DE3638414C2 - Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Wirkung - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Wirkung

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Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Wirkung und insbesondere eine pharmazeutische Brausezusammensetzung, die Ibuprofen als Wirkstoff enthält und sich zur Herstellung von Brausetabletten oder -granulaten eignet.
Ipuprofen (2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure) ist ein physisch gut verträglicher Arzneistoff mit analgetischer und entzündungshemmender Wirkung (Merck Index, 10. Aufl., Nr. 4797), der zwei Nachteile aufweist, die in einer gewissen Reizung der Magenschleimhaut und einer relativ langsamen Resorptionskinetik, die die Ursache für eine Verzögerung der analgetischen Wirkung darstellt, bestehen, Diese ungünstigen Faktoren machen sich insbesondere bemerkbar, wenn der Arzneistoff auf oralem Wege in Form von Tabletten verabreicht wird. Außerdem ist die Verabreichung des Arzneistoffes in Form einer wäßrigen Suspension insofern nicht geeignet, als er einen sehr bitteren Geschmack besitzt und die Mundschleimhaut reizt.
Theoretisch ist es möglich, diese Schwierigkeiten zu überwinden, indem man eine wäßrige Lösung des Arzneistoffs verabreicht. Jedoch besitzt Ibuprofen eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser. Die Auflösung seiner Salze in einem vernünftigen Wasservolumen dauert lange und ein Erwärmen oder ähnliche Maßnahmen, die vom Patienten selbst durchgeführt werden müßten, kommen für ein Analgetikum nicht in Frage.
In ähnlicher Weise wie bei anderen Arzneistoffen der gleichen Wirkungsart, z. B. Acetylsalicylsäure, wurde in Erwägung gezogen, Brausetabletten herzustellen, die eine rasche Auflösung des Arzneistoffs gewährleisten könnten. Jedoch gaben übliche Brausezubereitungen entsprechend der pharmazeutischen Praxis nicht die gewünschte Wirkung, da Ibuprofen dabei immer noch eine sehr geringe Löslichkeit zeigt, wobei Arzneistoffkristalle am Boden oder an den Innenwänden, in denen der Arzneistoff aufgelöst worden ist, entstehen.
Erfindungsgemäß wurde nunmehr eine pharmazeutische Zusammensetzung aufgefunden, die sämtliche vorerwähnten ungünstigen Merkmale beseitigt und die sich zur Herstellung von Brausetabletten oder -granulaten, die leicht und sofort anwendbar sind, eignet.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besteht aus folgenden Bestandteilen:
Ibuprofen
9-17 Gew.-%
Arginin 17-33 Gew.-%
Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat 20-35 Gew.-%
Natriumhydrogencarbonat 25-40 Gew.-%
wobei die Gesamtmenge 100% beträgt, vgl. Anspruch 1.
Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis zwischen Ibuprofen und Arginin etwa 1 : 1,9, vgl. Anspruch 2.
Die Unteransprüche 3-7 nennen weitere Ausgestaltungen der Erfindung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zeichnet sich durch ihre speziellen Bestandteile aus. Besonders wichtig ist die Verwendung von Natriumhydrogentartrat (Monoatriumsalz von Weinsäure) als saurer Bestandteil zur Entwicklung von Kohlendioxid aus dem Hydrogencarbonat.
Überraschenderweise haben sich die bisher zur Herstellung von Brausetabletten verwendeten Säuren (Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Bd. 1, Hrsg. H. A. Liebermann, L. Lachmann, Marcel Dekker, Inc., New York und Basel), wie Citronensäure, Weinsäure, Monoatriumcitrat, Natriumcitrat und andere, als ungeeignet erwiesen, da bei deren Einsatz während der Aufschäumphase die Bildung von Niederschlägen, die im wesentlichen aus Ibuprofen bestanden, beobachtet werden konnte (vgl. Beispiel 6).
Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat könnten durch entsprechende Carbonate oder durch Natriumglycincarbonat ersetzt werden, wodurch jedoch keine praktischen und wirtschaftlichen Vorteile erzielt würden.
Anstelle von Natriumhydrogentartrat kann auch Kaliumhydrogentartrat verwendet werden, jedoch ist es schwieriger, die letztgenannte Verbindung im Handel in großtechnischen Mengen zu erhalten.
Arginin stellt einen weiteren wichtigen Bestandteil zur Auflösung von Ibuprofen dar. Ggf. ist es möglich, einen Teil des Arginins (höchstens bis 30-40%) durch Lysin zu ersetzen. Größere Mengen an Lysin bewirken, daß die Zusammensetzung vom pharmazeutischen Standpunkt aus nicht annehmbar ist, da Lysin sich leicht zersetzt und eine braune Färbung des pharmazeutischen Präparats bewirkt.
Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, daß die Verwendung von Arginin- oder Lysinsalzen von Ibuprofen (US-PS 42 79 926) sich nicht zur Herstellung von Brausezusammensetzungen eignet, da sie nicht zu einer vollständigen Auflösung des Ibuprofens führen (vgl. Beispiel 7).
Weiterhin wichtig ist der Hinweis, daß ohne Verwendung von Mononatriumtartrat und Hydrogencarbonat unter für die pharmazeutische Anwendung geeigneten Bedingungen eine Auflösung des Ibuprofen-Arginin-Gemisches in Wasser nicht erfolgt. In entsprechender Weise ist das Mononatriumtartrat- Hydrogencarbonat-System in Abwesenheit von Arginin nicht zur Auflösung von Ibuprofen in Wasser in der Lage.
Dagegen lösen sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Wasser innerhalb einer kurzen Zeit auf. Ferner werden sie sowohl von der Mundschleimhaut als auch von der Magenschleimhaut sehr gut vertragen. Sie gewährleisten eine raschere Resorption des Ibuprofens, woraus sich eine raschere analgetische Wirkung ergibt.
Der Anstieg der Resorptionsgeschwindigkeit wurde durch Ermittlung der Plasmakonzentration nach oraler Verabreichung von wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Brausetabletten mit einem Gehalt an 200 mg Ibuprofen und nach oraler Verabreichung von handelsüblichen Ibuprofen-Tabletten mit der gleichen Wirkstoffmenge bestimmt (vgl. Beispiel 8).
Die Analyse der Plasmaspiegel/Zeit-Kurve zeigt ein erheblich früheres Eintreten der Peakzeit (Zeitpunkt des maximalen Plasmaspiegels), eine erhebliche Abnahme der Verzögerungszeit und einen Anstieg des durchschnittlichen Plasmaspiegels (Cmax). Die übrigen pharmakokinetischen Parameter (AUC (Fläche unterhalb der Kurve), Verteilungsvolumen, Gesamtclearance) sind im wesentlichen die gleichen.
Das Ende der analgetischen Wirkung der erfindungsgemäßen Zubereitung tritt im wesentlichen zum gleichen Zeitpunkt nach der Verabreichung ein, wie dies bei handelsüblichen festen Ibuprofenpräparaten der Fall ist. Somit beginnt bei den erfindungsgemäßen Präparaten die analgetische Wirkung früher, so daß sie insgesamt eine längere Wirkungsdauer zeigen.
Nachstehend sind spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Zusammensetzungen aufgeführt (die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht):
(a) Ibuprofen|9,59%
Arginin 18,47%
NaHCO3 33,57%
Natriumhydrogentartrat 38,37%
(b) Ibuprofen 9,59%
Arginin 12,00%
Lysin 6,47%
NaHCO3 33,57%
Natriumhydrogentartrat 38,37%
(c) Ibuprofen 11,87%
Arginin 22,84%
NaHCO3 29,67%
Natriumhydrogentartrat 35,62%
(d) Ibuprofen 11,87%
Arginin 19,84%
Lysin 3,00%
KHCO3 29,67%
Natriumhydrogentartrat 35,62%
(e) Ibuprofen 13,47%
Arginin 25,92%
NaHCO3 26,94%
Natriumhydrogentartrat 33,67%
(f) Ibuprofen 16,88%
Arginin 32,49%
NaHCO3 21,09%
Natriumhydrogentartrat 29,54%
Für die praktische Anwendung werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Brausetabletten oder Brausegranulaten zubereitet.
Vorzugsweise enthält jede einzelne Brausetablette eine wirksame Menge an Ibuprofen, das sind gemäß üblicher Praxis 200 oder 400 mg.
In entsprechender Weise werden die Brausegranulate (Brausepulver) in Beuteln abgepackt, wobei jeder Beutel eine Menge der Zusammensetzung enthält, die 200 oder 400 mg Ibuprofen entspricht.
Die Herstellung von Brausetabletten oder -granulaten macht es erforderlich, daß die Zusammensetzung mit Additiven für die pharmazeutische Anwendung versetzt werden. Die Wahl dieser Additive und ihre Menge kann je nach der Dosierungsform der Zubereitung (Tablette oder Granulat) variieren, jedoch enthalten beide pharmazeutischen Zubereitungen einen Süßstoff und einen Geschmacksstoff. Beim Süßstoff kann es sich um einen Zucker (Saccharose, Fructose, Sorbit, Lactose oder dergl.), einen künstlichen Süßstoff (Saccharin, Cyclamate, Aspartam und dergl.) oder um Gemische davon handeln.
Beide pharmazeutischen Präparate können mit pharmazeutisch verträglichen Farbstoffen versetzt werden.
Die Brausetabletten können auch ein Bindemittel und ein Gleitmittel (Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid, Fettsäuren, Rizinusöl, Natriumbenzoat) enthalten, um die Verformung zur Herstellung der Tabletten zu erleichtern.
Die Herstellung von Brausetabletten oder -granulaten wird nach üblichen Verfahren durchgeführt.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
200 g gesiebtes Ibuprofen und 220 g Arginin werden in einen Mischer gegeben. Eine heiße wäßrige Lösung eines Süßstoffs, der aus 335 g Saccharose, 450 g Lactose und 30 g Saccharinnatrium besteht, wird zugesetzt. Die gesamten Bestandteile werden vermischt und in einem Ofen getrocknet. Das erhaltene Granulat wird mittels einer Mühle gemahlen und sodann mit 165 g Arginin, 700 g Natriumhydrogencarbonat, 800 g Mononatriumtartrat und 100 g Pfefferminzaroma versetzt und vermischt.
Jeweils 3 g des erhaltenen Gemisches werden unter Verwendung von kreisförmigen Werkzeugen von 25 mm Durchmesser zu Brausetabletten der nachstehend angegebenen Zusammensetzung verpreßt:
Ibuprofen|200 mg
Arginin 385 mg
NaHCO3 700 mg
Natriumhydrogentartrat 800 mg
Saccharose 335 mg
Lactose 450 mg
Saccharinnatrium 30 mg
Pfefferminzaroma 100 mg
Gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden Brausetabletten von 3 g Gewicht und 25 mm Durchmesser hergestellt, in denen NaHCO3 durch eine gleiche Menge an KHCO3 ersetzt ist.
Beispiel 2
Brausetabletten gemäß Beispiel 1 werden auch nach folgendem Verfahren hergestellt. 200 g Ibuprofen und 385 g Arginin werden feucht granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit 700 g Natriumhydrogencarbonat und 800 g Natriumhydrogentartrat versetzt und vermischt. Die erhaltene Zusammensetzung wird mit 335 g Saccharose, 450 g Lactose, 30 g Saccharinnatrium und 100 g Pfefferminzaroma versetzt. Jeweils 3 g des erhaltenen Gemisches werden unter Verwendung eines kreisförmigen Werkzeugs von 25 mm Durchmesser zu Brausetabletten verpreßt.
Beispiel 3
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 werden Brausetabletten (1,625 g Gewicht, 18 mm Durchmesser) von folgender Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|200 mg
Arginin 385 mg
NaHCO3 400 mg
Natriumhydrogentartrat 500 mg
Aspartam 40 mg
Anisaroma 100 mg
Anstelle einer Verpressung zu Tabletten können auch Anteile von jeweils 1,625 g dieses Gemisches in Papier-Aluminium- Polyethylen-Beutel gefüllt werden.
Beispiel 4
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 werden Brausetabletten (3,54 g Gewicht, 25 mm Durchmesser) mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|400 mg
Arginin 770 mg
NaHCO3 1000 mg
Natriumhydrogentartrat 1200 mg
Aspartam 40 mg
Pfefferminzaroma 100 mg
Kupferchlorophyll 30 mg
Beispiel 5
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 werden Brausetabletten (2,5 g Gewicht, 22 mm Durchmesser) mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen|400 mg
Arginin 770 mg
NaHCO3 500 mg
Natriumhydrogentartrat 700 mg
Aspartam 40 mg
Anisaroma 90 mg
Anstelle einer Verpressung zu Tabletten können auch jeweils 2,5 g des vorstehenden Gemisches in Papier-Aluminium- Polyethylen-Beutel gefüllt werden.
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 1 werden Brausetabletten (3 g Gewicht, 25 mm Durchmesser) mit der gleichen qualitativen und quantitativen Zusammensetzung wie in Beispiel 1 (nachstehend als Zusammensetzung 1 bezeichnet) hergestellt, mit der Abänderung, daß Natriumhydrogentartrat durch eine identische Menge folgender Säuren ersetzt wird:
Citronensäure (Vergleich Zusammensetzung A)
Citronensäure-mononatriumsalz (Vergleich Zusammensetzung B)
Citronensäure-dinatriumsalz (Vergleichszusammensetzung C)
Weinsäure (Vergleichszusammensetzung D)
Fumarsäure (Vergleichszusammensetzung E)
Bernsteinsäure (Vergleichszusammensetzung F)
Äpfelsäure (Vergleichszusammensetzung G)
Adipinsäure (Vergleichszusammensetzung H)
Die Tabletten mit der Zusammensetzung 1 und den Vergleichszusammensetzungen A bis H werden zu 100 ml Wasser mit einer Temperatur von 20°C gemäß der Britischen Pharmakopö 1980, gegeben.
Nach Zerfall der Brausetabletten wird das Auftreten eines Niederschlags (Ibuprofen) und die Menge desselben bestimmt. Die Zusammensetzung 1 ergibt eine Lösung, wobei keine Niederschlagsbildung beobachtet wird. Bei sämtlichen Zusammensetzungen A bis H ergibt sich eine sichtbare, bemerkenswerte Menge an Niederschlag. Aufgrund der Anwesenheit eines Niederschlags sind die Zubereitungen sowohl wegen ihres Geschmacks als auch wegen ihrer lokalen Unverträglichkeit nicht annehmbar.
Beispiel 7
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 werden Brausetabletten (3 g Gewicht, 25 mm Durchmesser) mit der nachstehend angegebenen Zusammensetzung (Vergleichszusammensetzung I) hergestellt:
Die Vergleichstablette (I) wird zu 100 ml Wasser von 20°C gegeben. Nach Zerfall der Brausetablette läßt sich die Bildung eines Niederschlags (Ibuprofen) beobachten.
Beispiel 8
Wäßrige Lösung (100 ml) der in Beispiel 1 beschriebenen Brausetabletten mit einem Gehalt an 200 mg Ibuprofen (Behandlung A) und handelsübliche Ibuprofen-Tabletten mit dem gleichen Wirkstoffgehalt (Behandlung B) werden in einer einzigen oralen Dosis an 12 Personen im Alter von 35,8±2,03 Jahren verabreicht. Die einzelnen Personen sind offensichtlich gesund, insbesondere was ihre Nieren-, Leber- und Blutbildfunktionen betrifft.
Die Untersuchung wird als Überkreuzversuch durchgeführt: Jede Person erhält beide Präparate in zwei Behandlungsabschnitten, die im Abstand von 2 Wochen durchgeführt werden, wobei die Behandlungsreihenfolge willkürlich ist. Während den beiden Abschnitten werden den Personen jeweils in nüchternem Zustand (am Morgen) Grundproben an venösem Blut entnommen und zwar vor der oralen Verabreichung der Präparate A oder B. Weitere venöse Blutproben werden 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360 und 480 Minuten nach der Behandlung entnommen. Die analytische Bestimmung von Ibuprofen in den Blutproben wird gemäß dem nachstehend beschriebenen HPLC- Verfahren durchgeführt.
Chromatographische Bedingungen:
Vorrichtung: JASCO BIP-1 mit UV-Detektor UVIDEC 100-V
Mobile Phase: CH3CN: Tetrabutylammoniumhydroxid 0,005 m (mit H3PO4 auf pH-Wert 7 eingestellt) (38 : 62)
Fließgeschwindigkeit: 2 ml/min
Wellenlänge: 225 nm
Interner Standard: 0,0048 m Lösung von Ethyl-p-hydroxy- benzoat in Acetonitril.
Jede Blutprobe von 0,1 ml wird mit 5 µl internem Standard versetzt. Nach Vermischen wird 1 ml mobile Phase zugesetzt. Die organische Phase wird extrahiert und stehengelassen. Nach 30 Minuten wird bei 400 U/min zentrifugiert und durch ein 0,45 µm Filter filtriert. 20 µl Filtrat werden in den Chromatographen eingespritzt. Unter den angegebenen Betriebsbedingungen ergeben sich folgende Retentionszeiten (RT):
Interner Standard RT = 4,5 min
Ibuprofen RT = 5,5 min
Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt.
Tabelle 1
Durchschnittlicher Plasmaspiegel von Ibuprofen nach oraler Behandlung mit einer Lösung der erfindungsgemäßen Brausetabletten (Behandlung A) und nach oraler Behandlung mit handelsüblichen Ibuprofen-Tabletten (Behandlung B). Verabreichte Dosis jeweils 200 mg Wirkstoff.
Bioverfügbarkeits-Parameter
Die nachstehend angegebenen Paramter werden bestimmt und berechnet.
  • - Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Ibuprofen-Plasmaspiegels vom Zeitpunkt "Null" bis 480 min (AUCobs = AUC0→ 480), angegeben in µg × h × ml-1, wird gemäß dem "Trapezoidregel"-Verfahren berechnet (M. Gibaldi und D. Perrier. Pharmacokinetics, Marcel Dekker Inc., New York 1975, S. 293-296.
  • - Die Fläche unter der Kurve des Ibuprofen-Plasmaspiegels vom Zeitpunkt "Null" bis zum Zeitpunkt "unendlich" (AUCtot →∞) wird gemäß folgender Gleichung berechnet: AUC0 → 480 + AUC480 →∞ (a) Ke = Eliminationskonstante.
  • - Der Durchschnittspeak, angegeben in Minuten, wird durch Mittelwertbildung der einzelnen Peakzeiten erhalten.
  • - Der durchschnittliche Plasmapeak (Cmax), angegeben in µg/ml, wird durch Mittelwertbildung der einzelnen Peakwerte für die Plasmaspiegel berechnet.
  • - Verzögerungszeit (min): Verzögerung zwischen der Arzneistoffverabreichung und dem Beginn der Absorption.
Die Werte für die vorstehend genannten Bioverfügbarkeits- Parameter sind in folgender Tabelle zusammengestellt.
Tabelle 2
Pharmakokinetische Parameter nach oraler Behandlung mit einer Lösung von Ibuprofen-Brausetabletten (Zubereitung A) und mit handelsüblichen Ibuprofen-Tabletten (Zubereitung B). Verabreichte Dosis: 200 mg Wirkstoff.

Claims (7)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer Wirkung, welche einen Gehalt an Ibuprofen und Arginin auf­ weist, dadurch gekennzeichnet, daß sie besteht aus Ibuprofen 9-17 Gew.-%
Arginin 17-33 Gew.-%
Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat 20-35 Gew.-%
Natriumhydrogentartrat 25-40 Gew.-%,wobei die Gesamtsumme 100% beträgt, bis zu 40% des Argi­ nins durch Lysin ersetzt sein können, anstelle von Na­ trium- oder Kaliumhydrogencarbonat auch die entsprechen­ den Carbonate oder Natriumglycincarbonat eingesetzt wer­ den könnnen und anstelle von Natriumhydrogentartrat auch Kaliumhydrogentartrat verwendet werden kann.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis zwischen Ibuprofen und Arginin 1 : 1,9 beträgt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 in Form einer Brausetablette oder eines Brausegranulats mit ei­ ner Ibuprofenmenge von 200 bis 400 mg pro Tablette oder Ein­ zeldosis des Brausegranulats sowie Süßstoff, Geschmacksstoff, ggf. noch Farb­ stoff, Binde- oder Gleitmittel.
4. Brausetablette nach Anspruch 3, bestehend aus: Ibuprofen|200 mg Arginin 385 mg NaHCO3 700 mg Natriumhydrogentartrat 800 mg Saccharose 335 mg Lactose 450 mg Saccharinnatrium 30 mg Geschmacksstoff 100 mg
5. Brausetablette oder -granulat nach Anspruch 3, bestehend aus: Ibuprofen|200 mg Arginin 385 mg NaHCO3 400 mg Natriumhydrogentartrat 500 mg Aspartam 40 mg Geschmacksstoff 100 mg
6. Brausetablette oder -granulat nach Anspruch 3, bestehend aus: Ibuprofen|400 mg Arginin 770 mg NaHCO3 1000 mg Natriumhydrogentartrat 1200 mg Aspartam 40 mg Geschmacksstoff 100 mg Farbstoff 30 mg
7. Brausetablette nach Anspruch 3, bestehend aus: Ibuprofen|400 mg Arginin 770 mg NaHCO3 500 mg Natriumhydrogentartrat 700 mg Aspartam 40 mg Geschmacksstoff 90 mg
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