DE3725176C2 - Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Aktivität - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Aktivität

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Aktivität und insbesondere auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verwendung, die Ibuprofen als aktiven Bestandteil enthält.
Ibuprofen [2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure] ist ein bekanntes Arzneimittel (Merck Index, 10. Auflg. No. 4797), das in der Therapie aufgrund seiner analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften verwendet wird. Dieses Arzneimittel wird in der Therapie hauptsächlich in Form von Tabletten, zuckerüberzogenen Tabletten oder Suppositorien verwendet und verursacht, ebenso wie die anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Verbindungen, sowohl aufgrund einer systemischen Wirkung als auch durch einfache direkte Einwirkung auf die Magen-Darm- Schleimhaut eine gastrische Irritation.
Was Ibuprofen anbetrifft, so ist die systemische Einwirkung auf die Magenschleimhaut von geringer Bedeutung.
Durch Verabreichung des Arzneimittels in festen pharmazeutischen Präparaten, z. B. als Tabletten oder zuckerüberzogene Tabletten, scheint es eine mögliche Irritation aufgrund der direkten Einwirkung auf die Schleimhaut zu geben. Wird das Arzneimittel in Form einer wäßrigen Suspension verabreicht, dann treten auch Reizungsschäden bei der Schleimhaut der Mundhöhle auf; weiter ist die Palatabilität aufgrund des sehr unangenehmen Geschmackes des Arzneimittels unannehmbar, vgl. dazu insbes. die ältere Patentanmeldung P 3638414.3-41.
Andererseits bewirkt auch die Verabreichung als Suppositorium eine lokale Reizung.
Um die oben beschriebenen Nachteile zu überwinden, wäre es sehr zweckmäßig, eine wäßrige Lösung von Ibuprofen verfügbar zu haben.
Das Arzneimittel hat jedoch nur eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser, viele seiner Salze sind relativ wenig löslich und daher zur Verwendung in einem löslichen pharmazeutischen Präparat ungeeignet.
Ibuprofen-Natriumsalz ist eines der wenigen Salze mit guter Löslichkeit in Wasser; es ist jedoch für ein orales Präparat nur sehr wenig geeignet, da es Lösungen mit einem pH ergibt, der gastrointestinale Schäden verursacht.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Ibuprofen enthaltende Zusammensetzung zur Herstellung von Granulaten mit vollständiger Löslichkeit in Wasser verwendet werden kann. Diese Zusammensetzung erlaubt daher die schnelle und effektive Herstellung wäßriger Ibuprofen-Lösungen zum Zeitpunkt der Verwendung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besteht aus (Gew.-%)
Ibuprofen
33 bis 46%
L-Arginin 34 bis 51%
Natriumbicarbonat 9 bis 29%
wobei das ganze 100% ausmacht. Das molare Verhältnis von Arginin und Ibuprofen muß zwischen 1,1 und 1,5 : 1, vorzugsweise bei 1,2 : 1, liegen. Das Gewichtsverhältnis von Natriumbicarbonat und Ibuprofen liegt zwischen 0,25 und 0,75 : 1, vorzugsweise bei 0,5 : 1.
Einige spezifische Beispiele erfindungsgemäßer Zusammensetzungen werden in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen (Gew.-%)
Die vollständige Löslichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Wasser erlaubt eine leichte Verabreichung und eine sehr gute Tolerierbarkeit sowohl durch die Mund- als auch die Magenschleimhaut.
Es ist erwähnenswert, daß die Verwendung des Argininsalzes von Ibuprofen (US-PS 42 79 926 - SPA) zur Herstellung von Granulaten ungeeignet ist, da dies nicht zur vollständigen Löslichmachung des Ibuprofens führt (vgl. Beispiel 13).
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen weiter eine starke Erhöhung der Absorptionsgeschwindigkeit von Ibuprofen im Vergleich zu bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, und daher tritt der analgetische Effekt schneller ein. Dieser Effekt dauert im wesentlichen genauso lang wie dies im Fall der Verabreichung einer Tablette von Ibuprofen beobachtet wurde, und daher ist die analgetische Wirkung von längerer Dauer.
Weiterhin bewirkt die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch eine geringere Änderung der individuellen Variation der Absorptionskinetik.
Es ist möglich, mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Granulate herzustellen, indem man die üblichen Streckmittel für die Granulation und andere Streckmittel, wie Süßungs-, künstliche Süßungsmittel, Aromamittel und gegebenenfalls Farbstoffe, zufügt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Präparate in Form von Granulaten, die aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hergestellt sind. Diese Präparate in Granulatform verändern die Löslichkeit der Zusammensetzung, aus welchen sie erhalten wurden, in Wasser nicht.
Einige spezifische Beispiele erfindungsgemäßer pharmazeutischer Präparate sind wie folgt (in Gew.-%)
a) Ibuprofen
6,67
L-Arginin 6,17
Natriumbicarbonat 3,33
Süßungsmittel 1,17
Aromamittel 3,33
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ b) Ibuprofen 6,67
L-Arginin 6,77
Natriumbicarbonat 1,67
Süßungsmittel 1,17
Aromamittel 3,33
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ c) Ibuprofen 6,67
L-Arginin 8,43
Natriumbicarbonat 5,00
Süßungsmittel 1,17
Aromamittel 3,33
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ d) Ibuprofen 13,33
L-Arginin 13,53
Natriumbicarbonat 6,67
Süßungsmittel 1,50
Aromamittel 4,83
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ e) Ibuprofen 13,33
L-Arginin 16,87
Natriumbicarbonat 6,67
Süßungsmittel 1,50
Aromamittel 4,83
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ f) Ibuprofen 13,33
L-Arginin 13,53
Natriumbicarbonat 10,00
Süßungsmittel 1,50
Aromamittel 4,83
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ g) Ibuprofen 20,00
L-Arginin 25,30
Natriumbicarbonat 10,00
Süßungsmittel 1,83
Aromamittel 5,00
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ h) Ibuprofen 20,00
L-Arginin 20,30
Natriumbicarbonat 5,00
Süßungsmittel 1,83
Aromamittel 5,00
andere Streckmittel q. s. auf 100
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Techniken in Form eines Granulates hergestellt und in Beutel gegeben. Jeder Beutel enthält 1200 mg bis 3000 mg Granulat und enthält eine Ibuprofen-Menge, die einer Dosis von 100, 200, 400 oder 600 mg entspricht.
Zu den verwendeten Streckmitteln gehören z. B. Süßungsmittel, wie Saccharose, Fructose, Sorbit, Lactose und Mischungen derselben, die auch als Verdünnungsmittel wirken können. Beispiele künstlicher Süßungsmittel sind Saccharin, Cyclamate, Aspargam und Mischungen derselben.
Gegebenenfalls können auch pharmazeutisch annehmbare Farbstoffe verwendet werden.
Die Erhöhung der Absorptionsgeschwindigkeit wurde bestimmt durch Auswertung der Plasmakonzentrationen während der Zeit nach Verabreichung einer Ibuprofen-Lösung, erhalten durch Lösen eines erfindungsgemäßen, 200 mg aktiven Bestandteil enthaltenden Granulates (vgl. Beispiel 11 und 12).
Die Analyse der Plasmakonzentration/Zeit-Kurven zeigt eine bemerkenswerte Vorwegnahme der Spitzenzeit und eine Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration. Insbesondere verändert sich die Spitzenzeit von einem Wert von 1,5 bis 2 h für Ibuprofen enthaltende, handelsübliche Tabletten auf einen Wert von nur etwa 15 min bei Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparates. Gleichzeitig bleiben die anderen pharmakokinetischen Parameter (AUC, Verteilungsvolumen, Gesamtclearance) praktisch gleich (vgl. Beispiel 12).
Von den pharmakokinetischen Parametern ist der wichtigste der nicht-signifikante Unterschied zu den in der Literatur berichteten Halbwertszeiten (Kenneth S. Albert, Charlene M. Gernaat, The Am.J.of Med., 13-7-1984, S. 40).
Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Präparate endet viele Stunden nach der Verabreichung, praktisch ebenso wie bei handelsüblich verfügbaren, festen pharmazeutischen Präparaten. Da die analgetische Wirkung früher beginnt, ergeben die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine längere Wirkungsdauer.
Die Besonderheit der vorliegenden Erfindung liegt daher in der Tatsache, daß es durch Verwendung der oben beschriebenen Zusammensetzungen möglich ist, die gewünschte therapeutische Wirkung innerhalb weniger Minuten und mit einer längeren Gesamtdauer zu erreichen. Der Vorteil dieser Merkmale bei einem Präparat mit analgetischer Wirkung bedarf keiner Erläuterung.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiele Beispiel 1
Nach dem folgenden Verfahren wurde ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|80 g
L-Arginin 74 g
Natriumbicarbonat 30 g
Die Pulver werden getrennt durch ein Netz (1,07-mm-Maschen) gesiebt und dann in einen Granulator gegeben und 10 min trocken gemischt. Die Mischung wird bei 90°C mit Wasser granuliert. Nach teilweiser Trocknung wird das nasse Granulat in einen Trockner mit statischem Bett gegeben. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein Netz von 0,8-mm-Maschen eines vibrierenden Siebes geleitet. Dieses Granulat wird nach Zugabe von Saccharose (952 g), Natriumsaccharin (6 g), Aspargam (8 g), Minzearoma (40 g) und weiterem Mischen in 400 Beutel von je 3000 mg gegeben.
Beispiel 2
Nach dem folgenden Verfahren wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
IIbuprofen|80 g
L-Arginin 74 g
Natriumbicarbonat 40 g
Saccharose 952 g
Natriumsaccharin 6 g
Aspargam 9 g
Minzearoma 40 g
Ibuprofen und L-Arginin werden durch ein Sieb (1,07-mm- Maschen) gesiebt und dann in einen Granulator gegeben. Sie werden 10 min trocken gemischt und dann mit Wasser bei 90°C granuliert. Nach teilweiser Trocknung wird das nasse Granulat in einen Trockner mit statischem Bett übergeführt. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein vibrierendes Sieb von 0,8-mm-Maschengröße geleitet.
Zu diesem Granulat werden nach Sieben durch 1,07-mm-Maschen Natriumbicarbonat und die übrigen Streckmittel zugefügt. Das ganze wird 30 min trocken gemischt. Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg gegeben.
Beispiel 3
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|160 g
L-Arginin 148 g
Natriumbicarbonat 80 g
Saccharose 736 g
Natriumsaccharin 8 g
Aspargam 10 g
Minzearoma 40 g
Vanillearoma 18 g
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg Gewicht gegeben.
Beispiel 4
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|240 g
L-Arginin 222 g
Natriumbicarbonat 120 g
Saccharose 536 g
Natriumsaccharin 10 g
Aspargam 12 g
Minzearoma 54 g
Anisaroma 6 g
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg Gewicht gegeben.
Beispiel 5
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|80 g
L-Arginin 74 g
Natriumbicarbonat 40 g
Sorbit 228 g
Natriumsaccharin 6 g
Aspargam 12 g
Minzearoma 40 g
Das so erhaltene Granulat wurde in 400 Beutel von je 1200 mg Gewicht gegeben.
Beispiel 6
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|80 g
L-Arginin 81,2 g
Natriumbicarbonat 40 g
Saccharose 944,8 g
Natriumsaccharin 6 g
Aspargam 8 g
Minzearoma 40 g
Das so erhaltene Granulat wurde in 400 Beutel von je 3000 mg Gewicht gegeben.
Beispiel 7
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
80 g
L-Arginin 101,2 g
Natriumbicarbonat 40 g
Saccharose 924,8 g
Natriumsaccharin 6 g
Aspargam 8 g
Minzearoma 40 g
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg Gewicht gegeben.
Beispiel 8
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|80 g
L-Arginin 74 g
Natriumbicarbonat 20 g
Saccharose 970 g
Natriumsaccharin 6 g
Aspargam 8 g
Minzearoma 30 g
Anisaroma 12 g
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg Gewicht gegeben.
Beispiel 9
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|80 g
L-Arginin 74 g
Natriumbicarbonat 60 g
Saccharose 932 g
Natriumsaccharin 6 g
Aspargam 8 g
Minzearoma 40 g
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg Gewicht gegeben.
Beispiel 10
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|40 g
L-Arginin 37 g
Natriumbicarbonat 20 g
Saccharose 346 g
Natriumsaccharin 6 g
Aspargam 11 g
Minzearoma 20 g
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 1200 mg Gewicht gegeben.
Beispiel 11
Wäßrige Lösungen des in Beispiel 2 beschriebenen Granulates mit einem Ibuprofen-Gehalt von 200 mg wurden in oraler Einzeldosis an 10 offensichtlich gesunde freiwillige Personen mit einem Durchschnittsalter von 37,3 Jahren verabreicht. Vor Verabreichung und 15, 30, 60, 240 und 480 min nach Verabreichung wurden Blutproben entnommen. Die analytische Bestimmung von Ibuprofen in den Blutproben erfolgte nach dem im folgenden beschriebenen HPLC-Verfahren (Hochdruckflüssigkeitschromatographie).
Chromatographische Bedingungen
Chromatograph: JASCO BIP-1 mit UV-Detektor UVIDEC 100-V.
Mobile Phase: CH3CN: Tetrabutylammoniumhydroxid 0,005 M (mit H3PO4 (38 : 62) auf pH 7 korrigiert).
Fluß: 2 ml/min.
Wellenlänge: 225 nm.
Innerer Standard: eine Lösung aus Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,0048 M in Acetonitril.
5 µl des inneren Standards wurden zu 0,1 ml Blut zugefügt. Das ganze wurde gemischt, und dazu wurde 1 ml der mobilen Phase zugegeben. Es wurde extrahiert und 30 min ruhen gelassen. Dann wurde bei 4000 U/min zentrifugiert und durch ein 0,45 µm Filter filtriert. 20 µl des Filtrates wurden in den Chromatographen eingespritzt. Die Retentionszeiten waren:
innerer Standard
Rt = 4,5 min
Ibuprofen Rt = 5,5 min
Die erzielten Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 2
Durchschnittliche Ibuprofen-Plasmakonzentration nach oraler Behandlung mit einer Lösung eines Granulates, erhalten aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
Beispiel 12
Der in Beispiel 11 beschriebene Versuch wurde wiederholt, um die erhöhte Absorptionsgeschwindigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im Vergleich zu handelsüblichen Ibuprofen-Tabletten zu bestimmen.
Wäßrige Lösungen (100 ml) des in Beispiel 2 beschriebenen Granulates mit einem Ibuprofengehalt von 200 mg (Behandlung A) und handelsübliche Ibuprofen-Tabletten mit derselben Menge an aktivem Bestandteil (Behandlung B) wurden in einer oralen Einzeldosis an 12 Personen mit einem Durchschnittsalter von 33,5 Jahren verabreicht. Jede Person war offensichtlich gesund, insbesondere, was die renalen, hepatischen und hämatopoetischen Funktionen anbetrifft.
Für den Versuch wurde ein "Überkreuz"-Muster gewählt: jede Person erhielt beide Präparate in 2 Behandlungssitzungen in einem Abstand von 2 Wochen, wobei die Verabreichungsreihenfolge dem Zufall überlassen wurde.
Während jeder der beiden Sitzungen wurden von jeder nüchternen Person (am Morgen) basale Proben von venösem Blut entnommen, bevor das Präparat A oder B oral verabreicht wurde. Weitere venöse Blutproben wurden 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240 und 360 min nach der Behandlung entnommen. Die analytische Bestimmung von Ibuprofen in den Blutproben erfolgte nach der in Beispiel 11 beschriebenen HPLC- Methode.
Tabelle 3
Durchschnittliche Ibuprofen-Plasmakonzentration nach oraler Behandlung mit einer Lösung der erfindungsgemäßen Granulate (Behandlung A) und nach oraler Behandlung mit handelsüblichen Ibuprofen-Tabletten (Behandlung B)
Bioverfügbarkeits-Parameter
Die folgenden Parameter wurden berechnet und ausgewertet:
Das Gebiet unter der Kurve der Ibuprofen-Plasmakonzentration vom Zeitpunkt 0 bis Zeitpunkt 360 min (AUC obs. = AUC0 → 360), ausgedrückt als µg · min.ml-1, wurde gemäß der "Trapezoid-Regel"-Methode (Gibaldi M. und Perrier D., "Pharmacokinetics", Seite 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975) berechnet.
Das Gebiet unter der Kurve der Ibuprofen-Plasmakonzentration vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUC tot) wurde nach der folgenden Formel berechnet:
Die durchschnittliche Spitzenzeit, ausgedrückt in min, erhielt man aus dem Durchschnitt der individuellen Spitzenzeiten. Die durchschnittliche Plasmaspitze (C max.), ausgedrückt als µg/ml, wurde aus dem Durchschnitt der einzelnen Spitzenwerte der Konzentrationen erhalten. Die Verzögerungszeit (min) ist die Verzögerung zwischen der Arzneimittelverabreichung und dem Beginn der Absorption. Die Werte der oben angegebenen Bioverfügbarkeits- Parameter sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle 4
Pharmakokinetische Parameter, erhalten nach oraler Behandlung mit einer Lösung von Ibuprofen-Granulaten (Behandlung A) und handelsüblichen Ibuprofen-Tabletten (Behandlung B)
Beispiel 13
Durch Arbeiten nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurde ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung (Bezugsmaterial B) hergestellt:
Das Granulat entsprechend 600 mg Ibuprofen (Zusammensetzung A), hergestellt wie in Beispiel 4, beschrieben, und Bezugsmaterial B wurden bei einer Temperatur von 20°C zu 100 ml Wasser zugefügt. Nach Lösen des Granulates wurden Vorhandensein und Menge des Niederschlages (Ibuprofen) bestimmt. Die Zusammensetzung A ergab eine klare Lösung, und es wurde kein Niederschlag beobachtet.
Beim Bezugsmaterial B wurde die Bildung plättchenförmiger, unlöslicher Ibuprofen-Kristalle auf der Wasseroberfläche beobachtet. Die Anwesenheit von nicht-gelöstem Ibuprofen macht das Präparat sowohl bezüglich des Geschmackes als auch der lokalen Tolerierbarkeit unannehmbar.

Claims (8)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Aktivität, die zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit vollständiger Löslichkeit in Wasser geeignet ist, bestehend aus Ibuprofen 33 bis 46% Gew./Gew. L-Arginin 34 bis 51% Gew./Gew. Natriumbicarbonat 9 bis 29% Gew./Gew.
wobei das ganze 100% ausmacht, das molare Verhältnis von L-Arginin und Ibuprofen 1,1 bis 1,5 : 1 ist und das Gewichtsverhältnis von Natriumbicarbonat und Ibuprofen 0,25 bis 0,75 : 1 beträgt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von L-Arginin und Ibuprofen 1,2 : 1 ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Natriumbicarbonat und Ibuprofen 0,5 : 1 ist.
4. Pharmazeutisches Präparat in Form eines Granulates, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 3 und pharmazeutisch verwendbare Streckmittel zur Herstellung wasserlöslicher granulärer Präparate enthält.
5. Pharmazeutisches Präparat in Form eines Granulates, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosis eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 3 in einer Menge aufweist, welche 100 mg, 200 mg, 400 mg oder 600 mg Ibuprofen entspricht.
6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 4 und/oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Herstellung wasserlöslicher granulärer Präparate geeigneten Streckmittel ausgewählt sind aus Süßungsmitteln, künstlichen Süßungsmitteln, Aromamitteln und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren Farbstoffen.
7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Süßungsmittel ausgewählt ist aus Saccharose, Fructose, Sorbit, Lactose und Mischungen derselben.
8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das künstliche Süßungsmittel ausgewählt ist aus Saccharin, Cyclamaten, Aspargam und Mischungen derselben.
DE3725176A 1986-08-01 1987-07-29 Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Aktivität Expired - Lifetime DE3725176C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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IT21358/86A IT1197038B (it) 1986-08-01 1986-08-01 Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica

Publications (2)

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DE3725176A1 DE3725176A1 (de) 1988-02-04
DE3725176C2 true DE3725176C2 (de) 1995-06-14

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