppen enthaltenden Polymers und einer Fettsäure und/oder ihres Derivats mit Aminogruppe an dem terminalen Ende, das Polymer und die Fettsäure (oder ihr Derivat) zu der Form eines Hochpolymer-Derivats durch Pfropfpolymerisation durch die Epoxygruppe des Polymers gemacht. In derselben Weise werden das Polymer mit sowohl Epoxy- als auch Carboxylgruppen und ein Fettsäurederivat mit Aminogruppen an den terminalen Enden zu einem Hochpolymer-Derivat durch Pfropfpolymerisation durch die Carboxylgruppe des Polymers gemacht. Diese Reaktionen können durch allgemein verwendete Einrichtungen durchgeführt werden.
Insbesondere, wenn ein Polymer Epoxygruppen als funktionelle Gruppen hat, kann eine Fettsäure und/oder ihr Derivat mit funktionellen Gruppen, die mit der Epoxygruppe reagieren können, wie Carboxylgruppe und Aminogruppe, erst der Reaktion, Verbindung oder Pfropfpolymerisation mit einem Teil der Epoxygruppen des Polymers unterzogen werden, und dann können die verbleibenden Epoxygrupen des Polymers der Reaktion mit funktionellen Gruppen eines Substrats überlassen werden.
Die Einführung von Epoxygruppen in ein Polymer kann durch Umsetzung von Glycidyl(meth)acrylat mit einem polymerisierbaren Material in der Gegenwart eines Initiators wie Ammoniumcernitrat, Wasserstoffperoxid-Eisensalzkomplexe oder dergleichen erreicht werden.
Die Einführung von Epoxy- und Carboxylgrupen in ein Polymer kann durch Umsetzung von Glycidyl(meth)acrylat und Methacrylsäure mit einem polymerisierbaren Material in derselben Weise erreicht werden.
Das Polymer zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch allgemein verwendete industrielle Verfahren wie Suspensionspolymerisation in Wasser, Emulsionspolymerisation, Polymerisation in Masse, Lösungspolymerisation und dergleichen erhalten werden.
Die Verbindungsreaktion eines Hochpolymer-Derivats mit einem Substrat, das eine Hochpolymer-Verbindung ist, kann durchgeführt werden, indem man erst das Hochpolymer-Derivat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Dioxan oder Tetrahydrofuran löst und dann der sich ergebenden Lösung einen Lewis-Säurekatalysator, einen basischen Katalysator und die Verbindung mit hohem Molekulargewicht hinzufügt.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignete Lewis-Säurekatalysatoren umfassen Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, Zinkchlorid und dergleichen. Bortrifluorid ist in Hinblick auf seine hohe Reaktivität am bevorzugtesten.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignete basische Katalysatoren sind Hydroxide von einigen der Erdalkalimetalle wie Kalzium, Strontium, Barium und Radium und Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Rubidiumhydroxid, Caesiumhydroxid und Franciumhydroxid. Natriumhydroxid ist hinsichtlich seiner hohen Löslichkeit und Reaktivität am bevorzugtesten.
Zahlreiche geformte Produkte wie eine Membran, Hohlfaser, Faser und dergleichen können auch als das Substrat gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. In solch einem Fall wird die Reaktion durchgeführt, indem man das geformte Material in einer Lösung aus einem Hochpolymer-Derivat und den vorstehend beschriebenen Katalysatoren tränkt.
Das so erhaltene Reaktionsprodukt besitzt Körperverträglichkeit. Wenn ein geformtes Produkt als das Substrat aus dem Hochpolymer-Derivat verwendet wird, kann dem Produkt Körperverträglichkeit verliehen werden, indem man nur seine Oberflächeneigenschaften verändert, ohne die dem Produkt eigenen physikalischen Eigenschaften zu zerstören. Mit anderen Worten können unerwünschte, dem Substrat eigene physiologische Eigenschaften, die Blutgerinnung, Aktivierung des Immunsystems, Thrombozyten-Morphologieveränderung und dergleichen verursachen, reduziert oder ausgeschaltet werden. Als Folge wird das medizinische Material gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise unter Blutkontakt verwendet, und es kann als blutberührendes Element in zahlreichen medizinischen Geräten wie zum Beispiel künstlichen Organen, Dialysatoren, Blutfiltern, Plasmatrennvorrichtungen und Verweilkathetern eingesetzt werden.
Beispiele der vorliegenden Erfindung sind nachstehend zur Veranschaulichung, nicht aber zur Einschränkung gegeben.

Beispiel 1 Herstellung des Linolsäurederivats

Ein Kolben wurde mit 20,0 g Linolsäure befüllt, die zuvor in 70 ml wasserfreiem Benzol gelöst worden war, und die Luft in dem Kolben wurde mit Stickstoffgas gespült. Diesem wurden 14,8 g Phosphorpentachlorid schrittweise in 5 Schritten hinzugefügt. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann zusätzliche 2 Stunden gerückflußt. Danach wurden Benzol, Phosphoryl(V)-trichlorid und Chlorwasserstoff als Nebenprodukte abdestilliert, und der verbleibende Teil wurde einer Destillation unter vermindertem Druck unterzogen, wobei man 14,0 g Linolsäurechlorid (Siedepunkt 155 ºC/1,5 mm Hg; Ausbeute 76 %) erhielt.
Eine 3,66 g Portion des so erhaltenen Linolsäurechlorids wurde in 70 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise in einen Kolben, der zuvor mit 50,4 g Polyethylenglykoldiamin (vermarktet von Toray Industries, Inc. unter dem Warenzeichen von PGD-40; Molekulargewicht 4 114), 1,48 g Triethylamin und 120 ml Dichlormethan befüllt worden war, hinzugefügt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe der Lösung, die 30 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC verbrachte, wurde die sich ergebende Mischung zusätzliche 2 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur schrittweise auf Zimmertemperatur unter Beendigung der Reaktion erhöht wurde. Danach wurde Triethylaminhydrochlorid als Nebenprodukt der Reaktion durch Filtration entfernt, Triethylamin und Dichlormethan wurden abdestilliert, und der verbleibende Teil wurde in 100 ml Chloroform gelöst, und die sich ergebende Lösung wurde vorsichtig mit 100 ml Wasser gemischt, wobei das Produkt gewaschen wurde. Eine organische Lösungsmittelschicht wurde von der Mischung abgetrennt und, nach dem Entfernen das Wassers in der Schicht mithilfe von Natriumsulfatanhydrid, konzentriert. Das konzentrierte Produkt wurde mithilfe eines Hochleistungsniederdruckflüssigchromatographie-Systems (FMI-C) unter Verwendung von Wako Gel C-300 und einem Eluierungssystem aus Chloroform/Methanol (9/1 Volumenverhältnis) gereinigt, wobei man 13,7 g gereinigtes Produkt mit einer Ausbeute von 26 % erhielt.
Die Struktur des gereinigten Produkts wurde mithilfe von Infrarot-Spektrophotometrie (IR-Verfahren) und dem magnetischen Kernresonanzverfahren mit Protonen (¹H-NMR-Verfahren) ermittelt, und die Abwesenheit von Linolsäure und PGD-40 in dem Produkt wurde mit Flüssigchromatographie (GPC-Modus; Eluent THF) bestätigt. Ergebnisse von charakteristischen, durch diese Verfahren erhaltene Werte sind nachstehend aufgeführt.

IR-Verfahren:

Streckschwingung des Amid-Carbonyls 1650 cm&supmin;¹
Deformationsschwingung des Amid-NH 1540 cm&supmin;¹
Streckschwingung des Ether-CO 1100 cm&supmin;¹

¹H-NMR-Verfahren:

-CH&sub3; in Linolsäure δ = 0,9 ppm
-CH&sub2; in Linolsäure δ = 1,3 ppm
-OCH&sub2;-CH&sub2;O- in Polyethylenglykol δ = 3,7 ppm
-CH=CH- in der Linolsäure-Olefin-Bindung δ = 5,3 ppm

GPC-Verfahren:

Rückhaltevolumen des gereinigten Produkts 11,4 ml
Rückhaltevolumen von PGD-40 12,6 ml
Rückhaltevolumen von Linolsäure 15,1 ml

Beispiel 2 Herstellung des Copolymers

Ein Glasrohr wurde mit Azobisisobutyronitril als einem Polymerisationsinitiator, Methylmethacrylat, Glycidylmethacrylat, 3-Methacryloxypropyl-tris(methoxyethoxy)silan (hergestellt bei Chisso Corp.) und Methacrylsäure im Gewichtsverhältnis von 0,15/7,5/15/6/1,5 befüllt. Nachdem der Inhalt des Rohrs mit Hilfe von Flüssigstickstoff abgekühlt und erstarrt war, wurde das Rohr einer Entgasung unter Verwendung einer Vakuumpumpe unterzogen, mit Stickstoffgas beladen, erneut einer Entgasung unterzogen und dann versiegelt. Das somit versiegelte Rohr wurde in einem Konstanttemperaturbad bei einer vorbestimmten Temperatur eine vorbestimmte Zeit lang erhitzt, wie in Tabelle 1 als Beispiel angeführt. Danach wurde das Rohr abgekühlt und geöffnet, der Inhalt wurde in Tetrahydrofuran gelöst, und die sich ergebende Lösung wurde einer Ausfällung in Methanol unterzogen, wobei man ein weißes Polymerprodukt erhielt.
Dasselbe Verfahren wurde wiederholt, außer, daß Methacrylsäure nicht verwendet wurde und, stattdessen, das Gewichtsverhältnis von 3-Methacryloxypropyl-tris(methoxyethoxy)silan von 6 auf 7,5 verändert wurde.
Diese so erhaltenen Copolymere wurden in Methylethylketon gelöst und mit einer 0,01 N Perchlorsäure/Essigsäure-Lösung unter Verwendung von Ethyltrimethylammoniumbromid als einem Katalysator und Kristallviolett als einem Indikator titriert, wobei man ihre Epoxidäquivalente bestimmte, aus denen man den Glycidylmethacrylat-Gehalt berechnete. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Polymerisation Eingefüllte Monomere Copolymer-Nr. Gehalt an Glycidylmethacrylat (Gew.-%) Temp. (ºC) Zeit (Min.)
A: MMA/GMA/MPTMS/MA = 7,5/15/6/1,5 (Gewichtsverhältnis)
B: MMA/GMA/MPTMS = 7,5/15/7,5 (Gewichtsverhältnis)
MMA: Methylmethacrylat
GMA: Glycidylmethacrylat
MPTMS: 3-Methacryloxypropyl-tris(methoxyethoxy)silan
MA: Methacrylsäure

Beispiel 3 Reaktion des Linolsäurederivats mit Copolymer Nr. 1 (Herstellung vom Hochpolymer-Derivat I)

Ein Kolben wurde mit 4,00 g Copolymer Nr. 1, das in Beispiel 2 erhalten wurde, 0,718 g Dicyclohexylcarbodiimid und 100 ml eines Lösungsmittelsystems aus Tetrachlormethan und Acetonitril (1:1 im Volumenverhältnis) befüllt, die Luft in dem Kolben wurde mit Stickstoffgas gespült, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 60 Minuten lang gerührt. Dann wurde eine 12,0 g Portion des Linolsäurederivats, das in Beispiel 1 erhalten wurde, das zuvor in 20 ml eines Lösungsmittelsystems aus Tetrachlormethan und Acetonitril (1:1 im Volumenverhältnis) gelöst worden war, schrittweise in Tropfen der vorstehenden Mischung hinzugefügt, und der Rührvorgang wurde 60 Minuten lang bei Zimmertemperatur und weitere 60 Minuten bei 60 ºC fortgeführt. Danach wurde der Inhalt im Kolben auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch ein Glasfilter filtriert. Als die Lösungsmittel in der filtrierten Lösung zu einem schwachen Grad abdestilliert wurden, wurde ein gelbes und hochviskoses Rohprodukt erhalten.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit 200 ml Methanol vermischt und ungefähr 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei das Produkt zu einer Suspension gemacht wurde. Dann wurde die Suspension zentrifugiert und die sich ergebende überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt. Dieser Suspensions-/Zentrifugiervorgang wurde noch zweimal wiederholt, und dann wurde ein Vakuumtrocknen durchgeführt, wobei man 9,63 g eines Hochpolymer-Derivats I erhielt,

Beispiel 4 Reaktion des Linolsäurederivats mit Copolymer Nr. 2 (Herstellung des Hochpolymer-Derivats II)

Ein Kolben wurde mit 3,00 g des in Beispiel 2 erhaltenen Copolymers Nr. 2, 10,0 g des in Beispiel 1 erhaltenen Linolsäurederivats und 80 ml eines Lösungsmittelsystems aus Benzol und THF (4:3 im Volumenverhältnis) befüllt, die Luft im Kolben wurde mit Stickstoffgas gespült, und die Mischung wurde 3 Stunden lang einer Rückflussung unterzogen. Danach wurde der umgesetzte Inhalt in dem Kolben auf Zimmertemperatur abgekühlt. Als das Lösungsmittel in der Mischung zu einem schwachen Grad abdestilliert wurde, wurde ein gelbes und hochviskoses Rohprodukt erhalten.
Das somit erhaltene Rohprodukt wurde mit 100 ml Methanol vermischt und bei Zimmertemperatur ungefähr 30 Minuten lang gerührt, wobei das Produkt zu einer Suspension gemacht wurde. Dann wurde die Suspension zentrifugiert und die sich ergebende überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt. Dieser Suspensions-/Zentrifugier-Vorgang wurde noch zweimal wiederholt und dann wurde Vakuumtrocknen durchgeführt, wobei 8,71 g des Hochpolymer-Derivats II erhalten wurden.

Beispiel 5 Reaktion der Linolsäure mit Copolymer Nr. 2 (Herstellung vom Hochpolymer-Derivat III)

Ein Kolben wurde mit 0,90 g Linolsäure zusammen mit einer Mischung aus 0,04 g Pyridin und 30 ml wasserfreiem Dioxan befüllt, die Luft in dem Kolben wurde mit Stickstoffgas gespült, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 80 ºC gerührt. Der Kolben wurde dann mit 3,00 g des in Beispiel 2 erhaltenen Copolymers Nr. 2 befüllt, nachdem das Copolymer in 70 ml wasserfreiem Dioxan gelöst worden war, und die Mischung wurde zusätzliche 6 Stunden bei 80 ºC gerührt. Danach wurde der umgesetzte Inhalt in dem Kolben auf Zimmertemperatur abgekühlt. Als das Lösungsmittel in der Mischung zu einem schwachen Grad abdestilliert wurde, wurde ein blaßbraunes und hochviskoses Rohprodukt erhalten.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit 100 ml Methanol vermischt und bei Zimmertemperatur ungefähr 30 Minuten lang gerührt, wobei das Produkt zu einer Dispersion gemacht wurde. Dann wurde die Dispersion zentrifugiert, und die sich ergebende überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt. Der Suspensions-/Zentrifugier-Vorgang wurde noch zweimal wiederholt, und dann wurde Vakuumtrocknen durchgeführt, wobei man 3,05 g eines Hochpolymer-Derivats III erhielt.

Beispiel 6 Bindung oder Pfropfpolymerisation der Hochpolymer- Derivate an einen regenerierten Cellulosefilm

Jedes der jeweils in Beispiel 3, 4 und 5 erhaltenen Hochpolymer-Derivate I, II und III wurde auf der Oberfläche eines regenerierten Cellulosefilms mit Pfropfpolymerisation wie folgt immobilisiert.
Eine 0,3 g Portion eines regenerierten Cellulosefilms (0,2 mm dick) wurde 30 Minuten lang in 100 ml einer wäßrigen Lösung aus 0,5 % (Gewicht pro Volumen) Natriumhydroxid eingetaucht. Der Cellulosefilm wurde dann von der Lösung entfernt und wieder 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur in eine Acetonlösung mit 0,5 % (Gewicht pro Volumen) von einem der Hochpolymer-Derivate I, II und III unter Abschluß der Polymerisationsreaktion eingetaucht. Danach wurde der Cellulosefilm von der Acetonlösung entfernt und gründlich mit Aceton, Ethanol und destilliertem Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen.
Auf diese Weise wurden medizinische Materialien I, II und III erhalten und als Proben in dem folgenden Beispiel 7 verwendet.

Vergleichsbeispiel 1

Für Vergleichsbeispiel 1 wurde eine Probe aus unbehandeltem regeneriertem Cellulosefilm hergestellt.

Vergleichsbeispiel 2

Für Vergleichsbeispiel 2 wurde ein mit einem Linolsäurederivat behandelter regenerierter Cellulosefilm wie folgt erhalten.
Ein Vierhalskolben wurde mit 7,5 ml wasserfreiem Dioxan und 0,611 g Pyridin befüllt, die Luft in dem Kolben wurde mit Stickstoffgas gespült, und dann wurden 2,1094 g (0,0075 Mol) Linolsäure in den Kolben hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 100 ºC 30 Minuten lang gerührt. Danach wurde der Kolben mit 16,65 g (0,014 Mol) Polyethylenglykolglycidylether befüllt, nachdem der Ether in 30 ml wasserfreiem Dioxan gelöst worden war, und die Mischung wurde bei 100 ºC gerührt. Der Fortschritt der Reaktion wurde untersucht, indem eine 50 ul Portion der Reaktionsmischung in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst wurde, und eine 10 ul Portion der gelösten Probe einer HPLC- Analyse unterzogen wurde. Die Reaktion wurde angehalten, als das Reaktionsverhältnis 94,4 % erreichte (5 Stunden nach Beginn der Reaktion).
Die an die HPLC-Analyse gestellten Bedingungen waren:
Säule: Kombination von Shodex GPC KF-801 und Shodex GPC KF-802 (beide von Showa Denko K. K.)
Lösungsmittel: Tetrahydrofuran
Flußrate: 1 ml/min
Detektoren: UV-Analysator (Nachweiswellenlänge 210 nm) und Differentialrefraktometer
Nach Abschluß der Reaktion wurde Dioxan aus dem Reaktionssystem unter Vakuum entfernt, der sich ergebende Inhalt wurde mit 200 ml Hexan gemischt und gründlich gerührt, und dann wurde die Mischung bei 3000 U/min 10 Minuten lang unter Entfernung der überstehenden Flüssigkeit zentrifugiert. Dieser Vorgang wurde nochmals wiederholt, und das sich ergebende Pellet wurde mit 120 ml Ether vermischt und gründlich gerührt. Die Mischung wurde dann bei 3000 U/min 10 Minuten lang zentrifugiert, und die überstehende Flüssigkeit (erster Etherextrakt) wurde in ein neues Zentrifugierrohr überführt. Das verbleibende Pellet wurde wieder demselben Etherextraktionsvorgang unterzogen, und der zweite Etherextrakt wurde dem ersten Extrakt hinzugefügt. Der summierte Extrakt wurde mit Leitungswasser unter Bildung von Niederschlag abgekühlt, bei 3000 U/min und 0 ºC zentrifugiert, und das sich ergebende Pellet wurde vakuumgetrocknet. Die Bildung des erwarteten Produkts wurde bestätigt, indem das getrocknete Produkt einer Epoxyäquivalentmessung und IR-, NXR- und HPLC-Analysen unterzogen wurde. Es wurde gefunden, daß die Ausbeute 35,4 % betrug.
Das so erhaltene Linolsäurederivat wurde auf der Oberfläche eines regenerierten Cellulosefilms wie folgt immobilisiert.
Eine 0,3 g Portion eines regenerierten Cellulosefilms (0,2 mm dick) wurde 30 Minuten lang in 100 ml einer wäßrigen Lösung aus 0,5 % (Gewicht pro Volumen) Natriumhydroxid eingetaucht. Der Cellulosefilm wurde dann aus der Lösung entfernt und wieder in eine Dioxanlösung mit 0,5 % (Gewicht pro Volumen) Linolsäurederivat 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur eingetaucht. Danach wurde der Cellulosefilm aus der Dioxanlösung entfernt, gründlich mit destilliertem Wasser gewaschen und als eine Probe für Vergleichsbeispiele verwendet.

Beispiel 7 und Vergleichsbeispiele

Bewertungstests 1 und 2 wurden wie folgt unter Verwendung der in Beispiel 6, Vergleichsbeispiel 1 und 2 erhaltenen medizinischen Materialien I, II und III durchgeführt. Ergebnisse der Bewertungstests 1 und 2 sind jeweils in den Tabellen 2 und 3 gezeigt.

Bewertungstest 1 (Thrombozyten-Morphologieveränderungstest

Eine vorbestimmte Menge von venösem Blut wurde einer gesunden Person unter Verwendung einer Polypropylenspritze mit 3,8 % Natriumcitratlösung (1:9 Volumenverhältnis zum zu entnehmenden Blut) entnommen, die entnommene Blutprobe wurde in ein Polypropylenrohr übertragen, indem man das Blut vorsichtig auf der Innenfläche des Rohrs fließen ließ, und dann wurde das Blut enthaltende Rohr 5 Minuten lang bei 800 U/Min. zentrifugiert. Die sich ergebende überstehende Flüssigkeit als thrombozytenreiches Plasma (PRP) wurde mit einer verdünnten Lösung aus der 3,8 %igen Natriumcitratlösung (verdünnt 1:10 auf Volumen mit einer Ringerschen Laktatlösung) verdünnt, wobei man eine Thrombozytensuspension erhielt. Die Anzahl an Thrombozyten in der so hergestellten Suspension wurde auf 66 000 /mm3 geschätzt.
Eine 0,2 ml Portion der Thrombozyten-Suspension wurde auf jede Probe des mit Hochpolymer-Derivat behandelten regenerierten Cellulosefilms (1 cm² Größe für jeden Film), der als das medizinische Material I, II und III in Beispiel 6 erhalten worden war, ebenso wie auf eine Probe aus unbehandeltem regenerierten Cellulosefilm (1 cm² Größe) zur Verwendung in Vergleichsbeispiel 1 und auf eine Probe eines mit Linolsäurederivat behandelten regenerierten Cellulosefilm (1 cm² Größe) zur Verwendung in Vergleichsbeispiel 2 getropft. Es wurde solch ein Volumen der Thrombozytensuspension verwendet, daß seine Dicke auf der Filmprobe 2 mm ergab. Nach 30 Minuten Kontakt zwischen der Thrombozytensuspension und den Filmproben bei Zimmertemperatur wurde jede Filmprobe leicht mit der vrdünnten Natriumcitratlösung gewaschen und dann einen ganzen Tag und Nacht in eine Ringersche Latctatlösung mit 2,5 % Glutaraldehyd an einem kühlen Ort getaucht, um die Thrombozyten auf dem Film zu fixieren. Danach wurde der Film leicht mit der verdünnten Natriumcitratlösung gewaschen, mit Ethanol entwässert, luftgetrocknet und dann einer Beobachtung der Thrombozyten-Morphologieveränderung unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops (JSM-840, hergestellt von JEOL Ltd.) unterzogen. Der Entwässerungsprozeß wurde in einer stufenartigen Weise durchgeführt, indem man den Film mit einer 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 100 % und zusätzlich 100 % Lösung aus Ethanol in dieser Reihenfolge behandelte, wobei jeder Schritt 10 Minuten lang durchgeführt wurde. Ergebnisse der Elektronenmikroskopbeobachtung wurden auf der Grundlage der Anzahl der Thrombozyten, die an dem Film innerhalb der Fläche von 0,07 mm² anhafteten, ebenso wie ihre Norphologieveränderungen, indem man die Veränderungen in die folgenden drei Typen einteilte, bewertet.
Typ I: Morphologieveränderung eines Thrombozyts von seiner normalen Diskusform in eine sphärische Form mit der Bildung von 3 bis 4 Pseudopodien. Von diesem Plättchentyp wird angenommen, daß er eine relativ schwache Haftfähigkeit an der Oberfläche des Filmmaterials hat.
Typ II: Bildung mehrerer Pseudopodien, wobei sich maximal die halbe Länge von jedem Pseudopodium von seiner Basis aus ausgebreitet hat. Von diesem Plättchentyp wird angenommen, daß er eine starke Haftfähigkeit an der Oberfläche des Filmmaterials hat.
Typ III: Mehr als die halbe Länge von jedem Pseudopodium breitet sich in eine dünne Zellenform vom Startpunkt seiner Basis aus, und so bedecken ausgebreitete Basisteile des Pseudopodiums den Thrombozytenkörper fast vollständig, wobei der gesamte Körper in der Erscheinung zu einer pseudo-kreisförmigen Form gemacht wird. Von diesem Plättchentyp wird angenommen, daß er eine vollständige Haftfähigkeit an der Oberfläche des Filmmaterials hat.
Ergebnisse der Bewertung sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Thrombozytenmorphologie (% Verhältnis) Angehaftete Thrombozyten (Anzahl/0,07 mm²) Proben Type Erfindungsbeispiel Vergleichsbeispiel *1: Medizinisches Material I; *2: Medizinisches Material II; *3: Medizinisches Material III; *4: unbehandelte regenerierte Cellulose und * 5: mit Linolsäurederivat behandelte regenerierte Cellulose;

Bewertungstest 2 (Veränderung der Komplementaktivität)

Veränderungen der Komplementaktivität im Blutserum, die von den in Beispiel 6, Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhaltenen medizinischen Materialien I, II und III kamen, wurden gemäß dem Mayerschen Originalverfahren wie folgt gemessen.
Jede Probe der medizinischen Materialien wurde in eine physiologische Salzlösung eingetaucht, wobei es in einen Zustand des Sorptionsgleichgewichts gebracht wurde. Die ins Gleichgewicht gebrachte Probe wurde in ein Stück von 20 cm² geschnitten, nachdem die Feuchtigkeit auf ihrer Oberfläche leicht entfernt worden war, und das Stück wurde in ein Plastikrohr überführt. Das Rohr wurde mit 1 ml Blutserum von einem erwachsenen Hund befüllt und dann 3 Stunden lang bei 37 "C unter Aktivierung des Reaktionssystems gebrütet. Danach wurden die Veränderungen der Komplementaktivität CH&sub5;&sub0; (50 % hämolytische Komplementeinheit) gemessen, und die Abfallrate der Aktivität wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Proben Abnahme an CH&sub5;&sub0; (%) Erfindungsbeispiel 1 (medizinisches Material) Vergleichsbeispiel 1 (regenerierte Cellulose) Vergleichsbeispiel 2 (mit Linolsäurederivat behandelte regenerierte Celllulose)
Wie aus Tabelle 3 ersichtlich ist, ist die Abnahme der Komplementaktivität (CH&sub5;&sub0;) im Blutserum bemerkenswert klein im Fall des medizinischen Materials (Cellulosefolie) gemäß der vorliegenden Erfindung verglichen mit der unbehandelten Cellulosefolie.

Beispiel 8 und Vergleichsbeispiel 3

Ein Dialysator wurde in der folgenden Weise hergestellt.
Ein Bündel aus Hohlfasern, die aus durch das Cuprammonium-Verfahren regenerierte Cellulose hergestellt waren, wurden in ein Glasrohr gelegt. Ein Ende des Rohr wurde in eine 0,5 %ige (Gewicht zu Volumen) wäßrige NaOH-Lösung getaucht, und das Innere der Hohlfasern wurde mit der NaOH-Lösung gefüllt mit der Hilfe einer Absaugvorrichtung, die am anderen Ende des Rohrs eingerichtet war. Nach 30 Minuten Stillstehen bei Zimmertemperatur wurde die in die Hohlfasern eingefüllte NaOH-Lösung entfernt und durch eine 0,5 %ige (Gewicht zu Volumen) Lösung in Dioxan gelösten medizinischen Materials I mit Hilfe der Absaugvorrichtung in derselben Weise wie vorstehend beschrieben, ersetzt, und das Rohr wurde 24 Stunden lang auf Zimmertemperatur gehalten, wobei sich das medizinische Material auf den Cellulose-Hohlfasern festsetzte. Nach Entfernen der Lösung wurde das Innere des Rohrs mit Dioxan gewaschen, nachfolgend gründlich mit Säure. und destilliertem Wasser gewaschen und dann getrocknet, indem man mit Hilfe der Absaugvorrichtung Luft bei 25 ºC durch das Rohr blies. Das Rohr wurde ferner über Nacht in einem Ofen bei 60 ºC gehalten unter Beendigung des Trockenvorgangs.
Das folgende beschreibt den Dialysator gemäß der vorliegenden Erfindung im Detail unter Verwendung einer perspektivischen Ansicht, teilweise im Schnitt, eines Bausteins für die Verwendung bei extrakorporalen Blutkreislaufexperimenten, die in Fig. 1 gezeigt ist.
Insgesamt 341 Hohlfasern aus Cellulose, die durch das Cuprammonium-Verfahren regeneriert worden ist, wobei jede Faser einen Innendurchmesser von ungefähr 200 um, einen Außendurchmesser von ungefähr 224 um und eine effektive Länge von 14 cm hat, wurden zu einem Bündel gemacht, wie durch Bezugszeichen 2 in Fig. 1 angedeutet. Das Bündel 2 wurde in einen zylindrischen Hauptkörper 3 eingeführt. Beide Enden des zylindrischen Hauptkörpers 3 wurden dann mit Polyurethan-Einbettungen 4 und 5 fixiert, mit Sammelrohren 6 und 7 ausgestattet und mit den Deckeln 8 und 9 versiegelt, in dieser Reihenfolge. Die Einlaß- und Auslaßrohre 10 bzw. 11 wurden an Orten in der Nähe zu beiden Enden des zylindrischen Hauptkörpers 3 zur Verwendung im Kreislauf einer Dialyselösung eingerichtet. Der Dialysator 1 (künstliche Niere) wurde in dieser Weise hergestellt. Die gesamte Innenfläche des Cellulosefilms wurde auf 300 cm² geschätzt.
Der so hergestellte Dialysator wurde dann mit destilliertem Wasser befüllt und 30 Minuten bei einer Temperatur von 115 ºC unter Verwendung eines Druckkessels zur Verwendung in dem folgenden Bewertungstest sterilisiert.

Bewertungstest 3 (extrakorporaler Blutkreislauf-Test)

Ein Kaninchen wurde in Rückenlage auf einer Kitajima-Fixationsplatte fixiert. Sein Haar innerhalb der Operationsfläche wurde unter Verwendung einer elektromotorischen Haarschneidezange geschnitten, und die nackte Fläche wurde mit in Ethanol getränkter Watte gereinigt. Eine mediane Incision von gerade unterhalb der Mandibula bis zur Clavicula wurde unter Verwendung einer Schere durchgeführt, nachfolgend wurde eine Incision durch das Epimysium durchgeführt, um den rechten (linken) Teil der Arteria carotis communis abzutrennen, wobei darauf geachtet wurde, daß Nerven, verzweigte Blutgefäße und peripheres Gewebe nicht zerstört wurden. Als nächstes wurde der linke (rechte) Teil der Vena facialis tief abgetrennt, wobei auf dasselbe geachtet wurde. Hierein wurde ein Verweilkatheter (SURFLO, Warenzeichen für einen bei Terumo Corporation hergestellten Verweilkatheter), der mit einem Gummideckel zur Verwendung bei der Beimischung einer physiologischen Salzlösung mit 1 IU/ml Heparin ausgestattet war, eingeführt, und der Katheter wurde dann durch Nahtligation befestigt. Die vorstehend beschriebene Arteria carotis communis wurde auch mit dem Verweilkatheter in derselben Weise fixiert.
Ein Versuchssystem wurde eingerichtet, wie in Fig. 2 gezeigt, durch Verwendung des so präparierten Kaninchens, wie durch das Bezugszeichen 20 in Fig. 2 angedeutet, und des vorstehend beschriebenen Dialysators. Auch wurde zur Kontrolle ein Dialysatorsystem mit einem Bündel aus Hohlfasern, die aus mit dem Cuprammonium-Verfahren regenerierter Cellulose hergestellt waren und fast dieselbe Gesamtinnenfläche des Cellulosefilms hatten wie die des erfindungsgemäßen Dialysators, aber bei denen das Behandlungsverfahren mit dem medizinischen Material gemäß der Erfindung ausgeschlossen war, verwendet (Vergleichsbeispiel 3). Wie in Fig. 2 gezeigt, wurde ein Katheter 21, der mit einer Arterie des Kaninchens 20 verbunden war, weiter mit einer Pumpe 22 verbunden, und eine Kammer 23 und eine Vene des Kaninchens 20 wurden aneinander durch einen Katheter 25 angeschlossen. Die Pumpe 22 und der Dialysator 1 wurden jeweils durch ein Rohr 26 aneinandergeschlossen, das ferner mit einem Einlaß 27 eines Manometers verbunden war. Der Dialysator 1 und die Kammer 23, die mit einem Auslaß 24 des Manometers verbunden war, wurden aneinander durch ein Rohr 28 angeschlossen. Andererseits wurden der Einlaß und der Auslaß des Dialysators 1 zur Verwendung in dem Kreislauf der Dialyse- Lösung mit einem Rohr 29 verbunden, und das Rohr 29 wurde mit einer Pumpe 30 ausgestattet und in ein Wasserbad 31 eingetaucht, das eine kontrollierte Temperatur von 37 ºC hatte. Die so eingerichteten Kanäle für den Kreislauf von Blut und Dialyse-Lösung wurden mit 100 ml physiologischer Salzlösung mit 1 IU/ml Heparin zur Vorbereitung gewaschen.
Ein extrakorporaler Kreislauf wurde durchgeführt bei einer Blutkreislaufrate von 10 ml/min. Koagulationsschutzmittel wurden vollständig von den Kreislaufbedingungen ausgeschlossen. Eine 1 ml Portion einer Blutprobe wurde unmittelbar nach Beginn des extrakorporalen Kreislaufs ebenso wie in vorbestimmten Intervallen von 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 und 120 Minuten während des Kreislaufversuchs entnommen. Eine Blutzellenzählung in jeder der so entnommenen Blutproben wurde unter Verwendung eines Blutzellenzählers (ELT-8, hergestellt bei Ortho Instruments) vorgenommen, nachdem man die Proben einer Koagulationsschutzbehandlung mit einer physiologischen Salzlösung mit 1,5 % Na&sub2;-EDTA unterzogen hatte.
So erhaltene Ergebnisse, umfassend die Zahl der weißen Blutzellen (WBC), die Zahl der Thrombozyten und den Hämatokrit- Wert (HCT), sind in den Tabellen 4 und 5 gezeigt. Tabelle 4 zeigt Daten aus einem Versuch unter Verwendung des erfindungsgemäßen Dialysators mit einem Bündel aus aus mit dem Cuprammonium-Verfahren regenerierter Cellulose hergestellten Hohlfasern, die mit dem in Beispiel 6 erhaltenen medizinischen Material I behandelt worden sind, und Tabelle 5 zeigt Daten aus einem Vergleisversuch (Vergleichsbeispiel 3), unter Verwendung desselben Dialysators, aber ohne Einführen des medizinischen Materials. Weiße Blutzellenzahlen und Thrombozytenzahlen wurden als korrigierte Zahlen auf der Grundlage des Ht-Werts gerade vor dem Beginn des extrakorporalen Kreislaufs unter Verwendung der folgenden Formel ausgedrückt.
Cx = Co Htx/Hto
wobei Cx die korrigierte Zahl, Co die gemessene Zahl, Htx der Standard-Ht-Wert für die Korrektur (Anfangs-Ht-Wert) und Hto der Ht-Wert zur Zeit der Messung von Co ist.
Veränderungen der Anzahl der weißen Blutzellen sind auch graphisch in Fig. 3 gezeigt. Tabelle 4 Zeit (min.) Zellen Verhältnis (%) WBC: Weiße Blutzellenzahl; PLT: Thrombozytenzahl; und HCT: Hämatokrit-Wert Tabelle 5 Zeit (min.) Zellen Verhältnis (%) WBC: Weiße Blutzellenzahl; PLT: Thrombozytenzahl; und HCT: Hämatokrit-Wert
So ist offensichtlich, daß gemäß der vorliegenden Erfindung ein medizinisches Material zur Verfügung gestellt worden ist, in dem einem Substrat stabil über eine ausgedehnte Zeitdauer Körperverträglichkeit verliehen wurde, aufgrund der Fähigkeit des Materials, unerwünschte physiologische, dem Substrat eigene Eigenschaften wie Blutgerinnung, Aktivierung des Komplement-Systems, Anhaften von Thrombozyten und dergleichen zu reduzieren oder verhindern. Zusätzlich kann das vorstehend beschriebene medizinische Material mit bemerkenswert hoher Effizienz durch das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung des medizinischen Materials hergestellt werden.

Claims

1. Medizinisches Material, umfassend ein Substrat und ein(e) auf dem Substrat durch ein Polymer immobilisierte(s) Fettsäure oder ein Fettsäurederivat, wobei das Polymer ein Molekulargewicht von 500 bis 500 000 hat und als Monomermaterial eine Verbindung, ausgewählt aus einem Glycidylester der (Meth)acrylsäure, einem Glycidylester einer Vinylverbindung, (Meth)acrylsäure, Vinylacetat, Hydroxymethyl(meth)acrylat, einem Ester der (Meth)acrylsäure, Hydroxyethyl(meth)acrylat, Propylen, Butylen, Penten, Vinylalkohol, Vinylglycidylether, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl(meth)acrylat oder Mischungen aus diesen Verbindungen umfaßt.

2. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das Polymer an das Substrat gebunden ist und die Fettsäure und/oder ihr Derivat an das Polymer gebunden ist.

3. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das Fettsäurederivat ein Produkt der Reaktion einer Fettsäure und eines hydrophilen Polymers umfaßt.

4. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das Substrat ein Hochpolymer mit mindestens einer funktionellen Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxylgruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe besteht, ist.

5. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das Polymer (Meth)acrylsäure umfaßt.

6. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das Polymer Glycidyl(meth)acrylat umfaßt.

7. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das Polymer Glycidyl(meth)acrylat und (Meth)acrylsäure umfaßt.

8. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das Polymer ein C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl(meth)acrylat umfaßt.

9. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das Fettsäurederivat ein Produkt der Reaktion von einer Fettsäure und einem Alkylenglykoldiamin umfaßt.

10. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei die Fettsäure Linolsäure ist.

11. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das Substrat Cellulose oder ihr Derivat ist.

12. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, das die folgenden Schritte umfaßt:

Verbinden einer funktionellen Gruppe einer Fettsäure und/oder ihres Derivats mit einer funktionellen Gruppe eines polymerisierbaren Bestandteils, und

Verbinden einer funktionellen Gruppe des polymerisierbaren Bestandteils mit einer funktionellen Gruppe eines Substrats.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die funktionelle Gruppe des polymerisierbaren Bestandteils eine Epoxygruppe ist.

14. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die funktionelle Gruppe des polymerisierbaren Bestandteils Epoxygruppe und Carboxylgruppe umfaßt.

15. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die funktionelle Gruppe des Fettsäurederivats eine Aminogruppe ist.

16. Medizinische Vorrichtung zur Verwendung in Kontakt mit Blut, bei der ein Teil der Vorrichtung in Kontakt mit dem Blut das medizinische Material nach einem der Ansprüche 1 bis 11 umfaßt.