DE3725176C2 - Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Aktivität - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine
pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Aktivität
und insbesondere auf eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur oralen Verwendung, die Ibuprofen als aktiven Bestandteil
enthält.
Ibuprofen [2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure] ist ein
bekanntes Arzneimittel (Merck Index, 10. Auflg. No. 4797),
das in der Therapie aufgrund seiner analgetischen und
entzündungshemmenden Eigenschaften verwendet wird. Dieses
Arzneimittel wird in der Therapie hauptsächlich in Form
von Tabletten, zuckerüberzogenen Tabletten oder
Suppositorien verwendet und verursacht, ebenso wie die
anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Verbindungen,
sowohl aufgrund einer systemischen Wirkung als auch
durch einfache direkte Einwirkung auf die Magen-Darm-
Schleimhaut eine gastrische Irritation.
Was Ibuprofen anbetrifft, so ist die systemische Einwirkung
auf die Magenschleimhaut von geringer Bedeutung.
Durch Verabreichung des Arzneimittels in festen
pharmazeutischen Präparaten, z. B. als Tabletten oder
zuckerüberzogene Tabletten, scheint es eine mögliche
Irritation aufgrund der direkten Einwirkung auf die
Schleimhaut zu geben. Wird das Arzneimittel in Form einer
wäßrigen Suspension verabreicht, dann treten auch
Reizungsschäden bei der Schleimhaut der Mundhöhle auf;
weiter ist die Palatabilität aufgrund des sehr unangenehmen
Geschmackes des Arzneimittels unannehmbar, vgl. dazu
insbes. die ältere Patentanmeldung P 3638414.3-41.
Andererseits bewirkt auch die Verabreichung als
Suppositorium eine lokale Reizung.
Um die oben beschriebenen Nachteile zu überwinden, wäre
es sehr zweckmäßig, eine wäßrige Lösung von Ibuprofen
verfügbar zu haben.
Das Arzneimittel hat jedoch nur eine sehr geringe
Löslichkeit in Wasser, viele seiner Salze sind relativ
wenig löslich und daher zur Verwendung in einem löslichen
pharmazeutischen Präparat ungeeignet.
Ibuprofen-Natriumsalz ist eines der wenigen Salze mit
guter Löslichkeit in Wasser; es ist jedoch für ein orales
Präparat nur sehr wenig geeignet, da es Lösungen mit einem
pH ergibt, der gastrointestinale Schäden verursacht.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine
Ibuprofen enthaltende Zusammensetzung zur Herstellung von
Granulaten mit vollständiger Löslichkeit in Wasser verwendet
werden kann. Diese Zusammensetzung erlaubt daher die schnelle
und effektive Herstellung wäßriger Ibuprofen-Lösungen zum
Zeitpunkt der Verwendung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besteht aus (Gew.-%)
Ibuprofen | |
33 bis 46% | |
L-Arginin | 34 bis 51% |
Natriumbicarbonat | 9 bis 29% |
wobei das ganze 100% ausmacht. Das molare Verhältnis von
Arginin und Ibuprofen muß zwischen 1,1 und 1,5 : 1,
vorzugsweise bei 1,2 : 1, liegen. Das Gewichtsverhältnis von
Natriumbicarbonat und Ibuprofen liegt zwischen 0,25 und
0,75 : 1, vorzugsweise bei 0,5 : 1.
Einige spezifische Beispiele erfindungsgemäßer
Zusammensetzungen werden in der folgenden Tabelle 1
aufgeführt.
Die vollständige Löslichkeit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen in Wasser erlaubt eine leichte
Verabreichung und eine sehr gute Tolerierbarkeit sowohl
durch die Mund- als auch die Magenschleimhaut.
Es ist erwähnenswert, daß die Verwendung des Argininsalzes
von Ibuprofen (US-PS 42 79 926 - SPA) zur Herstellung
von Granulaten ungeeignet ist, da dies nicht zur
vollständigen Löslichmachung des Ibuprofens führt (vgl.
Beispiel 13).
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen weiter eine
starke Erhöhung der Absorptionsgeschwindigkeit von Ibuprofen
im Vergleich zu bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen,
und daher tritt der analgetische Effekt schneller ein.
Dieser Effekt dauert im wesentlichen genauso lang wie dies
im Fall der Verabreichung einer Tablette von Ibuprofen
beobachtet wurde, und daher ist die analgetische Wirkung
von längerer Dauer.
Weiterhin bewirkt die Verwendung der erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen auch eine geringere Änderung der
individuellen Variation der Absorptionskinetik.
Es ist möglich, mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
Granulate herzustellen, indem man die üblichen Streckmittel
für die Granulation und andere Streckmittel, wie Süßungs-,
künstliche Süßungsmittel, Aromamittel und gegebenenfalls
Farbstoffe, zufügt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind
pharmazeutische Präparate in Form von Granulaten, die aus
den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hergestellt sind.
Diese Präparate in Granulatform verändern die Löslichkeit
der Zusammensetzung, aus welchen sie erhalten wurden,
in Wasser nicht.
Einige spezifische Beispiele erfindungsgemäßer
pharmazeutischer Präparate sind wie folgt (in Gew.-%)
a) Ibuprofen | ||
6,67 | ||
L-Arginin | 6,17 | |
Natriumbicarbonat | 3,33 | |
Süßungsmittel | 1,17 | |
Aromamittel | 3,33 | |
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ | b) Ibuprofen | 6,67 |
L-Arginin | 6,77 | |
Natriumbicarbonat | 1,67 | |
Süßungsmittel | 1,17 | |
Aromamittel | 3,33 | |
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ | c) Ibuprofen | 6,67 |
L-Arginin | 8,43 | |
Natriumbicarbonat | 5,00 | |
Süßungsmittel | 1,17 | |
Aromamittel | 3,33 | |
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ | d) Ibuprofen | 13,33 |
L-Arginin | 13,53 | |
Natriumbicarbonat | 6,67 | |
Süßungsmittel | 1,50 | |
Aromamittel | 4,83 | |
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ | e) Ibuprofen | 13,33 |
L-Arginin | 16,87 | |
Natriumbicarbonat | 6,67 | |
Süßungsmittel | 1,50 | |
Aromamittel | 4,83 | |
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ | f) Ibuprofen | 13,33 |
L-Arginin | 13,53 | |
Natriumbicarbonat | 10,00 | |
Süßungsmittel | 1,50 | |
Aromamittel | 4,83 | |
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ | g) Ibuprofen | 20,00 |
L-Arginin | 25,30 | |
Natriumbicarbonat | 10,00 | |
Süßungsmittel | 1,83 | |
Aromamittel | 5,00 | |
andere Streckmittel q. s. auf 100 @ | h) Ibuprofen | 20,00 |
L-Arginin | 20,30 | |
Natriumbicarbonat | 5,00 | |
Süßungsmittel | 1,83 | |
Aromamittel | 5,00 | |
andere Streckmittel q. s. auf 100 |
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden
nach üblichen Techniken in Form eines Granulates hergestellt
und in Beutel gegeben. Jeder Beutel enthält 1200 mg bis
3000 mg Granulat und enthält eine Ibuprofen-Menge, die
einer Dosis von 100, 200, 400 oder 600 mg entspricht.
Zu den verwendeten Streckmitteln gehören z. B. Süßungsmittel,
wie Saccharose, Fructose, Sorbit, Lactose und Mischungen
derselben, die auch als Verdünnungsmittel wirken können.
Beispiele künstlicher Süßungsmittel sind Saccharin,
Cyclamate, Aspargam und Mischungen derselben.
Gegebenenfalls können auch pharmazeutisch annehmbare
Farbstoffe verwendet werden.
Die Erhöhung der Absorptionsgeschwindigkeit wurde bestimmt
durch Auswertung der Plasmakonzentrationen während der Zeit
nach Verabreichung einer Ibuprofen-Lösung, erhalten durch
Lösen eines erfindungsgemäßen, 200 mg aktiven Bestandteil
enthaltenden Granulates (vgl. Beispiel 11 und 12).
Die Analyse der Plasmakonzentration/Zeit-Kurven zeigt eine
bemerkenswerte Vorwegnahme der Spitzenzeit und eine
Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration. Insbesondere
verändert sich die Spitzenzeit von einem Wert von 1,5 bis
2 h für Ibuprofen enthaltende, handelsübliche Tabletten
auf einen Wert von nur etwa 15 min bei Verabreichung des
erfindungsgemäßen Präparates. Gleichzeitig bleiben die
anderen pharmakokinetischen Parameter (AUC,
Verteilungsvolumen, Gesamtclearance) praktisch gleich
(vgl. Beispiel 12).
Von den pharmakokinetischen Parametern ist der wichtigste
der nicht-signifikante Unterschied zu den in der Literatur
berichteten Halbwertszeiten (Kenneth S. Albert, Charlene M.
Gernaat, The Am.J.of Med., 13-7-1984, S. 40).
Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Präparate
endet viele Stunden nach der Verabreichung, praktisch
ebenso wie bei handelsüblich verfügbaren, festen
pharmazeutischen Präparaten. Da die analgetische Wirkung
früher beginnt, ergeben die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen eine längere Wirkungsdauer.
Die Besonderheit der vorliegenden Erfindung liegt daher in
der Tatsache, daß es durch Verwendung der oben beschriebenen
Zusammensetzungen möglich ist, die gewünschte therapeutische
Wirkung innerhalb weniger Minuten und mit einer längeren
Gesamtdauer zu erreichen. Der Vorteil dieser Merkmale bei
einem Präparat mit analgetischer Wirkung bedarf keiner
Erläuterung.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende
Erfindung.
Nach dem folgenden Verfahren wurde ein Granulat mit der
folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|80 g | |
L-Arginin | 74 g |
Natriumbicarbonat | 30 g |
Die Pulver werden getrennt durch ein Netz (1,07-mm-Maschen)
gesiebt und dann in einen Granulator gegeben und 10 min
trocken gemischt. Die Mischung wird bei 90°C mit Wasser
granuliert. Nach teilweiser Trocknung wird das nasse
Granulat in einen Trockner mit statischem Bett gegeben.
Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein Netz von
0,8-mm-Maschen eines vibrierenden Siebes geleitet. Dieses
Granulat wird nach Zugabe von Saccharose (952 g),
Natriumsaccharin (6 g), Aspargam (8 g), Minzearoma (40 g)
und weiterem Mischen in 400 Beutel von je 3000 mg gegeben.
Nach dem folgenden Verfahren wird ein Granulat mit der
folgenden Zusammensetzung hergestellt:
IIbuprofen|80 g | |
L-Arginin | 74 g |
Natriumbicarbonat | 40 g |
Saccharose | 952 g |
Natriumsaccharin | 6 g |
Aspargam | 9 g |
Minzearoma | 40 g |
Ibuprofen und L-Arginin werden durch ein Sieb (1,07-mm-
Maschen) gesiebt und dann in einen Granulator gegeben. Sie
werden 10 min trocken gemischt und dann mit Wasser bei 90°C
granuliert. Nach teilweiser Trocknung wird das nasse
Granulat in einen Trockner mit statischem Bett übergeführt.
Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein vibrierendes
Sieb von 0,8-mm-Maschengröße geleitet.
Zu diesem Granulat werden nach Sieben durch 1,07-mm-Maschen
Natriumbicarbonat und die übrigen Streckmittel zugefügt.
Das ganze wird 30 min trocken gemischt. Das so erhaltene
Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg gegeben.
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird
ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|160 g | |
L-Arginin | 148 g |
Natriumbicarbonat | 80 g |
Saccharose | 736 g |
Natriumsaccharin | 8 g |
Aspargam | 10 g |
Minzearoma | 40 g |
Vanillearoma | 18 g |
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg
Gewicht gegeben.
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird
ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|240 g | |
L-Arginin | 222 g |
Natriumbicarbonat | 120 g |
Saccharose | 536 g |
Natriumsaccharin | 10 g |
Aspargam | 12 g |
Minzearoma | 54 g |
Anisaroma | 6 g |
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg
Gewicht gegeben.
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird
ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|80 g | |
L-Arginin | 74 g |
Natriumbicarbonat | 40 g |
Sorbit | 228 g |
Natriumsaccharin | 6 g |
Aspargam | 12 g |
Minzearoma | 40 g |
Das so erhaltene Granulat wurde in 400 Beutel von je 1200 mg
Gewicht gegeben.
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird
ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|80 g | |
L-Arginin | 81,2 g |
Natriumbicarbonat | 40 g |
Saccharose | 944,8 g |
Natriumsaccharin | 6 g |
Aspargam | 8 g |
Minzearoma | 40 g |
Das so erhaltene Granulat wurde in 400 Beutel von je 3000 mg
Gewicht gegeben.
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird
ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
80 g | |
L-Arginin | 101,2 g |
Natriumbicarbonat | 40 g |
Saccharose | 924,8 g |
Natriumsaccharin | 6 g |
Aspargam | 8 g |
Minzearoma | 40 g |
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg
Gewicht gegeben.
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird
ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|80 g | |
L-Arginin | 74 g |
Natriumbicarbonat | 20 g |
Saccharose | 970 g |
Natriumsaccharin | 6 g |
Aspargam | 8 g |
Minzearoma | 30 g |
Anisaroma | 12 g |
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg
Gewicht gegeben.
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird
ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|80 g | |
L-Arginin | 74 g |
Natriumbicarbonat | 60 g |
Saccharose | 932 g |
Natriumsaccharin | 6 g |
Aspargam | 8 g |
Minzearoma | 40 g |
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg
Gewicht gegeben.
Durch ähnliches Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben wird
ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|40 g | |
L-Arginin | 37 g |
Natriumbicarbonat | 20 g |
Saccharose | 346 g |
Natriumsaccharin | 6 g |
Aspargam | 11 g |
Minzearoma | 20 g |
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 1200 mg
Gewicht gegeben.
Wäßrige Lösungen des in Beispiel 2 beschriebenen Granulates
mit einem Ibuprofen-Gehalt von 200 mg wurden in oraler
Einzeldosis an 10 offensichtlich gesunde freiwillige
Personen mit einem Durchschnittsalter von 37,3 Jahren
verabreicht. Vor Verabreichung und 15, 30, 60, 240 und 480 min
nach Verabreichung wurden Blutproben entnommen. Die
analytische Bestimmung von Ibuprofen in den Blutproben
erfolgte nach dem im folgenden beschriebenen HPLC-Verfahren
(Hochdruckflüssigkeitschromatographie).
Chromatograph: JASCO BIP-1 mit UV-Detektor UVIDEC 100-V.
Mobile Phase: CH3CN: Tetrabutylammoniumhydroxid 0,005 M (mit H3PO4 (38 : 62) auf pH 7 korrigiert).
Fluß: 2 ml/min.
Wellenlänge: 225 nm.
Innerer Standard: eine Lösung aus Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,0048 M in Acetonitril.
Mobile Phase: CH3CN: Tetrabutylammoniumhydroxid 0,005 M (mit H3PO4 (38 : 62) auf pH 7 korrigiert).
Fluß: 2 ml/min.
Wellenlänge: 225 nm.
Innerer Standard: eine Lösung aus Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,0048 M in Acetonitril.
5 µl des inneren Standards wurden zu 0,1 ml Blut zugefügt.
Das ganze wurde gemischt, und dazu wurde 1 ml der mobilen
Phase zugegeben. Es wurde extrahiert und 30 min ruhen
gelassen. Dann wurde bei 4000 U/min zentrifugiert und
durch ein 0,45 µm Filter filtriert. 20 µl des Filtrates
wurden in den Chromatographen eingespritzt. Die
Retentionszeiten waren:
innerer Standard | |
Rt = 4,5 min | |
Ibuprofen | Rt = 5,5 min |
Die erzielten Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle
aufgeführt.
Der in Beispiel 11 beschriebene Versuch wurde wiederholt,
um die erhöhte Absorptionsgeschwindigkeit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen im Vergleich zu handelsüblichen
Ibuprofen-Tabletten zu bestimmen.
Wäßrige Lösungen (100 ml) des in Beispiel 2 beschriebenen
Granulates mit einem Ibuprofengehalt von 200 mg (Behandlung A)
und handelsübliche Ibuprofen-Tabletten mit derselben
Menge an aktivem Bestandteil (Behandlung B) wurden in einer
oralen Einzeldosis an 12 Personen mit einem Durchschnittsalter
von 33,5 Jahren verabreicht. Jede Person war
offensichtlich gesund, insbesondere, was die renalen,
hepatischen und hämatopoetischen Funktionen anbetrifft.
Für den Versuch wurde ein "Überkreuz"-Muster gewählt:
jede Person erhielt beide Präparate in 2 Behandlungssitzungen
in einem Abstand von 2 Wochen, wobei die
Verabreichungsreihenfolge dem Zufall überlassen wurde.
Während jeder der beiden Sitzungen wurden von jeder
nüchternen Person (am Morgen) basale Proben von venösem
Blut entnommen, bevor das Präparat A oder B oral verabreicht
wurde. Weitere venöse Blutproben wurden 5, 10, 15, 30, 60,
120, 240 und 360 min nach der Behandlung entnommen. Die
analytische Bestimmung von Ibuprofen in den Blutproben
erfolgte nach der in Beispiel 11 beschriebenen HPLC-
Methode.
Die folgenden Parameter wurden berechnet und ausgewertet:
Das Gebiet unter der Kurve der Ibuprofen-Plasmakonzentration
vom Zeitpunkt 0 bis Zeitpunkt 360 min (AUC obs. =
AUC0 → 360), ausgedrückt als µg · min.ml-1, wurde gemäß
der "Trapezoid-Regel"-Methode (Gibaldi M. und Perrier D.,
"Pharmacokinetics", Seite 293-296, Marcel Dekker Inc.,
New York 1975) berechnet.
Das Gebiet unter der Kurve der Ibuprofen-Plasmakonzentration
vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUC tot) wurde nach der
folgenden Formel berechnet:
Die durchschnittliche Spitzenzeit, ausgedrückt in min,
erhielt man aus dem Durchschnitt der individuellen
Spitzenzeiten. Die durchschnittliche Plasmaspitze (C max.),
ausgedrückt als µg/ml, wurde aus dem Durchschnitt der
einzelnen Spitzenwerte der Konzentrationen erhalten.
Die Verzögerungszeit (min) ist die Verzögerung zwischen
der Arzneimittelverabreichung und dem Beginn der
Absorption. Die Werte der oben angegebenen Bioverfügbarkeits-
Parameter sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Durch Arbeiten nach dem in Beispiel 2 beschriebenen
Verfahren wurde ein Granulat mit der folgenden
Zusammensetzung (Bezugsmaterial B) hergestellt:
Das Granulat entsprechend 600 mg Ibuprofen (Zusammensetzung A),
hergestellt wie in Beispiel 4, beschrieben, und
Bezugsmaterial B wurden bei einer Temperatur von 20°C zu
100 ml Wasser zugefügt. Nach Lösen des Granulates wurden
Vorhandensein und Menge des Niederschlages (Ibuprofen)
bestimmt. Die Zusammensetzung A ergab eine klare Lösung,
und es wurde kein Niederschlag beobachtet.
Beim Bezugsmaterial B wurde die Bildung plättchenförmiger,
unlöslicher Ibuprofen-Kristalle auf der Wasseroberfläche
beobachtet. Die Anwesenheit von nicht-gelöstem Ibuprofen
macht das Präparat sowohl bezüglich des Geschmackes als
auch der lokalen Tolerierbarkeit unannehmbar.
Claims (8)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer
Aktivität, die zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
mit vollständiger Löslichkeit in Wasser geeignet ist,
bestehend aus
Ibuprofen
33 bis 46% Gew./Gew.
L-Arginin 34 bis 51% Gew./Gew.
Natriumbicarbonat 9 bis 29% Gew./Gew.
wobei das ganze 100% ausmacht, das molare Verhältnis von
L-Arginin und Ibuprofen 1,1 bis 1,5 : 1 ist
und das Gewichtsverhältnis von Natriumbicarbonat und
Ibuprofen 0,25 bis 0,75 : 1 beträgt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von
L-Arginin und Ibuprofen 1,2 : 1 ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von
Natriumbicarbonat und Ibuprofen 0,5 : 1 ist.
4. Pharmazeutisches Präparat in Form eines Granulates,
dadurch gekennzeichnet, daß es eine Zusammensetzung nach
Anspruch 1 bis 3 und pharmazeutisch verwendbare Streckmittel
zur Herstellung wasserlöslicher granulärer Präparate
enthält.
5. Pharmazeutisches Präparat in Form eines Granulates,
dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosis eine Zusammensetzung
nach Anspruch 1 bis 3 in einer Menge aufweist, welche 100 mg,
200 mg, 400 mg oder 600 mg Ibuprofen entspricht.
6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 4 und/oder 5,
dadurch gekennzeichnet, daß die zur Herstellung wasserlöslicher
granulärer Präparate geeigneten Streckmittel
ausgewählt sind aus Süßungsmitteln, künstlichen Süßungsmitteln,
Aromamitteln und gegebenenfalls pharmazeutisch
annehmbaren Farbstoffen.
7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das Süßungsmittel ausgewählt ist aus
Saccharose, Fructose, Sorbit, Lactose und Mischungen
derselben.
8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das künstliche Süßungsmittel ausgewählt
ist aus Saccharin, Cyclamaten, Aspargam und Mischungen
derselben.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT21358/86A IT1197038B (it) | 1986-08-01 | 1986-08-01 | Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica |
Publications (2)
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