DE3711546C2 - Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen - Google Patents

Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen

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Description

Die Erfindung betrifft neue aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Wirksamkeit in der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankun­ gen, denen eine Störung der Keratinisation (Differenzierung-Polifera­ tion) zugrundeliegt, sowie in der Behandlung von dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen mit einem entzündlichen und/oder immunoallergi­ schen Anteil und in der Behandlung der Degenerationserkrankungen des Bindegewebes; sie besitzen weiterhin eine Antitumor-Aktivität. Weiterhin können diese Verbindungen in einer atopischen Behandlung, wie der Haut oder Atemwege und der rheumatoiden Psoriasis verwendet werden.
Die Verbindungen besitzen ebenfalls eine vorteilhafte Wirkung auf die in der Akne implizit vorhandenen Keime.
Sie finden gleichfalls Anwendung auf dem Gebiet der Ophtalmologie, ins­ besondere in der Behandlung von Korneopathien.
Die erfindungsgemäßen aromatischen Verbindungen können durch die folgen­ de allgemeine Formel dargestellt werden:
in der bedeuten:
n ist 0 oder 1,
1) wenn n = 1 ist,
bedeutet R′ ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen und R′′ ein Wasserstoffatom, einen Rest OH, einen Acylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder auch einen Aminorest (NH₂),
oder R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O), sowie R₁ den Rest -CH₂OH oder -COR₁₀, wobei
R₁₀ den Rest -OR₁₁ oder
bedeuten, wobei
R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen bedeutet und r′ und r′′ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl­ rest darstellen,
R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom, -OH, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cyklo­ alkylrest, einen Cykloalkenylrest, einen Phenylrest oder einen Rest ent­ sprechend einer der folgenden Formeln bedeuten:
-X-C₆H₅ (i)
oder
-X-R₁₂ (ii)
in denen
X -O- bedeutet und
R₁₂ einen Niedrigalkylrest darstellt, wobei mindestens einer der Reste R₂ bis R₆ verschieden von einem Wasserstoffatom ist,
R₇, R₈ und R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
R₇ und R₉ zusammen mit dem Benzolkern einen Naphtalinring bilden können, unter Ausschluß der Verbindungen der Formel (I), worin
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, wenn R₄ einen Methylrest oder einen Hydroxyrest bedeutet, wenn R₂, R₃, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeuten oder wenn R₆ einen Hydroxyrest bedeutet, und
2) wenn n = 0 ist, dann bedeutet R′ ein Wasserstoffatom und
R′′ einen Hydroxyrest oder
R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O), bedeutet R₁ den Rest -CH₂OH, -CH=O oder -COOR₁₁, worin R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
bedeuten R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
bedeutet R₅ (i) entweder einen Cykloalkyl- oder Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkylrest, einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest bedeutet,
(ii) oder ein Wasserstoffatom, und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkyl­ rest bedeutet, R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₇ ein Wasserstoff­ atom oder einen Methylrest bedeutet, und die Salze der aromatischen Verbin­ dungen sowie ihre optischen und geometrischen Isomeren.
Unter einem Niedrigalkylrest ist ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Unter Niedrigalkylresten und unter jenen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist ein Methylrest, Ethylrest, Isopropylrest, Butylrest, tert-Butylrest, Isooctylrest, Dodecylrest zu nennen.
Unter einem Phenylrest ist ein ggf. durch ein Halogenatom, -OH, -NO₂, einen Niedrigalkylrest, einen Trifluormethylrest oder eine Säurefunktion substituierter Phenylrest zu verstehen.
Unter einem Cycloalkylrest kann man Reste mit 5 bis 12 Kohlenstoff­ atomen, insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Adamantylreste anführen.
Unter einem Cycloalkenylrest sind vorzugsweise die Cyclohexen-1-yl und Cyclopenten-1-yl Reste zu verstehen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Salze vorliegen, handelt es sich entweder um Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder auch um Zinksalze oder um die Salze eines organischen Amins, wenn sie mindestens eine freie Säurefunktion besitzen oder um die Salze einer Mineral- oder organischen Säure, insbesondere um die Chlorhydrate, Brom­ hydrate oder Citrate, wenn sie mindestens eine Aminfunktion aufweisen.
In Abhängigkeit von der obigen Formel (I) können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Benzol- oder Naphthalinderivate gemäß der folgenden Formel (II) und (III) darstellen:
in der: R₁ bis R₇, R′ und R′′ die in der Formel (I) gegebenenen Be­ deutung aufweisen, wenn n = 0,
in der: R₁ bis R₆, R′ und R′′ die für die Formel (I) gegebene Be­ deutung aufweisen, wenn n = 1.
Es sollte darauf hingewiesen werden, daß die Verbindungen der Formel (III) eine gute Stabilität gegen Licht und gegen Sauerstoff besitzen.
in der:
R′ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R′′ einen Hydroxyrest bedeutet oder
R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O),
R′′ einen Rest -CH₂OH, -CH=O oder -COOR′₁₁ bedeutet,
worin R′₁₁ ein Wasserstoffatom, oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
R′₂ und R′₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und R′₅ entweder (i) einen Cycloalkyl oder einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und in diesen Falle R′₄ einen Niedrigalkyl­ rest bedeutet, einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest darstellt,
oder (ii) ein Wasserstoffatom bedeutet und in diesem Falle R′₄ einen Niedrigalkylrest bedeutet.
Von den Verbindungen der Formel (III) sind die Verbindungen der Formel (V) und (VI) besonders bevorzugt:
in der:
R′₁₀ -OR′₁₁ oder -NHR′₁₁ bedeutet, worin R′₁₁ ein Wasserstoff­ atom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
R′₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet und
R′′₄ einen Niedrigalkylrest, vorzugsweise einen Isopropyl- oder tert- Butylrest oder einen Cycloalkylrest, vorzugsweise einen Cyclohexylrest,
bedeutet.
in der:
R′₁₀ -OR′₁₁ oder -NHR′₁₁ bedeutet, wobei R′₁₁ ein Wasserstoff­ atom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
R′′₂ und R′₆ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeu­ ten,
R′₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Phenyl- oder einen Adamantylrest bedeutet,
und R′₁₂ einen Niedrigalkylrest oder einen Phenylrest bedeutet.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere die folgenden zu nennen:
  • - 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
  • - 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxy­ lat,
  • - 6-(4-Methoxy-2,3-6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
  • - 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
  • - N-Ethyl-6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-6-naphthalin-2-carboxamid,
  • - 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methyl-carboxylat,
  • - 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
  • - 6-(4-Methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
  • - 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
  • - 6-(4-Phenoxybenzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-naphthalin-2-carbon­ säure,
  • - 6-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-naphthalin-2-carbinol,
  • - 6-(2,4-Diisopropyl-benzyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
  • - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-methyl-benzoat,
  • - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-benzoesäure,
  • - 4-[(2,4-Diiospropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure,
  • - 1-(2,4-Diisopropyl-phenyl)-1-(4-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
  • - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-benzaldehyd,
  • - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl-ethylcinnamat,
  • - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methylzimtsäure,
  • - 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl)-methylbenzoat,
  • - 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure,
  • - 4-( 3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-benzoesäure,
  • - 4-(3-Adamantyl-4-hydroxy-benzoyl)-benzosesäure,
  • - 4-(3-Adamantyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat,
  • - 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat und
  • - 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstel­ lung der Verbindungen der Formel (I), wie vorhin definiert.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R′ und R′′ zusammengenommen einen Oxorest bilden, und n = 0, werden nach dem folgenden Reaktions­ schema erhalten:
Die 4-Alkoxycarbonyl-benzoesäure (I) des Ausgangsprodukts erhält man durch Oxidation eines 4-Formylalkylbenzoats, vorzugsweise 4-Formyl­ methyl-benzoat, das ein käuflich erhältliches Produkt ist.
Das entsprechende Säurechlorid stellt man durch Einwirkung von Thionyl­ chlorid nach bekannten Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden her.
Die Kondensationsreaktion des Chlorids der Alkoxy-4-carbonylbenzoesäure (2) mit einem Benzolderivat (3) führt man unter Bedingungen der Friedel- Crafts-Reaktion durch, d. h. in Gegenwart von wasserfreiem Aluminium­ chlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. 1,2-Dichlorethan bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C unter Rühren.
Ausgehend vom Ester (4) erhält man die entsprechende Säure (5) durch Verseifung, die anschließend in ein Amid der Formel (6) durch Umsetzung mit einem Amin der Formel
in Gegenwart von N,N′-Carbonyldiimidazol (CDI) überführt wird.
Wenn in den Verbindungen der Formel (I) n = 1, erhält man diese gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Die Ketosäure (5) reduziert man in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Diol (7), den man anschließend in Gegenwart von Pyridiniumchlorchromat, (PCC) oxidiert, um zum Ketoaldehyd (8) zu ge­ langen. Den letzteren überführt man durch die Wittig-Horner-Reaktion mit einem Phosphonoalkylacetat - substituiert oder unsubstituiert, in Gegen­ wart von Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. THF in einen ungesättigten Ester der Formel (9).
Der Ester der Formel (9) kann anschließend vorzugsweise in die entspre­ chende Säure, anschließend in das Amid durch Einwirken eines Amins der Formel
überführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R′=H und R′′=OH, erhält man aus­ gehend von den Ketonderivaten durch Reduktion mit Natriumborhydrid in THF oder Methanol.
Die Verbindungen der Formel (11), worin R′=R′′=H erhält man durch Reduk­ tion der Ketonderivate mit Zink in Essigsäure in Gegenwart von HCl.
Selbstverständlich müssen die Reduktionsreaktionen des Carbonyls mit der Natur der verschiedenen Substituenten (R₂ bis R₇) sowie mit dem Rest R₁ kompatibel sein. Gegebenenfalls kann es wünschenswert sein, für ei­ nen Schutz zu sorgen, obwohl die Reduktion des Carbonyls keinerlei Schwierigkeiten bedeutet, wenn R₁= -CO₂H.
Die Acyloxyderivate der Verbindungen der Formel (II) (R′=H und R′′=C1-4-Acyloxy), erhält man durch Umsetzen einer aktivierten Säureform, wie z. B. eines Anhydrids oder eines Säurechlorids mit einer Verbindung der Formel (II), worin R′=H und R′′=OH.
Die Alkoxyderivate der Verbindungen der Formel (II) (R′=H und R′′= C1-4-Alkoxy) erhält man ebenfalls ausgehend von den Verbindungen der Formel (II) (R′=H und R′′=OH) nach bekannten Ver­ fahren.
Zur Herstellung der Acyloxy- und Alkoxyderivate ist es vorzuziehen, daß der Rest R₁ entweder eine Esterfunktion, eine Säure oder ein Amid ist.
Die Verbindungen der Formel (III), worin R′ und R′′ zusammengenommen einen Oxorest bilden, erhält man nach dem folgenden Reaktionsschema:
X = Br oder Cl und R₁₁ = C₁ bis C₂₀-Alkyl.
Die 6-Alkoxy-naphthalin-2-carbonsäure (10) des Ausgangsprodukts erhält man durch eine Monoverseifungsreaktion von 2,6-Alkyl-naphthalin-dicar­ boxylat, vorzugsweise ausgehend von 2,6-Methyl-naphthalin-dicarboxylat, das ein käuflich erhältliches Produkt ist. Das entsprechende Säure­ chlorid (11) erhält man durch Einwirken von Thionylchlorid nach bekann­ ten Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden.
Die Kondensationsreaktion des Chlorids von 6-Alkoxycarbonyl-naphthalin- 2-carbonsäure (11) kann entweder mit einem Benzolderivat (12) unter Be­ dingungen der Friedel-Crafts-Reaktion oder mit einem Magnesiumderivat von einem halogenierten Benzol (13) durchgeführt werden.
Die Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion sind die gleichen wie vor­ hin für die Herstellung der Verbindungen der Formel (4) beschrieben. Die Herstellung des Magnesiumderivats des halogenierten Benzols (13) führt man in wasserfreiem THF unter Rückfluß durch und die Kondensation des Säurechlorids führt man bei einer Temperatur von etwa 0°C im gleichen Lösungsmittel durch.
Nach den gleichen Methoden wie vorhin für die Verbindungen der Formel (II) beschrieben, kann man zu den anderen Verbindungen der Formel (III), nämlich den Verbindungen der Formeln (15) und (16), sowie zu den Verbin­ dungen der Formel (III), worin R′ und R′′, zusammengenommen, verschieden von einem Oxorest sind, gelangen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Arzneimittel, enthaltend die Verbindungen der Formel (I) wie vorstehend definiert.
Die Verbindungen sind im Inhibierungstest der Ornithindecarboxylase nach Induktion durch "tape stripping" bei der nackten Ratte aktiv. (M. Bouclier et al, Dermatologica 169, Nr. 4, (1984)). Dieser Test ist zur Messung der antiproliferativen Wirkung anerkannt. Die Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung von dermatologischen Krankheiten, die auf einer Keratinisierungs-Störung (Differenzierung-Proliferation) beruhen, ebenso wie bei dermatologischen Krankheiten oder anderen Krank­ heiten, die eine entzündliche und/oder immunoallergische Komponente be­ inhalten, inbesondere bei den folgenden:
Der gewöhnlichen Akne, polymorph oder durch Mitesser verursacht, der Altersakne, der Sonnenakne und der Medikamentenakne, sowie der Berufs­ akne,
ausgedehnten und/oder schweren Formen der Psoriasis und anderen Kompli­ kationen in der Keratinisation und insbesondere bei Ichthyosen und/oder ichthyosiformen Zustände,
der Darier-Krankheit,
der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien,
der Leukoplasien und leukoplasieformen Zustände, der Hautflechte und bei allen gutartigen oder bösartigen schweren oder großflächigen Haut­ wucherungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in gleicher Weise aktiv in der Behandlung von Tumoren, der rheumatischen Psoriasis, den Atopien der Haut oder des Respirationstraktes, ebenso wie bei bestimmten ophthalmo­ logischen Erkrankungen, die Corneopathien beinhalten.
Gegenstand der Erfindung bilden ferner pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, oder eines der Salze davon oder eines der optischen oder geometrischen Isomere enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine neue pharmazeutische Zuberei­ tung, insbesondere zur Behandlung der vorhin genannten Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein Salz davon und/oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomeren enthält.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 µg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Als Trägerstoff der Zubereitungen kann jeder geeignete Träger verwendet werden, wobei die aktive Verbindung entweder gelöst oder dispergiert im Vehikulum vorliegt.
Die Verabreichung kann auf enteralem, parenteralem und topischem Weg oder durch das Auge erfolgen. Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten und Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Lösungen oder Suspension für die Perfusion oder für die Injektion vor­ liegen.
Für die topische Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tink­ turen, Cremes, Pomaden, Kissen, getränkten Tampons, Lösungen, Lotionen, Gelen, Sprays oder auch Suspensionen vorliegen.
Die Zubereitungen für die topische Verabreichung können sowohl in was­ serfreier Form als auch in wäßriger Form gemäß der klinischen Indikation vorliegen.
Für den Verabreichungsweg in das Auge liegen sie grundsätzlich als Au­ gentropfen vor. Die Zubereitungen für die topische Verabreichung oder für die Zubereitung für das Auge enthalten 0,0005 bis etwa 5 Gew.-%, mindestens einer der Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend defi­ niert, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) finden gleichfalls eine Anwendung auf dem Gebiet der Kosmetik, insbesonders in der Körper- und Haarhygiene und insbesonders in der Behandlung der Haut mit einer Tendenz zur Akne, für das Wachstum von Haaren, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zum Schutz gegen die nachteiligen Wirkungen der Sonne oder in der Behandlung von physiologisch trockener Haut.
Gegenstand der Erfindung ist daher in gleicher Weise eine kosmetische Zubereitung, die in einem kosmetisch verträglichen Trägerstoff minde­ stens eine Verbindung der Formel (I) oder eines der Salze davon und/oder eines ihrer Isomeren enthält, wobei die Zubereitung insbesonders in Form einer Lotion, eines Gels, einer Creme, einer Seife oder eines Shampoos vorliegt.
Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in den kosmetischen Zu­ bereitungen beträgt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-% und vorzugsweise zwi­ schen 0,01 und 1 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und kosmetischen Zube­ reitungen können inerte Zusätze oder auch pharmakodynamisch oder kosme­ tisch aktive Zusätze und insbesondere Hydratisierungsmittel, wie Thia­ morpholinon und seine Derivate oder Harnstoff; antiseborrhoische oder anti-Aknemittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, ihre Salze und ihre Derivate, Thioxolon oder Benzoylperoxid; Antibiotika wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Tetracycline und 4,5-Poly­ methylen-3-isothiazolone; Mittel, die das Haarwachstum fördern, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid); steroidale und nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel; Karotenoide und insbe­ sondere ß-Karotin, anti-Psoriasismittel, wie Anthralin und seine Derivate und Eikosa-5,8,11,14-tetrain und 5,8,11-Triinsäuren, ihre Ester und ihre Amide, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtig­ keits-regulierende Mittel, pH-regulierende Mittel, den osmotischen Druck regulierende Mittel, Emulgiermittel, UV-A und UV-B Filtermittel, Anti­ oxidantien, wie z. B. α-Tokopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxy­ toluol enthalten.
Die Erfindung wird nachstehend anhand mehrerer Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formel (I), sowie Bei­ spielen für die Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, näher erläutert.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Herstellung von 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat
(Verbindung der Formel V, worin R′₁₀= -OCH₃, R′₂=R′′₄= isoC₃H₇).
In eine Suspension aus 1,62 g (10 mmol) m-Diisopropylbenzol und 2,49 g (10 mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbosäure in 80 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 1,87 g (14 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man 4 Stun­ den bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 100 cm³ angesäuer­ tes Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab. Die wäßrige Phase extrahiert man 2 mal mit 70 cm³ Dichlorethan. Die Dichlorethanphasen vereinigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend. Den erhaltenen Feststoff reinigt man durch Chromatographie über Kieselgel in einer Mischung aus Toluol/Dichlormethan 60/40, gefolgt von einer Rückverseifung in Isopro­ pylether. Nach Filtration und Trocknung erhält man 1,2 g 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 73°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein:
Elementaranalyse: C₂₅H₂₅O₃
Berechnet: C 80,40, H 6,75, O 12,85%;
Gefunden: C 80,16, H 7,00, O 13,13%.
Beispiel 2 Herstellung von 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure
(Verbindung der Formel V worin: R′₁₀= -OH, R′₂= R′′₄= isoC₃H₇).
Eine Suspension aus 0,9 g (2,4 mmol) 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)­ naphthalin-2-methylcarboxylat, erhalten im Beispiel 1, rührt man 2 Stun­ den in einer Mischung aus 15 cm³ Alkohol und 15 cm³ 6 N wäßriger Kaliumcarbonatlösung und erhitzt unter Rückfluß. Nach Zugabe von 50 cm³ Wasser entfernt man den Alkohol durch Abdampfen im Vakuum. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Phase verdünnt man auf 200 cm³, kühlt auf 0 bis 5°C ab, säuert anschließend mit 12-N HCl an. Das erhaltene Präzipitat trennt man ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 80°C über Kaliumcarbonat.
Nach Umkristallisation in Isopropylether erhält man 0,5 g 6-(2,4-Diiso­ propyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über­ ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₄O₃
Berechnet: C 79,97, H 6,71, O 13,32%;
Gefunden: C 79,94, H 6,72, O 13,25%.
Beispiel 3 Herstellung von 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat
(Verbindung der Formel VI worin R′₁₀= -OCH₃, R′′₂ = R′₃ = R′₆ = -CH₃, R′₁₂ = -CH₃).
In eine Suspension aus 1,5 g (10 mmol) 2,3,5-Trimethylanisol und 2,5 g (10 mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in 80 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 1,87 g (14 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man für 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt anschließend in 100 cm³ angesäuertes Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab. Die wäßrige Phase extrahiert man anschließend einmal mit 100 cm³ Dichlorethan. Die Di­ chlorethanphasen vereinigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, mit Was­ ser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend. Den er­ haltenen Feststoff reinigt man durch Kieselgelchromatographie in einer Mischung aus Toluol/Dichlormethan 60/40. Nach Abdampfen und Trocknen erhält man 1,2 g 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2- methylcarboxylat in Form eines gelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₂O₄
Berechnet: C 76,22, H 6,12, O 17,66%;
Gefunden: C 76,30, H 6,09, O 17,50%.
Beispiel 4 Herstellung von 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure
(Verbindung der Formel VI, worin: R′₁₀ = -OH, R′′₂ = R′₃ = R′₆ = -CH₃, R′₁₂ = -CH₃).
Eine Suspension aus 0,98 g (2,7 mmol) 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-ben­ zoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat, erhalten in Beispiel 3 rührt man 2 Stunden in einer Mischung aus 20 cm³ Alkohol und 20 cm³ 6 N wäßrigem Kaliumcarbonat unter Erhitzung zum Rückfluß. Nach Zugabe von 60 cm³ Wasser entfernt man den Alkohol durch Abdampfen im Vakuum. Die erhaltene wäßrige Phase verdünnt man auf 300 cm³, kühlt auf 0 bis 5°C ab, und säuert anschließend mit 20 cm³ 12 N HCl an. Das erhaltene Präzipitat trennt man ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 80°C über Kaliumcarbonat.
Nach Umkristallisation in einer Mischung aus Cyclohexan/Ethylacetat an­ schließend in einer Mischung aus Hexan/Aceton erhält man 0,71 g 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 260°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über­ ein.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₀O₄
Berechnet: C 75,84, H 5,79, O 18,37%;
Gefunden: C 75,64, H 5,87, O 18,50%.
Beispiel 5 Herstellung von 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-napthalin-2-methylcarboxalat
(Verbindung der Formel V worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′₂ = H, R′′₄ = tert. C₄H₉).
Zu einer Suspension aus 1,61 g (12 mmol) tert-Butylbenzol und 3 g (12 mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-6-naphthalin-2-carbon­ säure in 80 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan, gibt man portionsweise 3,2 g (24 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man für 5 Stunden bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 100 cm³ ange­ säuertes Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab und die wäß­ rige Phase extrahiert man anschließend einmal mit 100 cm³ Dichlorethan. Die Dichlorethanphasen vereinigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend. Den erhalte­ nen Feststoff kristallisiert man 2 mal in Methanol, dann einmal in Isopropanol um. Nach Trocknung erhält man 1,62 g 6-(4-tert-Butyl­ benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 133,5-134,5°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₂O₃
Berechnet: C 79,74, H 6,40, O 13,86%;
Gefunden: C 79,88, H 6,50, O 13,53%.
Beispiel 6 Herstellung von 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure
(Verbindung der Formel V worin: R′₁₀ = -OH, R′₂ = H, R′′₄ = tert. C₄H₉).
Eine Suspension aus 1,25 g (3,6 mmol) 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphtha­ lin-2-methylcarboxylat, erhalten in Beispiel 5, rührt man 2 Stunden in einer Mischung aus 25 cm³ Alkohol und 25 cm³ 6N wäßrigem Kaliumcarbonat unter Erwärmung zum Rückfluß. Nach Zugabe von 100 cm³ Wasser entfernt man den Alkohol durch Abdampfen im Vakuum. Die erhaltene wäßrige Phase verdünnt man auf 250 cm³, kühlt auf 0 bis 5°C ab und säuert anschließend mit 20 cm³ 12N HCl an. Das erhaltene Präzipitat trennt man ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 80°C über Kaliumcarbonat.
Nach Umkristallisation in Isopropylether erhält man 0,84 g 6-(4-tert- Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 233-234°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über­ ein.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₀O₃
Berechnet: C 79,49, H 6,06, O 14,44%;
Gefunden: C 79,54, H 6,07, O 14,36%.
Beispiel 7 Herstellung von N-Ethyl-6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carboxamid
Verbindung der Formel V worin: R′₁₀ = -NHC₂H₅, R′₂ = H, R′′₄ = tert. C₄H₉).
Eine Suspension aus 250 mg (0,75 mmol) 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphtha­ lin-2-carbonsäure, erhalten im Beispiel 6 und 150 mg (0,92 mmol) N,N′-Carbonyldiimidazol in 8 cm³ wasserfreiem Dichlormethan rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 0,06 cm³ (0,88 mmol) wasserfreies Ethylamin in die erhaltene Lösung. Nach einstündigem Rühren verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 20 cm³ Dichlormethan, wäscht schrittweise mit 10 cm³ Wasser, 10 cm³ 1N Natronlauge, 10 cm³ Wasser, 10 cm³ 1N HCl und abschließend 10 cm- Wasser. Die Dichlormethanphase trock­ net man über Natriumsulfat, anschließend dampft man zur Trockne ein. Das Amid trocknet man im Vakuum bei 60°C, und kristallisiert anschließend in Isopropylether um. Man erhält 190 mg N-Ethyl-6-(4-tert-Butyl-benzoyl)­ naphtalin-2-carboxamid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelz­ punkt 139°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über­ ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₅NO₂
Berechnet: C 80,19, H 7,01, N 3,90, O 8,90%;
Gefunden: C 79,98, H 7,00, N 4,03, O 9,11%.
Beispiel 8 Herstellung von 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methyl-carboxylat
(Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′′₂ = R′₆ = H, R′₃ = 1-Adamantyl, R′₁₂ = -CH₃).
Man gibt eine Lösung aus 6,6 g (0,02 mol) 2-Adamantyl-4-brom-anisol in 75 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran zu 500 mg (0,02 mol) mit Tetrahydro­ furan überzogene Magnesium zu und hält die Mischung unter Rückfluß bis das gesamte Magnesium verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch kühlt man anschließend auf 0°C ab und gibt eine Lösung aus 2,5 g (0,01 mol) des Chlorids der 6-Methoxy-carbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in wasserfreiem THF zu. Die Mischung hält man 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt an­ schließend in eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid. Das erhaltene Produkt extrahiert man mit Ether, trocknet anschließend über Magnesium­ sulfat und konzentriert unter vermindertem Druck. Das 6-(3-Adamantyl-4- methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat reinigt man durch Kiesel­ gelchromatographie (Eluens: Hexan/Ethylacetat) anschließend kristalli­ siert man in Methanol um.
Man erhält 1,2 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über­ ein.
Beispiel 9 Herstellung von 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure
(Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = OH, R′′₂ = R′₆ = H, R′₃ = 1-Adamantyl, R′₁₂ = -CH₃).
Eine Suspension aus 1 g 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2- methyl-carboxylat erhalten in Beispiel 8, rührt man für 1 Stunde in einer Mischung aus 50 cm- Ethanol und 50 cm³ 6N wäßrigem Kaliumcarbonat bei einer Temperatur zwischen 50 und 60°C. Nach Zugabe von 100 cm³ Wasser, entfernt man das Ethanol durch Abdampfen im Vakuum. Die wäßrige Phase stellt man auf etwa pH 1 durch Zugabe von HCl ein und extrahiert anschließend 2 mal mit 100 cm³ Ethylacetat. Die organische Phase trocknet man und konzentriert unter vermindertem Druck. Die 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure kristallisiert in Methanol. Nach Abdampfen erhält man ein leicht rosafarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 270-272°C.
Elementaranalyse: C₂₉H₂₈O₄
Berechnet: C 79,06, H 6,40, O 14,52%;
Gefunden: C 78,58, H 6,43, O 14,64%.
Beispiel 10 Herstellung von 6-(4-Methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methyl-carboxylat
Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′′₂ = R′₃ = R′₆ = H, R′₁₂ = -CH₃).
In eine Lösung aus 4,5 g (0,04 mol) Anisol und 10 g (0,04 mol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in etwa 80 cm³ wasserfreiem Dichlorethan gibt man in kleinen Portionen 8,05 g (0,06 mol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung läßt man für eine Nacht bei Raumtemperatur stehen und gießt anschließend in 100 cm³ Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab. Die wäßrige Phase extrahiert man mit 300 cm³ Dichlormethan. Die organischen Phasen vereinigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert anschließend unter vermindertem Druck. Das erhaltene Produkt reinigt man durch Umkristallisation in Acetonitril, gefolgt von einer Umkristallisation in Methylethylketon. Man erhält 2,5 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 170-171°C.
Elementaranalyse: C₂₀H₁₆O₄
Berechnet: C 74,98, H 5,03, O 19,97%;
Gefunden: C 75,05, H 4,95, O 19,94%.
Beispiel 11 Herstellung von 6-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat
(Verbindung der Formel V worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′₂ = H, R′′₄ = Cyclohexyl).
In eine Suspension aus 2,08 g (13 mmol) Phenylcyclohexan und 3,23 g (13 mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in 80 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 3,33 g (25 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man 6 Stun­ den bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 150 cm³ angesäuertes Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab. Die wäßrige Phase extrahiert man 2 mal mit 60 cm³ Dichlorethan. Die Dichlorethanphasen vereinigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend unter vermindertem Druck. Das ungereinigte Produkt kristallisiert man 2 mal in Methanol, anschließend in Isopro­ panol um. Man erhält nach Trocknung 2,4 g 6-(4-cyclohexyl-benzoyl)­ naphthalin-2-methylcarboxylat in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 130°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₄O₃
Berechnet: C 80,62, H 6,50, O 12,89%;
Gefunden: C 80,12, H 6,58, O 13,28%.
Beispiel 12 Herstellung von 6-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure
(Verbindung der Formel V worin: R′₁₀ = -OH, R′₂ = H, R′′₄ = Cylohexyl).
Eine Suspension aus 1,2 g (3,2 mmol) von 6-(4-cyclohexyl-benzoyl)­ naphthalin-2-methylcarboxylat, erhalten in Beispiel 11, rührt man 3 Stunden in einer Mischung aus 25 cm³ Alkohol und 25 cm³ 6N wäßrigem Ka­ liumcarbonat unter Rückflußerwärmung. Nach Zugabe vom 150 cm³ Wasser entfernt man den Alkohol durch Abdampfen unter vermindertem Druck. Die erhaltene wäßrige Phase verdünnt man auf 400 cm³, kühlt auf 0 bis 5°C ab und säuert anschließend mit 20 cm³ 12N HCl an. Das erhaltene Präzipi­ tat filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 80°C. Nach Umkristallisation in Isopropylalkohol erhält man 0,95 g 6-(4-Cyclo­ hexyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form von rosaweißen Kristal­ len mit einem Schmelzpunkt von 241-242°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über­ ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₂O₃
Berechnet: C 80,42, H 6,19, O 13,39%;
Gefunden: C 80,36, H 6,19, O 13,23%:
Beispiel 13 Herstellung von 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-methyl-carboxylat
(Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′′₂ = R′ ₆ = H, R′₃= -C₆H₅, R′₁₂ = -CH₃).
In eine Suspension aus 2,4 g (13 mmol) 2-Methoxy-biphenyl und 3,23 g (13 mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in 80 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan, gibt man portionsweise 3,33 g (25 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man 4 Stun­ den bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 150 cm³ angesäuertes Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab. Die wäßrige Phase ex­ trahiert man 2 mal mit 60 cm³ Dichlorethan. Die Dichlorethanphasen ver­ einigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend unter vermindertem Druck. Den erhaltenen Feststoff nimmt man in 200 cm³ Wasser auf, filtriert ab und kristalli­ siert 2 mal in Methanol anschließend in Acetonitril um. Man erhält nach Trocknung 2 g 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 160-162°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₆H₂₀O₄
Berechnet: C 78,77, H 5,09, O 16,14%;
Gefunden: C 78,79, H 5,08, O 15,98%.
Beispiel 14 Herstellung von 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure
(Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = -OH, R′′₂ = R′₆ = H, R′₃ = -C₆H₅, R′₁₂ = -CH₃).
Eine Suspension aus 1,3 g (3,28 mmol) 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)­ naphthalin-2-methylcarboxylat, erhalten in Beispiel 13 rührt man 3 Stun­ den in einer Mischung aus 30 cm³ Alkohol und 30 cm³ 6N wäßrigem Kalium­ carbonat unter Erwärmen zum Rückfluß. Nach Zugabe von 200 cm³ Wasser, entfernt man den Alkohol durch Abdampfen im Vakuum. Die erhaltene wäß­ rige Phase verdünnt man mit 500 cm³ Wasser, kühlt auf 0 bis 5°C ab und säuert anschließend mit 25 cm³ 12N HCl an. Das erhaltene Präzipitat filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 80°C. Das Rohprodukt reinigt man rasch durch Chromatographie über Kieselgel 60, eluiert mit Dichlormethan anschließend mit einer Mischung aus Dichlor­ methan/Isopropanol. Nach Abdampfen im Vakuum und Umkristallisation in einer Mischung aus Acetonitril/Essigsäure erhält man 0,6 g 6-(4-Methoxy- 3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 221-223°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über­ ein.
Elementaranalyse: C₂₆H₁₈O₄
Berechnet: C 78,52, H 4,74, O 16,74%;
Gefunden: C 78,63, H 4,83, O 16,55%.
Beispiel 15 Herstellung von 6-(4-Phenoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat
(Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′′₂ = R′₃ = R′₆ = H, R′₁₂ = -C₆H₅).
In eine Suspension aus 2,21 g (13 mmol) Diphenylether und 3,23 g (13 mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in 80 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 3,33 g (25 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man 5 Stunden bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 150 cm³ angesäuertes Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab und die wäßrige Phase extrahiert man 2 mal mit 80 cm³ Dichlorethan. Die Dichlorethanphasen vereinigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend unter vermindertem Druck. Der erhaltene Feststoff wird durch Waschen in kochendem Methanol gereinigt, anschließend in Isopropanol umkristallisiert. Nach Trocknung erhält man 3,2 g 6-(4-Phenoxybenzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 173°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₅H₁₈O₄
Berechnet: C 78,52, H 4,74, O 16,74%;
Gefunden: C 78,55, H 4,83, O 16,64%.
Beispiel 16 Herstellung von 6-[(2,-4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl)-naphthalin-2-carbonsäure-
(Verbindung der Formel III worin R′ = H, R′′ = OH, R₂ = R₄ = iso C₃H₇, R₃ = R₅ = R₆ = H, R₁ = -CO₂H).
In eine Lösung aus 0,54 g (1,5 mmol) 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-na­ phthalin-2-carbonsäure, erhalten in Beispiel 2 in 15 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran, abgekühlt auf 0°C, gibt man 170 mg (4,5 mmol) Natrium­ borhydrid und rührt für eine Stunde und läßt auf Raumtemperatur zurück­ kommen. Nach etwa 30 Minuten erhitzt man bis zum Rückfluß. Die Reduk­ tion ist dann vollständig.
Das Reaktionsgemisch kühlt man dann auf 0°C ab, anschließend säuert man durch langsame Zugabe von 0,1N HCl an und extrahiert mit Ethylether. Die Etherphase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das erhaltene Rohprodukt kristallisiert man in Hexan, das ein wenig Aceton enthält, um. Nach Trocknung bei 70°C erhält man 0,4 g 6-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-naphthalin-2-carbon­ säure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 225°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über­ ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₆O₃
Berechnet: C 79,53, H 7,23, O 13,24%;
Gefunden: C 79,16, H 7,23, O 13,44%.
Beispiel 17 Herstellung von 6-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-naphthalin-2-carbinol
(Verbindung der Formel III worin: R′= H, R′′ = OH, R₂ = R₄ = iso C₃H₇, R₃ = R₅ = R₆ = H, R₁ = CH₂OH).
In eine Suspension aus 230 mg (6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 5 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran, abgekühlt auf -10°C, gibt man eine Lösung aus 0,72 g (2 mmol) 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-methyl­ carbonsäure, erhalten im Beispiel 2 in 10 cm³ wasserfreiem Tetrahydro­ furan zu.
Nach einer Stunde Rühren läßt man auf Raumtemperatur zurückkommen, kühlt das Reaktionsgemisch auf 0°C ab, säuert durch langsame Zugabe von 0,1N HCl an und extrahiert mit Ethylether.
Die Etherphase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das erhaltene Rohprodukt reinigt man rasch durch Chromatographie über Kieselgel 60 mit einem Eluens aus Toluol/Dichlorme­ than/Ethylacetat 30/40/30, gefolgt von einer Umkristallisation in einer Mischung aus Hexan/Aceton.
Nach Trocknung im Vakuum bei 70°C erhält man 0,52 g 6-[(2,4-Diisopropyl­ phenyl)-hydroxymethyll-naphthalin-2-carbinol in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 136°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über­ ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₈O₂
Berechnet: C 82,72, H 8,10, O 9,18%;
Gefunden: C 82,54, H 8,07, O 9,48%.
Beispiel 18 Herstellung von 6-(Diisopropyl-benzyl)-naphthalin-2-carbonsäure
(Verbindung der Formel III worin: R′ = R′′ = R₃ = R₅ = R₆ = H, R₂ = R₄ = iso C₃H₇ und R₁ = -CO₂H).
In eine Suspension aus 1,3 g (20 mmol) pulverförmigem Zink in 20 cm³ Eisessig gibt man 0,72 g (2 mmol) 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphtha­ lin-2-carbonsäure, erhalten in Beispiel 2, und erhitzt für 1 Stunde unter Rückfluß. Anschließend gibt man tropfenweise 2 cm³ 12N HCl zu und führt den Rückfluß für weitere 30 Minuten durch.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 20 cm³ 12N HCl verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 100 cm³ Wasser und extrahiert mit Dichlor­ methan. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet über Na­ triumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck. Das erhaltene Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie über Kieselgel 60 in einer Elutionsmischung aus Toluol/Dichlormethan/Ethylacetat 30/40/30, gefolgt von einer Umkristallisation in Hexan, das eine Spur Aceton enthält.
Nach Trocknung im Vakuum bei 60°C erhält man 0,4 g 6-(2,4-Diisopropyl­ benzyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 183-183°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über­ ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₆O₂
Berechnet: C 83,20, H 7,56, O 9,24%;
Gefunden: C 83,08, H 7,49, O 9,41%.
Beispiel 19 Herstellung von Verbindung 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-methylbenzoat
(Verbindung der Formel IV worin: R′₂ = R′₄ = iso C₃H₇, R′ und R′′ = oxo, R′₃ = R′₅ = H und R′₁ = -CO₂CH₃).
In eine bei Raumtemperatur gerührte Lösung aus 1,20 cm³ 1,3-Diisopro­ pyl-benzol (0,011 mol) und 2 g (0,01 mol) des Chlorids von 4-Methoxy­ carbonyl-benzoesäure in 50 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man in kleinen Portionen 2,4 g wasserfreies Aluminiumchlorid in Pulverform so zu, daß die Temperatur unter 35°C gehalten wird. Man rührt für 1 Stunde, bis das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden ist. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 100 cm³ Eiswasser und extrahiert mit Dichlor­ methan. Die organische Phase wäscht man mit einer wäßrigen Natriumhydro­ gencarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck.
Man erhält ein Öl, das in Hexan kristallisiert und man erhält 2,7 g 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-methylbenzoat mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 65°C.
Das 80 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₁H₂₄O₃
Berechnet: C 77,75, H 7,46, O 14,79%;
Gefunden: C 77,55, H 7,46, O 14,87%.
Beispiel 20 Herstellung von 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-benzoesäure
(Verbindung der Formel IV worin: R′₂ = R′₄ = iso C₃H₇R′ und R′′ = oxo, R′₃ = R′₅ = H und R′₁ = -CO₂H).
In eine Lösung aus 2,7 g 4-(2,4-Diisoproyl-benzoyl)-methylbenzoat, erhalten in Beispiel 19, in 200 cm³ absolutem Alkohol gibt man 75 cm³ 6N wäßrige Kaliumcarbonatlösung. Das Reaktionsgemisch hält man bei 40°C für etwa 1 Stunde, bis das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden ist. An­ schließend dampft man den Alkohol unter vermindertem Druck ab. Die wäß­ rige Phase verdünnt man mit 300 cm³ Wasser, kühlt auf 0°C ab und säuert mit konzentrierter HCl an.
Das erhaltene Produkt filtriert man ab und kristallisiert in einer Mi­ schung aus Toluol/Hexan um. Man erhält 1,3 g eines weißen Pulvers, das bei 181-182°C schmilzt.
Das 80 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über­ ein.
Elementaranalyse: C₂₀H₂₂O₃
Berechnet: C 77,39, H 7,15, O 15,46%;
Gefunden: C 77,19, H 7,15, O 15,46%.
Beispiel 21 Herstellung von 1-(2,4-Diisopropyl-phenyl)-1-(4-Hydroxymethyl-phenyl)methanol
(Verbindung der Formel IV worin: R′₂ = R′₄ = iso C₃H₇, R′ = H, R′′ = OH, R′₃ = R′₅ = H und R′₁ = -CH₂OH).
In eine Suspension aus 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 cm³ wasser­ freiem Tetrahydrofuran, gehalten bei 0°C, gibt man tropfenweise eine Lö­ sung aus 10 g 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-methylbenzoat, erhalten in Beispiel 19, in 50 cm³ Tetrahydrofuran zu. Bei Beendigung der Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weiter, bis das Aus­ gangsprodukt und die Zwischenprodukte der Reduktion verschwunden sind.
Nach Zugabe von 50 cm³ Ethylacetat um überschüssiges Hydrid zu zerstö­ ren, gießt man die Lösung in 200 cm³ Wasser, das man mit 3N HCl ange­ säuert hat und extrahiert mit Ethylacetat. Die organischen Phasen wäscht man, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck.
Man gewinnt 6 g 1-(2,4-Diisopropyl-phenyl)-1-(4-Hydroxymethyl-phenyl)­ methanol, das in Hexan in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelz­ punkt von 85 bis 86°C kristallisiert und dessen 80 MHz H¹ NMR-Spektrum mit der erwarteten Struktur übereinstimmt.
Beispiel 22 Herstellung von 4-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl)-benzoesäure
(Verbindung der Formel IV worin: R′₂ = R′₄ = iso C₃H₇, R′ = H, R′′ = OH, R′₃ = R′₅ = H und R′₁ = -CO₂H).
In eine bei Raumtemperatur gerührte Lösung aus 1 g 4-(2,4-Diisopropyl­ benzoyl)-benzoesäure, erhalten in Beispiel 20, in 100 cm³ Methanol, gibt man in kleinen Portionen 2 g Natriumborhydrid zu.
Man rührt für 2 Stunden bis das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch hydrolisiert man mit 100 cm³ Wasser, anschließend säuert man mit 3N HCl an.
Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck extrahiert man die wäßrige Phase mit Ethylacetat. Die organische Phase wäscht man mit Was­ ser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck.
Den Rückstand nimmt man mit ein wenig Diisopropylether auf und man er­ hält 400 mg 4-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 114-115°C.
Das 80 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 23 Herstellung von 4-(2,4-Diisoproyl-benzoyl)-benzaldehyd
Verbindung der Formel IV worin: R′₂ = R₄ = iso C₃H₇, R′ und R′′ = oxo, R′₃ = R′₅ = H und R′₁ = -CHO).
In eine Lösung aus 6 g 1-(2,4-Diisopropyl-phenyl)-(4-hydroxymethyl­ phenyl)-methanol, erhalten in Beispiel 21, in 200 cm³ wasserfreiem Dichlormethan, gibt man 10,8 g Pyridiniumchlorchromat zu.
Man rührt für etwa 3 Stunden, bis das gesamte Ausgangsprodukt verschwun­ den ist, und nach Zugabe von etwa 20 g Kieselgel und 300 cm³ Dichlor­ methan filtriert man die Lösung ab, wäscht mit einer Ammoniumchloridlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck.
Nach Chromatographie über Kieselgel, Eluens: Hexan/Ethylacetat 9/1) er­ hält man 3 g 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-benzaldehyd in Form eines Öls.
Das 80 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 24 Herstellung von 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl-ethylcinnamat
(Verbindung der Formel I worin: n = 1, R₂ = R₄ = iso C₃H₇, R′ und R′′ = oxo, R₃ = R₅ = R₆ = R₇ = R₈ = H, R₉ = CH₃ und R₁ = -CO₂C₂H₅).
In eine Lösung aus 3,5 cm³ 2-Triethyl-phosphonopropionat in 200 cm³ was­ serfreiem Tetrahydrofuran gibt man in kleinen Portionen 1 g Natriumhy­ drid. Man beobachtet eine Gasentwicklung.
Man rührt für etwa 2 Stunden, anschließend gibt man unter Lichtabschluß einige Tropfen Kronenether und eine Lösung aus 3 g 4-(2,4-Diisopropyl­ benzoyl)-benzaldehyd, erhalten in Beispiel 23, als Lösung in 50 cm³ was­ serfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man für 2 Stunden, anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat.
Die organischen Phasen wäscht man, trocknet und konzentriert unter ver­ mindertem Druck.
Nach Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Eluens: Hexan/Ethyl­ acetat: 9,5-0,5), erhält man 2 g 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl­ ethylcinnamat in Form eines Öls, dessen 80 MHz H¹ NMR-Spektrum mit der erwarteten Struktur übereinstimmt.
Beispiel 25 Herstellung von 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl-zimtsäure
Verbindung der Formel I worin: n = 1, R₂ = R₄ = iso C₃H₇, R′ und R′′ = oxo, R₃ = R₅ = R₆ = R₇ = R₈ = H, R₉ = CH₃ und R₁ = -CO₂H).
Eine Lösung aus 1,5 g 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl-ethylcinnamat rührt man für 2 Stunden in einer Mischung aus 100 cm³ Ethanol und 50 cm³ 6N wäßriger Kaliumcarbonatlösung bei einer Temperatur zwischen 40 und 50°C.
Nach Abdampfung des Ethanols unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand mit 500 cm³ Wasser auf und säuert mit 3N HCl an.
Die erhaltene Säure extrahiert man mit Ethylacetat. Die organischen Phasen wäscht man, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck.
Durch Kristallisation in Hexan erhält man 0,9 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 119-120°C und einem 80 MHz H¹NMR-Spektrum, das mit der Struktur von 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl-zimtsäure übereinstimmt.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₆O₃
Berechnet: C 78,82, H 7,48, O 13,70%;
Gefunden: C 78,91, H 7,49, O 13,90%.
Beispiel 26 Herstellung von 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl]-methylbenzoat
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂CH₃, R′ = H, R′′ = OH, R′₅ = Adamantyl, R′₄ = OCH₃, R′₂ = R′₃ = H).
Eine Lösung aus 38 g (0,118 mol) 2-Adamantyl-4-brom-anisol in 350 cm³ Tetrahydrofuran gibt man zu 2,87 g (0,118 mol) Magnesium. Man hält unter Rückfluß bis das gesamte Magnesium verschwunden ist. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf 0°C gibt man tropfenweise eine Lösung aus 13,7 g 4-Formyl-methylbenzoat in 50 cm³ Tetrahydrofuran zu. Die Mischung hält man 1 Stunde bei Raumtemperatur und gießt anschließend in eine gesät­ tigte Ammoniumchloridlösung. Das erwartete Produkt extrahiert man mit Ether.
Die organischen Phasen wäscht man, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck.
Nach Chromatographie über Kieselgel unter vermindertem Druck (Eluens: Toluol/Ethylacetat 95 : 5) erhält man 19 g eines Produkts in Form von weißen Kristallen, das bei 109-110°C schmilzt und dessen 80 MHz H¹ NMR-Spektrum mit der Struktur von 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl]­ hydroxymethyl)-methylbenzoat übereinstimmt.
Beispiel 27 Herstellung von 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl)-benzoesäure
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂H, R′ = R′₂ = R′₃ = H, R′₄ = OCH₃, R′′ = OH, R′₅ = Adamantyl).
Eine Suspension aus 19 g 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxy­ methyl]-methylbenzoat, den in Beispiel 26, erwärmt man für 1 Stunde 30 Minuten bei 60°C in einer Mischung aus 300 cm³ Ethanol und 200 cm³ 6N wäßriger Kaliumcarbonatlösung.
Nach Abdampfen des Ethanols unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand mit 300 cm³ Wasser auf und säuert mit 3N HCl auf pH 2 an.
Die erhaltene Säure extrahiert man mit Ether. Die organischen Phasen wäscht man, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck.
Man erhält 17 g eines leicht cremigen Produkts, das bei 219-220°C schmilzt und dessen 80 MHz H¹ NMR-Spektrum mit der 4-[(3-Adamantyl- 4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure übereinstimmt.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₈O₄
Theoretischer Wert: C 76,50, H 7,19, O 16,31%;
Gefundener Wert: C 76,17, H 7,08, O 15,93%.
Beispiel 28 Herstellung von 4-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-benzoesäure
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂H, R′₂ = R′₃ = H, R′ und R′′ = oxo, R′₅ = Adamantyl, R′₄ = -OCH₃).
In eine Lösung aus 10 g 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxy­ methyl]benzoesäure, erhalten in Beispiel 27 in 700 cm³ Aceton gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung aus 8 g K₂Cr₂0₇, 7 cm³ konzentrierte Schwefelsäure und 50 cm³ Wasser.
Man rührt für eine Stunde bis das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden ist.
Nach Abdampfen des Acetons unter vermindertem Druck nimmt man den Rück­ stand mit 500 cm³ Wasser auf und extrahiert mit Ethylether.
Die organischen Phasen wäscht man, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck. Man gewinnt 0,5 g 4-(3-Adamantyl- 4-methoxy-benzoyl)-benzoesäure deren 80 MHz H¹ NMR-Spektrum mit der erwarteten Struktur übereinstimmt.
Man erhält 2,5 g der Säure mit einem Schmelzpunkt 235-236°C durch Um­ kristallisation einer Probe von 3 g der ungereinigten Säure in einer Mischung aus Toluol/Hexan.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₆O₄
Berechnet: C 76,90, H 6,71, O 16,39%;
Gefunden: C 76,97, H 6,76, O 16,52%.
Beispiel 29 Herstellung von 4-(3-Adamantyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂CH₃, R′₂ = R′₃ = H, R′ und R′′ = oxo, R′₅ = Adamantyl, R′₄ = OH).
In eine Suspension aus 1,5 g 4-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-benzoe­ säure, erhalten in Beispiel 28, in 150 cm³ Methanol gibt man 1 cm³ kon­ zentrierte HCl. Die Mischung rührt man für 4 Stunden bei der Siedetempe­ ratur des Lösungsmittels. Anschließend gießt man bei Raumtemperatur die Mischung in 200 cm³ Wasser, extrahiert 3-mal mit 100 cm³ Ethylacetat. Die Ethylacetatphasen vereinigt man, wäscht mit Wasser, trocknet über Magne­ siumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck. Das ungereinigte Produkt fraktioniert man anschließend durch Passage über eine Kieselgel­ säule.
4-(3-Adamantyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat eluiert man mit einer Mischung aus Hexan/Ethylacetat (8-2). Nach Abdampfen des Lösungsmittels isoliert man das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 270°C.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₆O₄
Berechnet: C 76,90, H 6,71, O 16,39%;
Gefunden: C 76,50, H 6,97, O 16,11%.
Beispiel 30 Herstellung von 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂CH₃, R′₂ = H, R′ und R′′ = oxo, R′₃ = R′₅ = tert C₄H₉, R′₄ = OH).
In eine bei 0°C gerührte Lösung, die 20 g 2,6-Di-tert-butylphenol und 19 g 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure in 300 cm³ Toluol enthält, gibt man tropfenweise 11,6 cm³ mit 50 cm³ Toluol verdünntes Zinnchlorid. Die Lösung färbt sich zunehmend rot. Man rührt noch für 2 Stunden bei 0°C nach Beendigung der Zugabe, anschließend läßt man das Reaktionsgemisch eine Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann gießt man die Mischung in 300 cm³ Eiswasser und extrahiert 3 mal mit 150 cm³ Ethylacetat. Die Ethyl­ acetatphasen vereinigt man, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbo­ natlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert.
Das erhaltene Rohprodukt verdünnt man in einer minimalen Menge Toluol und gibt es auf eine Kieselgelsäule. Das erwartete Produkt eluiert man mit einer Mischung aus Hexan/Ethylacetat (1-1). Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man nach Trocknung 3 g 4-(3,5-di-tert-Butyl-4- hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat in Form eines weißen flockigen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 172°C.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₈O₄
Berechnet: C 74,97, H 7,66, O 17,37%;
Gefunden: C 75,00, H 7,70, O 17,52%.
Beispiel 31 Herstellung von 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂H, R′₂ = H, R′ und R′′ = oxo, R′₃ = R′₅ = tert C₄H₉, R′₄ = OH).
Eine Lösung aus 1 g 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-methyl­ benzoat, erhalten in Beispiel 30, in einer Mischung aus 40 cm³ wäßriger 6N Kaliumcarbonatlösung und 100 cm³ Ethanol hält man 1 Stunde bei einer Temperatur von 50°C. Anschließend entfernt man den Ethanol durch Abdamp­ fen im Vakuum und rührt das erhaltene Produkt in 200 cm³ Wasser, säuert die Lösung durch Zugabe 6N HCl an und extrahiert anschließend mit 300 cm³ Ethylacetat. Die Ethylacetatphase wäscht man 3 mal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat. Das Ethylacetat entfernt man durch Abdampfen im Vakuum. Nach Umkristallisation des Rohprodukts in Toluol in Gegenwart einer Spur Methanol erhält man 0,7 g 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy­ benzoyl)-benzoesäure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelz­ punkt von 255°C.
Das NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₆0₄
Berechnet: C 74,55, H 7,39, O 18,06%;
Gefunden: C 74,12, H 7,42, O 18,61%.
Zubereitungsbeispiele
A. Für die orale Verabreichung
Beispiel I - Tablette von 0,2 g
6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure|0,010 g
Stärke 0,115 g
Bicalciumphosphat 0,020 g
Siliciumdioxid 0,020 g
Lactose 0,030 g
Talg 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Beispiel II - Trinkbare Suspension in Ampullen von 5 ml
6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure|0,010 g
Glycerin 0,500 g
Sorbit (70%) 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-para-hydroxybenzoat 0,040 g
Aromastoff qs
gereinigtes Wasser qsp 5,000 g
B. Für die topische Verabreichung
Beispiel III - Salbe
6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat|0,100 g
Isopropylmyristat 81,700 g
flüssiges Vaselineöl 9,100 g
Siliciumdioxid (Bezeichnung: "Aerosil 200") 9,100 g
Beispiel IV - Anionische Öl-in-Wasser-Creme
6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat|0,100 g
Natriumdodecylsulfat 0,800 g
Glycerin 2,000 g
Stearylalkohol 20,000 g
Mischung aus Caprinsäure/Caprylsäure-Triglyceride (Bezeichnung: "Miglyol 812") 20,000 g
Konservierungsmittel qs
demineralisiertes Wasser qsp 100,000 g
In den Beispielen III und IV kann die aktive Verbindung durch dieselbe Menge der Verbindung 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbon­ säure ersetzt werden.
Beispiel V - Gel
Verbindung N-Ethyl-6-(4-tert-butyl-benzoyl)naphthalin-2-carbonsäure|0,500 g
Hydroxypropyl-Cellulose (Bezeichnung: "Klucel HF") 2,000 g
Wasser/Ethanol (50/50) qsp 100,000 g
Beispiel VI - Anti-seborrhoische Creme
Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylen-oxid) (Bezeichnung "Myrj 52")|4,000 g
Mischung von Sorbitol und Sorbitanlaurylester, polyoxyethyleniert mit 20 mol Ethylenoxid (Bezeichnung: "Tween 20") 1,800 g
Mischung aus Mono- und Diglycerolstearat (Bezeichnung "GELEOL") 4,200 g
Propylenglycol 10,000 g
Butylhydroxyanisol 0,010 g
Butylhydroxytoluol 0,020 g
Cetylstearylalkohol 6,200 g
Konservierungsmittel q.s.
Perhydrosqualen 18,000 g
Mischung aus Caprinsäure/Caprylsäure-Triglyceride (Bezeichnung: "Miglyol 812") 4,000 g
S-Carboxymethylcystein 3,000 g
Triethanolamin 99% 2,500 g
6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure 0,100 g
Wasser q.s.p. 100,000 g
Beispiel VII - Antiseborrhoische Creme
Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid) (Bezeichnung: "Myrj 52")|4,000 g
Mischung der Sorbitollaurin und Sorbitan-laurylester, polyoxyethyliert mit 20 mol Ethylenoxid (Bezeichnung: "Tween 20") 1,800 g
Mischung der Mono- und Diglycerolstearate (Bezeichnung: "GELEOL") 4,200 g
Propylenglycol 10,000 g
Butylhydroxyanisol 0,010 g
Butylhydroxytoluol 0,020 g
Cetylstearylalkohol 6,200 g
Konservierungsmittel q.s.p.
Perhydrosqualen 18,000 g
Mischung der Caprinsäure/Caprylsäure-Triglyceride (Bezeichnung: "Miglyol 812") 4,000 g
5-Amino-5-carboxy-3-thia-pentanoat von 2-Benzylthio-ethylammonium 3,000 g
6-(4-tert-butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure 0,500 g
Wasser q.s.p. 100,000 g
Beispiel VIII - Lotion für die Haare
Propylenglycol|20,000 g
Ethanol 34,870 g
Polyethylenglycol MW 400 40,000 g
Wasser 4,000 g
Butylhydroxyanisol 0,010 g
Butylhydroxytoluol 0,020 g
6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure 0,100 g
Minoxidol 1,000 g
Beispiel IX - Antiakne-Gel
6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure|0,200 g
Isopropylalkohol 40,000 g
Polymeres der Acrylsäure (Bezeichnung: "CARBOPOL 940" 1,000 g
Triethanolamin 99% 0,600 g
Butylhydroxyanisol 0,010 g
Butylhydroxytoluol 0,020 g
Tioxolon 0,500 g
Propylenglycol 8,000 g
gereinigtes Wasser q.s.p. 100,000 g

Claims (17)

1. Aromatische Verbindungen der allgemeinen Formel: in der
n 0 oder 1 ist und,
1) wenn n = 1, dann
bedeutet R′ ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen und R′′ ein Wasserstoffatom, einen Rest OH, einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder auch einen Aminorest (NH₂),
oder R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O), sowie
R₁ den Rest -CH₂OH oder -COR₁₀, wobei
R₁₀ den Rest -OR₁₁ oder bedeuten, wobei
R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen bedeutet und r′ und r′′ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl­ rest darstellen,
R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom, -OH, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cyklo­ alkylrest, einen Cykloalkenylrest, einen Phenylrest oder einen Rest ent­ sprechend einer der folgenden Formeln bedeuten:-X-C₆H₅ (i)oder-X-R₁₂ (ii)in denen
X -O- bedeutet und
R₁₂ einen Niedrigalkylrest darstellt, wobei mindestens einer der Reste R₂ bis R₆ verschieden von einem Wasserstoffatom ist,
R₇, R₈ und R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
R₇ und R₉ zusammen mit dem Benzolkern einen Naphthalinring bilden können, unter Ausschluß der Verbindungen der Formel (I), worin
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, wenn R₄ einen Methylrest oder einen Hydroxyrest bedeutet, wenn R₂, R₃, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeuten oder wenn R₆ einen Hydroxyrest bedeutet, und
2) wenn n = 0 ist, dann
bedeutet R′ ein Wasserstoffatom und
R′′ einen Hydroxyrest oder
R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O),
bedeutet R₁ den Rest -CH₂OH, -CH=O oder -COOR₁₁, worin R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
bedeuten R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, und
bedeutet R₅ (i) entweder einen Cykloalkyl- oder Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkylrest, einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest bedeutet,
(ii) oder ein Wasserstoffatom, und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkyl­ rest bedeutet, R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₇ ein Wasserstoff­ atom oder einen Methylrest bedeutet, und die Salze der aromatischen Verbin­ dungen sowie ihre optischen und geometrischen Isomeren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest ein Cyclopentylrest, Cyclohexylrest oder Ada­ mantylrest ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkenylrest ein Cyclohexen-1-ylrest oder ein Cyclopenten- 1-ylrest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
  • - 6-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)hydroxymethyl]-naphthalin-2-carbon­ säure,
  • - 6-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-naphthalin-2-carbinol,
  • - 6-(2,4-Diisopropyl-benzyl)-naphthalin-2-carbonsäure.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
  • - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-methyl-benzoat,
  • - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-benzoesäure,
  • - 4-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure,
  • - 1-(2,4-Diisopropyl-phenyl)-1-(4-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
  • - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-benzaldehyd,
  • - 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl]-methylbenzoat,
  • - 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure,
  • - 4-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-benzoesäure,
  • - 4-(3-Adamantyl-4-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure,
  • - 4-(3-Adamantyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat,
  • - 4-(3,5-Di-tert-Butyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat und
  • - 4-(3,5-Di-tert-Butyl-4-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
  • - 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
  • - 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
  • - N-Ethyl-6-(4-tert-butyl-benzoyl)-6-naphthalin-2-carboxamid,
  • - 6-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
  • - 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxy­ lat,
  • - 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
  • - 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
  • - 6-(4-Methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
  • - 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphtalin-2-carbonsäure,
  • - 6-(4-Phenoxybenzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus
  • - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl-ethylcinnamat und
  • - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methylzimtsäure
ausgewählt ist.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einem organi­ schen Lösungsmittelmilieu ein Säurechlorid der Formel (2) oder (11) in denen:
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Benzolderivat der Formel (3) oder (13) in denen:
X Br oder Cl bedeutet,
R₂ bis R₆ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt, wobei man weiterhin, falls erforderlich, den erhaltenen Ketoester zur entsprechenden Ketosäure verseift und anschließend die Ketosäure in das entsprechende Amid durch Einwirkung eines Amins der Formel worin
r′ und r′′ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 aufweisen, überführt oder an­ schließend die Ketosäure in die Hydroxysäure oder zum Diol und ggf. durch Oxi­ dation das Diol in den entsprechenden Ketoaldehyd überführt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel: dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Ketoaldehyd der Formel: in der:
R₂ bis R₇ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutungen aufweisen, mit einem Alkyl­ phosphonoacetat der Formel: worin R₉ und R₁₁ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweisen, in Gegenwart von Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und den erhaltenen ungesättigten Ketoester durch bekannte Verfahren, die den Zugang zu den verschiedenen Bedeutungen der Reste der Formel (I) nach Anspruch 1 er­ lauben, behandelt.
11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem geeigneten Trägermaterial für die enterale, parenterale, topische oder für die Verabreichung in das Auge mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
13. Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie in für die topische Verabreichung oder für die Verabreichung in das Auge geeigneter Form vorliegt und 0,0005 bis etwa 5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.
14. Kosmetische Zubereitung zur Körper- und Haarhygiene, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch geeignete Trägermittel mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
15. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%, enthält.
16. Zubereitung nach einem der Ansprüche 13 und 15, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie mindestens einen inerten Zusatzstoff oder einen pharmakodynamisch oder kosmetisch aktiven Zusatzstoff enthält.
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