DE3751470T2 - Pentigetide zur Behandlung von nicht-IgE-vermittelten entzündlichen Erkrankungen. - Google Patents

Pentigetide zur Behandlung von nicht-IgE-vermittelten entzündlichen Erkrankungen.

Info

Publication number
DE3751470T2
DE3751470T2 DE3751470T DE3751470T DE3751470T2 DE 3751470 T2 DE3751470 T2 DE 3751470T2 DE 3751470 T DE3751470 T DE 3751470T DE 3751470 T DE3751470 T DE 3751470T DE 3751470 T2 DE3751470 T2 DE 3751470T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
peptide
derivatized
pentigetide
ige
peptide according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3751470T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3751470D1 (de
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dura Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Dura Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dura Pharmaceuticals Inc filed Critical Dura Pharmaceuticals Inc
Publication of DE3751470D1 publication Critical patent/DE3751470D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3751470T2 publication Critical patent/DE3751470T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Das Immunsystem von Menschen und Tieren sorgt normalerweise für einen Schutz seines Wirts vor infektiösen Organismen oder der krebsartigen Umwandlung durch Wirtszellen. In vielen Fällen jedoch zeigt das Immunsystem eine Reaktion, die selbst zu beträchtlicher Schädigung andernfalls gesunder Zellen und Organe führt. Eine derartige Überreaktivität der Immun-Reaktionsfähigkeit ist für viele ernste Zustände oder schwere Krankheiten verantwortlich, z. B. für Allergien oder Autoimmun-Erkrankungen.
  • Zur Klassifizierung der Prozesse, durch die das Immunsystem Zellschädigungen hervorruft, teilten Immunologen die Immunreaktionen in vier weitgefaßte Klassen ein (Typ I, II, III und IV) (Roitt, I.M. et al., Immunology, C.V. Mosby, N.Y., 1985, S.19.1).
  • Reaktionen vom Typ I bezeichnet man auch als unmittelbare Überempfindlichkeits- Reaktionen; dazu gehören Krankheiten, die jene Symptome hervorrufen, die man gemeinhin mit "Allergien" oder dem "allergiesyndrom" in Verbindung bringt, wie z.B: allergische Rhinitis (Heuschnupfen), allergisches Asthma, allergische Konjunktivitis und allergische Reaktionen auf Insektenstiche oder Nahrungsmittel. Diese Zustände sind durch eine rasche klinische Manifestierung allergischer Symptome innerhalb von Minuten nach der Exposition gegenüber einem Antigen (Allergen) gekennzeichnet, gegen das der Patient vorher sensibilisiert wurde.
  • Damit die Überempfindlichkeit vom Typ I auftreten kann, muß eine spezielle Abfolge von Ereignissen innerhalb der Mastzellen und basophilen Granulozyten durch die im Körper gebildeten Immunoglobul in E-Antikörper (IgE-Antikörper) ausgelöst werden. Bei diesem Vorgang muß sich das gegen ein Antigen (Allergen) gerichtete IgE an Rezeptoren auf Mastzellen und basophilen Granulozyten binden, die sich spezifisch an den Fc- Bereich von IgE binden. Mastzellen und basophile Granulozyten, an die allergenspezifisches IgE gebunden ist, gelten für die nachfolgende Allergen-Exposition als sensibilisiert oder "gewappnet". Sollte Allergen in die lokale Umgebung der Mastzellen oder basophilen Granulozyten eingebracht werden, werden die Zellen automatisch stimuliert oder "ausgelöst", um Histamin und andere vasoaktive Chemikalien freizusetzen, die die für allergische Erkrankungen typischen, bekannten "allergischen Symptome" hervorrufen.
  • Die durch die Überempfindlichkeit vom Typ II, III und IV gekennzeichneten Überempfindlichkeits-Zustände unterscheiden sich durch viele verschiedene Merkmale von der Überempfindlichkeit vom Typ I.
  • Die Überempfindlichkeit vom Typ II tritt ein, wenn sich IgG- oder IgM-Antikörper an Antigene binden, die sich auf den Zelloberflächen befinden. Eine solche Bindung wird durch die Fab-Arme der Antikörper vermittelt, die spezifische Strukturen enthalten, die Zelloberflächen-Antigene erkennen. Bei der Bindung treten die Fc-Bereiche von IgG oder IgM mit dem komplementären System (einer Familie entzündlicher und zellabtötender Moleküle) oder den Immunsystem-"Killerzellen", die IgG- oder IgM-Fc- Rezeptoren tragen, in Wechselwirkung. Einige Beispiele für Erkrankungen, bei denen Überempfindlichkeits-Reaktionen vom Typ II vorherrschen, sind Transfusionsreaktionen, hämolytische Krankheiten von Neugeborenen, hämolytische Autoimmun-Anämien, hyperakute Transplantat-Abstoßungen das Goodpasture-Syndrom, Myesthen ia gravis und andere Zustände.
  • Die Überempfindlichkeit vom Typ III tritt ein, wenn sich Komplexe oder Aggregate von Antikörpern (üblicherweise IgG oder IgM) und lösliche Antigene in abnormal großen Mengen bilden und das komplementäre Entzündungssystem aktivieren.
  • Einige Beispiele für Krankheiten, bei denen Überempfindlichkeits-Reaktionen vom Typ III pathologisch bedeutsam sind, sind systemischer Lupus erythematodes, primärchronische Polyarthritis, Polyarteriitis und andere Formen von Vasculitis, fibröse Alveoloarentzündung und viele Infektionskrankheiten, insbesondere bakterielle Endokarditis, Hepatitis und Malaria.
  • Die Überempfindlichkeit vom Typ IV (verzögerte Überempfindlichkeit) wird im Gegensatz zu den anderen drei Überempfindlichkeits-Reaktionen vor allem durch T- Zellen ausgelöst, die spezialisierte T-Zellenrezeptoren aufweisen, die das spezifische sensibilisierende Antigen auf einer Zelloberfläche erkennen und sich daran binden können. Nach der erneuten Exposition gegenüber einem Antigen binden sich T-Zellen- Rezeptormoleküle an das Antigen und lösen eine komplexe Reihe von Ereignissen aus, die die Absonderung von Lymphokinen und anderen Regulationsmolekülen bewirken, die neue Zellen rekrutieren, was schließlich zur Zerstörung der antigen-tragenden Zelle führt. Die verzögerte Überempfindlichkeit weist, wie der Name impliziert, einen verzögerten Entzündungsbeginn auf; der Zeitraum reicht von etwa 24 Stunden bis zu mehreren Tagen nach der erneuten Exposition gegenüer dem sensibilisierenden Antigen. Krankheiten, bei denen nach der Meinung von Fachleuten die Überempfindlichkeit von Typ IV eine bedeutende pathogene Rolle spielt, werden oft als "durch T-Zellen vermittelt" bezeichnet, um die einzigartige Funktion zu beschreiben, die die T-Zelle bei der Erkennung des sensibilisierenden Antigens erfüllt. Zu diesen Krankheiten zählen u.a. multiple Sklerose, primärchronische Polyarthritis, Diabetes mellitus bei Jugendlichen, ulzeröse Kolitis und Enteritis regionalis (Crohn-Krankheit).
  • Ein wichtiges Prinzip, das die Überempfindlichkeit vom Typ I (Allergie) von den anderen oben besprochenen Überempfindlichkeits-Zuständen unterscheidet, besteht darin, daß die allergische Entzündung innerhalb von Minuten nach der Allergen- Exposition einsetzt. Die anderen Überempfindlichkeits-Zustände führen im Gegensatz dazu erst Stunden biS Tage nach der erneuten Exposition gegenüber dem Sensibilisierungsmittel zu Entzündungen.
  • Ein zweites wichtiges Prinzip, das die Überempfindlichkeit vom Typ I von anderen Überempfindlichkeits-Zuständen unterscheidet, ist der Ursprung des Sensibilisierungsmittels. Bei der Empfindlichkeit vom Typ I ist das Sensibilisierungsmittel (Allergen) kein Teil oder keine Komponente des Wirtskörpers. Das Allergen ist staftdessen eine Substanz von außerhalb des Wirtskörpers, die zu einem späteren Zeitpunkt durch Umwelteinflüsse in den Körper eingebracht wird. Die Überempfindlichkeit vom Typ II, III und IV kann hingegen Immunreaktionen aufweisen, die gegen Antigene auf Zellen und Molekülen gerichtet sind, die normale Bestandteile des Körpers sind. Solche Immunreaktionen gegenüber normalen Bestandteilen des Körpers werden als "Autoimmun-Erkrankungen" bezeichnet und stellen eine medizinisch bedeutende Klasse von Krankheiten dar, die sich von anderen allergischen Erkrankungen unterscheiden.
  • Ein drittes bedeutendes Prinzip, das die Überempfindlichkeit vom Typ I von anderen Überempfindlichkeits-Zuständen unterscheidet, ist das Ausmaß der Zellabtötung. Bei der Überempfindlichkeit vom Typ I führt die IgE-vermittelte Auslöserreaktion, die die Freisetzung vasoaktiver allergischer Vermittler hervorruft, nicht zum Tod der freisetzenden Mastzelle oder des freisetzenden basophilen Granulozyten. Stattdessen ist die "Auslöserreaktion" das Ergebnis eines aktiven Selektionsprozesses, der nach einer Zeitspanne wieder eintreten kann. Die Auswirkung der vasoaktiven allergischen Vermittler auf umgebende Zellen ist regulierend und nicht zytotoxisch. Allergische Vermittler dienen dazu, die Durchlässigkeit kleiner Blutgefäße zu erhöhen und eine Vielzahl an vasoregulierenden und immunregulierenden Vorgängen zu aktivieren, die normalerweise nicht zum Zelltod führen. Die Überempfindlichkeiten vom Typ II, III und IV weisen hingegen als Hauptfunktion Zellabtötungsreaktionen auf, deren Ergebnis normalerweise die Zerstörung von Infektionserregern oder Krebszellen ist.
  • 1975 berichtete Hamburger, daß ein Pentapeptid mit einer aus der konstanten Domäne von menschlichem IgE abgeleiteten Sequenz eine lokale, kutane allergische Reaktion (Prausnitz-Kustner) zu etwa 90% hemmen konnte (Hamburger, R., Science 189: 389, 1975, US-A-4.171.299 und 4.161.522). Dieses Pentapeptid, Asp-Ser-Asp-Pro-Arg, ist als Pentigetid bekannt. Es wurde gezeigt, dar das Peptid systemische allergische Erkrankungen bei Menschen nach subkutaner Injektion hemmt. Die Wirksamkeit von Pentigetid gegen IgE -verniittelte atopische Erkrankungen (Rhinitis mit oder ohne Asthma) wird in Ann. Allergy, Bd.52, Nr.2, Februar 1984, S. 83-86 besprochen. US-A4.628.045 offenbart ähnliche Peptide (z.B. Asp-Ser-Glu-Pro-Arg) zur Blockierung der Immunkomplexbindung un Immunoglobul in-Fc-Rezeptoren.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung offenbart die überraschende Entdeckung, daß Pentigetid nicht nur eine antiallergische (d.h. eine Anti-Typ I-Überempfindlichkeits-) Aktivität aufweist, wie in den Patentschriften 4.161.522 und 4.171.299 beschrieben, sondern auch zusätzliche, unerwartete und medizinisch nützliche Eigenschaften besitzen kann. Die beiden erwähnten Patentschriften offenbaren hingegen nur, daß Pentigetid eine antiallergische (d.h. eine Anti-Typ I-Überempfindlichkeits-) Aktivität aufweist. Wie aus der vorliegenden Anmeldung hervorgeht, sind Allergien oder das "allergische Syndrom" medizinische Zustände, die sich deutlich von den neuen Krankheitsapplikationen unterscheiden, die in der vorliegenden Erfindung geoffenbart werden.
  • Genauer gesagt besitzt Pentigetid neben seiner antiallergischen und entzündungshemmenden Aktivität eine allgemeine entzündungshemmende Aktivität. Die in der vorliegenden Erfindung besprochene entzündungshemmende Aktivität ist breitgefaßt und erstreckt sich auf andere Krankheiten und Zustände als IgE-vermittelte Krankheitszustände, die nicht durch Immunkomplex-Bindung an Immunoglobulin-Fc- Rezeptoren vermittelt werden.
  • Therapeutische Antiallergika zeigen nur selten eine therapeutische Aktivität bei den in der vorliegenden Erfindung geoffenbarten, nicht-allergischen Erkrankungen und Zuständen. Bei den herkömmlichen Therapien für allergische Erkrankungen kommen beispielsweise Antihistamine, Cromolynnatrium, Immuntherapie, α-adrenergische Agonisten (Vasokonstriktoren), β-adrenergische Agonisten (Bronchodilatoren), Methylxanthin-Präparate (z.B. Theophyllin), Mukolytika, Expektorantia und Steroide zur Anwendung. Von diesen Therapeutika zeigen nur Steroide bei allergischen und nicht- allergischen Erkrankungen eine entzündungshemmende Wirkung.
  • Genauer gesagt kann Pentigetid Entzündungen unterdrücken, die durch zahlreiche Entzündungsreaktionen, die für Überempfindlichkeits-Reaktionen vom Typ IV typisch sind, und durch jene Entzündungsreaktionen hervorgerufen werden, die durch die Applikation von Reizungs- oder Entzündungserregern auf den Körper oder seine Teile bzw. durch das Aussetzen des Körpers oder seiner Teile gegenüber diesen Erregern bewirkt werden.
  • Diese überraschende Entdeckung läßt stark vermuten, daß Pentigetid für die Behandlung einer Vielzahl der oben besprochenen, nicht-allergischen Zustände oder Erkrankungen (d.h. jener, die nicht mit der Überempfindlichkeit vom Typ I in Zusammenhang stehen) geeignet ist. Weiters deutet sie darauf hin, daß sich Pentigetid für die Behandlung von Entzündungszuständen eignet, die nicht durch eine Immunreaktion auf Antigene, sondern auf das Ausgesetztsein des Körpers gegenüber ungesunden, reizenden oder auf andere Weise schädlichen Substanzen oder Reizen zurückzuführen sind, die durch Chemikalien, elektromagnetische Strahlung (z.B. Sonnenbrand) oder andere Erreger oder Vorgänge hervorgerufen werden.
    • Ausführliche Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von nicht durch IgE vermittelten Krankheitszuständen unter Verwendung von Pentigetid.
  • Zusätzlich zu Pentigetid fallen auch substituierte oder auf andere Weise derivatisierte Formen von Pentigetid in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte Substituenten sind N-α-Acyl-Substituenten der Form RCO- am Aminoterminus von Pentigetid, worin R Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl (entweder unverzweigt oder verzweigt und vorzugsweise mit 1 bis 8 C-Atomen) oder Aryl, Alkaryl, Aralkyl oder Cycloalkyl (vorzugsweise mit 6 bis 18 C-Atomen); C-terminale Substituenten der Form -NHR¹ oder -N(R¹)&sub2; (worin jedes R¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl (vorzugsweise mit 1 bis 8 C-Atomen) oder Aryl, Alkaryl, Aralkyl oder Cycloalkyl (vorzugsweise mit 6 bis 18 C-Atomen ist); und C-terminale Substituenten der Form -OR (worin R wie oben definiert ist) darstellt. Ein aminoterminaler Acetylsubstituent ist ein besonders bevorzugter Substituent. Pharmazeutisch annehmare Pentigetid-Salze unter Addition von Säuren oder Basen sind auch geeignet.
  • Pentigetid und seine Derivate können, wie oben erwähnt, bei der Behandlung verschiedener Entzündungs-Krankheitszustände eingesetzt werden, die durch andere biologische Systeme oder Wege als IgE hervorgerufen werden. Spezifische Beispiele für solche nicht-IgE-vermittelte Krankheitszustände sind oben in der Beschreibung der Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ IV angeführt und umfassen eine Vielzahl an Entzündungszuständen, die in der Natur im wesentlichen nicht-allergisch (nicht der Überempfindlichkeit vom Typ I entsprechend), d.h. nicht-IgE-vermittelt, sind. Weiters wird der Umfang der vorliegenden Erfindung durch die Tatsache veranschaulicht, daß sich Pentigetid zur Hemmung von Entzündungen eignet, die auf dem Arachidonsäure- Weg vermittelt werden, der bei einer Vielzahl von allergischen und nicht-allergischen Krankheitszuständen eine Rolle spielt. Daher kann man erwarten, daß Entzündungserkrankungen, bei denen vor allem nicht-IgE-vermittelte Mechanismen - wenn auch begleitet von IgE-vermittelten Mechanismen - beteiligt sind, in einem verstärkten Ausmaß durch die Aktivität von Pentigetid gegen einen oder mehrere zur Krankheit beitragende, nicht-IgE-vermittelte Krankheitsmechanismen gehemmt oder verhindert werden.
  • Die folgenden Beispiele zeigen die Nützlichkeit von Pentigetid bei der Behandlung solcher nicht-IgE-vermittelter Entzündungs-Krankheitszustände.
    • Beispiel 1: Pentigetid-Hemmung der Überempfindlichkeit vom Typ IV
  • DIe Überempfindlichkeit vom Typ IV ("delayed-type hypersensitivity", DTH, verzögerte Überempfindlichkeit) wird, wie oben beschrieben, vor allem durch T-Zellen mit spezialisierten T-Zellenrezeptoren ausgelöst, die das spezifische sensibilisierende Antigen auf einer Zelloberfläche erkennen und sich daran binden können. Bei einer erneuten Antigen-Exposition binden sich die T-Zellen-Rezeptormoleküle an das Antigen und lösen eine komplexe Abfolge von Ereignissen aus, die zur Sekretion von Lymphokinen und anderen Regulatormolekülen führen, die neue Zellen rekrutieren, was schließlich zur Zerstörung der antigen-tragenden Zelle führt.
  • DTH kann bei Tieren durch geeignetes Aussetzen von Tieren gegenüber Sensibilisierungsantigenen, die bekanntermaßen eine DTH-Reaktion hervorrufen, leicht hervorgerufen werden. Lagrange, P.H. et al., J. Exp. Med. 139: 528 (1974). Zur Beurteilung der Auswirkung von Pentigetid bei der Unterdrückung der Entzündung von DTH wurden zwei Antigene verwendet. Das erste Antigen, Tetanustoxoid, ist ein chemisch modifiziertes Derivat des Tetanustoxin-Moleküls. Tetanustoxoid wurde ausgewählt, da es ein einzelnes Molekül darstellt, das wenige Bereiche aufweist, die als Antigene in einer DTH-Reaktion agieren. Das zweite zur Induktion von DTH verwendete Antigen waren Schafs-Erythrozyten, einschließlich des gesamten roten Blutkörperchens, das viele unterschiedliche Moleküle enthält, die während der DTH- Reaktion gleichzeitig als Antigene für T-Zellen erkannt werden können.
  • Durch Tetanustoxoid induzierte DTH-Reaktionen wurden durch Injizieren von 25 ug Tetanustoxoid in etwa 60 Tage alten, weiblichen Balb/C-Mäusen hervorgerufen (Mass. Dept. of Public Health, Chargennr. LP 457 PR). Die Injektion erfolgte subkutan in einem Volumen von 0,8 ml Salzlösung, die 35 ug Tetanustoxoid/ml enthielt, verteilt auf drei dorsale Injektionsstellen am Beginn jedes Versuchs (Tag "0").
  • Anschließend wurden am Tag 3, 4 und 5 nach der Tetanustoxoid-Immunisierung Volumina von 0,2 ml entweder von Salzlösung oder von verschiedenen Mengen an Pentigetid in den Nacken injiziert. Ebenso wurde an Tag 4 ein "positiver Vergleich", Indomethacin, verabreicht.
  • Am Tag 5 wurden in den rechten hinteren Fußballen der Mäuse 0,057 mg Tetanustoxoid in einem Volumen von 0,025 ml injiziert. In den linken hinteren Fußballen wurde nichts injiziert - er dient als Vergleich. Etwa 24 Stunden später wurde das mittlere Volumen der injizierten ("exponierten") und nicht-injizierten ("Vergleichs-") Fußballen unter Verwendung eines Buxco-Plethysmographen gemessen und verglichen. Die Bewertung der Entzündungshemmung für Pentigetid oder Indomethacin erfolgte durch Berechnung der prozentuellen Änderung der mittleren Volumsdifferenz des exponierten Fußballens im Vergleich zum Vergleichsfußballen von mit Arzneimittel oder Salzlösung injizierten Mäusen. In diesen Versuchen dienten 97 Mäuse als mit Salzlösung injizierte Vergleichstiere. Die Anzahl an Mäusen in jeder Dosisgruppe wird mit n angegeben. Pentigetid-Dosis (mg/kg) Prozentuelle Inhibierung Indomethacin (1,0 mg/kg, n=41) ergab eine 450%-ige Inhibierung.
  • In einem zweiten Versuch wurden bei etwa 60 Tage alten, weiblichen Balb/C-Mäusen mittels intravenöser Injektion von 0,2 ml einer 0,01%-igen Suspension von SRBC in die Schwanzvene am Beginn jedes Versuchs (Tag "0") durch Schafs-Erythrozyten (SRBC)- induzierte DTH-Reaktionen hervorgerufen. Dann wurden am Tag 2, 3 und 4 nach der SRBC-Immunisierung Volumina von 0,2 ml entweder von Salzlösung oder von verschiedenen Mengen an Pentigetid in den Nacken injiziert. Ebenso wurde an Tag 4 ein "positiver Vergleich", Indomethacin, verabreicht.
  • Am Tag 4 wurde in den rechten hinteren Fußballen der Mäuse 0,025 ml einer 20%-igen SRBC-Suspension injiziert. In den linken hinteren Fußballen wurde nichts injiziert - er dient als Vergleich. Etwa 24 Stunden später wurde das mittlere Volumen der injizierten ("exponierten") und nicht-injizierten ("Vergleichs-") Fußballen unter Verwendung eines Buxco-Plethysmographen gemessen und verglichen. Die Bewertung der Entzündungshemmung für Pentigetid oder Indomethacin erfolgte durch Berechnung der prozentuellen Änderung der mittleren Volumsdifferenz des exponierten Fußballens im Vergleich zum Vergleichsfußballen von mit Arzneimittel oder Salzlösung injizierten Mäusen. In diesen Versuchen dienten 97 Mäuse als mit Salzlösung injizierte Vergleichstiere. Die Anzahl an Mäusen in jeder Dosisgruppe wird mit n angegeben. Pentigetid-Dosis (mg/kg) Prozentuelle Inhibierung
  • Die zur Ermöglichung einer beträchtlichen DTH-Inhibierung erforderliche höhere Pentigetid-Dosis spiegelt die Differenz der Beschaffenheit der Antigene wider, die zur Hervorrufung der DTH-Reaktion verwendet werden. Diese Dosisdifferenz zeigt, daß die Pentigetid-Dosis, die zur Hemmung von DTH bei Erkrankungen bei Menschen notwendig ist, je nach Beschaffenheit der bei der DTH-Reaktion beteiligten Antigene stark variieren kann. Schaf-Erythrozyten sind z.B. intakte Zellen und stellen als solche das Immunsystem mit vielen unterschiedlichen Strukturen dar, die als Sensibilisierungsantigene dienen können, einschließlich zahlreicher Proteine, komplexer Kohlenhydrate, Lipide und Moleküle, die Konjugate von Proteinen, Kohlehydraten und Lipiden sind. Tetanustoxoid ist hingegen ein einzelnes Proteinmolekül und enthält daher nur einige wenige Strukturen, die unter den in diesen Beispielen herrschenden Versuchsbedingungen als Antigene fungieren können. Man kann daher erwarten, daß die Pentigetid-Menge, die zur Unterdrückung der durch diese beiden Antigene hervorgerufenen Entzündung erforderlich ist, unterschiedlich ist, wie es die angeführten Daten vermuten lassen.
  • In ähnlicher Weise ist zu erwarten, daß die Pentigetid-Dosis, die zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung bei der Behandlung nicht-allergischer Krankheitszustände (z.B. Autoimmun-Erkrankungen oder anderen Formen von Überempfindlichkeits- Zuständen) notwendig ist, in Abhängigkeit von Erkrankung oder Zustand, Krankheitsstadium, Art der Pentigetid-Verabreichung und anderen Faktoren beträchtlich variieren kann. Die mit der nicht-IgE-vermittelten Entzündungshemmung in Zusammenhang stehende Dosis-Response-Kurve kann in einigen Fällen tatsächlich sehr komplex sein, obwohl zu erwarten ist, daß durch Routineversuche mit verschiedenen Dosen und Systemen therapeutich wirkungsvolle Dosen erhalten werden können.
    • Beispiel 2: Pentigetid-Inhibierung von Carrageenan-induziertem Ödem
  • Carrageenan ist eine aus bestimmten Algen gewonnene, sulfatierte Polygalactan- Verbindung, die geläufig als Entzündungserreger in Versuchstier-Entzündungsmodellen verwendet wird (Thomson, A.W., ei al., Agents and Actions, 11: 265, 1981). Im Gegensatz zu Tetanustoxoid, SRBD und anderen Entzündungserregern bewirkt Carrageenan die Entzündung nicht durch Hervorrufung einer antigenspezifischen Immunreaktion gegen sich selbst.
  • Stattdessen wird die durch Carrageenan induzierte Entzündungsreaktion durch die nichtspezifische Aktivierung vieler Entzündungswege hervorgerufen; dazu zählen Komplement-, Gerinnungs-, Kinin-, Prostaglandin-, Leukotrien- und Superoxid- Produktionssysteme. Neben der Aktivierung dieser Entzündungswege findet gleichzeitig die Freisetzung vorgeformter Entzündungsvermittler, wie z.B. Histamin und Serotonin, statt. Zusätzlich ist Carrageenan gegenüber Makrophagen selektiv toxisch, wodurch bewirkt wird, daß diese zytotoxische und Entzündungsproteasen und andere Substanzen aus aufgebrochenen Lysosomen freisetzen (Baker, K.C., et al., Fd. Chem. Toxic 24: 891, 1986; Crunkhorn, P., et al., Br. J. Pharmac. 42: 392, 1971).
  • Die Fähigkeit von Carrageenan, das Komplement-Entzündungssystem und viele andere Entzündungswege zu aktivieren, ähnelt der breiten Aktivierung, die bei der Überempfindlichkeit vom Typ II und III eintritt, worin die Komplementaktivierung eine wesentliche Rolle beim Hervorrufen einer Entzündung spielt. Das aktivierte Komplement kann beispielsweise, wie Carrageenan, eine rasche Zellyse und Zytotoxizität bewirken, während gleichzeitig ein weiter Bereich zusätzlicher Entzündungswege aktiviert wird.
  • Zur Untersuchung der Fähigkeit von Pentigetid, die durch Carrageenan hervorgerufene Entzündung zu hemmen, wurden weiblichen Balb/C-Mäusen 5 min nach der intravenösen Schwanzvenen-Injektion von 0,2 ml Pentigetid (1,0 mg/kg) oder Salzlösung 0,025 ml 1,0%-iger Carrageenan-Lösung (Typ 1X-Carrageenan: Sigma Nr. C- 1013, Chargennr. 86F-0698) oder Salzlösung in deren rechten hinteren Fußballen injiziert. Indomethacin (10 mg/kg) wurde als positiver Vergleich verwendet und 24 Stunden vor der Carrageenan-Injektion durch subkutane Injektion verabreicht. Die Fußballen-Volumina wurden mittels eines Buxco-Plethysmographen über einen Zeitraum von 6 h gemessen. Pentigetid bewirkte im Vergleich zu den Salzlösungs- Vergleichstieren eine deutliche Hemmung der durch Carrageenan hervorgerufenen Entzündung. Stunden nach Pentigetid-Carrageenan-Injektion Prozentuelle Hemmung Indomethacin
  • Diese überraschenden Ergebnisse zeigen, daß Pentigetid die Entzündung hemmen kann, die durch die Aktivierung des Komplementsystems und der anderen durch Carrageenan aktivierten Entzündungswege hervorgerufen wird.
    • Beispiel 3: Pentigetid-Hemmung von nicht-allergischer Urtikaria
  • Herkömmliche "allergische" Urtikaria ist ein IgE-vermittelter Zustand, der üblicherweise selbstlimitierend ist. Sie stellt eine zeitweise allergische Reaktion auf Arzneimittel, Nahrungsmittel, Infektion oder Ausgesetztsein gegenüber Umweltbedingungen, wie z.B. Kälte, Hitze, Druck oder Licht dar. Allergische Urtikaria erfordert die Kombination eines Antigens und IgE, um die Freisetzung von Histamin aus basophilen Granulozyten und Mastzellen zu vermitteln. Das Histamin löst Vasodilatation und erhöhte Gefäßdurchlässigkeit, sowie einen Axonreflex aus, der das Anschwellen steigert. Chronische, refraktäre, idiopathische Urtikaria (CRIU) ist ein nicht-allergischer Zustand, der im allgemeinen als "Nesselsucht" bekannt ist. Zu dessen Symptomen zählen Pruritus (Juckreiz) und das Auftreten erythematöser Hauterhebungen und -läsionen. Im Gegensatz zu allergischer Urtikaria kann sie weder auf einen bestimmten ätiologischen Erreger zurückgeführt werden noch ist sie selbstlimitierend (die Bezeichnung "chronisch" wird üblicherweise gewählt, wenn die Urtikaria mehr als 6 Wochen andauert). CRIU ist nicht IgE-vermittelt, und Patienten, die an diesem Zustand leiden, zeigen häufig normale IgE-Werte. Die bestehende Therapie für CRIU ist lediglich unterstützend. Antihistamine, wie z.B. Hydroxyzin (Atarax"), Cyproheptadin (Periactin ) und Diphenhydramin (Benadryl ), werden zur Linderung des juckreizes verwendet, doch solche Mittel üben einen geringen Einfluß auf das Auftreten der Läsionen aus. Andere Behandlungen umfassen die Verwendung von Steroiden in schweren Fällen; die mit der Langzeit-Steroidverabreichung in Zusammenhang stehenden Risken schränken jedoch jeden derartigen Therapieansatz ein. Einige Patienten sprechen überdies weder auf Antihistamine noch auf Steroide an, wodurch man ihnen bis zur vorliegenden Erfindung keine geeignete Therapie anbieten konnte. Kaplan, A.P., in Allergy: Principles and Practice, Hrsg.: Middleton, E. et al., 2. Ausg. (Mosey Co., St. Louis: 1983), S. 1341.
  • Es ist offenkundig, daß bestehende Verfahren zur Behandlung des nicht-IgE-vermittelten Zustands von CRIU nicht zufriedenstellend sind. Eine der überraschenden Entdeckungen der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß Pentigetid, wenn es in therapeutischen Dosen verabreicht wird, eine wirkungsvolle Behandlung von CRIU darstellen kann. Somit kann die therapeutische Verabreichung von Pentigetid an Patienten, die an CRIU leiden, die Beschwerden in Zusammenhang mit diesen Zuständen ohne bekannte Nebenwirkungen deutlich lindern.
  • Zwei weibliche Patienten (A und B) mit chronischer idiopathischer Urtikaria wurden zur Behandlung mit Pentigetid aufgrund von dringender Notwendigkeit einer solchen ausgewählt. Die Auswahl erfolgte auf der Grundlage des Vorhandenseins nicht- allergischer (nicht-IgE-vermittelter) Urtikaria, die durch tolerierbare Dosen von Antihistaminen nicht bekämpft werden konnte, und der Abwesenheit jeder anderen bekannten Krankheit. Die Patienten, deren Urtikaria so schwer war, daß sie ihre alltäglichen Tätigkeiten und ihre Arbeit beeinträchtigte, sprachen sich gegen einen Zusatz von Kortikoiden zu ihrem Behandlungsverfahren aus. Vor der Behandlung unterschrieben die Patienten Zustimmungserklärungen; die Genehmigung der amerikanischen Nahrungs- und Arzneimittelbehörde FDA wurde ebenfalls eingeholt. Die Dosen wurden aus 50 mg lyophilisiertem Pentigetid hergestellt, das unmittelbar vor jeder subkutanen Injektion in 1 ml Wasser rekonstituiert wurde.
  • Patientin A, eine 57-jährige Frau weißer Hautfarbe mit chronischer idiopathischer Urtikaria unbekannter Ätiologie, zeigte keine Reaktion auf maximale Dosen von H1- und H2-Antagonisten. Vor der hierin beschriebenen Pentigetid-Behandlung litt sie pro Tag 30- bis 40-mal unter starkem Juckreiz. Die Entstellung und die körperlichen Beschwerden, die auf ihre Urtikaria zurückzuführen waren, beeinträchtigten ihre täglichen Aktivitäten stark. Sie erhielt im Rahmen von sechs Behandlungen über einen Zeitraum von zwei Wochen montags, mittwochs und freitags 50 mg Pentigetid subkutan in jeden Arm (Gesamtdosis: 100 mg). Vor der Pentigetid-Behandlung erhielt sie viermal täglich eine Kombination von 50 mg Atarax und ebenfalls viermal täglich 300 mg Cimetadine ; diese Behandlung wurde während der Pentigetid-Behandlung fortgesetzt. 48 Stunden nach der anfänglichen Pentigetid-Therapie sanken die Juckanfälie von Patientin A auf 5 - 10 pro Tag und blieben während der gesamten zwei Wochen auf diesem Wert. Patientin A litt auch an starkem, jahreszeitlich bedingtem Heuschnupfen, der innerhalb der 24-stündigen Pentigetid-Behandlung vollkommen verschwand und während der gesamten Behandlung in einem Remissionsstadium war. Es waren während der zweiwöchigen Behandlung keine unerwünschten Nebenwirkungen festzustellen, doch die Urtikaria bildete sich nach dem Einstellen der Pentigetid-Behandlung erneut.
  • Patientin B, eine 62-jährige Frau weißer Hautfarbe, litt 17 Jahre lang unter chronischer idiopathischer Urtikaria und sprach auf die herkömmliche Antihistamin-Therapie nicht an. Sie besuchte sowohl das National Institute of Health als auch die Mayo Clinic - ohne therapeutischen Erfolg. Ihr Zustand wurde durch die Verwendung mittlerer bis hoher Kortikoid-Dosen bekämpft, wobei die Juckausschläge noch immer knotenförmig und stark juckend waren. Antihistamine waren therapeutisch wertlos. Vor der Pentigetid- Behandlung erhielt sie jeden zweiten Tag 1,5 mg Decadron . Bei dieser Behandlung litt sie mehr als 100-mal pro Tag an Juckreiz.
  • Die Pentigetid-Behandlung von Patientin B war identisch mit jener von Patientin A. Innerhalb von 24 Stunden der Pentigetid-Behanldung stellte sich eine deutliche Besserung ein. Nach zwei Therapietagen wurde die Zahl der Juckanfälle auf weniger als 10 pro Tag verringert, wobei man eine fast vollkommene Auflösung des Pruritus feststellen konnte. Am sechsten Tag der Pentigetid-Injektionen gab es keine Hinweise auf knotenförmige Urtikarialläsionen, owbohl ein Fleck eines feinen makulopapulösen Hautausschlags auf ihrer rechten Lende verblieb. Es ergaben sich durch die Behandlung keine Nebenwirkungen, wobei die Patientin angab, daß sie außer bei hohen Kortikoid- Dosen noch nie eine solch dramatische Verbesserung festgestellt habe. Nach dieser Verbesserung wurde die Behandlung von Patientin B mit 100 mg subkutan zweimal - und nicht mehr dreimal - pro Woche über einen Zeitraum von weiteren zwei Wochen fortgesetzt, gefolgt von einer Reduktion auf 50 mg zweimal wöchentlich. Die völlige Remission der Urtikaria schritt bei diesem Wert weiter fort.
  • In der Praxis der erfindungsgemäßen Verfahren wird, wie dies oben definiert ist, eine wirkungsvolle Menge an Pentigetid oder eines Derivats davon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die selbiges enthält, mittels eines üblichen, annehmbaren und auf dem Gebiet bekannten Verfahrens entweder einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen erfindungsgemäßen Verbindungen oder anderen pharmazeutischen Mitteln, wie z.B. Antihistaminen, Kortikoiden u.dgl. verabreicht. Diese Verbindungen oder Zusammensetzungen können demnach oral, sublingual, topisch (z.B. auf der Haut oder in den Augen), rektal (z.B. durch Zäpfchen oder Schaum), parenteral (z. B. intramuskulär, intravenös, subkutan oder intradermal) oder durch Inhalation und in Form fester, flüssiger oder gasförmiger Dosierung (Tabletten, Suspensionen, Aerosol-Sprays) verabreicht werden, deren ausführlichere Beschreibung weiter unten folgt. Die Verabreichung kann in einer einzelnen Einheits- Dosierform bei fortlaufender Therapie oder nach Belieben in einer Einzeldosis-Therapie erfolgen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren der Erfindung angewandt, wenn die Symptomlinderung speziell erforderlich ist oder vielleicht unmittelbar bevorsteht. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das vorliegende Verfahren wirkungsvoll als kontinuierliche oder prophylaktische Behandlung durchgeführt.
  • Angesichts des oben Gesagten und unter Berücksichtigung des Schweregrades des behandelten Zustands, des Patientenalters usw. (alle diese Faktoren können durch Routineversuche durch einen Fachmann auf dem Gebiet bestimmt werden) kann die wirkungsvolle Dosierung im Einklang mit der Erfindung in einem breiten Bereich variieren. Eine bevorzugte Dosierung kann beim Menschen je nach der betreffenden Krankheit zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg variieren, während ein möglicher Bereich erforderlicher Dosen von etwa 0,1 bis 800 mg/kg variieren kann.
  • Nützliche pharmazeutische Träger für die Bildung der vorliegenden Zusammensetzungen können Feststoffe, Flüssigkeiten oder Gase sein; die Zusammensetzungen können daher die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, darmlöslichen oder anders geschützten Formulierungen (wie z.B. Bindung an Ionenaustausch-Harze oder andere Träger, Einbau in Lipidprotein-Bläschen), Formulierungslösungen mit Langzeitwirkung (wie z.B. Augentropfen), Suspensionen, Elixieren, Aerosol-Sprays u.dgl. annehmen. Der Träger kann aus den verschiedenen Ölen ausgewählt werden; dazu zählen jene aus Petroleum oder jene tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnuß-, Sojabohnen-, Mineral- oder Sesamöl u.dgl. Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose und Glykole sind bevorzugte flüssige Träger, insbesondere (falls isotonisch) für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Exzipienten sind Stärke, Zellulose, Talk, Glukose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silikagel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glyzerinmonostearat, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glyzerin, Propylenglykol, Wasser, Ethanol u.dgl. Die Zusammensetzungen können herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsmitteln, wie z.B. Sterilisation, unterzogen werden und können herkömmliche pharmazeutische Additive, wie z.B. Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Benetzungsmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Drucks, Puffer u.dgl. enthalten. Geeignete pharmazeutische Träger und deren Formulierungen werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin beschrieben. Solche Zusammensetzungen enthalten iedenfalls eine wirkungsvolle Menge des Wirkstoffs, gemeinsam mit einer geeigneten Menge an Träger, um die richtige Dosierungsform zur richtigen Verabreichung an den Wirt zu bilden.
  • Um für eine wirkungsvolle Prävention oder Behandlung von Erzündungserkrankungen zu sorgen, ist es wichtig, daß die Pentigetid-Verbindung in den tatsächlich verwendeten Mengen relativ nicht-toxisch, nicht-antigen und nicht-reizend ist.
  • Die vorliegenden Pentigetid-Verbindungen können nach dem Festphasen- Peptidsynthese-Verfahren synthetisiert werden, siehe z.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85, 2149-2154 (1963); Meienhofer in "Hormonal Proteins and Peptides", Hrsg.: C.H. Li, Bd. 2 (Academic Press, 1973), S. 48-267; und Barany und Merrifield in "The Peptides", Hrsg.: E. Gross und J. Meienhofer, Bd. 2 (Academic Press, 1 980), S. 3-285.
  • Beispiele für Festphasen-Verfahren zur Synthetisierung solcher Verbindungen finden sich in US-A-939.927 und werden hierin nicht wiederholt. Insbesondere Verfahren zur Bildung substituierter Pentigetid-Verbindungen, wie sie hierin beschrieben sind, werden in dieser Patentschrift angeführt.

Claims (13)

1. Verwendung eines Peptids mit der Aminosäuresequenz Asp-Ser-Asp-Pro-Arg zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von nicht-IgE-vermittelten Entzündungserkrankungen oder Zuständen, die nicht durch Immunkomplexbindung an Immunoglobul in-Fc-Rezeptoren vermittelt werden.
2. Verwendung eines derivatisierten Peptids zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von nicht-IgE-vermittelten Entzündungserkrankungen oder Zuständen, die nicht durch Immunkomplexbindung an Immunoglobulin-Fc-Rezeptoren vermittelt werden, worin das derivatisierte Peptid die Aminosäuresequenz Asp-Ser-Asp-Pro-Arg umfaßt, die mit pharmazeutisch annehmbaren N-α-Acylsubstituenten der Form RCO- (worin R eine unverzweigte oder verzweigte Niederalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen ist) oder pharmazeutisch annehmbaren C-terminalen Substituenten der Form -NHR¹ -N(R¹)&sub2; oder -OR (worin alle R' unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl oder Alkinyl, wie oben definiert, oder Aryl, Alkaryl, Aralkyl oder Cycloalkyl, wie oben definiert sind und R wie oben definiert ist) ausgebildet ist, einschließlich von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der derivatisierten Peptide.
3. Verwendung eines derivatisierten Peptids nach Anspruch 2, worin der RCO- Substituent ein Acetyl-Substituent ist.
4. Verwendung eines Peptids oder derivatisierten Peptids nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin die/der nicht-IgE-vermittelte Entzündungserkrankung oder Zustand zu einem wesentlichen Teil ein Überempfindlichkeitszustand vom Typ IV ist.
5. Verwendung eines Peptids oder derivatisierten Peptids nach Anspruch 4, worin die/der nicht-IgE-vermittelte Entzündungserkrankung oder Zustand eine Autoimmunerkrankung ist.
6. Verwendung eines Peptids oder derivatisierten Peptids nach Anspruch 4, worin die/der nicht-IgE-vermittelte Entzündungserkrankung oder Zustand eine Eingeweide- bzw. Darmentzündungserkrankung ist.
7. Verwendung eines Peptids oder derivatisierten Peptids nach Anspruch 6, worin die Darmentzündungserkrankung ulzerative Kolitis ist.
8. Verwendung eines Peptids oder derivatisierten Peptids nach Anspruch 6, worin die Darmentzündungserkrankung Enteritis regional is ist.
9. Verwendung eines Peptids oder derivatisierten Peptids nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin das Medikament zur rektalen Verabreichung formuliert wird.
10. Verwendung eines Peptids oder derivatisierten Peptids nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die/der nicht-IgE-vermittelte Entzündungserkrankung oder Zustand eine chemisch induzierte Entzündung oder Reizung ist.
11. Verwendung eines Peptids oder derivatisierten Peptids nach Anspruch 10, worin das Medikament zur topischen Verabreichung formuliert wird.
12. Verwendung eines Peptids oder derivatisierten Peptids nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin die/der nicht-IgE-vermittelte Entzündungerkrankung oder Zustand nicht- allergische Urtikaria ist.
13. Verwendung eines Peptids oder derivatisierten Peptids nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Medikament zur prophylaktischen Verabreichung formuliert wird.
DE3751470T 1986-12-09 1987-12-09 Pentigetide zur Behandlung von nicht-IgE-vermittelten entzündlichen Erkrankungen. Expired - Fee Related DE3751470T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/939,927 US4816449A (en) 1984-08-09 1986-12-09 Immunotherapeutic anti-inflammatory peptide agents
PCT/US1987/003222 WO1988004177A1 (en) 1986-12-09 1987-12-09 METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF NON-IgE-MEDIATED DISEASES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3751470D1 DE3751470D1 (de) 1995-09-21
DE3751470T2 true DE3751470T2 (de) 1996-04-04

Family

ID=25473943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3751470T Expired - Fee Related DE3751470T2 (de) 1986-12-09 1987-12-09 Pentigetide zur Behandlung von nicht-IgE-vermittelten entzündlichen Erkrankungen.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4816449A (de)
EP (1) EP0335901B1 (de)
JP (2) JPH02501066A (de)
AT (1) ATE126441T1 (de)
AU (2) AU612341B2 (de)
DE (1) DE3751470T2 (de)
DK (2) DK442788A (de)
WO (2) WO1988004177A1 (de)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5468730A (en) * 1984-08-09 1995-11-21 Dura Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of non-IgE-mediated diseases
US5061692A (en) * 1984-08-09 1991-10-29 Immunetech Pharmaceuticals Methods and compositions for the treatment of non-IgE-mediated diseases
GB8905606D0 (en) * 1989-03-11 1989-04-26 Scras Peptides
DK122489D0 (da) * 1989-03-14 1989-03-14 Carlsberg Biotechnology Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen
US5252464A (en) * 1989-03-14 1993-10-12 Carlsberg Biotechnology Ltd. A/S Process for producing pentapeptides and intermediates for use in the synthesis
US5061786A (en) * 1989-05-25 1991-10-29 Genentech, Inc. Biologically active polypeptides based on transforming growth factor-β
US5268455A (en) * 1989-05-25 1993-12-07 Genentech, Inc. Process for making biologically active polypeptides based on transforming growth factor-βsequences
US5100378A (en) * 1989-06-09 1992-03-31 Neorx Corporation Enhancement of target cell localization of lymphoid cells
US5028593A (en) * 1989-08-15 1991-07-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Tuftsin analogs
US5118669A (en) * 1989-09-20 1992-06-02 Hitachi Chemical Co., Ltd. Peptides and intermediates therefor useful as antiallergic agents, vasodilators and immunoregulators
US5223487A (en) * 1989-09-30 1993-06-29 Hitachi Chemical Co., Ltd. Peptides as antiallergic agents
US5776892A (en) * 1990-12-21 1998-07-07 Curative Health Services, Inc. Anti-inflammatory peptides
US5681555A (en) * 1991-04-22 1997-10-28 Gleich; Gerald J. Method for the treatment of bronchial asthma by parenteral administration of anionic polymers
US5250293A (en) * 1991-04-22 1993-10-05 Gleich Gerald J Method for the treatment of hypersensitivity diseases by administration of anionic polymers
US5498410A (en) * 1991-04-22 1996-03-12 Gleich; Gerald J. Method for the treatment of eosinophil-associated conditions with anionic polymers
DK0510912T3 (da) * 1991-04-24 1998-02-09 Morinaga Milk Industry Co Ltd Antimikrobielt peptid og antimikrobielt middel
GB9211668D0 (en) * 1992-06-02 1992-07-15 Nycomed Bioreg As Peptide compounds
US6177405B1 (en) * 1992-07-22 2001-01-23 Kenji Nishioka Cyclic analogs of tuftsin
DE4237456A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
US5705481A (en) * 1992-11-06 1998-01-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Cyclopeptides
IL108031A0 (en) * 1992-12-22 1994-04-12 Procter & Gamble Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE276272T1 (de) * 1993-06-18 2004-10-15 Curative Tech Inc Entzündungshemmende peptide
GB9320897D0 (en) * 1993-10-11 1993-12-01 Peptide Therapeutics Ltd Compounds useful in anti-allergy treatment
US7404967B2 (en) * 1994-12-21 2008-07-29 Cosmederm, Inc. Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation
US6139850A (en) * 1994-12-21 2000-10-31 Cosmederm Technologies Formulations and methods for reducing skin irritation
GB9509957D0 (en) * 1995-05-17 1995-07-12 Khalil Nasreen Post-translational activation of tgf-›1 involving the tsp-1 receptor cd36
US20030202980A1 (en) * 1995-12-29 2003-10-30 Caplan Michael J. Methods and reagents for decreasing clinical reaction to allergy
CA2318156A1 (en) 1998-01-20 1999-07-22 Myriad Genetics, Inc. Mmsc1 - an mmac1 interacting protein
EP1051494B1 (de) * 1998-01-31 2009-04-29 The University of Arkansas Verfahren und reagenzien zur verminderung der klinischen reaktion zur allergie
US7879977B2 (en) 1998-01-31 2011-02-01 University Of Arkansas Methods and reagents for decreasing clinical reaction to allergy
US6767890B1 (en) * 1998-11-18 2004-07-27 Coastside Bio Resources Peptides having anti-cancer and anti-inflammatory activity
US20030130185A1 (en) * 2000-09-29 2003-07-10 David Bar-Or Metal-binding compounds and uses therefor
US20030158111A1 (en) * 1999-10-01 2003-08-21 David Bar-Or Methods and products for oral care
US7592304B2 (en) 1999-10-01 2009-09-22 Dmi Life Sciences, Inc. Metal-binding compounds and uses therefor
US7632803B2 (en) * 1999-10-01 2009-12-15 Dmi Life Sciences, Inc. Metal-binding compounds and uses therefor
US20050063994A1 (en) * 2000-04-06 2005-03-24 Caplan Michael J. Methods and reagents for decreasing clinical reaction to allergy
US8246945B2 (en) * 2000-04-06 2012-08-21 University Of Arkansas Methods and reagents for decreasing clinical reaction to allergy
US8153414B2 (en) * 2000-04-06 2012-04-10 Allertein Therapeutics, Llc Microbial delivery system
US6908899B2 (en) * 2001-08-17 2005-06-21 U.S. Dept. Of Veterans Affairs Pro-inflammatory fibrinopeptide
US6835536B2 (en) 2001-08-21 2004-12-28 Micrologix Biotech Inc. Antimicrobial cationic peptides and formulations thereof
JP4511173B2 (ja) 2001-08-24 2010-07-28 マイジェニックス インコーポレイテッド 抗菌性および抗炎症性ペプチド
US8129504B2 (en) 2001-08-30 2012-03-06 Biorexis Technology, Inc. Oral delivery of modified transferrin fusion proteins
US20070031440A1 (en) * 2001-08-30 2007-02-08 Prior Christopher P Modified transferin-antibody fusion proteins
US20030226155A1 (en) * 2001-08-30 2003-12-04 Biorexis Pharmaceutical Corporation Modified transferrin-antibody fusion proteins
US7176278B2 (en) * 2001-08-30 2007-02-13 Biorexis Technology, Inc. Modified transferrin fusion proteins
BR0212256A (pt) * 2001-08-30 2004-08-31 Biorexis Pharmaceutical Corp Proteìnas de fusão de transferrina modificadas
EP1545595B1 (de) * 2002-08-30 2010-07-07 Biorexis Pharmaceutical Corporation Modifizierte transferrin-fusionsproteine mit doppelten transferrin-amino- oder carboxy-terminalen domänen
US20060105387A1 (en) * 2002-08-30 2006-05-18 Prior Christopher P Transferrin fusion proteins libraries
DE60328909D1 (de) * 2002-11-20 2009-10-01 Arriva Prometic Inc Zusammensetzung zur behandlung von ichthyosis unter verwendung von antitrypsin
US20070060512A1 (en) * 2003-03-04 2007-03-15 Homayoun Sadeghi Dipeptidyl-peptidase protected protein
CN1784212A (zh) * 2003-05-07 2006-06-07 Dmi生物科学公司 口腔护理方法和产品
US20060205037A1 (en) * 2003-08-28 2006-09-14 Homayoun Sadeghi Modified transferrin fusion proteins
US20070275871A1 (en) * 2003-08-28 2007-11-29 Biorexis Technology, Inc. Epo Mimetic Peptides and Fusion Proteins
CA2538352A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Dmi Biosciences Inc. Methods and products which utilize n-acyl-l-aspartic acid
EP1568707A1 (de) * 2004-02-26 2005-08-31 Puleva Biotech, S.A. Blutdrucksenkenden Peptiden aus Kaseinhydrolysaten
ES2371495T3 (es) * 2006-07-24 2012-01-03 Biorexis Pharmaceutical Corporation Proteínas de fusión de exendina.
WO2009111625A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Peptide inhibition of lung epithelial apoptosis and pulmonary fibrosis
CN110201144B (zh) 2013-03-15 2024-01-02 得克萨斯州大学***董事会 用Nutlin-3a和肽抑制肺纤维化
KR101632948B1 (ko) * 2014-05-13 2016-06-27 (주)케어젠 항염증, 골 형성 및 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR20210084453A (ko) 2018-09-10 2021-07-07 렁 세라퓨틱스, 인크. Cav-1 단백질의 변형된 펩타이드 단편 및 섬유증의 치료에 있어서 이의 용도
EP3946643A1 (de) 2019-03-26 2022-02-09 International Flavors & Fragrances Inc. Verwendung von polylysindendrimeren in der vorbeugung und behandlung von zu akne neigender haut und aknehaut

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065808A (en) * 1975-01-25 1977-12-27 U.S. Philips Corporation Network computer system
US4171299A (en) * 1975-04-04 1979-10-16 The Regents Of The University Of California Polypeptide agents for blocking the human allergic response
DE2602443A1 (de) * 1975-04-04 1976-10-21 Univ California Biologisch aktive polypeptide
US4392997A (en) * 1981-07-06 1983-07-12 Northwestern University Antigenic peptide compounds
US4814973A (en) * 1983-05-31 1989-03-21 Hillis W Daniel Parallel processor
US4579840A (en) * 1983-08-12 1986-04-01 Immunetech Pharmaceuticals Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin Fc receptors
US4683292A (en) * 1983-08-12 1987-07-28 Immunetech, Inc. Immunotherapeutic polypeptide agents which bind to lymphocyte immunoglobulin FC receptors
US4686282A (en) * 1983-08-12 1987-08-11 Immunetech, Inc. Immunotherapeutic polypeptide agents which block immune complex binding to immunoglobulin Fc receptors
JPH07120275B2 (ja) * 1983-12-28 1995-12-20 株式会社日立製作所 シミューションプログラム生成方法
US4692511A (en) * 1984-07-03 1987-09-08 Immunetech Pharmaceuticals Peptide antagonists for the C5a anaphylatoxin
ZA846192B (en) * 1984-08-09 1986-03-26 Merck Patent Gmbh Immunotherapeutic polypeptide agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE3751470D1 (de) 1995-09-21
JPH02501066A (ja) 1990-04-12
WO1988004178A1 (en) 1988-06-16
DK442688D0 (da) 1988-08-08
DK442788A (da) 1988-10-07
EP0335901B1 (de) 1995-08-16
WO1988004177A1 (en) 1988-06-16
DK442688A (da) 1988-10-07
AU1049788A (en) 1988-06-30
EP0335901A4 (en) 1990-11-28
JPH02501573A (ja) 1990-05-31
EP0335901A1 (de) 1989-10-11
US4816449A (en) 1989-03-28
AU1056788A (en) 1988-06-30
AU612341B2 (en) 1991-07-11
DK442788D0 (da) 1988-08-08
ATE126441T1 (de) 1995-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3751470T2 (de) Pentigetide zur Behandlung von nicht-IgE-vermittelten entzündlichen Erkrankungen.
DE69501817T2 (de) Verfahren zur behandlung von parasitären infektionen unter verwendung von ige-antagonisten
DE69724970T2 (de) Verfahren zur behandlung von hypersensitivität typ i unter verwendung von monophosphoryl-lipid a
DE69010162T2 (de) Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündung.
US9993512B2 (en) Use of escin
DE112011102362T5 (de) Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen
DE69725345T2 (de) Verwendung von 5-ht4 antagonisten zur überwindung der gastrointestinalen beschädigung, die durch inhibitoren der serotonin-wiederaufnahme hervorgerufen werden
DE2747379A1 (de) P-amino-phenyl-n-acetyl-muramyl-l- alanyl-d-isoglutamin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE112011102350T5 (de) Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems
EP0346501B1 (de) Arzneimittelzubereitung zur behandlung des immunmangels
DE69613168T3 (de) Verwendung eines CGRP-Antagonisten zur Behandlung von Lichen und Pruritus und erhaltene Zusammensetzung
KR100533399B1 (ko) 경구투여용제제
US5110795A (en) Methods and compositions for the treatment of inflammatory bowel diseases and conditions
DE69115745T2 (de) Verwendung von Steroidderivaten zur Behandlung der Endometriose
DE68906066T2 (de) Peptid und dessen salze und antiallergische peptidmittel, welche diese peptide enthalten.
DE69021024T2 (de) Pharmakologisch aktive Substanz BPC, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Khamroev et al. Study Of The General Pharmacological Properties Of A New Antiarrhythmic N-Deacetyllappaconitine With Oral Administration
DE69115528T2 (de) Neue pharmazeutische Verwendungen von Forskolin-Derivaten
DE69416983T2 (de) Zederpollen-Proteine und ihre Verwendung
DE69123580T2 (de) Verwendung von antagonisten des plättchen-aktivierenden faktors bei pruritus
US5061692A (en) Methods and compositions for the treatment of non-IgE-mediated diseases
US4550099A (en) Peptides with nerve-regenerating properties
US5468730A (en) Methods for the treatment of non-IgE-mediated diseases
US5912233A (en) Methods and peptides for the treatment of non-IgE-mediated diseases
DE2710455A1 (de) 2-(2-acetamido-2-desoxy-3-0-glucopyranosyl)-d-propionyl-l-alanyl-d-glutaminsaeure-(alpha-methylamid), verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee