DE2747379A1 - P-amino-phenyl-n-acetyl-muramyl-l- alanyl-d-isoglutamin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel - Google Patents
P-amino-phenyl-n-acetyl-muramyl-l- alanyl-d-isoglutamin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittelInfo
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Description
s. Dr. K.Fincke
Patentanwälte Dipl.-ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys.
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
Dr.-Ing.H.Liska
-3-
< MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
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Casö::PL-O578 77 B
AGENCE NATIONALE DE VALORISATION DE LA RECHERCHE
(ANVAR)
13, rue Madeleine Michelis
92522 Neuilly sur Seine/Frankreich
92522 Neuilly sur Seine/Frankreich
p-Amino-phenyl-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin,
Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel.
809817/0907
Die Erfindung betrifft eine neue wasserlösliche Verbindung, die als immunologisches Adjuvans wirkt und die Immunreaktionen
eines damit behandelten Organismus stimuliert. Sie betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung
sowie diese Substanz als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäße Adjuvansverbindung ist 2-(p-Amino-phenyl-2-acetamido-2-desoxy-3-0-D-glucopyranosyl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin
und insbesondere diese Verbindung in Form des ß-Glucosids, die der folgenden Formel
:h 6h
0 - C6H4NH2
Y ' N (A)
CH3 - CH - CO - NH - CH - CO - NH - CH - CONH.
CH3 (CH2)2
COOH
entspricht.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird im folgenden abgekürzt als
p-Amino-phenyl-Mur-NAc-L-Ala-D-iso-Gln bezeichnet.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung A bildet man
in einer ersten Stufe das Peptidfragment L-Alanin-D-isoglutamin
und das Fragment mit der abgekürzten Bezeichnung p-Amino-phenyl-Mur-NAc, wobei die funktioneilen Gruppen, die nicht reagieren
sollen, zuvor geschützt werden, worauf man in einer zweiten Stufe diese beiden Fragmente kuppelt. Anschließend bewirkt man eine
katalytische Reduktion der Nitrogruppe zu der Aminogruppe, wobei
gleichzeitig sämtliche Schutzgruppen durch Hydrolyse abgespalten werden.
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Es ist ferner möglich, die Verbindung A dadurch zu synthetisieren,
daß man eine getrennte Kupplung eines p-Amino-phenyl-Mur-NAc-derivats
mit einem Derivat von L-Alanin bewirkt und dann das dabei gebildete Produkt mit einem entsprechenden geeigneten
Derivat von D-Isoglutamin kuppelt, wozu man Verfahren
anwendet, die für Peptidsynthesen üblich sind.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die die genannte Verbindung A enthalten und die insbesondere dazu dienen, die
Wirkung von schwachen immunogenen Mitteln zu steigern. Insbesondere
betrifft die Erfindung Arzneimittel, die die genannte Verbindung enthalten und dazu geeignet sind, Menschen und warmblütige
Tiere gegen Bakterieninfektionen, Vireninfektionen und Parasiteninfektionen und gegen verschiedene Gewebeantigene
normalen oder pathologischen Ursprungs zu schützen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in unterschiedlicher
Weise verabreicht werden, wird jedoch vorzugsweise injiziert oder lokal mit Hilfe der Impflanzette verabreicht. Hierzu verwendet
man vorzugsweise Arzneimittelzubereitungen, die aus Emulsionen von wirksamen Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindung
in einem pharmazeutisch geeigneten Medium bestehen. Man verwendet insbesondere Medien, die eine ölige Phase enthalten
und insbesondere Wasser-in-Öl-Emulsionen. Zur Herstellung dieser Emulsionen kann man Paraffinöle oder analoge Öle verwenden;
vorzugsweise verwendet man jedoch für den Stoffwechsel vertragliche pflanzliche öle, wie sie in der französischen Patentanmeldung
Nr. 75 04 003 beschrieben sind, oder irgendwelche anderen Zubereitungen auf der Grundlage von pflanzlichen ölen,
die ähnliche Ergebnisse ermöglichen.
Das erfindungsgemäße Produkt besitzt die Eigenheit, bei der Verabreichung
nicht pyrogen zu sein. Diese Eigenschaft, die die Verbindung von gewissen anderen bekannten Verbindungen unterscheidet,
ermöglicht insbesondere die Verabreichung dieser Substanz auf intravenösem Wege, ohne daß das Risiko eines hyperthermy-
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sehen Schocks bei dem Patienten besteht.
Die als Adjuvans geeignete erfindungsgemäße Verbindung kann
auch in gefriergetrockneter Form aufbewahrt werden und unmittelbar vor der Verabreichung in eine geeignete Verabreichungsform
gebracht werden, beispielsweise in die Form einer Emulsion.
Eine vorteilhafte pharmazeutische Zubereitung umfaßt Einheitsdosierungen von etwa 25 bis 1OO mg des erfindungsgmäßen Adjuvans,
wobei diese Arzneimittelpräparate vorzugsweise etwa 50 mg des Wirkstoffs enthalten.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen, die eine Kombination aus p-Amino-phenyl-Mur-NAc-L-Ala-D-iso-Gln und
einem immunogenen Mittel, insbesondere einem schwachen impfenden Antigen umfassen.
Neben seiner Eignung als Adjuvans in Impfstoffen ist die erfindungsgemäße
Verbindung A als Laboratoriumsreagenz von Bedeutung. So kann man sie insbesondere als Verstärkungsmittel für
Immunreaktionen und insbesondere dann, wenn die Immunogenität der Antigene gering ist, oder als Antagonisten für eine eventuelle
immunosuppressive Wirkung von Verbindungen, die bei üblicherweise untersuchten biologischen Tests als Immunosuppressoren
wirken, verwenden.
Die Erfindung sei im folgenden anhand eines Beispiels, das die
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erläutert, sowie
anhand von Versuchen beschrieben, die die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindung erkennen lassen.
1. Synthese von 2-(p-Amino-phenyl-2-acetamido-2-desoxy-3-0-ß-D-glucopyranosyl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin
a) p-Nitrophenyl-2-acetamido-4,ö-O-benzyliden-3-0-(D-1-carboxy-
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-JtT-
äthyl)-2-desoxy-ß-D-glucopyranosid (I)
Zu einer Lösung von 1,72 g (4 mMol) p-Nitrophenyl-2-acetami
do-4,6-0-benzyliden-2-desoxy-ß-D-glucopyranosid, das man
nach der von R.W. Jeanloz, E. Walker und P. Sinay in Carbohydr. Res. 6 (1968) 184 beschriebenen Methode hergestellt
hat, in 1 1 wasserfreiem Dioxan gibt man bei 68°C 1,36 g (28 mMol) einer 50 %-igen Suspension von Natriumhydrid
in Öl. Nach dem Rühren während 15 Minuten gibt man 6,8 ml (90 mMol) Chlorpropionsäure zu. Man rührt die Reaktionsmischung
während 2 Stunden bei 68°C. Nach der erneuten Zugabe der Natriumhydridsuspension (18 g, 375 mMol) und
10-minütigem Rühren erhitzt man die Reaktionsmischung unter Rühren während etwa 14 Stunden auf 5O°C.
Man zerstört das überschüssige Natriumhydrid bei O0C durch
Zugabe von 1OO ml Wasser. Es bilden sich zwei Phasen. Die überstehende Phase wird abgetrennt, abfiltriert und eingeengt.
Den erhaltenen Rückstand löst man in 2OO ml Wasser. Diese wäßrige Phase extrahiert man dann viermal mit 1OO ml
Chloroform, filtriert und säuert mit 2,5n Chlorwasserstoffsäure bei O0C an (pH-Wert = 3). Es bildet sich ein Niederschlag,
den man mit 500 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat verdampft man das Chloroform.
Den erhaltenen Rückstand löst man in 50 ml warmem Methanol und fällt das Produkt durch Zugabe von Wasser aus. Man erhält
in dieser Weise 1 g der gewünschten Verbindung, was einer Ausbeute von 5O % entspricht. F. 22O bis 222°C,
= +8° (Dimethylformamid).
Analyse: c 24H26°lON2 (5O2'48)
| 57, | C | 5, | H | 5, | N | X | |
| berechnet: | 57, | 37 | 6, | 22 | 5, | 57 | X |
| gefunden: | 01 | 02 | 0 | ||||
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— χ7 —
b) Benzylester von 2-(p-Nitrophenyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-3-0-ß-D-glucopyranosyl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin
(II)
Man behandelt 408 mg (1 mMol) des Benzylesters von Boc-L-Alanyl-D-isoglutamin
(wobei Boc für die tert·-Butyloxycarbonylgruppe steht), den man nach der von P. Lefrancier
und E. Bricas in Bull. Soc. Chim. Biol. 49 (1967) 1257 beschriebenen
Methode hergestellt hat, mit 3 ml einer In Chlorwasserstoff
säure in Eisessig. Nach 30 Minuten engt man die Reaktionsmischung zur Trockne ein und trocknet.
Das erhaltene Öl nimmt man mit 10 ml Dimethylformamid auf, das 0,11 ml (1 mMol) N-Methylmorpholin enthält. Dann gibt
man bei -15 C eine zuvor bei der gleichen Temperatur hergestellte Lösung von 502 mg (1 mMol) der in Stufe a) erhaltenen
Verbindung (I), 0,11 ml (1 mMol) N-Methylmorpholin und 0,13 ml (1 mMol) Chlorameisensäureisobutylester zu.
Man rührt die Reaktionsmischung während 4 Stunden bei -15°C und gibt dann bei O0C 1,7 ml einer 2,5m Kaliumbicarbonatlösung
zu. Nach 3O Minuten fällt man das Produkt durch Zugabe von destilliertem Wasser aus, filtriert ab, wäscht mit Wasser
und trocknet. In dieser Weise erhält man 554 mg (Ausbeute = 87 %) des gewünschten Produkts, das homogen ist und
ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden kann.
c) 2-(p-Amino-phenyl-2-acetamido-2-desoxy-3-0-ß-D-glucopyranosyl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin
(III)
Man hydriert 55Ο mg (0,7 mMol) der in Stufe b) erhaltenen Verbindung (II) in Lösung in 15o ml Eisessig während
46 Stunden in Gegenwart von 550 mg 5 X Palladium-auf-Kohlenstoff.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Einengen zur Trockne fällt man das Produkt aus einer Methanol/-
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Aceton/Äther-Mischung aus. Man erhält 350 mg des Produkts, was einer Ausbeute von 86 % entspricht.
Man Chromatographiert eine Fraktion von 18O mg des Produkts
über einer Kolonne (22 χ 1,7 cm), die mit einem handelsüblichen
Ionenaustauscherharz in der Acetatform (AGlX 2, der Firma Biorad) beschickt ist, das mit einer 0,002n Essigsäurelösung
äquilibriert worden ist. Man eluiert das Produkt mit einer O,O2n Essigsäurelösung. Die interessanten Fraktionen
werden vereinigt und eingeengt, worauf das Produkt in der oben beschriebenen Weise aus einer Methano1/Aceton/Äther-
Mischung ausgefällt wird. Man erhält 98 mg (Ausbeute = 55 %)
des gewünschten Endprodukts, das einen Drehwert von /<k7d =
+32,7° (absolutes Methanol) besitzt.
Analyse: c 25H37°nN5 (583,62)
2. Pharmakologische Eigenschaften
Adjuvanswirkung in Gegenwart einer ölphase.
Bei dieser Untersuchung verfolgt man die Zunahme des Gehalts eines Antikörpers, der für ein gegebenes Antigen spezifisch
ist, wenn man das letztere in Gegenwart oder in Abwesenheit der erfindungsgemäßen Adjuvansverbindung in einer Wasser-in-Öl-Emulsion
injiziert.
Die Untersuchungen erfolgen an weiblichen Meerschweinchen (Hartley) mit einem Gewicht von 350 g. Die Verabreichung
erfolgt intradermal in das Sohlenkissen jeder Hinterpfote. Man formuliert 0,5 mg Ovalbumin (den Antigenbestandteil) in
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| 51 | C % | 6 | H % | N | % | |
| berechnet: | 51 | ,45 | 6 | ,39 | 12, | OO |
| gefunden: | ,51 | ,54 | 11, | 52 | ||
-jr -
O, 1 ml einer Emulsion einer isotonischen Salzlösung in
einer Ölphase, die entweder das unvollständige Freund'sehe
Adjuvans (FIA) oder das vollständige Freund'sehe Adjuvans
(FCA) umfaßt, weichletzteres aus dem unvollständigen Freund'-sehen
Adjuvans besteht, das mit 0,1 mg ganzen Zellen von Mycobacterium smegmatis versetzt worden ist. Die erfindungsgemäße
Verbindung wird Ln einer Menge von O,1 mg in die
Emulsion eingebracht, die das unvollständige Freund'sehe
Adjuvans enthält.
18 Tage nach dieser Immunisierung untersucht man eventuelle verzögerte Hypersensibilitätsreaktionen gegenüber dem
Antigen, indem man auf intradermalem Wege 0,005 mg Ovalbumin in die Bauchseite der Tiere injiziert, wonach man nach 48
Stunden die Reaktion an der- Injektionsstelle beobachtet. Man
mißt dabei den Durchmesser (in mm) der in dieser Weise verursachten Reaktion.
21 Tage nach der Injektion werden die Tiere getötet. Man entnimmt
das Serum und bestimmt den Gehalt an für Ovalbumin spezifischen Antikörpern durch Ausfällen eines Antikörper/Antigen-Komplexes
in der Äquivalenzzone. Die in dem Niederschlag vorhandene Menge Proteinstickstoff wird nach der Methode von
Folin bestimmt. Die Mittelwerte der Antikörpergehalte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt. Diese Werte
entsprechend der Menge (in .ug) des mit dem Antigen ausfällbaren Stickstoffs pro ml des Serums. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
Zusamnensetzung der das Antigen enthaltenden Bnulsion
FIA FCA
FIA+p-Amino-phenyl-Mur-NAc-L-Ala-D-iso-Gln
(lOOAig)
Serumantikörper lug/ml)
<500 2000 3500
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Durchmesser der Ifeutreaktion (nm)
9 + 2,7 19,5 + 4,5
Die obigen Ergebnisse lassen erkennen,daß das in Form einer
Ölemulsion verabreichte p-Amino-phenyl-Mur-NAc-L-Ala-D-iso-GIn
eine deutliche Zunahme des Antikörpergehalts für das verabreichende Antigen begünstigt und gegenüber dem gleichen Anti
gen eine verzögerte Hypersensibilitätsreaktion verursacht.
Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde durch
intravenöse Injektion an ausgewachsenen Mäusen mit einem Alter von 2 Monaten untersucht. Durch progressive Steigerung der ver
10- abreichten Dosierungen zeigt sich, daß die Letaldosis (DL 5o^'
d. h. die Dosis, bei der die Mortalität der Tiere als Folge der Injektion 50 % beträgt, um eine Größenordnung größer ist
als die Dosis, bei der das erfindungsgemäße Derivat Adjuvanswirkungen
entfaltet.
Man untersucht die pyrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung
an Kaninchen nach der Methode, die in der französischen Pharmakopöe, 9. Auflage, 11-235, beschrieben ist.
Jede Untersuchung erfolgt an einer Gruppe von drei Kaninchen. Man verabreicht die Verbindung zunächst auf subcutanem Wege und
dann auf intravenösem Wege. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen, d. h. die Steigerung der Temperatur der behandelten Tiere,
sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Pyroqene Wirkung
Ve ra bre i chungsweg subcutan subcutan
intravenös
Dosis
0,500 mg/kg
0,100 mg/kg
1,0 mg/kg
0,100 mg/kg
1,0 mg/kg
Temperatursteigerung ( C) 0
0
0
0
0
0,2
0,4
0,1 0,1 0,6
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Die erfindungsgemäße Verbindung ist somit bei den Dosierungen,
bei denen sie ihre Adjuvanseigenschaften entfaltet, pyrogenfrei
Die Erfindung stellt somit pyrogenfreie Adjuvanszubereitungen zur Verfügung, die keine Toxizität besitzen und dazu verwendet
werden können, die Wirksamkeit von Impfstoffen bakteriellen oder viralen Ursprungs zu steigern, insbesondere wenn es sich
dabei um schwache Immunogene handelt.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann insbesondere dazu verwendet
werden, die Immunisierung des Wirtsorganismus (menschliche .. oder tierische Patienten) gegenüber Infektionen bakteriellen
oder viralen Ursprungs, gegen Antigene von Tumoren etc. zu begünstigen.
Die Verbindung ist besonders wirksam zur Herstellung von Seren, die Antikörper enthalten, die gegen diese Antigene
wirksam sind.
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Claims (10)
1. 2-(p-Amino-phenyl-^-acetamido-^-desoxy-S-O-D-glucopyranosyl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin,
das in Form des ß-Glucosids der folgenden Formel
J
(CH9)_
CH3
-CH-
(A)
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrophenyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-3-O-(D-I-carboxyäthyl)-2-desoxy-ß-D-glucopyranosid,
dessen Hydroxylgruppen über Carboxylgruppen geschützt sind, mit der zuvor bereiteten
Peptidkette L-Alanin-D-isoglutamin, deren Carboxylgruppe
ebenfalls geschützt ist, kuppelt und dann katalytisch die Nitrogruppe unter Abspaltung der Schutzgruppen zu der
Aminogruppe reduziert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Kupplung mit der Peptidkette L-Alanin-D-isoglutamin durch zwei aufeinanderfolgende Kupplungsvorgänge
ersetzt, wobei man zunächst die Kupplung mit L-Alanin bewirkt und dann die gebildete Verbindung mit D-Isoglutamin
kuppelt.
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4. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung von Anspruch 1 als Wirkstoff.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form einer injizierbaren
Emulsion vorliegt, die eine wirksame Dosis der Verbindung von Anspruch 1 enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form einer Wasser-in-Öl-Emulsion
vorliegt, die eine wirksame Dosis der Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
7. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Ölphase ein Öl enthält, das
im Stoffwechsel abgebaut wird.
8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß es die Verbindung von
Anspruch 1 in Kombination mit einem immunogenen Mittel enthält.
9. Impfstoff für humanmedizinische Zwecke, dadurch gekennzeichnet, daß er neben einem immunogenen
Mittel eine wirksame Dosis der Verbindung von Anspruch enthält.
10. Impfstoff für veterinärmedizinische Zwecke, dadurch gekennzeichnet , daß er neben einem immunogenen
Mittel eine wirksame Dosis der Verbindung nach Anspruch enthält.
809817/0907
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