DE2710455A1 - 2-(2-acetamido-2-desoxy-3-0-glucopyranosyl)-d-propionyl-l-alanyl-d-glutaminsaeure-(alpha-methylamid), verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel - Google Patents
2-(2-acetamido-2-desoxy-3-0-glucopyranosyl)-d-propionyl-l-alanyl-d-glutaminsaeure-(alpha-methylamid), verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittelInfo
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AGENCE NATIONALE DE VALORISATION DE LA RECHERCHE
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13, rue Madeleine Michelis 92522 Neuilly-Sur-Seine/Frankreich
2-(2-Acetamido-2-desoxy-3-0-D-glucopyranosyl)-D-propionyl-L-alanyl-D-glutaminsäure-(CC
-methylamid), Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-(2-Acetamido-2-desoxy-3-O-glucopyranosyl)-D-propionyl-L-alanyl-D-glutaminsäure-(Λ.-methylamid),
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie diese Substanz als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist in Wasser löslich und
kann als wirksames immunologisches Adjuvans dazu verwendet werden, in einem Organismus die Immunreaktionen zu stimulie-
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Bei dem erfindungsgemaßen Adjuvans handelt es sich um 2-(2-Acetamido-2-desoxy-3-0-D-glucopyranosyl)-D-propionyl-L-
alanyl-D-glutaminsäure-(Ot -methylamid) der Formel I
CH2OH
OH
NH - COCH3 (I)
NH - COCH3 (I)
-co-NH-CH-co-NH-CH- conhch,
CH3 (CH2)2
COOH
das im folgenden der Einfachheit halber abgekürzt als Mur-NAc-L-AIa-D-GIu(NHCH3)
bezeichnet wird.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die die genannte Verbindung enthalten und insbesondere dazu dienen, die Wirkung
der schwachen Immunogene zu verstärken. Insbesondere betrifft die Erfindung Arzneimittel, die die genannte Verbindung
enthalten und die dazu verwendet werden können, Menschen und Warmblüter gegen Bakterien-, Virus- und Parasiten-Infektionen
und gegen verschiedene Gewebeantigene normalen oder pathologischen Ursprungs zu immunisieren.
Ein besonderes Interesse an der erfindungsgemäßen Verbindung beruht auf der Tatsache, daß es nicht erforderlich ist, auf
besondere Verabreichungsmedien zurückzugreifen, von denen
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die Adjuvanswirkung abhängt, so daß die Bindemittel, Trägermaterialien
und/oder Hilfsstoffe, mit denen der Wirkstoff kombiniert wird, lediglich dazu verwendet werden, die Anwendung
des Produktes zu erleichtern. Insbesondere ist es nicht erforderlich, bei der Injektion des genannten Produktes eine
Zubereitung zu verwenden, die eine Ölphase aufweist.
Weiterhin kann das erfindungsgemäße Adjuvans auf oralem oder
parenteralem Wege, insbesondere durch Injektion oder mit Hilfe der Impflanzette, oder über die Schleimhäute verabreicht
werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere Arzneimittel, die Mur-NAc-L-Ala-D-Glu(NHCHt)
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff
enthalten. Die besonders bevorzugten Zubereitungen dieser Art umfassen injizierbare Lösungen, die eine wirksame Dosis
der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Zu diesem Zweck
verwendet man vorteilhafterweise sterile Lösungen in einer wäßrigen, vorzugsweise isotonischen Phase, wie in einer isotonischen
Salzlösung oder einer isotonischen Glucoselösung. Die Erfindung ist jedoch hierauf nicht beschränkt, so daß
man auch einfache Lösungen in destilliertem Wasser verwenden kann. Es ist ferner möglich, Injektionsmedien mit einer Ölphase
zu verwenden, insbesondere Wasser-in-Öl-Emulsionen. Diese Emulsionen erhält man insbesondere mit pflanzlichen
Ölen, die vom Stoffwechsel abgebaut werden können, wie sie beispielsweise in der französischen Patentschrift
(französische Patentanmeldung Nr. 75 O4OO3) beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in den verschiedenartigsten
Formen vorliegen, wobei man zu ihrer Herstellung Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe verwendet,
die für den angestrebten Verabreichungsweg geeignet sind. Beispielsweise verwendet man die Arzneimittel in Form
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von Cachets, Tabletten oder Gelkügelchen für die orale Verabreichung
und in Form von Aerosolen oder Gelen bei der Verabreichung über die Schleimhäute.
Das erfindungsgemäße Adjuvans kann auch in gefriergetrockneter
Form vorliegen, so daß man unmittelbar vor der Verwendung Lösungen bereiten kann, die man durch Injektion oder mit Hilfe
der Impflanzette verabreichen kann.
Eine pharmazeutische Zubereitung, die zur Herstellung von injizierbaren
Lösungen unmittelbar vor ihrer Verwendung geeignet ist, umfaßt eine Dosis von etwa 2 mg des erfindungsgemäßen Adjuvans
in gefriergetrocknetem Zustand und etwa 10 mg Lactose als Trägermaterial. Die Erfindung ist ferner auf Arzneimittel
gerichtet, die Mur-NAc-L-Ala-D-Glu (NHCH.,) zusammen mit einem
immunogenen Mittel enthalten, insbesondere zusammen mit einem schwachen impfenden Antigen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von MUr-NAc-L-AIa-D-GIu(NHCH3), das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man an ein geeignetes Derivat der N-Acetyl-muraminsäure die Peptidkette L-AIa-D-GIu(NHCH-) bindet, dessen reaktive
Gruppen, mit Ausnahme der umzusetzenden Aminogruppe, blockiert bzw. geschützt sind. Nach der Bindung legt man die geschützten
Gruppen wieder frei.
Weitere Einzelheiten, Vorteile und Gegenstände der Erfindung ergeben sich aus der weiteren Beschreibung, die insbesondere
ein Beispiel zur Herstellung des erfindungsgemäßen Produktes sowie Versuche umfaßt, anhand derer die pharmakologisehen Eigenschaften
dieses Produktes ersichtlich sind.
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Synthese von Mur-NAc-L-Ala-D-Glu (NHCH 3)
Diese Verbindung bereitet man mit Hilfe einer mehrstufigen Synthese. In der ersten Stufe synthetisiert man die Peptidkette,
worauf man in einer zweiten Stufe diese Kette an den Muramylrest bindet. Bei dieser Synthese sind die funktioneilen
Gruppen, die an der Reaktion nicht teilnehmen, durch Schutzgruppen oder Blockierungsgruppen geschützt, die anschließend
wieder abgespalten werden.
Die im folgenden angegebenen Abkürzungen besitzen die folgenden Bedeutungen:
Mur-NAc = 2-Acetamido-2-desoxy-3-0-(D-2-propionyl)-
D-glucopyranose
AIa = Alanin
GIu = Glutaminsäure
iso-Gln = Isoglutamin
4,6-O-bzi = 4,6-O-Benzyliden
ß-bzl = ß-Benzyl
BOC = tert.-Butyloxycarbony1
OBzI = Benzylester
OSu = Succinimidester
BzI = Benzyläther
Stufe A: BOC-D-GIu(NHCH3)-OBzI
Man löst 3,36 g (10 mMol) des /'-Benzylesters von BOC-D-GIu
(E. Schröder, E. Klieger, Justus Liebig's Ann. Chem. 673
(1964) 196) in 50 ml Tetrahydrofuran. Zu der auf -15°C abgekühlten Lösung gibt man unter Rühren 1,1 ml (10 mMol) N-Methylmorpholin
und 1,3 ml (10 mMol) Chlorameisensäureisobutylester. Nach IO Minuten bei etwa 00C leitet man einen Strom von trocke-
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nem Methylamin in die Suspension ein. Nach 60 Minuten verdünnt man die Reaktionsmischung mit Äthylacetat auf 150 ml, worauf
man die organische Phase mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert wäscht und anschließend über Magnesiumsulfat trocknet.
Nach dem Abfiltrieren engt man die Äthylacetatphase zur Trockne ein und fällt das Produkt mit Äther aus. Man erhält 2,8 g des
Produktes (Ausbeute = 80 %). Das Produkt besitzt folgende
physikalische Kenndaten:
F 124 bis 126°C
°5 = + 1,4° (absol. Methanol)
| C | X | 7 | H X | 7 | N % |
| 61, | 69 | 7 | ,48 | 8 | ,99 |
| 62 | ,6 | ,2 | |||
Analyse: ci8H26°5N2
berechnet:
gefunden:
gefunden:
Stufe B: Hydrochlorid von D-GIu(NHCH3)-OBzI (B)
Man behandelt 1,4 g (4 mMol) der in Stufe A erhaltenen Verbindung A während 30 Minuten mit 12 ml einer etwa 1 n-Chlorwasser
stoffsäurelösung in Essigsäure. Man engt die Reaktionsmischung
zur Trockne ein und erhält das Produkt in Form eines Öls. Es erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel
in einer n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser-Mischung (30/20/ 6/24, Vol./Vol.) als homogen.
BOC-L-AIa-D-Glu(NHCH3)-OBzI (C)
Man gibt 1 g (3,5 mMol) des Succinimidesters von BOC-AIa (G.W.
Anderson, J.E. Zimmerman, F.M. Callahan, J. Am. Chem.Soc. 86
(1964) 1839) zu einer auf O0C abgekühlten Lösung von 3,7 mMol
der in Stufe B erhaltenen Verbindung B und 0,4 ml (3,7 mMol) N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Nach dem Stehenlassen
über Nacht bei Raumtemperatur engt man die Reaktionsmischung
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_•_
AO
zur Trockne ein und nimmt mit 100 ml Äthylacetat auf. Man wäscht die organische Phase nacheinander mit einer 10 *-igen
Lösung von Zitronensäure in Wasser, mit einer 1 n-Natriumbicarbonatlösung
und dann bis zur Neutralität mit Wasser. Man trocknet die Äthylacetatphase während 30 Minuten über Magnesiumsulfat,
filtriert und engt zur Trockne ein. Man kristallisiert das Produkt aus einer Methanol/Petroläther-Mischung um.
Man erhält 1,04 g (Ausbeute =71 %) des Produktes, das die folgenden physikalischen Kenndaten besitzt:
F 145 bis 147°C
^ = + 6,4° (Eisessig)
| Analyse: C. ä |
J1H11OnN- (421,50) | H | 56 | O | 56 | N | 56 |
| C 56 | 7, | 41 | 22, | 77 | 9, | 97 | |
| berechnet: | 59,84 | 7, | 4 | 22, | 82 | 10, | 01 |
| gefunden: | 6Ο,2 | ||||||
Hydrochlorid von L-Ala-D-Glu(NHCH3)-OBzI (D)
Man behandelt 842 mg (2 mMol) der in Stufe C erhaltenen Verbindung
C während 30 Minuten mit 5 ml einer etwa 1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung
in Essigsäure. Man engt die Reaktionsmischung zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie
über einer mit Kieselgel (35 g) beschickten Säule (Chlorform/Methanol-Mischung, 5/5, Vol./Vol.). Man vereinigt die
erhaltenen reinen Fraktionen, engt sie ein und erhält 614 mg (Ausbeute = 86 %) des Produktes in Form eines Öls.
(ß-bzl-4,6-bzi)-Mur-NAc-L-Ala-D-Glu(NHCH3)-OBzI (E)
Man gibt 377 mg (0,8 mMol) (ß-bzl-4,6-bzi)-Mur-NAc zu einer Lösung von 0,86 Mol der in Stufe D erhaltenen Verbindung D und
O,l ml (0,86 mMol) N-Methylmorpholin in 10 ml Dimethylformamid.
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Man gibt 1O8 mg (0,8 mMol) Hydroxybenzotriazol und 165 mg
(0,8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur fällt man das Produkt und den gebildeten
Dicyclohexylharnstoff mit Wasser aus, filtriert ab und trocknet. In dieser Weise erhält man 767 mg eines Niederschlages,
was einer Ausbeute von 96 % entspricht.
Man reinigt 380 mg des Niederschlages über einer mit 30 g Kieselgel beschickten Säule. Man eluiert die Säule zunächst
mit Chloroform und dann mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (5/5, Vol./Vol.). Man vereinigt die reinen Fraktionen und engt
sie ein. In dieser Weise erhält man 250 mg des Produktes (Ausbeute = 80 %) mit den folgenden physikalischen Kenndaten:
Drehwert LCLJ-. = - 17 (Dimethylformamid)
Analyse: C41H50O11N4 °'75 H 2° (792,88)
| C | % | 6 | H % | 7 | N % |
| 62, | 46 | 6 | ,65 | 6 | ,1O |
| 62, | 7 | ,69 | ,92 | ||
berechnet:
gefunden:
gefunden:
MUr-NAc-L-AIa-D-GIu(NHCH3) (F)
Man hydriert 198,22 mg (0,25 mMol) der in Stufe E erhaltenen
Verbindung E in 15 ml Eisessig während 10 Stunden in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (Palladium auf Kohlenstoff). Nach
dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Einengen der Reaktionsmischung zur Trockne erhält man das Produkt durch Ausfällen aus
einer Äthanol/Aceton/Äther-Mischung. Man erhält 180 mg des Produktes
(Ausbeute = 85 %) mit folgenden physikalischen Kenndaten:
F 157 bis 161 0C
/CC/p5 = + 49° (Eisessig)
Das Produkt erweist sich als homogen bei der Chromatographie über mit Kieselgel beschichteten Platten unter Verwendung einer
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n-^Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser-Mischung (30/20/6/24,
Vol./Vol.) und einer n-Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung
(4/1/5, Vol./Vol. - obere Phase).
| Analyse: C30H^4 | O11N4 (506, | 52) | 6 | H % | N | % |
| C | % | 6 | ,76 | 11, | 06 | |
| berechnet: | 47 | ,42 | ,8 | 11, | O | |
| gefunden: | 47 | ,5 | ||||
Beispiel 2
Pharmakologische Eigenschaften von Mur-NAc-L-Ala-D-Glu (NHCH.,)
Die Unschädlichkeit oder genauer gesagt die Toxizität des erfindungsgemäßen
Produktes untersucht man durch intravenöse Injektion an Mäusen mit einem Alter von 2 Monaten. Durch progressive
Steigerung der verabreichten Dosierungen bestimmt man jene, bei der die Mortalität der Mäuse einer gleichen Gruppe 50 %
erreicht (DL^ ).
Es konnte gezeigt werden, daß die DLc0 des untersuchten Produktes
oberhalb 1 g/kg Körpergewicht der Tiere liegt, was einer Dosis entspricht, die wesentlich größer ist als die Dosis, bei
der das Produkt seine Adjuvanseigenschaften entfaltet.
Adjuvanswirkung in wäßriger Lösung
Bei den Untersuchungen, deren Ergebnisse im folgenden angegeben sind, wurde der Einfluß des erfindungsgemäßen Wirkstoffes auf
den Gehalt der Antialbumin-Antikörper unter den folgenden Bedingungen ermittelt.
Man verabreicht Gruppen von jeweils acht Mäusen des Stammes Swiss mit einem Alter von 2 Monaten durch subcutane Injektion
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O,5 mg des Antigens, das in Form von Rinderserumalbumin (BSA)
verabreicht wird, und O,1 mg der untersuchten Substanz in
einer isotonischen Salzlösung. Diese hohe Antigendosis führt, da sie an der Grenze der paralysierenden Dosis bezüglich der
Immunreaktion liegt, aufgrund dieser Tatsache bei den Kontrolltieren nur zu einer geringen oder keiner Reaktion auf das Antigen
und stellt daher ein strenges Kriterium zum Nachweis der Wirkung eines Adjuvans dar. 3O Tage später behandelt man die
Mäuse erneut mit 0,1 mg des gleichen Antigens.
Der Antikörpergehalt wird durch passive Hämagglutination bestimmt,
wozu man rote Blutkörperchen von Schafen verwendet, welche Blutkörperchen mit Formaldehyd behandelt, mit Antigen
bedeckt worden sind, das nach der von A.A. Hirata und M.W. Brandiss (J. Immunol. 100 (1968) 641 bis 648) beschriebenen Methode
untersucht worden ist. Die Probennahme erfolgt 14, 28, 34 und 36 Tage nach der ersten Injektion.
Zu Vergleichszwecken behandelt man die Mäuse statt mit Mur-NAc-L-AIa-D-GIu(NHCHo)
entweder mit Lipopolysacchariden (LPS) (die man mit der Wasser/Phenol-Methode aus S. enteritidis extrahiert
hat) oder mit dem Adjuvans, das unter der Bezeichnung "WSA" bekannt ist und von Adam und KoIl. (Infect. Immun. 7 (1973)
855 bis 861) beschrieben wurde. Die Kontrollmäuse werden nur mit dem Antigen behandelt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
| " ———.-_^___Antikörper titer | 14. Tag |
28. Tag |
34. Tag |
36. Tag |
| Kontrolle - BSA | 43 | O | <3 | <3 |
| BSA + LPS (100.ug) | <3 | 6 | 50 | 1310 |
| BSA + WSA (300.ug) | <3 | <3 | O | 6 |
| BSA + MUr-NAc-L-AIa-D-GIu(NHCH3) (100/ig) |
6 | 12 | 1600 | 1600 |
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Die Ergebnisse verdeutlichen, daß das in Form einer isotonischen Salzlösung verabreichte Produkt Mur-NAc-L-Ala-D-Glu-(NHCHO
einen starken Anstieg des Gehalts der gebildeten Antikörper verursacht, während unter den gleichen Bedingungen das
Produkt "WSA" praktisch inaktiv ist. Die mit Mur-NAc-L-Ala-D-GIu(NHCHt)
erzielten Reaktionen können ganz allgemein als vergleichbar mit jenen angesprochen werden, die man mit "LPS" erzielt,
wobei jedoch festzustellen ist, daß das erfindungsgemäße
Produkt im Gegensatz zu diesem vorbekannten Material frei ist von toxischen Wirkungen.
Adjuvanswirkung in Gegenwart einer Ölphase
Wie bei den oben genannten Untersuchungen verfolgt man das Ansteigen
des Antikörpergehalts, das durch die Injektion des Antigens und der erfindungsgemäßen Verbindung verursacht wird, wobei
in diesem Fall das injizierte Material eine Ölphase enthält, die das unvollständige Freund'sehe Adjuvans umfaßt (Wasser-in-Öl-Emulsion).
Für diese Untersuchungen verwendet man Meerschweinchen (Hartley) mit einem Gewicht von 350 g. Den Kontrolltieren verabreicht man
in jede Hinterpfote 0,1 ml einer Emulsion entweder des unvollständigen Freund'sehen Adjuvans (FIA) oder des vollständigen
Freund'sehen Adjuvans (FCA), die 500.ug Ovalbumin (Antigen)
enthält. Das untersuchte Produkt wird in einer Dosis von 100 ,ug in einer Emulsion des unvollständigen Freund'sehe Adjuvans verabreicht.
24 Tage nach der Injektion bestimmt man den Antikörpergehalt durch passive Hämagglutination (PHA), wie es oben angegeben ist,
und durch Ausfällen nach der Methode von Folin.
Die gleichen Meerschweinchen unterzieht man 18 Tage nach der Injektion einer Untersuchung zur Bestimmung der Hypersensibili-
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tat der Haut. Hierzu verabreicht man den Tieren intradermal
5 ,ug Ovalbumin. 48 Stunden nach dieser Injektion bestimmt man den Durchmesser und die Verhärtung der Injektionsstelle.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II an gegeben .
| Injektion | Antikb Ausfällung |
rpertiter Agglutination |
Hauttest (Durch messer in mm) |
| Ovalbumin + FIA | 45ΟΟ | 900 | 0, 0, 0, 0, 0, 0 |
| Ovalbumin + FCA | 2100 | 3600 | 12,13,12,14,11,19 |
| Ovalbumin + FIA + Mur-NAc-L-Ala- 0-GIu(NHCH3) |
5500 | 6100 | 8, 9, 14,15, 15, |
Aus den obigen Ergebnissen ist ersichtlich, daß das in Gegenwart einer Ölphäse verabreichte erfindungsgemäße Produkt Mur-NAc-L-AIa-D-GIu(NHCH.,)
in sehr starkem Maße das Ansteigen des Antikörpergehalts begünstigt und zu einer Verzögerung der Hypersensibilitätsreaktion
gegenüber dem gleichen Antigen führt.
Die Erfindung stellt somit Adjuvanspräparate zur Verfügung, die
frei sind von toxischen Nebenwirkungen und die dazu verwendet werden können, die Wirksamkeit von Impfstoffen bakteriellen oder
viralen Ursprungs zu verbessern, insbesondere jener Impfstoffe, die schwach immunogen sind.
Sie können insbesondere dazu verwendet werden, die Immunisierung des Organismus (menschliche oder tierische Patienten) gegenüber
Infektionen, die durch Bakterien oder Viren oder Tumorantigene etc.
verursacht werden, zu begünstigen. Sie sind ebenfalls geeignet zur Herstellung von Seren, die Antikörper enthalten, die bezüglich
dieser Antigene aktiv sind.
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Claims (13)
- Patentansprüche. l.y 2-(2-Acetamido-2-desoxy-3-0-D-glucopyranosyl)-D-pro- pionyl-L-alanyl-D-glutaminsäure-[QL -methylamid) der Formel ICH2OHHO Xl l/l OHNH - COCH3 (I)H^C - cfl - CO - NH - CH - CO - NH - CH - CONHCH3COOH
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man an ein geeignetes Derivat der N-Acetyl-muraminsäure die Peptidkette L-AIa-D-GIu(NHCH,) bindet, deren reaktive Gruppen mit Ausnahme der umzusetzenden Aminogruppe geschützt sind, und anschließend die geschützten Gruppen wieder freilegt.
- 3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es das Produkt nach Anspruch 1 enthält.
- 4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es eine injizierbare Lösung des Produktes nach Anspruch enthält.709837/0957Ki
- 5. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wäßrige, isotonische Salzlösung umfaßt, in der das Produkt nach Anspruch 1 gelöst ist.
- 6. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Wasser-Öl-Emulsion umfaßt, in der das Produkt nach Anspruch 1 gelöst ist.
- 7. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es neben dem Produkt nach Anspruch 1 Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe enthält, die seine Verabreichung auf oralem Wege oder über die Schleimhäute erleichtern.
- 8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es neben dem Produkt nach Anspruch 1 ein immunogenes Mittel enthält.
- 9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es das Produkt nach Anspruch 1 in gefriergetrockneter Form und gegebenenfalls zusammen mit einem immunogenen Mittel enthält.
- 10. Arzneimittel mit Adjuvanswirkung für die Immunitätsreaktion, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Dosis des Produktes nach Anspruch 1 enthält.
- 11. Impfstoff für die Humanmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß er neben einem immunogenen Mittel eine wirksame Dosis des Produktes nach Anspruch 1 enthält.
- 12. Impfstoff für die Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß er neben einem immunogenen Mittel eine wirksame Dosis des Produktes nach Anspruch 1 enthält.709837/0957
- 13. Pharmazeutisches Präparat zur Bereitung unmittelbar vor der Verwendung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Dosis von etwa 2 mg des gefriergetrockneten Produktes nach Anspruch 1 zusammen mit etwa 10 mg Lactose enthält.709837/0957
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| JPS52116414A (en) | 1977-09-29 |
| FR2343484B1 (de) | 1979-10-05 |
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