DE68904121T2 - Ibuprofen-cyclodextrin-einschlusskomplexe enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents

Ibuprofen-cyclodextrin-einschlusskomplexe enthaltende pharmazeutische zubereitungen.

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DE68904121T2 DE8989305535T DE68904121T DE68904121T2 DE 68904121 T2 DE68904121 T2 DE 68904121T2 DE 8989305535 T DE8989305535 T DE 8989305535T DE 68904121 T DE68904121 T DE 68904121T DE 68904121 T2 DE68904121 T2 DE 68904121T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Cyclodextrin-Komplexe und insbesondere Komplexe mit Ibuprofensalzen, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon.
  • Ibuprofen, dessen chemischer Name 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure ist, stellt eine wohlbekannte Verbindung mit analgetischen, antipyretischen und entzündungshemmenden Eigenschaften dar, die bei der Behandlung von Schmerzen und Entzündungszuständen nützlich ist. Ibuprofen ist in Wasser nur schwer löslich, hat eine schlechte Befeuchtbarkeit und hat aufgrund seines bitteren Geschmacks organoleptische Nachteile, wobei letztere es ungenießbar machen. Versuche zur Erhöhung der Löslichkeit durch beispielsweise Umsetzung zu seinem Natriumsalz verursachen ein sogar noch ungenießbares Geschmacksprofil, obwohl eine verbesserte Löslichkeit bewirkt wird. Andererseits waren Versuche zur Verbesserung des Geschmacksprofils durch Verwendung unlöslicher Salze, Beschichtungen, Granulierungen oder den Einbau von Geschmacksstoffen im allgemeinen nicht zufriedenstellend und können sogar eine nachteilige Wirkung auf die Bio-Verfügbarkeit des Arzneimittels und die Zeit für Spitzenwerte im Plasma aufweisen.
  • β-Cyclodextrine und ihre Derivate sind in pharmazeutischen Formulierungen zur Verbesserung der Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit und Bio-Verfügbarkeit verschiedener Arzneimittel verwendet worden.
  • Das japanische Patent Kokai 46837/1981 (veröffentlicht am 28. April 1981) faßt verschiedene vorherige Versuche zur Herstellung von Komplexen aus β-Cyclodextrin und Ibuprofen zusammen. Bei einer der beschriebenen Methoden war das molare Verhältnis von Ibuprofen zu β-Cyclodextrin 0,36 : 1,0, während bei einer anderen, die eine Prozedur aus sieben Schritten umfaßte, das Verhältnis 0,82 : 1,0 war. Die Patentschrift beschreibt eine Prozedur, in der Ibuprofen, β-Cyclodextrin und Wasser bei einer Temperatur von etwa der des Schmelzpunkts von Ibuprofen, z.B. 60 bis 80ºC vermischt werden und die resultierende Dispersion bei einer Temperatur über 75ºC sprühgetrocknet wird. In den Beispielen waren die molaren Verhältnisse von Ibuprofen zu β-Cyclodextrin in den erhaltenen Komplexen 0,79 : 1,0, 0,73 : 1,0 bzw. 0,81 : 1,0.
  • Chow und Karara, Int.J. Pharmac. 28, 95-101 (1986) stellten einen Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplex (molares Verhältnis 2 : 3) her und untersuchten ihn. Sie fanden, daß die Auflösungsgeschwindigkeit des Ibuprofens durch Komplexierung erheblich verbessert war und daß nach 20 Minuten der Prozentsatz des aus dem Komplex freigesetzten Arzneimittels im Vergleich zu dem aus Arzneimittelpulver 95 bzw. 5 war. Bio-Verfügbarkeitsuntersuchungen in Ratten zeigten, daß das Ausmaß der Adsorption aus freiem und komplexiertem Ibuprofen gleich war, daß aber die Zeit zum Erreichen von Spitzenkonzentrationen im Plasma bei dem Komplex 2,5 mal schneller war.
  • WO-A-8502767 offenbart die Verwendung von teilweise veretherten β-Cyclodextrinen und deren Komplexierung mit einer großen Anzahl von Arzneimitteln, z.B. nicht-steroiden antirheumatischen Mitteln. In diesem Dokument gibt es keinen Hinweis auf Ibuprofen.
  • Chemical Abstracts 84, Nr. 16, Abstract Nr. 111578 (1976) betrifft einen Vergleich von Methoden zur Herstellung von Einschlußkomplexen zwischen α- und β-Cyclodextrinen und nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln, beispielsweise durch Gefriertrocknen und Copräzipitation.
  • Bisher ist in den Komplexen zwischen β-Cyclodextrin und Ibuprofen das molare Verhältnis von Ibuprofen zu β-Cyclodextrin niemals größer als 1 : 1 gewesen und in dem oben diskutiertem Stand der Technik reichte es zwischen 0,81 : 1,0 und 0,66 : 1,0. Bei β-Cyclodextrin handelt es sich um eine kostspielige Substanz (£10 pro Kilogramm).
  • Wir haben jetzt festgestellt, daß die Herstellung von Komplexen möglich ist, die β-Cyclodextrin und Ibuprofen enthalten, in denen der molare Anteil von Ibuprofen erheblich größer als der von β-Cyclodextrin ist, während sie die erhöhte Wasserlöslichkeit, die erhöhte Bio-Verfügbarkeit und die verbesserten Geschmackseigenschaften beibehalten.
  • Erfindungsgemäß wird ein Komplex von β-Cyclodextrin mit einem Ibuprofensalz bereitgestellt, ausgewählt aus den Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium-, Calcium-, Arginin-, Glycinoder Lysinsalzen, worin das molare Verhältnis von Ibuprofen zu β-Cyclodextrin innerhalb des Bereichs von 1 : 0,20 bis 1: 0,75 ist.
  • Ein bevorzugter Komplex ist einer mit Ibuprofen-/Natriumsalz.
  • Bei der Herstellung des β-Cyclodextrin/Ibuprofen-Natriumsalz Komplexes wird ein Gemisch von Ibuprofen, β-Cyclodextrin und Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 80ºC und vorzugsweise etwa 70ºC vermischt. Die resultierende Dispersion wird mit Natriumhydroxidlösung neutralisiert, um eine klare Lösung zu erhalten, die dann auf 30 bis 40ºC abkühlen gelassen wird und danach wird die Lösung getrocknet, um das Wasser durch eine Technik wie etwa Sprühgranulierung, Sprühtrocknen, Trommeltrocknen oder Gefriertrocknen zu entfernen. Eine bevorzugte Technik ist Sprühtrocknen, da sie eine freifließende granuläre Festsubstanz erzeugt. Die Konzentration der Lösung vor dem Sprühtrocknen ist vorzugsweise im Bereich von 5 bis 40 % (w/w) und besonders bevorzugt etwa 35 %.
  • Es wurde festgestellt, daß eine Fließbett-Sprühtrocknungs (FSD)-technik besonders geeignet ist. Durch diese Technik wird auf einfache Weise ein freifließendes Pulver mit einer mittleren Teilchengröße zwischen 170 und 210 um erzeugt. Geeignete Trocknungsbedingungen sind eine Haupteingangstemperatur zwischen 170 und 200ºC, vorzugsweise etwa 195ºC, eine Fließbett-Eingangstemperatur zwischen 90 und 110ºC, vorzugsweise 100ºC, eine Ausgangstemperatur von etwa 76ºC und gesamtes Lufttrocknen von 620 kg/h.
  • Die oben beschriebenen Bedingungen liefern ein wohlschmeckendes, freifließendes Pulver, das in Wasser löslich ist. Zur Verbesserung der Tablettierungseigenschaften des Pulvers ist es gebräuchlich, vor der Entfernung des Wassers ein wasserlösliches Bindemittel wie etwa Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Carboxyvinylpolymethylen oder Gemische davon zur Lösung des β-Cyclodextrin/Ibuprofen-Natriumsalz-Komplexes zu geben. Üblicherweise ist die Menge des wasserlöslichen Bindemittels im Bereich von 0,1 bis 5 % w/w und vorzugsweise 3 bis 4 % bezüglich der des Komplexes.
  • Komplexe mit Ibuprofensalzen wie etwa Kalium, Ammonium, Arginin, Glycin und Lysin können auf eine ähnliche Prozedur wie für das Natriumsalz hergestellt werden, wobei beim Neutralisierungsschritt Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxid, Arginin, Glycin oder Lysin verwendet werden.
  • Komplexe mit Magnesium- oder Calciumibuprofen können üblicherweise durch Vermischen einer wäßrigen Lösung des Natriumsalz-Komplexes mit einem molaren Überschuß eines geeigneten Calcium- oder Magnesiumsalzes wie etwa Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumsulfat, Magnesiumsulfat, Calciumgluconat, Magnesiumgluconat oder Calciumlactat hergestellt werden.
  • Die β-Cyclodextrin/Ibuprofensalz-Komplexe können in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die sich zur oralen Verabreichung eignen.
  • In einem Gesichtspunkt der Erfindung werden pharmazeutische Zuammensetzungen zur oralen Verabreichung bereitgestellt, die einen β-Cyclodextrin/Ibuprofensalz-Komplex wie hier definiert zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
  • Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise in der Form von Pulvern, Körnern oder Tabletten. Die Zusammensetzungen können mit einem Schäumungsmittel, einem Puffersystem, Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen etc. formuliert werden. Bevorzugte Verdünnungsmittel oder Träger sind wasserlösliche Saccharide wie etwa Dextrose, Lactose oder Saccharose.
  • Es wurde festgestellt, daß bei Formulieren der Zusammensetzungen in Abwesenheit eines Puffersystems oder bei einer Formulierung, um einen pH zwischen 3 und 6 zu erreichen, eine Neigung des Komplexes zur Präzipitation besteht, wenn die Zusammensetzungen in Wasser gegeben werden. Eine solche Präzipitation kann durch den Zusatz eines Puffersystems oder, wo die Zusammensetzung ein Schäumungsmittel enthält, durch den Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen Säuresalzes wie etwa Natriumcitrat verhindert werden. Die Mengen von verwendetem Säuresalz oder Puffersystem werden so gewählt, daß der pH der Zusammensetzung in wäßriger Lösung zwischen 6,0 und 8,0 ist.
  • Pharmazeutisch verträgliche Schäumungsmittel sind in der Technik wohlbekannt. Typischerweise enthalten Schäumungsmittel eine feste organische Säure wie etwa Zitronensäure, Adipinsäure, Äpfelsäure oder Weinsäure mit einem Carbonat wie etwa Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat. Die Menge des verwendeten Schäumungsmittels wird so gewählt, daß der pH der Zusammensetzung in wäßriger Lösung zwischen 6,0 und 8,0 ist. Im Falle von Komplexen, in denen das Salz das Natriumsalz ist, ist es für Zusammensetzungen, die in Wasser gegeben werden sollen, bevorzugt, ein Schäumungsmittel zu haben, daß einen pH zwischen 6,3 und 7,0 ergibt, um Präzipitation des Wirkstoffs zu vermeiden. Das Schäumungsmittel oder jede der Komponenten kann das Puffersystem bilden.
  • Süßstoffe, entweder nährstoffhaltig oder nicht nährstoffhaltig, können ebenfalls in den Zusammensetzungen enthalten sein. Beispiele für nährstoffhaltige Süßstoffe sind Saccharose, Glucose, Dextrose, Lactose und Sorbitol. Beispiele von nicht nährstoffhaltigen Süßstoffen sind Saccharin, Aspartam und Cyclamat. Vorzugsweise ist der Süßstoff Natriumsaccharin.
  • Es ist klar, daß die Zusammensetzungen vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt werden sollten. Wasserfreies Natriumcarbonat kann zugesetzt werden, um die nachteiligen Wirkungen von Feuchtigkeit zu verhindern.
  • Aus Gründen der Zweckmäßigkeit und der Genauigkeit der Dosierung sind die Zusammensetzungen in Einheitsdosisform und enthalten das Äquivalent von 50 bis 600 mg Ibuprofen und vorzugsweise 200 bis 400 mg.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Die Beispiele 1 bis 9 beschreiben die Herstellung von Komplexen zwischen β-Cyclodextrin und verschiedenen Ibuprofensalzen, während die Beispiele 10 bis 15 die Herstellung von Komplexe enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen beschrieben. Die Beispiele A und B sind Vergleichsbeispiele, die die Herstellung von Komplexen beschrieben, die außerhalb des Umfangs der Erfindung liegen.
    • Beispiel 1
  • Herstellung eines Komplexes, der das Natriumsalz von Ibuprofen und β-Cyclodextrin in molaren Anteilen von 1 : 0,347 enthält.
  • Der Komplex wurde aus den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt: Ibuprofen BP β-Cyclodextrin Natriumhydroxid BP Wasser (entionisiert)
  • Das β-Cyclodextrin wurde in 12,21 kg entionisiertem Wasser dispergiert, das Ibuprofen wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und auf 70ºC für eine Stunde erhitzt, danach wurde das Gemisch auf 38ºC abgekühlt. Anschließend wurde das in 2,73 kg entionisiertem Wasser gelöste Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde ½ Stunde gerührt, wobei eine gelbgefärbte Lösung erzeugt wurde. Dann wurde die Lösung bei einer Eingangstemperatur von 185ºC, einer Ausgangstemperatur von 115ºC, einem Zerstäuberdruck von 3,9 x 10&sup5; Pa (4 kg/cm²) und einer Zufuhr von 30 ml/min sprühgetrocknet.
  • Das so erhaltene Produkt war ein weißes Pulver mit einer mittleren Teilchengröße von 10 um. Beispiel 2 Herstellung eines Komplexes, der das Calciumsalz von Ibuprofen und β-Cyclodextrin in molaren Anteilen von 1 : 0,347 enthält. Der Komplex wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Ibuprofen-Komplex von Beispiel 1 Calciumchlorid-Dihydrat Wasser (entionisiert)
  • Der Ibuprofen-Komplex wurde in dem entionisierten Wasser gelöst und für etwa 15 Minuten gerührt und danach wurde das Calciumchlorid-Dihydrat zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Es wurde ein dickes weißes Präzipitat erzeugt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und vorsichtig mit Wasser gewaschen. Das Produkt, daß ein Komplex von Calciumibuprofen und β-Cyclodextrin war, wurde in einem Vakuumofen bei 60ºC für 8 Stunden getrocknet.
    • Beispiel 3
  • Herstellung eines Komplexes, der das Magnesiumsalz von Ibuprofen und β-Cyclodextrin in molaren Anteilen von 1 : 0,347 enthält. Der Komplex wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Ibuprofen-Komplex von Beispiel 1 Magnesiumchlorid-Hexahydrat Wasser (entionisiert)
  • Der Ibuprofen-Komplex wurde in entionisiertem Wasser (175 ml) gelöst und das in entionisiertem Wasser (25 ml) gelöste Magnesiumchlorid-Hexahydrat wurde unter Rühren zugegeben, wobei das Rühren für eine Stunde fortgesetzt wurde. Es wurde ein dickes weißes Präzipitat erzeugt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gewonnen und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Das Produkt, das ein Komplex von Magnesium-Ibuprofen und β-Cyclodextrin war, wurde in einem Vakuumofen bei 50ºC für 8 Stunden getrocknet.
    • Beispiel 4
  • Herstellung eines Komplexes, der das Natriumsalz von Ibuprofen und β-Cyclodextrin in molaren Anteilen von 1 : 0,347 zusammen mit Polyvinylpyrrolidon enthält. Ibuprofen BP β-Cyclodextrin Natriumhydroxid BP Wasser (entionisiert) Polyvinylpyrrolidon (Povidone K30, BASF)
  • Das β-Cyclodextrin wurde in 2,0 kg entionisiertem Wasser dispergiert, das Ibuprofen wurde zugegeben und dann wurde das Gemisch gerührt und für 1 Stunde auf 70ºC erhitzt, wonach es auf 35ºC abgekühlt wurde. Das in 0,3 kg entionisiertem Wasser gelöste Natriumhydroxid wurde anschließend zugegeben und das Rühren wurde für ½ Stunde fortgesetzt und danach wurde das Polyvinylpyrrolidon unter Rühren zugegeben.
  • Die resultierende klare Lösung wurde dann bei einer Eingangstemperatur von 175ºC, einer Ausgangstemperatur von 110ºC, einem Zerstäuberdruck von 3,9 x 10&sup5; Pa (4 kg/cm²) und einer Zufuhrrate von 30 ml/min sprühgetrocknet.
  • Das so erhaltene Produkt war ein weißes Pulver. Beispiel 5 Herstellung eines Komplexes, der das Natriumsalz von Ibuprofen und β-Cyclodextrin in molaren Anteilen von 1 : 0,202 enthält. Der Komplex wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Ibuprofen BP β-Cyclodextrin Natriumhydroxid BP Wasser (entionisiert)
  • Das β-Cyclodextrin wurde in 2,0 kg entionisiertem Wasser dispergiert, das Ibuprofen wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und für 1 Stunde auf 66ºC erhitzt, wonach es auf 32ºC abgekühlt wurde. Das in 0,775 kg entionisiertem Wasser gelöste Natriumhydroxid wurde anschließend zugegeben und das Gemisch wurde für ½ Stunde gerührt, wobei eine gelbgefärbte Lösung erzeugt wurde. Diese Lösung wurde dann bei einer Eingangstemperatur von 175ºC, einer Ausgangstemperatur von 125ºC, einen Zerstäuberdruck von 2,55 x 10&sup5; Pa (2,6 kg/cm²) und einer Zufuhrrate von 30 ml/min sprühgetrocknet.
    • Beispiele 6 bis 9 und Vergleichsbeispiele A und B
  • Herstellung von Komplexen, die das Natriumsalz von Ibuprofen und β-Cyclodextrin in molaren Anteilen von 1 : x enthalten, wobei x wie unten gezeigt ist. Die Komplexe wurden unter Verwendung der Methode von Beispiel 1 aus den unten angegeben Bestandteilen hergestellt. Gewicht/g Beispiel x Nr. Ibuprofen BP β-Cyclodextrin Natriumhydroxid BP Wasser (entionisiert)
  • Die organoleptischen Profile der Komplexe der Beispiele 1 bis 9 wurden bei Auflösung in Wasser gegenüber denjenigen von Natrium-Ibuprofen sowohl bezüglich Geschmack als auch Geruch überlegen beurteilt.
    • Beispiel 10
  • Es wurde eine nicht schäumende Pulverzusammensetzung aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Ibuprofen-Komplex aus Beispiel 1 Trinatriumcitrat wasserfreie Zitronensäure Natriumbicarbonat Natriumsaccharin Limonengeschmack
  • Alle Bestandteile wurden durch ein 500 um Sieb gesiebt und in einem Trommel- bzw. Fallmischer vermengt. Die resultierende Pulverzusammensetzung wurde in wasserundurchlässige Säckchen verpackt, von denen jedes 1,04 g des Pulvers enthielt, was 200 mg Ibuprofen entspricht.
  • Eine Dosiseinheit der Formulierung wurde in 50 ml Wasser gelöst und geschmacklich untersucht. Die Formulierung wurde als akzeptabel beurteilt und konnte leicht eingenommen werden.
    • Beispiel 11
  • Tabletten, die das Äquivalent von 200 mg Ibuprofen enthalten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Gew. -Teile Ibuprofen-Komplex von Beispiel 1 Zitronensäure (wasserfrei) Trinatriumcitrat Natriumbicarbonat Natriumsaccharin Mannitol Natriumlaurylsulfat Natriumcarbonat Geschmacksstoff (Fantasia-Limone) Magnesiumstearat
  • Alle Bestandteile wurden durch ein 780 um Sieb gesiebt. Die Zitronensäure, das Trinatriumcitrat, das Natriumbicarbonat, das Natriumsaccharin und der Mannitol wurde zusammen trommelgemischt und dann mit entionisiertem Wasser granuliert. Die nassen Körner wurden unter Verwendung eines Fließbett-Trockners getrocknet. Die trockenen Körner wurden durch ein 780 um Sieb geleitet.
  • Die zurückbleibenden Komponenten der Formulierung wurden den trockenen Körnern zugesetzt und in einem Fallmischer vermengt. Die Gemischmasse wurde dann tablettiert, um Tabletten mit einem Gewicht von 2,84 g zu ergeben.
    • Beispiel 12
  • Eine leicht schäumende Pulverzusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Gew. -Teile Ibuprofen-Komplex aus Beispiel 1 Trinatriumcitrat Zitronensäure Natriumbicarbonat Natriumsaccharin Geschmacksstoff (Fantasia-Limone) wasserfreie Dextrose
  • Alle Bestandteile wurden durch ein 500 um Sieb gesiebt und in einem Fallmischer vermengt. Die resultierende Pulverzusammensetzung wurde in wasserundurchlässige Säckchen gepackt, von denen jedes 4 g des Pulvers enthielt, was 200 mg Ibuprofen entspricht.
  • Die verpackten Säckchen wurde einem Lagerungstest bei 24ºC, 24ºC bei hoher Feuchtigkeit, 35ºC und 45ºC unterzogen und es wurde festgestellt, daß sie nach einer Dauer von 12 Wochen zufriedenstellend und stabil waren.
    • Beispiel 13
  • Eine leicht schäumende Pulverzusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Gew.-Teile Ibuprofen-Komplex aus Beispiel 1 Trinatriumcitrat Zitronensäure Natriumbicarbonat Natriumsaccharin Geschmacksstoff (Orange) Farbstoff (1 % CWS,β-Carotin) wasserfreie Dextrose
  • Alle Bestandteile wurden durch ein 500 um Sieb gesiebt und in einem Fallmischer vermengt. Die resultierende Pulverzusammensetzung wurde in wasserundurchlässige Säckchen verpackt, von denen jedes 4 g des Pulvers enthielt, was 200 mg Ibuprofen entspricht.
    • Beispiel 14
  • Eine nicht schäumende Pulverzusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Gew.-Teile Ibuprofen-Komplex aus Beispiel 1 Trinatriumcitrat Zitronensäure Natriumbicarbonat Natriumsaccharin Geschmacksstoff (natürliches Anis)
  • Alle Bestandteile wurden durch ein 500 um Sieb gesiebt und in einem Fallmischer vermengt. Die resultierende Pulverzusammensetzung wurde in wasserundurchlässige Säckchen gepackt, von denen jedes 1 g des Pulvers enthielt, was 200 mg Ibuprofen entspricht.
    • Beispiel 15
  • Eine schäumende Pulverzusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Gew.-Teile Ibuprofen-Komplex aus Beispiel 1 Zitronensäure Natriumbicarbonat Natriumsaccharin Geschmacksstoff (Pfefferminz und Vanille)
  • Alle Bestandteile wurden durch ein 500 um Sieb gesiebt und in einem Fallmischer vermengt. Die resultierende Pulverzusammensetzung wurde in wasserundurchlässige Säckchen gepackt, die jeweils 0,9, 1,8 oder 2,7 g des Pulvers enthielten, was 100, 400 bzw. 600 mg Ibuprofen entspricht.
  • In einem organoleptischen Test probierten sechs Personen jeweils 20 ml von jeder der Formulierungen von Beispiel 1, den Beispielen 6 bis 9 und den Vergleichsbeispielen A und B in gepaarten Vergleichen gegen 20 ml einer Standard-Lösung von Natrium-Ibuprofen in entionisiertem Wasser. Alle Lösungen enthielten das Äquivalent von 200 mg Ibuprofen pro 100 ml. Jede Person bewertete den Geruch, den Gesamtgeschmack, den Nachgeschmack und das Mundgefühl des Standards und der Testlösungen auf einer visuellen Analog-Skala, die von akzeptabel (0) bis nicht akzeptabel (100) reichte. Eine Gesamtbewertung der Akzeptanz der Testprodukte wurde ebenfalls erhalten (d.h. akzeptabel/nicht akzeptabel).
  • Für jeden gepaarten Vergleich wurde eine Analyse über den Unterschied zwischen den visuellen Analogwerten der Testlösung und der Standardlösung durchgeführt. Die Analyse testete das Ausmaß, mit dem die Unterschiede in der Bewertung durch das Ibuprofen : β-Cyclodextrin-Verhältnis in der Testlösung und durch Variation zwischen den bewertenden Personen und der der Standardlösung gegebenen Bewertung beeinflußt wurden.
  • Dieser letzte Punkt ist eingeschlossen, weil die Bewertung der Standardlösung die Größe des Unterschieds in der visuellen Analog-Bewertung beeinflußt, die erhalten werden kann.
  • Die Ergebnisse des Tests sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Angeglichene mittlere Unterschiede (Test - Standard) Akzeptanz Beispiel Nr. Ibuprofen: β-Cyclodextrinverhältnis Geruch Gesamtgeschmack Nachgeschmack Mundgefühl Verhältnis akzeptabel/ nicht akzeptabel
  • Es wurden signifikante Unterschiede zwischen den Ergebnissen für die Beispiele 1 und 6 bis 9 und den Ergebnissen für die Vergleichsbeispiele A und B gefunden.
  • Für Gesamtgeschmack, Geruch und Nachgeschmack war Vergleichsbeispiel A erheblich weniger akzeptabel als andere Formulierungen, außer der von Beispiel B, und war in der Tat nicht erheblich akzeptabler als die Ibuprofen-Standard-Lösung. Es gab kleine Unterschiede zwischen den Testlösungen und dem Ibuprofen-Standard in den Ergebnissen für das Mundgefühl, aber auch in diesem Test waren die Vergleichsbeispiele A und B weniger akzeptabel als der Rest.
  • Die Gesamtbewertung der Akzeptanz ist ebenfalls in Tabelle 1 angegeben. Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Formulierungen von Beispiel 1 und den Beispielen 6 bis 9 allgemein als akzeptabel beurteilt wurden, während die Formulierungen der Vergleichsbeispiele A und B als nicht akzeptabel erachtet wurden. Berechnungen zeigen, daß die Wahrscheinlichkeit gering ist, daß diese Ergebnisse durch Zufall erhalten wurden.
  • Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Ibuprofen/β-Cyclodextrin-Komplexe ein organoleptisches Profil haben, daß dem von Natriumibuprofen erheblich überlegen ist und auch solchen Komplexen überlegen ist, die außerhalb des Umfangs der Erfindung liegen und geringere Mengen an β-Cyclodextrin enthalten.

Claims (12)

1. Komplex von β-Cyclodextrin mit einem Ibuprofensalz, ausgewählt aus den Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium-, Calcium-, Arginin-, Glycin- oder Lysinsalzen, worin das molare Verhältnis von Ibuprofen zu β-Cyclodextrin innerhalb des Bereichs von 1 : 0,20 bis 1 : 0,75 ist.
2. Komplex nach Anspruch 1, worin der Komplex mit Ibuprofen-Natriumsalz ist.
3. Verfahren zur Herstellung des Komplexes nach Anspruch 2, worin ein Gemisch von Ibuprofen, β-Cyclodextrin und Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 80ºC und vorzugsweise etwa 70ºC vermischt wird, die resultierende Dispersion anschließend mit Natriumhydroxidlösung neutralisiert wird, um eine klare Lösung zu ergeben, die dann auf 30 bis 40ºC abkühlen gelassen wird und danach die Lösung getrocknet wird, um das Wasser durch eine Technik wie etwa Sprühgranulieren, Sprühtrocknen, Trommeltrocknen oder Gefriertrocknen zu entfernen.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Trockentechnik Sprühtrocknen ist und die Konzentration der Lösung vor dem Sprühtrocknen vorzugsweise im Bereich von 5 bis 40 % (w/w) und besonders bevorzugt etwa 35 % ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Trocknen Fließbett-Sprühtrocknen unter Verwendung einer Haupteingangstemperatur von zwischen 170 und 200ºC, vorzugsweise etwa 195ºC, einer Fließbett-Eingangstemperatur zwischen 90 und 110ºC, vorzugsweise etwa 100ºC, einer Ausgangstemperatur von etwa 76ºC und einer Gesamtlufttrocknung von 620 kg/h ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, worin vor der Entfernung des Wassers ein wasserlösliches Bindemittel wie etwa Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Carboxyvinylpolymethylen oder Gemische davon der Lösung des β-Cyclodextrin-Ibuprofen-Natriumsalz-Komplexes zugegeben wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin das Gewicht des wasserlöslichen Bindemittels bezüglich dem des Komplexes im Bereich von 0,1 bis 5 % und vorzugsweise 3 bis 4 % ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes nach Anspruch 1, worin das Ibuprofensalz aus den Kalium-, Ammonium-, Arginin-, Glycin- oder Lysinsalzen ausgewählt wird und das Verfahren zu dem für das Natriumsalz verwendeten nach einem der Ansprüche 3 bis 7 analog ist, wobei beim Neutralisierungsschritt Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxid, Arginin, Glycin oder Lysin verwendet werden.
9. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes nach Anspruch 1, worin das Ibuprofensalz aus den Magnesium- oder Calciumsalzen ausgewählt ist und worin eine wäßrige Lösung des Natriumsalz-Komplexes mit einem molaren Überschuß eines geeigneten Calcium- oder Magnesiumsalzes wie etwa Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumsulfat, Magnesiumsulfat, Calciumgluconat, Magnesiumgluconat oder Calciumlactat vermischt wird.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend einen β-Cyclodextrin/Ibuprofen-Komplex nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
11. Zusammmensetzung nach Anspruch 10 in Form von Pulver, Körnern oder Tabletten, die weiterhin einen Anteil eines pharmazeutisch verträglichen Säuresalzes wie etwa Natriumcitrat oder ein Puffersystem enthält, so daß bei Zugabe der Zusammensetzung zu Wasser der pH der resultierenden Lösung zwischen 6,0 und 8,0 ist.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11 in Einheitsdosierungsform, die das Äquivalent von 50 bis 600 mg Ibuprofen und vorzugsweise 200 bis 400 mg enthält.
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