CH674845A5 - - Google Patents
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- CH674845A5 CH674845A5 CH4816/87A CH481687A CH674845A5 CH 674845 A5 CH674845 A5 CH 674845A5 CH 4816/87 A CH4816/87 A CH 4816/87A CH 481687 A CH481687 A CH 481687A CH 674845 A5 CH674845 A5 CH 674845A5
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Description
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CH 674 845 A5
Description
La présente invention concerne des dérivés de l'azaspirodécane ainsi que leurs sels, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
L'invention a pour objet des dérivés de l'azaspirodécane ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (l):
0
-fc CH p ~~\
n w CI)
X3 ^
R,-2pOR
H
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un radical alkoxy Ci-C3, nitro, amino ou méthylthio en position 4, 5 ou 6, R' représente soit un radical oxo, soit un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle (C1-C3) et dans ce cas le pointillé en position 2-3 représente une liaison carbone-carbone, n peut prendre la valeur 2, 3, 4 ou 5 et le pointillé du cycle pipéridyle représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone.
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkoxy C1-C3 désigne, par exemple, un radical propoxy ou éthoxy et, de préférence, un radical méthoxy; le terme radical alkyle C1-C3 désigne, par exemple, un radical isopropyle, propyle ou éthyle, et de préférence un radical méthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspar-tique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfonique, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluène sulfonique et arylcarboxyliques.
Parmi les produits, objets de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), n a la valeur 4.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule (I) le pointillé du cycle pipéridyle représente une liaison carbone-carbone et tout particulièrement: la 8-[4-[4-(5-méthoxy 1 H-indoI-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decane-7,9-dione ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels caractérisés en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II):
0
Cil)
0
dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un radical hydroxy et n a la signification déjà indiquée, avec un dérivé de l'indole de formule (III):
r_4TR- <ni)
f
H
dans laquelle R, R' et les pointillés ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule I que l'on isole et, si désiré, salifie.
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CH 674 845 A5
On opère de préférence en présence d'un agent de condensation basique minéral tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin, comme ceux de potassium ou de sodium, un hydroxyde alcalin comme la potasse ou la soude, ou un agent organique, tel que la pyridine, la triéthylamine ou un alcoolate alcalin comme l'éthy-late de sodium, lorsque X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.
On utilise plutôt un agent de condensation tel que la dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N'-carbonyldiimi-dazole lorsque X représente un radical hydroxy.
Les dérivés de formule (II) sont connus, notamment par les brevets français n° 2 362 628, 2 444 678, 2 460, 946, 2 421 899,2 444 679, 2 458 550, 2 470 128 et 2 477 415.
Les dérivés et de formule (III) sont également connus notamment par le brevet spécial du médicament n°6687M.
Ceux pour lesquels R' représente un radical oxo peuvent notamment être préparés par réaction de la 2-indolinone correspondante avec la 4-pipéridone dont l'amine est protégée par un groupement benzyle, en présence d'ammoniac, suivi d'une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium, pour obtenir le produit recherché. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale.
Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I) en faisant réagir, en proportion sensiblement stoéchiométri-ques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacoio-giques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anxiolytiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'azaspirodécane, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments.
L'invention a ainsi également pour objet, à titre de médicaments, des dérivés de l'azaspirodécane, tels que définis par la formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'azaspirodécane répondant à la formule (I) dans laquelle n a la valeur 4 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle le pointillé du cycle pipéridyle représente une liaison carbone-carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, la 8-[4-[4-(5-méthoxy 1 H-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétra-hydro 1 -pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments, selon l'invention, trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiété chronique, associée ou non à de l'insomnie ou à des troubles du comportement, de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément, lors des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple de 1 mg à 500 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 4 peut être administré à la dose quotidienne de 2 mg à 200 mg, par exemple pour le traitement de l'anxiété chronique, soit environ de 0,03 mg à 3 mg par kilogramme de poids corporel.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés répondent à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter.
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Exemple 1 :
la 8-r4-r4-(5-méthoxv 1 H-indol-3-vlì 1-pipéridinvll butvll 8-azaspiro f4.51 décane-7.9-dione et son chlorhydrate.
On porte pendant 20 heures au reflux sous agitation et atmosphère inerte 2,3 g de 5-méthoxy 3-[4-pi-péridinyl] 1H-indole 2,58 g de 8-[4-chlorobutyl 8-azaspiro [4,5] décane 7,9-dione, 2,12 g de carbonate de sodium et 150 mg d'ioduro de sodium dans 50 erri3 de butanone, ajoute à nouveau 1,29 g de la dione ci-dessus, continue le reflux pendant 6 heures, filtre, lave à l'acétone, amène à sec le filtrat, recristallise dans l'éthanol à 60% et obtient 3,4 g du produit attendu F=150°C.
Formation du chlorhydrate:
On dissout 6,4 g de base telle qu'obtenue ci-dessus dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2 cm3 d'acide chiorhydrique éthanolique 7,4 N, amène à sec, reprend à l'acétate d'éthyle, recristallise le précipité obtenu dans l'alcool éthylique absolu et obtient 5,78 g du produit attendu F=209°C.
Spectre UV (Ethanol)
infi 221 nm
El =625
8 = 30 500
max 276 nm
El = 121
e = 5900
max 298 nm
El = 99
s = 4800
max 308 nm
El =73
s = 3550
Exemple 2:
la 8-r4-f4-(1H-indol-3-vD 1.2.3.6-tétrahvdro 1-Pvridinvll butvll 8-azaspiro 14.51 décane-7.9-dione et son chlorhydrate.
En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais à partir de 3-(1,2,3,6-tétrahydro pyridine-4-yl) 1H-indole, on obtient le produit attendu.
Spectre UV du chlorhydrate dans l'éthanol dans l'éthanol/HCI 0,1 N
max 217 nm
El
= 688
max 217 nm
El
= 707
max-260 nm
El
= 337
max 261 nm
El
= 343
max 282 nm
El
= 234
max 282 nm
El
= 232
Exemple 3:
la 8-r4-r4-(5-chloro 1 H-indol-3-vn 1.2.3.6-tétrahvdro 1-pvridinvll butvll 8-azaspiro 1*4.51 décane-7.9-dione et son chlorhydrate.
En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais à partir de 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridine-4-yi) 1 H-indole, on obtient le produit attendu.
Base: spectre UV
dans l'éthanol
Ethanol/HCI 0,1 N
max 251 nm
El
CO
o
11
8 = 18500
infl 256 nm e] = 372
max 261 nm
El
= 401
8 = 18 200
max 262 nm e! = 409
s = 18 600
max 289 nm
El
= 130
8 = 5 900
max 288 nm e1 = 184
8 = 8350
4
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Chlorhydrate: spectre UV
dans l'éthanol Ethanol/HCi 0,1N
max 216 nm
El
= 583
8 =
28 600
max 217 nm
El
= 588
8 =
20 000
max 229 nm
El
= 565
e =
27700 •
max 229 nm
El
= 575
8 =
28200
max 253 nm
El
= 330
infl 256 nm
El
= 338
max 262 nm
El
= 360
£ =
17700
max 262 nm
E?
= 370
8 =
18100
max 288 nm
El
= 166
8 =
8100
max 286 nm
El
= 163
8 =
8000
max 295 nm
El
= 140
infl 295 nm
El
= 145
Exemple 4:
la 8-f4-f4-(5-méthoxv 1 H-indol-3-vl) 1.2.3.6-tétrahvdro l-pyridinvll butvll 8-azaspiro f4.51 décane-7.9-dione.
En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais à partir de 5-méthoxy 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridine-4-yl) 1 H-indole, on obtient le produit attendu F=200°C.
Exemple 5:
la 8-F4-F4-(2.3-dihvdro 2-oxo 1 H-indol-3-vh pipéridine 1-vll butvll 8-azaspiro F4.51 décane-7.9-dione.
En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais à partir de 3-(pipéridine-4-yl) 2,3-dihydro 2-oxo 1 H-indole dans la méthylisobutylcétone, 4 heures à reflux, on obtient le produit attendu F=175°C.
Exemple 6:
la 8-F4-F4-(4-méthoxv 1H-indol-3-vh 1.2.3.6-tétrahvdro l-pyridinvll butvll 8-azaspiro F4.51 décane-7.9-dione.
En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais à partir de 4-méthoxy 3-(1,2,3,6-tétrahydro pyridine-4-yl) 1 H-indole et en utilisant comme agent de condensation le carbonate de potassium et comme solvant le chlorobenzène, on obtient le produit attendu F=153°C.
Exemple 7:
la 8-f4-F4-(6-méthoxv 2-méthvl 1 H-indol-3-vh pipéridine 1-vll butvll 8-azaspiro F4.51 décane-7.9-dione.
En opérant comme indiqué à l'exemple 6, mais à partir de chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridine-4-yl) 1 H-indole, on obtient le produit attendu F=75°C.
Préparation de la (pipéridyl-4) 3-indoline 2-one
Stade A: fbenzvl 1 -pipéridylène-4] 3-indoline 2-one
On fait barboter pendant 1 heure de l'ammoniac dans une solution de 50 g de 2-indoiinone et 73 g de N-benzyl 4-pipéridone dans 1050 cm3 d'éthanol en maintenant la température à 25-30°C, porte à 80°C pour distiller 700 cm3 d'éthanol, refroidit à 20°C, ajoute lentement sous agitation 300 cm3 d'eau, essore, lave, sèche et obtient 100,5 g de produit attendu F=220°C.
Stade B: (pipéridyl-4) 3-indoline 2-one
On hydrogène 50 g du produit ci-dessus dans 500 cm3 de méthanol en présence de 5 g de charbon pal-ladié à 10% pendant 16 heures, filtre, amène à sec, cristallise dans le benzène et obtient 21,3 g de produit attendu F=160°C.
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Exemple 8:
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- 8-[4-[4-(5-méthoxy 1 H-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro 1 -pyridinyl] 50 mg butyl] 8-azaspiro 14,5] décane-7,9-dione
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg
(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Exemple 9:
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- Chlorhydrate de la 8-[4-[4-(1H-indoi-3-yi) 1,2,3,6-tétrahydro 100 mg 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg
(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
1Ì Test de l'escalier Technique
L'appareil et le protocole utilisés ont été décrits par THIEBOT et coll. (Psychopharmacologia (Berlin) 1973,31,77).
L'expérimentation est réalisée sur des lots de 15 rats naïfs. Les animaux sont déposés individuellement dans l'enceinte 1/2 h à 1 h après l'administration intrapéritonéale ou orale du composé étudié. Le nombre de redressement effectués et le nombre de marches montées sont comptés pendant 3 mn.
Dès la dose de respectivement 10 mg/kg (p.o), 5 mg/kg (p.o) et 0,5 mg/kg (i.p), les composés des exemples 2, 4 et 5 diminuent significativement le nombre de redressements, sans modification notable du nombre de marches montées. Ils présentent donc une bonne activité anxiolytique.
2) Test des 4 plagues
Technique
L'appareil (Apelab) et le protocole utilisés pour la souris ont été décrits par BOISSIER et coll. (European J. Pharmacol. 1968, 4, 145) et adaptés au rat. Les plaques sont reliées à un stimulateur (U. Sachs, Roucaire) qui permet de délivrer des chocs électriques de 120 volts pendant 0,5 s. Les essais sont réalisés sur des lots de 8 rats, 1/2 heure ou 1 heure après administration intrapéritonéale ou orale du composé étudié.
Chaque animal est déposé individuellement sur l'appareil. Après 15 secondes d'exploration libre, il est soumis à un choc électrique chaque fois qu'il passe d'une plaque à l'autre, un minimum de 3 secondes étant observé entre deux chocs. Le nombre de chocs délivrés est compté pendant 3 minutes. Les résultats obtenus sont comparés à ceux observés chez des animaux témoins par un test de Dunnett.
On a indiqué, ci-après, la dose orale ou intrapéritonéale administrée pour laquelle le nombre de chocs délivrés est augmenté de façon significative.
Produit de l'exemple
Dose mg/kg
2
20 (p.o)
3
10 (p.o)
4
5 (i.p)
Les produits des exemples 2,3 et 4 présentent donc une notable activité anxiolytique.
6
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40
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3) Etude de la toxicité aiauë
On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours.
Les résultats obtenus sont les suivants.
Produit de l'exemple DLo en mg/kg
1 200
2 400
3 400
4 400
5 100
Claims (1)
- Revendications1. Dérivés de l'azaspirodécane ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):0Hdans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un radical alkoxy Ci-C3, nitro, amino ou méthylthio en position 4, 5 ou 6, R' représente soit un radical oxo, soit un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle (C1-C3) et dans ce cas le pointillé en position 2-3 représente une liaison carbone-carbone, n peut prendre la valeur 2, 3, 4 ou 5 et le pointillé du cycle pipéridyle représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone.2. Dérivés de l'azaspirodécane tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que n a la valeur 4.3. Dérivés de l'azaspirodécane selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que le pointillé du cycle pipéridyle représente une liaison carbone-carbone.4. La 8-[4-[4-(5-méthoxy 1 H-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, en tant que dérivé selon la revendication 1.5. Dérivés de l'azaspirodécane, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, comme médicaments.6. Dérivés de l'azaspirodécane, tels que définis dans l'une des revendications 2 et 3, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, comme médicaments.7. Dérivés de l'azaspirodécane tel que défini à la revendication 4 ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, comme médicaments.8. Procédé de préparation des dérivés de l'azaspirodécane tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II:-4chAX<ii)dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un radical hydroxy et n a la signification déjà indiquée, avec un dérivé de l'indole de formule III:75101520253035404550556065CH 674 845 A5Hdans laquelle R, R' et les pointillés ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule (I) que l'on isole et, si désiré, salifie.9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction des dérivés de formules II et III est réalisée en présence d'un agent de condensation basique lorsque X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.10. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés tels que définis à l'une des revendications 5,6 et 7.8
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