CH672784A5 - - Google Patents

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CH672784A5
CH672784A5 CH1309/87A CH130987A CH672784A5 CH 672784 A5 CH672784 A5 CH 672784A5 CH 1309/87 A CH1309/87 A CH 1309/87A CH 130987 A CH130987 A CH 130987A CH 672784 A5 CH672784 A5 CH 672784A5
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benzoyl
methyl
hydrogen atom
acid
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CH1309/87A
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Jean Maignan
Gerard Lang
Gerard Malle
Serge Restle
Braham Shroot
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Oreal
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Description

DESCRIPTION
La présente invention a pour objet de nouveaux composés aromatiques, leur procédé de préparation et les compositions médicinales, vétérinaires et cosmétiques les contenant.
Les composés selon l'invention présentent une activité dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique et dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'une activité antitumorale. En outre, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire^ et du psoriasis rhu-matoïde.
Ces composés possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné.
Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.
Les composés aromatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante:
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
672 784
\/
dans laquelle: n est 0 ou 1
1) Lorsquen=l
R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
R" représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou encore un radical amino (NH2), ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ( = O), méthano (=CH2) ou hydroxy-imino (=N—OH),
Rx représente le radical —CH2OH ou le radical —CORi0, Ri0 représentant un atome d'hydrogène, le radical —ORlt ou
Ru représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste d'un sucre ou encore le radical
-(CH2)p-N^
r"
p étant 1,2 ou 3 et r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou, pris ensemble, forment un hérétocycle,
R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, —OH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, cycloalcényle, phényle éventuellement substitué ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes:
i) -X-C6H5,
ii) —X—R12, ou iii) -NHCOR13
dans lesquelles: X représente — O—, —S—, —SO — , — S02— ou —OCO —, R12 représente un radical alkyle ou fluoroalkyle inférieur, et R13 représente un radical alkyle ou phényle,
au moins un des radicaux R2 à R6 étant différent d'un atome d'hydrogène,
R7, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R7 et R9, pris ensemble, peuvent former, avec le noyau benzénique, un cycle naphtalénique, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R, est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque R4 représente un radical méthyle ou un radical OH, quand R2, R3, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou quand R6 représente un radical hydroxyle.
2) Lorsque n = 0
R' représente un atome d'hydrogène,
R" représente un radical OH, ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo ( = 0), R, représente le radical — CH2OH, — CH = 0 ou — COORn, R] l étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone,
R5 représente:
i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et, dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alcoxy,
ii) soit un atome d'hydrogène et, dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur,
R6 représente un atome d'hydrogène, et
R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle,
et les sels desdits composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et géométriques.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant jusqu'à 20 atomes de carbone, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, iso-propyle, butyle, tertiobutyle, isooctyle, dodécyle, hexadécyle et octa-décyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle ou le reste du pentaérythritol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, —OH, —N02, un radical alkyle inférieur, un radical trifluoromêthyle ou une fonction acide carboxylique.
Comme radical aralkyle préféré, on peut citer le radical benzyle, ainsi que le radical phénéthyle.
Par reste d'un sucre, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
Par reste d'amino-acide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de la méthionine ou de l'a ou ß-alanine.
Parmi les restes de sucres aminés, on peut citer ceux dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
Par radical cycloalkyle, on doit entendre les radicaux ayant de 5 à 12 atomes de carbone, notamment les radicaux cyclopentyle, cy-clohexyle et adamantyle.
Par radical cycloalcényle, on doit entendre de préférence les radicaux cyclohexén-1 yle et cyclopentén-1 yle.
Parmi les radicaux fiuoroalkyles préférés, on peut citer les radicaux trifluoromêthyle et pentafluoroéthyle.
Lorsque les radicaux r' et r", pris ensemble, forment un hétéro-cycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Quand les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
En fonction de la formule (I) ci-dessus, les composés su présent brevet peuvent être des dérivés benzéniques ou des dérivés naphtalé-niques correspondant aux formules (II) et (III) suivantes:
dans laquelle:
R, à R7, R' et R" ont les mêmes significations que celles données pour la formule (I), lorsque n=0,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
672 784
6
(III)
dans laquelle:
Rjà Re, R' et R" ont les mêmes significations que celles données pour la formule (I) lorsque n = 1.
Il est à noter que ces composés de formule (III) présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.
Parmi les composés de formule (II), ceux particulièrement préférés correspondent à la formule (IV) suivante:
(IV)
dans laquelle:
R' représente un atome d'hydrogène,
R" représente un radical OH, ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=0), R', représente le radical —CH20H, —CH = 0 ou —COOR'n. R'n étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et R's représente:
i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et, dans ce cas, R'4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alcoxy,
ii) soit un atome d'hydrogène et, dans ce cas, R'4 représente un radical alkyle inférieur.
Parmi les composés de formule (III), ceux particulièrement préférés correspondent aux formules (V) et (VI) suivantes:
R'
(V)
COR'
10
dans laquelle:
R'io représente -OR'n ou —NHR'n, R'n représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et
R"4 représente un radical alkyle inférieur, de préférence un radical isopropyle ou tertiobutyle, ou un radical cycloalkyle, de préférence le radical cyclohexyle,
(VI)
COR'
10
dans laquelle:
R',o représente -OR'n ou —NHR'n, R'n représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R"2 et R'6 représentent un atome d'hydrogène ou un radical 5 alkyle inférieur,
R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un radical adamantyle, et
R'12 représente un radical alkyle inférieur ou un radical phényle. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut no-îo tamment citer les suivants:
— le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
— le (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate 15 de méthyle-2,
— l'acide (mêthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène car-boxylique-2,
— le (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
20 — le N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2,
— l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
25 — le (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— le (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
— le (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyl-2,
30 — l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
— le (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carboxylique-2,
35 — le [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carbi-nol-2,
— l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
— le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle,
— l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoïque,
40 —■ l'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoïque,
— le (diisopropyl-2,4 phényl)-l (hydroxyméthyl-4 phényl)-l métha-nol,
— le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde,
— le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 a-méthyl cinnamate d'éthyle, 45 — l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 a-méthyl cinnamique,
— l'[(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl-4] benzoate de méthyle,
— l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoïque,
50 — l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoïque, et
— l'acide (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoïque,
— l'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle,
— le (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle,
et
55 — l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoïque.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Les composés de formule (II), dans laquelle R' et R" forment en-60 semble un radical oxo et n=0, sont obtenus selon le schéma rêac-tionnel suivant:
hoog
(1)
C02R1!
soci,
c1co
(2)
C02R1I
7
672 784
c d i
(5)
hn:
dans lequel :
Rn = alkyle de 1 à 20 G
L'acide alcoxycarbonyl-4 benzoïque (1) de départ est obtenu par 35 oxydation du formyl-4 benzoate d'alkyle, de préférence du formyl-4 benzoate de méthyle, qui est un produit commercial.
Le chlorure d'acide correspondant est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alcoxycarbonyl-4 benzoïque (2) sur le dérivé benzénique (3) est effectuée dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans un solvant organique 45 tel que le dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0° et 25° C sous agitation.
con:
A partir de l'ester (4), on accède par saponification à l'acide correspondant (5), qui peut ensuite être transformé en amide de formule (6) par action d'une amine de formule
HN!
/ V
en présence de N,N'-carbonyldiimidazole (CDI).
Pour certaines significations de Rn de la formule (I), en particulier lorsque Rn représente un radical monohydroxy- ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (S) à partir de l'ester méthylique (4) (Ri j = — CH3) et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool choisi, selon les méthodes connues.
Lorsque, dans les composés de formule (I) n= 1, ceux-ci sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
i2
R7 LiAlH^ R3
ch2
ch-0
672 784
jf *9
(8) (Alkyl 0)2-P-CH-C02Ru R3 HNa -THF
Le céto-acide (5) est réduit en présence d'hydrure de lithium-aluminium en diol correspondant (7), qui est alors oxydé en présence de chlorochromate de pyridinium (PCC) pour conduire au céto-aldéhyde (8). Ce dernier, par réaction de Wittig-Horner avec un phosphono-acétate d'alkyle, substitué ou non, conduit, en présence d'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le THF, à l'ester insaturé de formule (9). L'ester de formule (9) peut ensuite être transformé comme précédemment en acide correspondant, puis en amide, par action d'une amine de formule
HN.
<
Les composés de formule (II), dans laquelle R' =H et R" = OH, sont obtenus à partir des dérivés cétoniques, par réduction au boro-hydrure de sodium dans le THF ou le méthanol.
Les composés de formule (II), dans laquelle R'=R"=H, sont
C02R11
obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques, dans l'acide acétique, en présence d'acide chlorhydrique.
Ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature des différents substituants (R2 à R7), ainsi qu'avec le radical Rx. Il peut être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque Rj = — C02H.
Les dérivés acyloxy de formule (II) (R' = H et R" = acyloxy Q-C4) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide, tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide, sur un composé de formule (II), dans laquelle R' = H et R"=OH.
Les dérivés alcoxy des composés de formule (II) (R'=H et R"=alcoxy CrC4) sont de même obtenus à partir des composés de formule (II) (R' = H et R"=OH) selon les méthodes connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alcoxy, il est préférable que le radical Rj soit une fonction ester, acide ou amide.
Les composés de formule (III), dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo, sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
9
672 784
L'acide alcoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (10) de départ est obtenu par réaction de monosaponification du naphtalène dicarboxylate d'alkyle-2,6, de préférence à partir du naphtalène di-carboxylate de méthyle-2,6 qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant (11) est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alcoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (11) peut être obtenue soit sur le dérivé benzénique (12) dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, soit sur le magnésien du dérivé halogénobenzénique (13).
Les conditions de la réaction de Friedel-Crafts sont les mêmes que celles données ci-dessus pour la préparation des composés de formule (4). La préparation du magnésien du dérivé halogénobenzénique (13) s'effectue dans le THF anhydre au reflux, et la condensation du chlorure d'acide est obtenue à une température d'environ 0° C dans le même solvant.
Selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour les composés de formule (II), on peut accéder aux autres composés de formule (III), à savoir les composés de formules (15) et (16), ainsi qu'aux composés de formule (III), dans laquelle R' et R", pris ensemble, sont différents d'un radical oxo.
La présente invention a également pour objet, à titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Ces composés sont actifs dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par tape Stripping, chez le rat nu [M. Bouclier et al., Dermatologica 169, N" 4 (1984)]. Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliférative.
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergi-que, notamment:
— les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles,
— les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes,
— la maladie de Darier,
— les kératodermies palmo-plantaires,
— les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan,
— toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatoïde, des atopies cutanées ou respiratoires, ainsi que de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, ou un de ses isomères optiques ou géométriques.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères optiques ou géométriques.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 p.g/kg à 2 mg/kg de poids corporel.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parenté-raie, topique ou oculaire.
Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions.
Par voie parenterale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5% en poids d'au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire, et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'antichute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la prévention et le traitement des effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, crème, savon ou shampooing.
La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodyna-miquement ou cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnêiques, tels que la S-carboxymé-thylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les têtracyclines et les po-lyméthylène-4,5 isothiazolones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimi-dine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzo-thiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) et le Phênytoïne (diphényl-5,5 imida-zolidine dione-2,4); des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroténoïdes, notamment le P-carotène; des agents antipsoriasiques, tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et triynoïque-5,8,11, ainsi que leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que de l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butyl-hydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des exemples de compositions les contenant.
Exemple de préparation
Exemple 1
Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
(Composé de formule V, dans laquelle R'10 = —OCH3, R'2 = R"4 = isoC3H7)
A une suspension de 1,62 g (10 mmoles) de m-diisopropylben-zène et de 2,49 g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbo-nyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 1,87 g (14 mmoles) de chlorure
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d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 4 h à température ambiante, puis versé dans 100 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 70 cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloro-éthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice dans un mélange toluè-ne/dichlorométhane 60/40, suivie d'un réempâtage dans l'éther iso-propylique. Après filtration et séchage, on obtient 1,2 g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous la forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 71-73° C.
Le spectre RMN 'H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C25H25O3 :
Calculé: C 80,40 H 6,75 0 12,85%
Trouvé: C 80,16 H 7,00 013,13%
Exemple 2
Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule V dans laquelle R',0= —OH, R'2 = R"4=isoC3Hv)
Une suspension de 0,9 g (2,4 mmoles) de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 1 est agitée 2 h dans un mélange de 15 cm3 d'alcool et 15 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffée au reflux. Après addition de 50 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 200 cm3, refroidie entre 0 et 5° C, puis acidifiée par 15 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80° C sur potasse.
Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 0,5 g de cristaux blancs d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, dont le point de fusion est de 187-189° C.
Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C24H2403 :
Calculé: C 79,97 H 6,71 013,32%
Trouvé: C 79,94 H 6,72 0 13,25%
Exemple 3
Préparation du (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
(Composé de formule VI, dans laquelle R'10 = — OCH3, R"2=R'3 = R'a = - CH3, R'12 = - CH3)
A une suspension de 1,5 g (10 mmoles) de triméthyl-2,3,5 anisole et 2,5 g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 1,87 g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 3 h à température ambiante, puis versé dans 100 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois par 100 cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice dans un mélange toluène/dichloro-méthane 60/40. Après évaporation et séchage, on obtient 1,2 g de (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous la forme d'une poudre jaune dont le point de fusion est de 144-145° C.
Le spectre RMN 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C23H2204:
Calculé: C 76,22 H 6,12 0 17,66%
Trouvé: C 76,30 H 6,09 0 17,50%
Exemple 4
Préparation de l'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule VI, dans laquelle R'i0= — OH, R"2 = R'3 = R'6 = - CH3, R12 = - CH3)
Une suspension de 0,98 g (2,7 mmoles) de (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 3 est agitée 2 h dans un mélange de 20 cm3 d'alcool et 20 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 60 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 300 cm3, refroidie entre 0 et 5° C, puis acidifiée par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80° C sur potasse.
Après recristallisation, d'abord dans un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle, puis dans un mélange hexane/acétone, on obtient 0,71 g de cristaux blancs d'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, dont le point de fusion est de 260° C.
Le spectre RMN JH 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C22H20O4:
Calculé: C 75,84 H 5,79 0 18,37%
Trouvé: C 75,64 H 5,87 0 18,50%
Exemple 5
Préparation du (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
(Composé de formule V, dans laquelle R'i0= —OCH3, R'2=H, R"4=tert.—C4H<,)
A une suspension de 1,61 g (12 mmoles) de tertiobutylbenzène et de 3 g (12 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,2 g (24 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5 h à température ambiante, puis versé dans 100 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée, et la phase aqueuse est extraite encore une fois à l'aide de 100 cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées. Le solide brut obtenu est recristallisé deux fois dans le méthanol, puis une fois dans l'isopropanol. Après séchage, on obtient 1,62 g de cristaux blancs de (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, dont le point de fusion est de 133,5-134,5° C.
Le spectre RMN IH 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C23H2203 :
Calculé: C 79,74 H 6,40 0 13,86%
Trouvé: C 79,88 H 6,50 0 13,53%
Exemple 6
Préparation de l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule V, dans laquelle R'10 = — OH, R'2=H, R"4=tert.—C4H9)
Une suspension de 1,25 g (3,6 mmoles) de (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 5 est agitée 2 h dans un mélange de 25 cm3 d'alcool et de 25 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 100 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 250 cm3, refroidie entre 0 et 5' C, puis acidifiée par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80° C sur potasse.
Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 0,84 g de cristaux blancs d'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, dont le point de fusion est de 233-234° C.
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Le spectre RMN lH 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C22H20O3 :
Calculé: C 79,49 H 6,06 O 14,44%
Trouvé: C 79,54 H 6,07 0 14,36%
Exemple 7
Préparation du N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carbox-amide-2
(Composé de formule V, dans laquelle R'10 = —NHC2H5, R'2 = H, R"4=tert. - C4H9)
Une suspension de 250 mg (0,75 mmole) d'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 6 et de 150 mg (0,92 mmole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 8 cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée 1 h à température ambiante. On ajoute alors 0,06 cm3 (0,88 mmole) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après 1 h d'agitation, le milieu réactionnel est dilué par 20 cm3 de dichlorométhane, lavé successivement par 10 cm3 d'eau, 10 cm3 de soude normale, 10 cm3 d'eau, 10 cm3 d'acide chlorhydrique normal et enfin 10 cm3 d'eau. La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec. L'amide brut est séché sous vide à 60° C, puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 190 mg de cristaux blancs de N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2, dont le point de fusion est de 139° C.
Le spectre RMN XH 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C24H25N02 :
Calculé: C 80,19 H 7,01 N 3,90 0 8,90%
Trouvé: C 79,98 H 7,00 N 4,03 0 9,11%
Exemple 8
Préparation de l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
(Composé de formule VI, dans laquelle R'10 = —OCH3, R"2 = R'6 = H, R'3 = adamantyl-1, R'12= —CH3)
On ajoute une solution de 6,6 g (0,02 mole) d'adamantyl-2 bromo-4 anisole dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 500 mg (0,02 mole) de magnésium recouvert de tétrahydrofuranne et l'on porte au reflux jusqu'à disparition totale du magnésium. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0° C et ajouté à une solution de 2,5 g (0,01 mole) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans du THF anhydre. Le mélange est maintenu pendant 1 h à température ambiante, puis versé sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Le produit attendu est extrait avec de l'éther, puis l'on sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous pression réduite. L'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle), puis cristallisé dans le méthanol.
On obtient 1,2 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 130-132° C.
Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Exemple 9
Préparation de l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule VI, dans laquelle R'10 = OH,
R"2 = R'6 = H,,R'3 =adamantyl-l, R'12 = — CH3)
Une suspension de 1 g d'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 8 est agitée pendant 1 h dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et de 50 cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 50 et 60° C. Après avoir ajouté 100 cm3 d'eau, on élimine l'éthanol par évaporation sous vide. La phase aqueuse est acidifiée à pH^ 1 par addition d'acide chlorhydrique, puis extrait avec 2 x 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite. L'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 cristallise dans le méthanol. Après évaporation, on 5 obtient une poudre légèrement rose dont le point de fusion est de 270-272° C.
Analyse élémentaire pour C29H2804:
Calculé: C 79,06 H 6,40 0 14,52%
10 Trouvé: C 78,58 H 6,43 0 14,64%
Exemple 10
Préparation du (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de . méthyle-2
15 (Composé de formule VI, dans laquelle R'j 0 = — OCH3, R"2=R'3 = R'6=H,R'12 = -CH3)
A une solution de 4,5 g (0,04 mole) d'anisole et de 10 g (0,04 mole) de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans environ 80 cm3 de dichloroéthane anhydre on 20 ajoute par petites portions 8,05 g (0,06 mole) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est abandonné pendant une nuit à température ambiante, puis versé dans 100 cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite à l'aide de 300 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassem-25 blées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile, suivie d'une recristallisation dans la méthyléthylcétone. On obtient 2,5 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 170-171° C.
30 Analyse élémentaire pour C20H16O4:
Calculé: C 74,98 H 5,03 0 19,97%
Trouvé: C 75,05 H 4,95 0 19,94%
3s Exemple 11
Préparation du (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
(Composé de formule V, dans laquelle R'i0 = —OCH3, R'2=H, R"4=cyclohexyle)
40 A une suspension de 2,08 g (13 mmoles) de phénylcyclohexane et de 3,23, g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,33 g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 6 h à température am-45 biante, puis versé dans 150 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60 cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est 50 recristallisé deux fois dans le méthanol, puis dans l'isopropanol. On obtient, après séchage, 2,4 g de cristaux blancs de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, dont le point de fusion est de 130° C.
Le spectre RMN 1H 60 MHz est conforme à la structure atten-55 due.
Analyse élémentaire pour C2SH2403 :
Calculé: C 80,62 H 6,50 0 12,89%
Trouvé: C 80,12 H 6,58 0 13,28%
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Exemple 12
Préparation de l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule V, dans laquelle R'10 = — OH, R'2 =H, 65 R"4=cyclohexyle)
Une suspension de 1,2 g (3,2 mmoles) de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 11 est agité 3 h dans un mélange de 25 cm3 d'alcool et de 25 cm3 de
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potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 150 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 400 cm3, refroidie entre 0 et 5° C, puis acidifiée par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide à 980° C. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 0,95 g de cristaux blanc rosé d'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxyli-que-2, dont le point de fusion est de 241-242° C.
Le spectre 'H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C24H22O3 :
Calculé: C 80,42 H 6,19 O 13,39%
Trouvé: C 80,36 H 6,19 O 13,23%
Exemple 13
Préparation du (méthoxy-4phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
(Composé de formule VI, dans laquelle R'10 = —OCH3, R"2 = R'6=H, R'3= —CôH5, R'12= -CH3)
A une suspension de 2,4 g (13 mmoles) deméthoxy-2 biphényle et de 3,23 g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,33 g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 4 h à température ambiante, puis versé dans 150 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60 cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est repris par 200 cm3 de méthanol filtré et recristallisé deux fois dans le méthanol, puis dans l'acétonitrile. On obtient, après séchage, 2 g de cristaux blancs de (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, dont le point de fusion est de 160-162° C.
Le spectre RMN 'H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C26H20O4:
Calculé: C 78,77 H 5,09 0 16,14%
Trouvé: C 78,79 H 5,08 0 15,98%
Exemple 14
Préparation de l'acide (méthoxy-4 phényle-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule VI, dans laquelle R'10 = — OH, R"2 = R'6=H, R'3 = —C6H5, R'12 = —CH3)
Une suspension de 1,3 g (3,28 mmoles) de (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 13 est agitée 3 h dans un mélange de 30 cm3 d'alcool et de 30 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 200 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée par 500 cm3 d'eau, refroidie entre 0 et 5° C, puis acidifiée par 25 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide à 80° C. Le produit brut est purifié rapidement par Chromatographie sur gel de silice 60, élué d'abord au dichlorométhane, puis par un mélange dichlorométhane/isopropanol. Après évaporation sous vide et recristallisation dans un mélange acétonitrile/acide acétique, on obtient 0,6 g de cristaux blancs d'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, dont le point de fusion est de 221-223° C.
Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C25Hls04:
Calculé: C 78,52 H 4,74 0 16,74%
Trouvé: C 78,63 H 4,83 0 16,55
Exemple 15
Préparation du (phénoxy-4 benZoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
(Composé de formule VI, dans laquelle R'10= — OCH3, R"2 = R'3 = R'„ = H, R'i2= — C6HS)
A une suspension de 2,21 g (13 mmoles) de diphényléther et de 3,23 g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,33 g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 5 h à température ambiante, puis versé dans 150 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 80 cm3 de . dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées,
lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par lavage au méthanol bouillant, puis recristallisé dans l'isopropanol. Après séchage, on obtient 3,2 g de cristaux blancs de (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, dont le point de fusion est de 173° C.
Le spectre RMN XH 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C25Hi804:
Calculé: C 78,52 H 4,74 0 16,74%
Trouvé: C 78,55 H 4,83 0 16,64%
Exemple 16
Préparation de l'acide [ (diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule III, dans laquelle R'=H, R"=OH, R2 = R4=isoC3H„ R3 = Rs = R6 = H,R1 = -C02H)
A une solution de 0,54 g (1,5 mmole) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à 0° C, on ajoute 170 mg (4,5 mmoles) de borohydrure de sodium et on agite 1 h en laissant revenir à température ambiante, puis environ 30 min en chauffant jusqu'au reflux. La réduction est alors complète.
Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0° C, puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique.
La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut obtenu est recristallisé dans de l'hexane contenant un peu d'aeétone. Après séchage à 70° C, on obtient 0,4 g de cristaux blarfcs d'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hy-droxyméthyl]-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 225° C.
Le spectre RMN *H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C24H2603 :
Calculé: C 79,53 H 7,23 0 13,24%
Trouvé: C 79,16 H 7,23 0 13,44%
Exemple 17
Préparation du [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carbinol-2
(Composé de formule III, dans laquelle R'=H, R"=OH, R2 = R4=isoC3H7, R3=R5 = Ra = H, Ri = CH2OH)
A une suspension de 230 mg (6 mmoles) d'hydrure de lithium-aluminium dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à —10° C, on ajoute une solution de 0,72 g (2 mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
Après 1 h d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0° C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique.
La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par Chromatographie
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
672 784
rapide sur silice 60 dans le mélange éluant toluène/dichlorométha-ne/acétate d'éthyle 30/40/30, suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acêtone.
Après séchage sous vide à 70° C, on obtient 0,52 g d'aiguilles blanches de [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carbinol-2, dont le point de fusion est de 136° C.
Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C24H2s02:
Calculé: C 82,72 H 8,10 0 9,18%
Trouvé: C 82,54 H 8,07 0 9,48%
Exemple 18
Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule III dans laquelle R'=R" = R3 = R5 = R6=H, R2 = R4=isoC3H7 et Rx = —C02H) A une suspension de 1,3 g (20 mmoles) de zinc en poudre dans 20 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 0,72 g (2 mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 et l'on chauffe 1 h au reflux. On ajoute alors goutte à goutte 2 cm3 d'acide chlorhydrique 12N et l'on maintient le reflux pendant 30 min.
Après refroidissement à température ambiante et addition de 20 cm3 d'acide chlorhydrique 12N, on dilue le milieu réactionnel par 100 cm3 d'eau et on l'extrait du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant toluène/dichloro-méthane/acétate d'éthyle 30/40/30, suivie d'une recristallisation dans de l'hexane contenant une trace d'acétone.
Après séchage sous vide à 60° C, on obtient 0,4 g de cristaux blancs d'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2, dont le point de fusion est de 183-185° C.
Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour
Calculé: C 83,20 H 7,56 O 9,24%
Trouvé: C 83,08 H 7,49 0 9,41%
Exemple 19
Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle
(Composé de formule IV, dans laquelle, R'2 = R'4=isoC3H7, R' et R"=oxo, R'3 =R'5 =H et R'! = — C02CH3)
A une solution agitée à température ambiante de 1,20 cm3 de di-isopropyl-1,3 benzène (0,011 mole) et de 2 g (0,01 mole) du chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque dans 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre on ajoute par petites portions 2,40 g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre de manière à maintenir la température inférieure à 35° C.
L'agitation est maintenue pendant 1 h jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est versé sur 100 cm3 d'eau glacée et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
On récupère une huile qui cristallise dans l'hexane et l'on obtient 2,7 g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, dont le point de fusion est de 64-65° C.
Le spectre 'H RMN 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C2 iH2403 :
Calculé: C 77,75 H 7,46 0 14,79%
Trouvé: C 77,55 H 7,46 O 14,87%
Exemple 20
Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoïque
(Composé de formule IV, dans laquelle R'2 = R'4=isoC3H7, R' et R"=oxo, R'3 = R'5 =H et R'j = — C02H)
A une solution de 2,7 g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 19 dans 200 cm3 d'alcool absolu on ajoute 75 cm3 d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange réactionnel est porté à 40° C pendant environ 1 h jusqu'à disparition totale du produit de départ, puis l'alcool est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est diluée avec 300 cm3 d'eau, refroidie à 0° C et acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré.
Le produit obtenu est filtré et recristallisé dans un mélange toluène/hexane. On récupère 1,3 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 181-182° C.
Le spectre 'H RMN 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C2()H2203 :
Calculé: C 77,39 H 7,15 0 15,46%
Trouvé: C 77,19 H 7,15 0 15,56%
Exemple 21
Préparation du (diisopropyl-2,4phényl)-! (hydroxyméthyl-4phènyl)-1 méthanol
(Composé de formule IV, dans laquelle R2 = R'4=isoC3H7, R' = H, R" = OH, R'3 = R's = H et R'! = - CH2OH)
A une suspension de 3,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue à 0° C on ajoute goutte à goutte une solution de 10 g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 19 dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition, on maintient l'agitation du milieu réactionnel à température ambiante jusqu'à disparition totale du produit de départ et des intermédiaires de réduction.
Après addition de 50 cm3 d'acétate d'éthyle pour détruire l'excès d'hydrure, la solution est versée sur 200 cm3 d'eau, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 3N et extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
On récupère 6 g de (diisopropyl-2,4 phényl)-l (hydroxyméthyl-4 phényl)-l méthanol qui cristallise dans l'hexane sous la forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 85-86° C et le spectre 'H RMN 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Exemple 22
Préparation de l'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxymëthyl]-4 benzoïque
(Composé de formule IV, dans laquelle R'2 = R'4=isoC3H7, r'=h, R"=OH, R's = R's = H et R'i = -C02H)
A une solution agitée à température ambiante de 1 g d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoïque obtenu à l'exemple 20 dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute par petites portions 2 g de boro-hydrure de sodium.
L'agitation est maintenue pendant 2 h jusqu'à disparition totale du produit de départ.
Le milieu réactionnel est hydrolysé avec 100 cm3 d'eau, puis acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 3N.
Après évaporation, sous pression réduite du méthanol, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le résidu est repris avec un peu d'éther diisopropylique et l'on obtient 400 mg d'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoïque, dont le point de fusion est de 114-115° C.
Le spectre JH RMN 80 MHz est conforme à la structure attendue.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
672784
14
Exemple 23
Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde
(Composé de formule IV, dans laquelle R'2 = R'4=isoC3H7, R' et R"=oxo, R'3 = R'5 = H et R'j = — CHO)
A une solution de 6 g de (diisopropyl-2,4 phényl) (hydroxyméthyl-4 phényl)-l méthanol obtenu à l'exemple 21 dans 200 cm3 de dichlorométhane anhydre on ajoute 10,8 g de chlorochromate de pyridinium.
L'agitation est maintenue pendant environ 3 h jusqu'à disparition totale du produit de départ puis, après addition d'une vingtaine de grammes de silice et de 300 cm3 de dichlorométhane, la solution est filtrée, lavée avec une solution de chlorure d'ammonium et de. l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après purification par Chromatographie sur gel de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle 9/1), on récupère 3 g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde sous forme d'huile.
Le spectre 1H RMN 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Exemple 24
Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 a-méthyl cinnamate d'éthyle
(Composé de formule I, dans laquelle n = l, R2 = R4=isoC3H7, R' et R"=oxo, R3 = R5=R6 = R7 = R8=H, R9 = CH3 et R, = -co2c2Hs)
A une solution de 3,5 cm3 de triéthyl-2 phosphonopropionate dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute par petites portions 1 g d'hydrure de sodium. On observe un dégagement gazeux.
L'agitation est maintenue pendant environ 2 h, puis, à l'abri de la lumière, on ajoute quelques gouttes d'éther couronne et une solution de 3 g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde obtenu à l'exemple 23 en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant 2 h, puis le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
Après purification par Chromatographie sur gel de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle 9,5/0,5), on récupère 2 g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 a-méthyl cinnamate d'éthyle sous forme d'huile.
Le spectre 1H RMN 80 MHz correspond à la structure attendue.
Exemple 25
Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 a-méthyl cinnami-que
(Composé de formule I, dans laquelle n=l, R2 = R4=isoC3H7, R' et R"=oxo, R3 = R5=Re = R7 = R8 = H, R9 = CH3 et Rj = -C02H)
Une solution de 1,5 g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 a-méthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple 24 est agitée pendant 2 h dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et de 50 cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 40 et 50° C.
Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est repris avec 500 cm3 d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N.
L'acide attendu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
Par cristallisation dans l'hexane, on obtient 0,9 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 119-120° C et le spectre :H RMN 80 MHz correspond à la structure de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 a-méthyl cinnamique.
Analyse élémentaire pour C23H26O3 :
Calculé: C 78,82 H 7,48 0 13,70%
Trouvé: C 78,91 H 7,49 0 13,90%
Exemple 26
Préparation de l'[(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoate de méthyle
(Composé de formule IV, dans laquelle R'j = — C02CH3, R' = H, R"=OH, R'5 = adamantyle, R'4=0CH3, R'2=R'3=H)
Une solution de 38 g (0,118 mole) d'adamantyl-2 bromo-4 anisole dans 350 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée à 2,87 g (0,119 mole) de magnésium. On maintient le reflux du tétrahydrofu-,0 ranne jusqu'à disparition totale du magnésium. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à 0° C, on additionne goutte à goutte une solution de 13,7 g de formyl-4 benzoate de méthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est maintenu pendant 1 h à température ambiante, puis versé sur une solution saturée de chlorure d'ammo-15 nium. Le produit attendu est extrait à l'éther.
Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
Après Chromatographie sur gel de silice sous pression (éluant: toluène/acétate d'éthyle 95/5), on récupère 19 g d'un produit blanc 20 cristallisé, dont le point de fusion est de 109-110 et le spectre ]H RMN 80 MHz correspond à la structure de l'[(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoate de méthyle.
Exemple 27
25 préparation de l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxymé-thyl]-4 benzoïque
(Composé de formule IV, dans laquelle R'j = — C02H, R'=R'2 = R'3 = H, R"=OH, R'5 = adamantyle) 30 Une suspension de 19 g d'[(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hy-droxyméthylj-4 benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 26 est chauffée pendant 1 h 30 min à 60° C dans un mélange de 300 cm3 d'éthanol et de 200 cm3 de potasse aqueuse 6N.
Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu 35 est repris avec 300 cm3 d'eau et acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 3N.
L'acide attendu est extrait avec de l'éther. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
On obtient 17 g d'un produit légèrement crème, dont le point de 40 fusion est de 219-220° C et le spectre 'H RMN 80 MHz correspond à la structure de l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxy-méthyl]-4 benzoïque.
Analyse élémentaire pour C25H2804:
45 Calculé: C 76,50 H 7,19 0 16,31%
Trouvé: C 76,17 H 7,08 0 15,93%
Exemple 28
Préparation de l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoïque
50 (Composé de formule IV, dans laquelle R'! = — C02H, R'2 = R'3 = H, R' et R"=oxo, R'5=adamantyle, R'4= — OCH3)
A une solution de 10 g d'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoïque obtenu à l'exemple 27 dans 700 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte à température ambiante une so-55 lution de 8 g de K2Cr207, 7 cm3 d'acide sulfurique concentré et 50 cm3 d'eau.
L'agitation est maintenue pendant 1 h jusqu'à disparition du produit de départ.
60 Après évaporation sous pression réduite de l'acétone, le résidu est repris avec 500 cm3 d'eau et extrait à l'éther éthylique.
Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère 9,5 g d'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoïque, dont le spectre 'H 65 80 MHz correspond à la structure attendue.
On obtient 2,5 g d'un acide dont le point de fusion est de 235-236° C par recristallisation d'un échantillon de 3 g d'acide brut dans un mélange toluène/hexane.
15
672 784
Analyse élémentaire pour C25H2604:
Calculé: C 76,90 H 6,71 016,39%
Trouvé: C 76,97 H 6,76
O 16,52%
Exemple 29
Préparation de l'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle
(Composé de formule IV, dans laquelle R'x = —C02CH3, R'2 = R'3=H, R' et R"=oxo, R'5=adamantyle, R'4=0H)
A une suspension de 1,5 g d'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoïque obtenu à l'exemple 28 dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est agité pendant 4 h à la température d'ébullition du solvant. Puis, à température ambiante, il est versé dans 200 cm3 d'eau, extrait trois fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est alors fractionné par passage sur une colonne de gel de silice.
L'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle est élué au mélange hexane/acétate d'éthyle (8/2). Après évaporation du solvant, le produit attendu est isolé sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 270° C.
Analyse élémentaire pour C25H2604.:
Calculé: C 76,90 H 6,71 016,39%
Trouvé: C 76,50 H 6,97 0 16,11%
Exemple 30
Préparation du (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle
. (Composé de formule IV, dans laquelle R'j = — C02CH3, R'2=H, R' et R" = oxo, R'3 =R'S =tert.-C4H9, R'4 = OH)
A une solution agitée à 0° C contenant 20 g de ditertiobutyl-2,6 phénol et 19 g de chlorure d'acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque dans 300 cm3 de toluène, on ajoute goutte à goutte 11,6 cm3 de chlorure stannique dilué par 50 cm3 de toluène. La solution se colore progressivement en rouge. L'agitation est maintenue encore 2 h à 0° C après la fin de l'addition, puis le milieu réactionnel est abandonné une nuit à température ambiante. On verse alors le mélange dans 300 cm3 d'eau glacée et l'on extrait trois fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.
Le produit brut obtenu est dilué dans un minimum de toluène et déposé sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange hexane/acétate d'éthyle (1/1). Après évaporation du solvant, on obtient après séchage 3 g de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle sous la forme d'une poudre blanche floconneuse dont le point de fusion est de 172° C.
Analyse élémentaire pour C23H2804:
Calculé: C 74,97 H 7,66 0 17,37%
Trouvé: C 75,00 H 7,70 0 17,52%
Exemple 31
Préparation de l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoïque
(Composé de formule IV dans laquelle R'! = — C02H, R'2=H, R' et R" = oxo, R'3 = R'5 =tert.-C4H9, R'4 = OH)
Une solution de 1 g de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu selon l'exemple 30 dans un mélange de 40 cm3 de solution aqueuse de potasse 6N et de 100 cm3 d'éthanol est porté pendant 1 h à une température de 50° C. Ensuite, l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide, le produit obtenu est agité dans 200 cm3 d'eau, la solution est acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique 6N, puis extraite par 300 cm3 d'aéctate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée trois fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est éliminé par évaporation sous vide. Après recristallisation du produit brut dans le toluène en présence d'une trace de méthanol, on obtient 0,7 g d'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoïque sous forme de cristaux blancs dont 5 le point de fusion est de 255° C.
Le spectre RMN est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C22H2604:
Calculé: C 74,55 H 7,39 0 18,06%
10 Trouvé: C 74,12 H 7,42 0 18,61%
Exemples de compositions
A. Voie orale
Exemple I - Comprimé de 0,2 g
15 — Acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène
■ carboxylique-2 0,010 g
— Amidon 0,115 g
— Phosphate bicalcique 0,020 g
— Silice 0,020 g 20 — Lactose 0,030 g
— Talc 0,010 g
— Stéarate de magnésium 0,005 g
Exemple II - Suspension buvable en ampoules 5 ml
25
— Acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 0,010 g
— Glycérine 0,500 g
— Sorbitol à 70% 0,500 g
— Saccharinate de sodium 0,010 g
30
— Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g
— Arôme qs
— Eau purifiée qsp 5,000 g
B. Voie topique
35 Exemple III - Onguent
— (Méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 0,100 g
— Myristate d'isopropyle 81,700 g 40 — Huile de vaseline fluide 9,100 g
— Silice vendue par la société Degussa sous le nom d'Aérosil 200 9,100 g
Exemple IV - Crème huile-dans-l'eau anionique
45 — (Méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 0,100 g
— Dodécyl sulfate de sodium 0,800 g
— Glycérol 2,000 g
— Alcool stéarylique 20,000 g 50 — Triglycéride d'acides caprique/caprylique vendus par la société Dynamit Nobel sous le nom de Miglyol 812 20,000 g
— Conservateurs qs
— Eau déminéralisée qsp 100,000 g
Dans les exemples III et IV ci-dessus, le composé actif peut être 55 remplacé par une quantité équivalente de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.
Exemple V - Gel
— N-éthyl(tertiobûtyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carbox-
0,500 g
60 amide-2
— Hydroxypropyl cellulose vendue par la société
Hercules sous le nom de Klucel HF 2,000 g
— Eau/éthanol (50/50) qsp 100,000 g
65 Exemple VI - Crème antiséborrhéique
— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu par la société Atlas sous le nom de Myrj 52
4,000 !
672784 16
— Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan,
— Perhydrosqualène
18,000 g polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène,
— Triglycérides d'acides caprylique/caprique vendus par
vendu par la société Atlas sous le nom de Tween 20
1,800 g
la société Dynamit Nobel sous le nom de Miglyol 812
4,000 g
— Mélange de mono- et de distéarate de glycérol
— Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2
vendu par la société Gattefosse sous le nom de Geleol
4,200 g
5
éthylammonium
3,000 g
— Propylèneglycol
10,000 g
— Acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène
— Butylhydroxyanisole
0,010 g
carboxylique-2
0,500 g
— Butylhydroxytoluène
0,020 g
— Eau qsp
100,000 g
— Alcool céto-stéarylique
6,200 g
— Conservateurs qs
10
Exemple VIII - Lotion pour les cheveux
— Perhydrosqualène
18,000 g
— Propylèneglycol
20,000 g
— Triglycérides d'acides caprylique-caprique vendus par
— Ethanol
34,870 g la société Dynamit Nobel sous le nom de Miglyol 812
4,000 g
— Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400
40,000 g
— S-carboxyméthyl cystéine
3,000 g
— Eau
4,000 g
— Triéthanolamine 99%
2,500 g
15
— Butylhydroxyanisole
0,010 g
— Acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène
— Butylhydroxytoluène
0,020 g carboxylique-2
0,100 g
— Acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène
— Eau qsp
100,000 g
carboxylique-2
0,100 g
— Minoxidil
1,000 g
Exemple VII- Crème antisêborrhëique
20
— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène)
Exemple IX - Gel antiacnéique
vendu par la société Atlas sous le nom de Myrj 52
4,000 g
— Acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène
— Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan,
carboxylique-2
0,200 g polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu
— Alcool isopropylique
40,000 g par la société Atlas sous le nom de Tween 20
1,800 g
25
— Polymère de l'acide acrylique vendu par la société
— Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu par
Goodrich Chemical Co sous le nom de Carbopol 940
1,000 g la société Gattefosse sous le nom de Geleol
4,200 g
— Triéthanolamine 99%
0,600 g
— Propylèneglycol
10,000 g
— Butylhydroxyanisole
0,010 g
— Butylhydroxyanisole
0,010 g
— Butylhydroxytoluène
0,200 g
— Butylhydroxytoluène
0,020 g
30
— Tioxolone
0,500 g
— Alcool céto-stéarylique
6,200 g
— Propylèneglycol
8,000 g
— Conservateurs qsp
— Eau purifiée qsp
100,000 g
R

Claims (35)

672784
1) Lorsque n=l
R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
R" représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou un radical amino (NH2), ou
R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=0), méthano (=CH2) ou hydroxy-imino (=N—OH),
Rj représente le radical — CH2OH ou le radical — CORi0, Rio représentant un atome d'hydrogène, le radical —0Rn ou
Rj ! représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substituê(s) ou un reste d'un sucre ou encore le radical
-(CH2)P-N^
r"
p étant 1, 2 ou 3 et r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou, pris ensemble, forment un hété-rocycle,
R2, R3j R4î R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, —OH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, cycloalcényle, phényle éventuellement substitué ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes:
i) -X-C6H5,
ii) — X—R12, ou iii) -NHCOR13
dans lesquelles X représente — O—, —S—, —SO — , — S02— ou —OCO—, R12 représente un radical alkyle ou fiuoroalkyle inférieur, et R13 représente un radical alkyle ou phényle,
au moins un des radicaux R2 à R6 étant différent d'un atome d'hydrogène,
R7, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R7 et Re, pris ensemble, peuvent former, avec le noyau benzénique, un cycle naphtalénique, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque R4 représente un radical méthyle ou un radial OH quand R2, R3, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou quand R6 représente un radical hydroxyle.
(2)
Cl CO
ou
CO.R
(II)
dans lesquelles :
2,
— le (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carboxylique-2,
— le [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carbi-nol-2,
— l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
— le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle,
— l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoïque,
— l'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoïque,
— le (diisopropyl-2,4 phényl)-l (hydroxyméthyl-4 phényl)-1 métha-nol,
— le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde,
— le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 a-méthyl cinnamate d'éthyle,
— l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 a-méthyl cinnamique,
— l'[(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoate de méthyle,
— l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoïque,
— l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoïque, et
— l'acide (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoïque,
— l'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle,
— le (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle,
et
— l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoïque.
2
dans laquelle:
R'10 représente -OR'n ou —NHR'n, R'i i représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R"2 et R'6 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un radical adamantyle, et
R 12 représente un radical alkyle inférieur ou un radical phényle.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant jusqu'à 20 atomes de carbone sont pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, isooctyle, dodécyle, hexadé-cyle et octadécyle.
2) Lorsque n=0
R' représente un atome d'hydrogène,
R" représente un radical OH, ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=O), Rj représente le radical — CH2OH, — CH=0 ou — COORu, R, ] étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone,
Rs représente:
i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et, dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alcoxy,
ii) soit un atome d'hydrogène et, dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur,
R6 représente un atome d'hydrogène, et R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle,
et les sels desdits composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et géométriques.
2
REVENDICATIONS I. Composés aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répon dent à la formule suivante:
\/
dans laquelle:
n est 0 ou 1
(3) (13)
dans lesquelles:
X représente Br ou Cl,
R2 à R6 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1.
'3
R
3
672 784
R, à R7, R' et R" ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 lorsque n=0.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle, éventuellement interrompu par un hétéroatome, est un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone, tel que le radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle, ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
4
R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et Rn est un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, sur un dérivé benzénique correspondant à l'une des formules suivantes :
MgX
4
dans laquelle:
R'10 représente — OR'xl ou -NHR'n, R'xl représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et
R"4 représente un radical alkyle inférieur, de préférence un radical isopropyle ou tertiobutyle, ou un radical cycloalkyle, de préférence le radical cyclohexyle.
'4
dans laquelle:
Ri à R6, R' et R" ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 lorsque n=l.
4. Composés selon la revendication I, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est un radical contenant de 3 à
5
5
iq
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, —OH, —N02, un radical alkyle inférieur, un radical trifluoromêthyle ou une fonction acide carboxylique.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle.
6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tel que le radical dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle ou le reste du pentaérythritol.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste d'un sucre dérive du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste de sucre aminé dérive de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est le radical cyclopentyle, cyclohexyle ou ada-mantyle.
10
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalcényle est le radical cyclohexén-1 yle ou le radical cyclopentén-1 yle.
11. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipéra-zino.
12. Composés selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
R,
dans laquelle:
13. Composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
dans laquelle:
R' représente un atome d'hydrogène,
R" représente un radical OH, ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=0), R'j représente le radical — CH2OH, — CH = Oou — COOR'n, R'n étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et R'5 représente:
i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et, dans ce cas, R'4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alcoxy,
ii) soit un atome d'hydrogène et, dans ce cas, R'4 représente un radical alkyle inférieur.
14. Composés selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
R.
15
15. Composés selon la revendication 14, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
COR'
i<
15
16. Composés selon la revendication 14, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
R'
COR'
0
17. Composés selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
— le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
— le (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
— le (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
— le N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2,
— l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
— le (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— le (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
— le (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl-6) naphtalène carboxylate de méthyle-2,
— l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-
18. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 17 en tant que médicament.
19. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir en milieu solvant organique un chlorure d'acide correspondant à l'une des formules suivantes:
CO.
CO.R,
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que la réaction de condensation est effectuée en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans du dichloro-1,2 êthane à une température comprise entre 0° et 25° C sous agitation.
20
20
21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que la réaction de condensation du chlorure d'acide sur l'organomagné-sien de formule (13) est effectuée dans le tétrahydrofuranne à une température d'environ 0° C.
22. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 17 sous forme de céto-acide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-ester correspondant au moyen du procédé selon la revendication 19 et que l'on saponifie ensuite le céto-ester ainsi obtenu.
23. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 17 sous forme d'amide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 22 et que l'on fait réagir le céto-acide ainsi obtenu avec une amine de formule:
dans laquelle r' et r" ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1.
24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le,fait que la préparation de l'amide est effectuée en présence de N,N'-carbonyl diimidazole.
25. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 17 sous forme d'hydroxyacide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 22 et que l'on transforme le céto-acide ainsi obtenu en hydroxyacide par réduction en présence de borohydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne ou le méthanol.
25
25
26. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 17 sous forme de diol, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 22 et que l'on transforme le céto-acide ainsi obtenu en diol par réduction en présence d'hydrure de lithium-aluminium.
27. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 17 sous forme de céto-aldéhyde, caractérisé par le fait que l'on prépare le diol correspondant au moyen du procédé selon la revendication 26 et que l'on transforme le diol ainsi obtenu en céto-aldéhyde par oxydation à l'aide de chlorochromate de pyridinium.
28 Procédé de préparation des composés de formule:
CO.R,
caractérisé par le fait que l'on fait réagir un céto-aldéhyde tel qu'obtenu à la revendication 27 et ayant la formule suivante:
■CH=0
dans laquelle:
R2 à R, ont les mêmes significations qu'à la revendication 1,
avec un phosphono-acétate d'alkyle de formule:
O R9
II I
(Alkyl 0)2-P-CH-C02 R„
dans laquelle:
R9 et Ru ont les mêmes significations qu'à la revendication 1.
29. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule approprié pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 17.
30. Composition selon la revendication 29, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0,0005 à 5% en poids d'un composé de formule (I).
30
35
40
45
50
55
60
65
672784
30
35
40
45
50
55
60
65
31. Composition selon la revendication 30, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un additif inerte ou pharmacodynami-quement actif.
32. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, respiratoires, ainsi qu'ophtalmologiques.
33. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 17.
34. Composition selon la revendication 33, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% et de préférence entre 0,01 et 1% en poids.
35. Composition selon la revendication 34, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un additif inerte ou cosmétiquement actif.
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