DE4420858A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Salze von S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure mit basischen Aminosäuren enthalten - Google Patents
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Salze von S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure mit basischen Aminosäuren enthaltenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zu
sammensetzung zur oralen Anwendung, die ein Salz von S(+)-
2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure mit einer basischen Aminosäu
re enthält, und insbesondere betrifft sie eine pharmazeutische
Zusammensetzung zur oralen Anwendung, die ein Salz von S(+)-
2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure mit einer basischen Aminosäu
re, ausgewählt aus L-Arginin und L-Lysin, enthält.
2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure ist ein bekanntes nicht
steroides entzündungshemmendes Arzneimittel (Merck-Index, XI.
Ausg. Nr. 4812, S. 776), deren internationaler Freiname Ibu
profen ist.
Aus Gründen der Klarheit und Vereinfachung zeigen wir nach
stehend die Terminologie auf, die in der vorliegenden Be
schreibung - sofern nicht anders angegeben - verwendet wird,
um Ibuprofen, dessen enantiomere Formen und dessen Salze mit
basischen Aminosäuren mit den entsprechenden Bedeutungen zu
bezeichnen.
- - Ibuprofen = racemische Mischung von 2-(4-Isobutylphe nyl)propionsäure
- - S(+)-Ibuprofen = (S)-Enantiomer von 2-(4-Isobutylphe nyl)propionsäure
- - R(-)-Ibuprofen = (R)-Enantiomer von 2-(4-Isobutylphe nyl)propionsäure
- - Ibuprofen-Salz = Salz von Ibuprofen mit einer basischen Aminosäure
- - S(+)-Ibuprofen-Salz = Salz von S(+)-Ibuprofen mit einer basischen Aminosäure, ausgewählt aus L-Arginin und L- Lysin
- - Ibuprofen-Arginat = Salz von Ibuprofen mit L-Arginin
- - Ibuprofen-Lysinat = Salz von Ibuprofen mit L-Lysin
- - S(+)-Ibuprofen-Arginat = Salz von S(+)-Ibuprofen mit L- Arginin
- - S(+)-Ibuprofen-Lysinat = Salz von S(+)-Ibuprofen mit L- Lysin.
Ibuprofen findet wegen seiner analgetischen, entzündungshem
menden und antipyretischen Eigenschaften große therapeuti
sche Verwendung in Form von racemischen Mischungen, das heißt
in Form einer 1 : 1-Mischung der zwei Enantiomeren S(+)-Ibupro
fen und R(-)-Ibuprofen.
Seit einigen Jahren ist bekannt, daß S(+)-Ibuprofen das phar
makologisch-aktive Enantiomer von Ibuprofen ist.
In der Literatur ist auch beschrieben worden, daß die Ver
wendung von S(+)-Ibuprofen einige therapeutische Vorteile im
Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von Ibuprofen bringt.
In der internationalen Patentanmeldung WO 89/00421 (Sunshine
A. und Laska E.M.) ist z. B. beschrieben worden, daß S(+)-
Ibuprofen eine schnellere und daher längere analgetische Wir
kung aufweist als Ibuprofen.
In der Europäischen Patentanmeldung Nr. 424028 (Merck & Co.,
Inc.) ist gleichermaßen beschrieben worden, daß die Salze von
S(+)-Ibuprofen mit basischen Aminosäuren wie L-Lysin, L-Ar
ginin, L-Histidin, D-Lysin, D-Arginin und D-Histidin eine
schnellere und längere analgetische Wirkung als Ibuprofen, als
Ibuprofen-Salze und als S(+)-Ibuprofen ermöglichen.
In der oben genannten Europäischen Patentanmeldung 424028 wird
die schnellere und länger anhaltende analgetische Wirkung ins
besondere im Falle der Salze von S(+)-Ibuprofen mit L-Lysin
oder D-Lysin beschrieben.
In der genannten Patentanmeldung wird beschrieben, daß die
Verwendung von S(+)-Ibuprofen und insbesondere von dessen Sal
zen mit basischen Aminosäuren einen Vorteil bietet bei der
analgetischen Behandlung von mäßigen Schmerzzuständen wie
Schmerzen nach Oralchirurgie, nachgeburtliche Uteruskrämpfe
und Dysmenorrhoe, weil die analgetische Wirkung rascher ein
setzt.
Des weiteren wird in der Literatur beschrieben, daß ein sol
cher therapeutischer Vorteil insbesondere bei geringen anal
getischen Dosierungen bemerkt wird.
Jedoch sind Niedrigdosierungen von Ibuprofen, gewöhnlich von
200 mg oder weniger, im Falle einer analgetischen Behandlung
von starken Schmerzzuständen therapeutisch nicht zweckmäßig,
insbesondere wenn diese mit verschiedenen entzündlichen Zu
ständen verbunden sind.
Es besteht daher ein großer Bedarf an pharmazeutischen Zusam
mensetzungen, die eine wirksame und vorteilhafte Behandlung
von Krankheitserscheinungen ermöglichen, bei denen mäßige und
starke Schmerzen mit mehr oder weniger schweren entzündlichen
Zuständen verbunden sind, wie z. B. Osteoarthrose und damit
verbundene Syndrome, degenerative oder entzündliche rheumati
sche Erkrankungen, rheumatoide Arthritis, Spondylarthritis
ankylopoetica, periartikuläre und extra-artikuläre rheumati
sche Krankheiten.
Zur Behandlung dieser speziellen Krankheiten, die in den mei
sten Fällen eine sehr lange Therapie erfordern, werden nicht
steroide, entzündungshemmende Arzneimittel in hohen Dosierun
gen sowohl bezüglich der Einzeldosis als auch der täglichen
Dosis angewendet.
Bei Ibuprofen z. B. beträgt die therapeutische tägliche Dosis
von 600 mg bis 1800 mg, die in einer oder aufgeteilt in mehre
re Verabreichungen erfolgt.
Es wurde nun gefunden, das die Salze von S(+)-Ibuprofen mit
basischen Aminosäuren und insbesondere die Salze von S(+)-
Ibuprofen mit einer basischen Aminsäure, ausgewählt aus L-
Arginin und L-Lysin, besondere therapeutische Vorteile auf
weisen, wenn sie auf oralem Wege in Dosierungen von mehr als
200 mg, angegeben als S(+)-Ibuprofengehalt, verabreicht wer
den.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine pharma
zeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, die ein Salz
von S(+)-Ibuprofen mit einer basischen Aminosäure, ausgewählt
aus L-Arginin und L-Lysin, in einer Menge (angegeben als S(+)-
Ibuprofen) von mehr als 200 mg in Mischung mit einem pharma
zeutisch geeigneten Träger enthält.
Vorzugsweise beträgt die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz von 300
mg bis 800 mg, angegeben als S(+)-Ibuprofen.
Mehr bevorzugt ist die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz von 300 mg
oder 400 mg an S(+)-Ibuprofen-äquivalent.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur ora
len Verwendung kann in fester oder flüssiger Form vorliegen.
Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen in fester Form
sind Pulver, Granulate, Tabletten und Kapseln.
Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen in flüssiger Form
sind wäßrige Lösungen, Sirupe und Oral-Tropfen.
Entsprechend der jeweils gewählten pharmazeutischen Form können
die pharmazeutisch verwendbaren Träger Süßungsstoffe, Aromen,
Verdünnungsmittel, Aufschlußmittel, Gleitmittel und Ver
dickungsmittel enthalten.
Besondere Beispiele sind Süßungsmittel wie Saccharose, Sor
bit, Mannit, Saccharin und Aspartam, Aromen wie natürliche
oder naturähnliche Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel wie
Zucker und Zellulose, Aufschlußmittel wie vernetztes Polyvi
nylpyrrolidon, Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat, Gleit
mittel wie Magnesiumstearat, hydriertes Rizinusöl, Polyethyl
englykol, Verdickungsmittel wie modifizierte Zellulose, Poly
vinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon.
Vorzugsweise liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusam
mensetzung in fester Form vor.
Mehr bevorzugt wird, daß die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung in Form von Granulaten oder Tabletten, gegebe
nenfalls Brausegranulaten oder Brausetabletten, vorliegt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wer
den mit herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Wie bereits hervorgehoben wurde, weist die erfindungsgemäße
Zusammensetzung, die das S(+)-Ibuprofen-Salz enthält, weitere
therapeutische Vorteile auf, und zwar im Unterschied von den
pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer geringeren Dosis
an aktivem Bestandteil.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ermöglichen einen frü
hen Eintritt des Beginns der pharmakologischen Wirkung, wie
es in der Literatur beschrieben wird.
Darüber hinaus ermöglichen die erfindungsgemäßen pharmazeuti
schen Zusammensetzungen das Erreichen eines maximalen Wertes
an Plasmakonzentration an S(+)-Ibuprofen, der wesentlich höher
ist als jener, der mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung
erreicht wird, die eine äquivalente Dosis an Ibuprofen ent
hält.
Wie in den Beispielen 6, 8 und 9 angegeben wird, sind die
Werte der maximalen S(+)-Ibuprofen-Plasmakonzentration nach
oraler Verabreichung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung, die eine Menge an aktivem Bestandteil von 400
mg oder 300 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-Arginat oder
-Lysinat enthält, etwa 15-20% höher als jene Werte, die man
nach oraler Verabreichung einer entsprechenden Zusammensetzung
erhält, die eine Menge an aktivem Bestandteil entsprechend 800
mg bzw. 600 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Arginat oder -Lysinat
enthält.
Es ist bemerkenswert, daß nach oraler Verabreichung einer Zu
sammensetzung, die S(+)-Ibuprofen-Arginat oder -Lysinat in
einer Menge entsprechend 200 mg S(+)-Ibuprofen enthält, die
erhaltenen Werte der maximalen Plasmakonzentration im wesent
lichen jenen gleichen, die nach Verabreichung einer äquivalen
ten Mengen Ibuprofen-Arginat bzw. -Lysinat erhalten wurden
(siehe Beispiele 7 und 10).
Mit anderen Worten: die maximale Plasmakonzentration an S(+)-
Ibuprofen, die man nach Verabreichung von 200 mg S(+)-Ibu
profen in Form von Arginin- oder Lysin-Salz erhält, sind die
gleichen wie jene, die nach Messung der maximalen Plasmakon
zentration an S(+)-Ibuprofen nach Verabreichung von 400 mg
racemischem Ibuprofen in Form von Arginin- oder Lysin-Salz
erhalten wurden.
Dagegen sind die Werte der maximalen Plasmakonzentration an
S(+)-Ibuprofen, die man nach Verabreichung von 300 mg oder
400 mg S(+)-Ibuprofen in Form des Arginin- oder Lysin-Salzes
erhält, beträchtlich höher als jene Werte, die nach Verabrei
chung von 600 mg bzw. 800 mg racemischen Ibuprofens in Form
des Arginin- oder Lysin-Salzes gemessen werden.
Das bedeutet, daß die pharmakologische Wirkung von S(+)-Ibu
profen-Salz, wenn es oral in Dosierungen von mehr als 200 mg,
angegeben als S(+)-Ibuprofen-Gehalt, verabreicht wird, wesent
lich größer ist als jene, die man mit einer äquivalenten Menge
an S(+)-Ibuprofen in Form des entsprechenden Ibuprofen-Salzes
erhält.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurde auch
in randomisierten Doppel-Blindversuchen an Patienten ausgewer
tet, die mit einer Einzeldosis behandelt worden waren.
Eine Gruppe von Patienten wurde mit einer wäßrigen Lösung be
handelt, die 400 mg S(+)-Ibuprofen-Arginat enthielt, und eine
zweite Patientengruppe wurde mit einer wäßrigen Lösung behan
delt, die 800 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Arginat enthielt.
Die Patienten litten an akuten oder mäßigen Schmerzen nach
einem chirurgischen Eingriff im Mund (Zahnextraktion).
Die Geschwindigkeit des Eintritts der analgetischen Wirkung
und deren Wirksamkeit wurden bewertet, indem die Schmerzin
tensität und das Ausmaß der Schmerzabschwächung nach 0,5, 1,
1,5, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden nach Verabreichung ausgewertet
und der Augenblick des Verschwindens des Schmerzes zeitlich
festgehalten wurde.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigten eine wesentliche Verbes
serung der therapeutischen Erfolge durch Verabreichung einer
erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Vergleich zu jener bei
Verabreichung der pharmazeutischen Vergleichsverbindung.
In diesem Zusammenhang ist es wichtig darauf hinzuweisen, daß
die verbesserte Wirkung ausschließlich bei der Zusammensetzung
auftritt, die das S(+)-Ibuprofen-Salz in erfindungsgemäßer
Weise enthält, d. h. Zusammensetzungen mit einem S(+)-Ibupro
fengehalt von mehr als 200 mg; bekannte pharmazeutische Zusam
mensetzungen, die S(+)-Ibuprofen in Form eines Salzes in einer
Menge von 200 mg oder weniger enthalten, zeigen keine solche
verbesserte Wirkung.
Vom praktischen Standpunkt aus gesehen wird so eine wesentli
che Verringerung der Dosierung bei Patienten erreicht, die mit
hohen Dosierungen behandelt werden müssen, wobei der gleiche
therapeutische Effekt erhalten wird, was ein geringeres Risiko
von Nebenwirkungen und geringere Toxität beinhaltet.
Es ist offensichtlich, daß dieses einen bemerkenswerten thera
peutischen Vorteil hauptsächlich bei Therapieverfahren dar
stellt, die die Verabreichung hoher Dosierungen des aktiven
Bestandteils in wiederholten Gaben während des Tages und für
längere Zeiträume erfordern.
Zur besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen die
folgenden Beispiele.
S(+)-Ibuprofen-Arginat (738 g) wurde gesiebt und in einen Mi
scher gegeben. Saccharose (2162 g) und Aroma (100 g) wurden
zugegeben. Nach dem Mischen wurde das Granulat in Portionen
(je 3 g) aufgeteilt, so daß der S(+)-Ibuprofen-Gehalt pro
Portion 400 mg betrug. Alternativ wurde das Granulat in Por
tionen mit 2,25 g aufgeteilt, so daß der Gehalt an S(+)-Ibu
profen pro Portion 300 mg betrug.
Durch Arbeiten in gleicher Weise wurden Portionen mit 1,5 g
und einem Gehalt von 200 mg S(+)-Ibuprofen als Vergleich her
gestellt.
Ibuprofen-Arginat (1476 g) wurde gesiebt und in einen Mischer
gegeben. Saccharose (1324 g) und Geschmacksstoffe (100 g) wur
den zugegeben. Nach dem Mischen wurde das Granulat in Portio
nen (je 3 g) aufgeteilt, so daß der Gehalt an Ibuprofen pro
Portion 800 mg betrug.
Alternativ wurde, das Granulat in Portionen von je 1,5 oder
2,25 g aufgeteilt, so daß der Gehalt an Ibuprofen pro Portion
400 mg bzw. 600 mg betrug.
S(+)-Ibuprofen-Arginat (738 g) wurde gesiebt und mit Natrium
bicarbonat (300 g), vernetztem Polyvinylpyrrolidon (60 g) und
Magnesiumsstearat (8 g) in einen Mischer gegeben.
Nach dem Mischen wurde das Granulat zu Tabletten gepreßt, von
denen jede 1106 mg wog, so daß jede Tablette 400 mg S(+)-
Ibuprofen enthielt.
Durch Arbeiten in gleicher Weise wie nach Beispiel 1, wobei
jedoch S(+)-Ibuprofen-Arginat durch eine äquivalente Menge
S(+)-Ibuprofen-Lysinat ersetzt wurde, wurden Portionen mit
einer Menge an S(+)-Ibuprofen entsprechend 400 mg oder 300 mg
sowie Vergleichs-Portionen mit einer 200 mg entsprechenden
Menge an S(+)-Ibuprofen hergestellt.
Indem in gleicher Weise wie nach Beispiel 2 gearbeitet wurde,
wobei jedoch Ibuprofen-Arginat durch eine äquivalente Menge
an Ibuprofen-Lysinat ersetzt wurde, wurden Proben hergestellt,
die eine Menge an Ibuprofen entsprechend 800 mg, 400 mg oder
600 mg enthielten.
Wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats, die 400 mg S(+)-
Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-Arginat (Präparat A-1) enthiel
ten, welches nach Beispiel 1 hergestellt worden war, und
wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats, die 800 mg Ibu
profen als Ibuprofen-Arginat (Präparat B-1) enthielten, wel
ches nach Beispiel 2 hergestellt worden war, wurden in einer
einzelnen oralen Dosis an 7 Patienten im Durchschnittsalter
von 35,2 Jahren verabreicht.
Jede der Testpersonen war offensichtlich gesund, insbesondere
was die renalen, hepatischen und blutbildenden Funktionen an
belangte.
Für den Versuch wendete man ein Über-Kreuz-Schema an: jeder
Patient erhielt beide Präparate in zwei Behandlungssitzun
gen, die in zwei verschiedenen Wochen erfolgten, wobei die
Folge der Verabreichung randomisiert erfolgte. Während jeder
der zwei Behandlungen wurden am Morgen basale Proben venösen
Bluts bei jeder Person in nüchternem Zustand entnommen, ehe
die Präparate A-1 bzw. B-1 verabreicht wurden. Weitere Proben
venösen Bluts wurden 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240 und
480 Minuten nach der Behandlung entnommen. Dann wurde durch
Zentrifugieren Plasma hergestellt und bei 200 bis zur Ana
lyse aufbewahrt.
Die analytische Bestimmung des aktiven Bestandteils in den
Plasmaproben erfolgte mit HPLC-Verfahren, wie dies nachstehend
beschrieben wird.
Chromatographische Bedingungen:
Vorrichtung: JASCO-BIP-1 mit UV-Detektor UVI DEC-100 V
Säule: Chiral-AGP, 100×4,0 mm, 5 µm ("Chron Tech") mit einer Chiral-AGP-Vorsäule 10×3,0 mm ("Chron-Tech")
Mobile Phase: 0,001M N,N-Dimethyloctylamin in 0,02N Natri umhydrogenphosphat: Acetonitril = 99 : 1, pH- Wert 6,5 mit NaOH 6M
Fluß: 1,2 ml/Min.
Vorrichtung: JASCO-BIP-1 mit UV-Detektor UVI DEC-100 V
Säule: Chiral-AGP, 100×4,0 mm, 5 µm ("Chron Tech") mit einer Chiral-AGP-Vorsäule 10×3,0 mm ("Chron-Tech")
Mobile Phase: 0,001M N,N-Dimethyloctylamin in 0,02N Natri umhydrogenphosphat: Acetonitril = 99 : 1, pH- Wert 6,5 mit NaOH 6M
Fluß: 1,2 ml/Min.
Wellenlänge: 230 nm
Bezugsmaterial (interner Standard): eine Lösung aus Propyl- p-hydroxybenzoat in Acetonitril und Phosphat puffer 0,01 M, pH-Wert 7,4
3N HCl (150 µl), eine Lösung des Bezugsmaterials (50 µl) und Phosphatpuffer (0,01M, pH-Wert 7,4, 31,25 µl), wurden zu Plas ma (250 µl) zugegeben. Cyclohexan (5 ml) wurde zu der Lösung zugegeben, und nach 15-minütigem Mischen und Zentrifugieren bei 3500 UpM wurde die obere Phase abgetrennt (3 ml) und die Extraktion wiederholt.
Bezugsmaterial (interner Standard): eine Lösung aus Propyl- p-hydroxybenzoat in Acetonitril und Phosphat puffer 0,01 M, pH-Wert 7,4
3N HCl (150 µl), eine Lösung des Bezugsmaterials (50 µl) und Phosphatpuffer (0,01M, pH-Wert 7,4, 31,25 µl), wurden zu Plas ma (250 µl) zugegeben. Cyclohexan (5 ml) wurde zu der Lösung zugegeben, und nach 15-minütigem Mischen und Zentrifugieren bei 3500 UpM wurde die obere Phase abgetrennt (3 ml) und die Extraktion wiederholt.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in
Phosphatpuffer (0,01M, pH-Wert 7,4, (250 µl), gelöst.
Die Lösung (50 µl) wurde in den Chromatographen injiziert.
Unter den beschriebenen Arbeitsbedingungen ergaben sich fol
gende Retentionszeiten (RT):
R(-)-Ibuprofen | |
RT = 3,5 Minuten | |
S(+)-Ibuprofen | RT = 4,8 Minuten |
Bezugsmaterial | RT = 10,2 Minuten |
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 1
angegeben.
Durchschnittliche Plasmakonzentrationen an S(+) -Ibuprofen nach
oraler Behandlung mit einer Lösung (100 ml), die man durch Lö
sen einer Probe mit 400 mg S(+)-Ibuprofen in Form von S(+)Ibu
profen-Arginat (Behandlung A-1) entsprechend der vorliegenden
Erfindung erhielt, sowie nach oraler Behandlung mit einer Lö
sung (100 ml), die man durch Lösen einer Probe mit 800 mg Ibu
profen in Form von Ibuprofen-Arginat (Behandlung B-1) erhielt.
Parameter der Bio-Verfügbarkeit
Es wurden die folgenden Parameter errechnet:
Es wurden die folgenden Parameter errechnet:
- - die Fläche unter der Kurve der S(+)-Ibuprofen-Plasmakon zentration vom Zeitpunkt "null" bis zum Zeitpunkt von 480 Minuten (AUCobs = AUCRo →₄₈₀), angegeben als µg×Min.× ml-1, wurde nach der Trapezmethode (Gibaldi M. und Per rier D., "Pharmacokinetics", 5 293-296, Marcel Dekker Inc, New York 1975) errechnet;
- - die Fläche unter der Kurve von S(+)-Ibuprofen-Plasmakon zentration vom Zeitpunkt "null" bis "unendlich" (AUCtot) wurde mit der folgenden Formel errechnet:
- AUCtot - AUCo →₄₈₀+AUC₄₈₀→-, worin AUC₄₈₀→ - die Konzentration bei 480 Minuten/K und K = die Eliminie rungskonstante bedeuten;
- - durchschnittl. Peakzeit (tmax), angegeben in Minuten, erhielt man aus dem Mittel jeder Peakzeit.
- - der durchschnittliche Peak der maximalen Plasmakonzen tration (Cmax), angegeben als µg/ml, wurde aus dem Durchschnitt der Konzentration jedes Peakwertes errech net.
Die Werte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit werden in der
folgenden Tabelle 2 angegeben.
Durchschnittswerte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit, die
man nach oraler Behandlung mit dem Präparat A-1, das 400 mg
S(+)-Ibuprofen (Behandlung A-1) enthielt, und nach oraler Be
handlung mit Präparat B-1, das 800 mg Ibuprofen (Behandlung
B-1) enthielt.
- (*) der Wert Cmax, der mit Behandlung A-1 erhalten wurde, erwies sich als wesentlich höher als der Wert, der mit Behandlung B-1 erzielt wurde.
Die pharmakokinetischen Daten zeigen klar, daß S(+)-Ibuprofen,
das aus der Behandlung A-1 stammte (Verabreichung einer erfin
dungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung) hauptsächlich
während der ersten Minuten nach der Verabreichung und viel ra
scher absorbiert wurde als das S(+)-Ibuprofen, das aus der Be
handlung B-1 stammte. Weiterhin wurden Plasmakonzentrationen
(Cmax) erreicht, die wesentlich höher waren als die Konzentra
tionen, die mit der Vergleichsbehandlung (Behandlung B-1) er
zielt wurden.
Der Versuchsablauf nach Beispiel 6 wurde wiederholt, indem
wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats verabreicht wurden,
die 200 mg S(+)Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-Arginat (Präparat
R-1), hergestellt nach Beispiel 1, und wäßrige Lösungen (100
ml) eines Granulats, die 400 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Argi
nat (Präparat R-2), hergestellt nach Beispiel 2, enthielten.
Die Werte der S(+)-Ibuprofen-Plasmakonzentration, die man nach
oraler Verabreichung des Präparats R-1 (Behandlung R-1) und
nach oraler Verabreichung des Präparats R-2 (Behandlung R-2)-erhielt,
werden in der folgenden Tabelle 3 angegeben.
Durchschnittliche Plasmakonzentrationen an S (+) -Ibuprofen nach
oraler Verabreichung des Präparats R-1, das 200 mg S(+)-Ibu
profen in Form von S(+)-Ibuprofen-Arginat (Behandlung R-1)
enthielt, und nach oraler Behandlung mit Präparat R-2, das
400 mg Ibuprofen in Form von Ibuprofen-Arginat (Behandlung
R-2) enthielt.
Die Werte der Bio-Verfügbarkeit werden in der folgenden
Tabelle 4 angegeben.
Durchschnittswerte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit, die
man nach oraler Behandlung mit Präparat R-1 erhielt, das 200
mg S(+)-Ibupropfen (Behandlung R-1) enthielt, und nach oraler
Behandlung mit Präparat R-2, das 400 mg Ibuprofen (Behandlung
R-2) enthielt.
Auch die anderen pharmakokinetischen Parameter (bezogen auf
S(+)-Ibuprofen), die man mit der Behandlung R-1 erhielt, un
terscheiden sich nicht wesentlich von jenen, die man mit der
Behandlung R-2 erhielt.
Es kann ein Trend zu einer beschleunigten Absorption von S(+)-
Ibuprofen bei der Behandlung R-1 im Vergleich zu der Behand
lung R-2 festgestellt werden.
Vergleich zwischen S(+)-Ibuprofen-Lysinat und Ibuprofen-
Lysinat (400 mg gegenüber 800 mg)
Das experimentelle Vorgehen nach Beispiel 6 wurde wiederholt, indem wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats verabreicht wurden, die 400 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-Lysinat (Präparat A-2) enthielten, welches nach Beispiel 4 hergestellt worden war, und wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats, die 800 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Lysinat (Präparat B-2) enthielten, welches nach Beispiel 5 hergestellt worden war. Die Werte der S(+)-Ibuprofen-Plasmakonzentration nach oraler Verabreichung des Präparats A-2 (Behandlung A-2) und nach oraler Verabreichung des Präparats B-2 (Behandlung B-2) werden in der folgenden Tabelle 5 angegeben.
Das experimentelle Vorgehen nach Beispiel 6 wurde wiederholt, indem wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats verabreicht wurden, die 400 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-Lysinat (Präparat A-2) enthielten, welches nach Beispiel 4 hergestellt worden war, und wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats, die 800 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Lysinat (Präparat B-2) enthielten, welches nach Beispiel 5 hergestellt worden war. Die Werte der S(+)-Ibuprofen-Plasmakonzentration nach oraler Verabreichung des Präparats A-2 (Behandlung A-2) und nach oraler Verabreichung des Präparats B-2 (Behandlung B-2) werden in der folgenden Tabelle 5 angegeben.
Durchschnittliche Plasmakonzentrationen an S (+)-Ibuprofen nach
oraler Behandlung mit Präparat A-2, das 400 mg S(+)-Ibuprofen
in Form von S(+)-Ibuprofen-Lysinat (Behandlung A-2) enthielt,
und nach oraler Behandlung mit Präparat B-2, das 800 mg
Ibuprofen in Form von Ibuprofen-Lysinat (Behandlung B-2)
enthielt.
Die Werte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit werden in der
folgenden Tabelle 6 angegeben.
Durchschnittswerte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit nach
oraler Behandlung mit Präparat A-2, das 400 mg S(+)-Ibuprofen
(Behandlung A-2) enthielt, und nach oraler Behandlung mit
Präparat B-2, das 800 mg Ibuprofen (Behandlung B-2) enthielt.
Die pharmakokinetischen Daten zeigen klar, daß S(+)-Ibuprofen,
das von der Behandlung A-2 stammte (Verabreichung einer erfin
dungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung) hauptsächlich
während der ersten Minuten nach Verabreichung und rascher ab
sorbiert wurde als das S(+)-Ibuprofen, das von der Behand
lung B-2 stammte. Weiterhin wurden (Cmax)-Plasmakonzentratio
nen erreicht, die viel höher waren als die Konzentrationen,
die man mit der Vergleichsbehandlung (Behandlung B-2) erziel
te.
Das experimentelle Vorgehen nach Beispiel 6 wurde wiederholt,
indem wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats verabreicht
wurden, die 300 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-Lysinat
(Präparat A-3, hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben)
enthielten, und wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats,
die 600 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Lysinat (Präparat B-3,
hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) enthielten.
Die Werte der S(+)Ibuprofen-Plasmakonzentrationen, die man
nach oraler Verabreichung des Präparats A-3 (Behandlung A-3)
und nach oraler Verabreichung des Präparats B-3 (Behandlung
B-3) erhielt, werden in der folgenden Tabelle 7 angegeben.
Durchschnittliche Plasmakonzentrationen an S(+)-Ibuprofen nach
oraler Behandlung mit Präparat A-3, das 300 mg S(+)-Ibuprofen
in Form von S(+)-Ibuprofen-Lysinat (Behandlung A-3) enthielt,
und nach oraler Behandlung mit Präparat B-3, das 600 mg Ibu
profen in Form von Ibuprofen-Lysinat (Behandlung B-3) ent
hielt.
Die Werte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit werden in der
folgenden Tabelle 8 angegeben.
Durchschnittswerte der Paramater der Bioverfügbarkeit, die man
nach oraler Behandlung mit Präparat A-3 erhielt, das 300 mg
S(+)-Ibuprofen (Behandlung A-3) enthielt, und nach oraler Be
handlung mit Präparat B-3, das 600 mg Ibuprofen (Behandlung
B-3) enthielt.
Die pharmakokinetischen Daten zeigen klar, daß S(+)-Ibuprofen
aus der Behandlung A-3 (Verabreichung einer erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Verbindung) hauptsächlich während der ersten
Minuten nach der Verabreichung und rascher absorbiert wurde
als S(+)-Ibuprofen aus Behandlung B-3; und darüber hinaus
wurden Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht, die wesentlich
höher waren als die Konzentrationen aus der Vergleichsbehand
lung (Behandlung B-3).
Es wurde das experimentelle Vorgehen nach Beispiel 6 wie
derholt, wobei wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats
verabreicht wurden, die 200 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-
Ibuprofen-Lysinat (Präparat R-3, hergestellt wie in Beispiel
4 beschrieben) enthielten, und wäßrige Lösungen (100 ml)
eines Granulats, die 400 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Lysinat
(Präparat R-4, hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben)
enthielten.
Die Werte der S(+)Ibuprofen-Plasmakonzentrationen, die man
nach oraler Verabreichung des Präparats R-3 (Behandlung R-
3) und nach oraler Verabreichung des Präparats R-4 (Behandlung
R-4) erhielt, werden in der folgenden Tabelle 9 angegeben.
Durchschnittliche Plasmakonzentrationen an S(+)-Ibuprofen nach
oraler Behandlung mit Präparat R-3, das 200 mg S(+)-Ibuprofen
in Form von S(+)-Ibuprofen-Lysinat (Behandlung R-3) enthielt,
und nach oraler Behandlung mit Präparat R-4, das 400 mg
Ibuprofen in Form von Ibuprofen-Lysinat (Behandlung R-4)
enthielt.
Die Werte der Parameter der Bioverfügbarkeit werden in der
folgenden Tabelle 10 angegeben.
Durchschnittswerte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit, die
man nach oraler Behandlung mit Präparat R-3 erhielt, das 200 mg
S(+)-Ibuprofen (Behandlung R-3) enthielt, und nach oraler
Behandlung mit Präparat R-4, das 400 mg Ibuprofen (Behandlung
R-4) enthielt.
Claims (15)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, da
durch gekennzeichnet, daß sie ein Salz von S(+)-Ibuprofen mit
einer basischen Aminosäure, ausgewählt aus L-Arginin und L-
Lysin, in einer Menge (angegeben als S(+)-Ibuprofen) von mehr
als 200 mg in Mischung mit einem pharmazeutisch geeigneten
Träger enthält.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz von 300
mg bis 800 mg, angegeben als S(+)-Ibuprofen, beträgt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz 400 mg
S (+)-Ibuprofen entspricht.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1-3, da
durch gekennzeichnet, daß das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+)-Ibu
profen-Arginat ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1-3, da
durch gekennzeichnet, daß das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+)-Ibu
profen-Lysinat ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von patho
logischen Zuständen, bei denen mäßiger oder starker Schmerz
mit entzündlichen Zuständen kombiniert ist, dadurch gekenn
zeichnet, daß die genannte Zusammensetzung ein Salz von S(+)-
Ibuprofen mit einer basischen Aminosäure ausgewählt aus L-
Arginin und L-Lysin in einer Menge (angegeben als S(+)-Ibu
profen) von mehr als 200 mg in Mischung mit einem pharma
zeutisch geeigneten Träger enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz von 300
bis 800 mg, angegeben als S(+)-Ibuprofen, enthält.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz 400 mg
S (+)-Ibuprofen entspricht.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6-8, worin
das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+)-Ibuprofen-Arginat ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6-8, worin
das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+) -Ibuprofen-Lysinat ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an Pa
tienten, die eine Therapie mit hohen Dosierungen an analge
tischen und entzündungshemmenden Mitteln benötigen, dadurch
gekennzeichnet, daß die genannte Zusammensetzung ein Salz von
S(+)-Ibuprofen mit einer basischen Aminosäure, ausgewählt aus
L-Arginin und L-Lysin, in einer Menge (angegeben als S(+)-
Ibuprofen) von mehr als 200 mg in Mischung mit einem pharma
zeutisch geeigneten Träger enthält.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz von 300
mg bis 800 mg, angegeben als S(+)-Ibuprofen, beträgt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11-13, da
durch gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz 400
mg an S(+)-Ibuprofen entspricht.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11-13, da
durch gekennzeichnet, daß das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+)-Ibu
profen-Arginat ist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11-13, da
durch gekennzeichnet, daß das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+)-Ibu
profen-Lysinat ist.
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