DE3689311T2 - Tricyclische Verbindungen. - Google Patents

Tricyclische Verbindungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, die eine potente Antihistamin-Aktivität haben, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin. Das belgische Patent 623259, die niederländische Patentanmeldung 6407758, die niederländische Patentanmeldung 6411861 und das belgische Patent 641498 offenbaren eine Gruppe von 11-[(Dialkylamino)alkyliden]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepinen als psychotherapeutische Mittel, von denen das herausragendste die Verbindung namens 11-(3-(Dimethylamino)propyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin ist und im folgenden mit ihrem generischen Namen, Doxepin, bezeichnet wird. Doxepin wurde als Antidepressivum in der menschlichen klinischen Chemotherapie und als Juckreiz-linderndes Mittel für veterinärmedizinische Verwendungen akzeptiert. Wir haben nun entdeckt, daß eine Gruppe von Carbonsäurederivaten von Doxepin überraschend potente Antihistamin- und antiasthmatische Eigenschaften besitzt.
  • Demgemäß stellt diese Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
  • oder ein Salz, Ester oder Amid davon zur Verfügung; worin R¹ -CH&sub2;-CH&sub2; - ist, R² und R³ jeweils CH&sub3; sind oder zusammengenommen mit dem Stickstoff einen stickstoffhaltigen heterozyklischen Ring mit 4 bis 6 Ringgliedern umfassen; R&sup4;ist eine Einfachbindung oder -CH=CH, das mit dem aromatischen Ringsystem an der 2-, 3-, 8- oder 9-Position verbunden ist; n ist 0 bis 3; unter der Voraussetzung, daß, wenn R² und R³ CH&sub3; sind, n 2 ist.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) werden solche der Formel (II), worin R¹ und R&sup4; wie zuvor definiert sind, bevorzugt.
  • Beispiele solcher Verbindungen schließen ein: (1) (E)-5-(3-(Dimethylamino)propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure; und
  • (2) (Z)-5-(3-(Dimethylamino)propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren in entweder der cis(Z)- oder trans(E)-Isomerenform (bezüglich der Säureseitenkette).
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) oder (II) eine Doppelbindung in der säurehaltigen Seitenkette, d. h. R&sup4;, enthalten, besteht eine zweite Möglichkeit von Z- und E-isomeren Formen. Alle solchen geometrischen Isomeren und die Isomerenmischung dieser Verbindungen sind in den Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Salze, Amide und Ester der Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen. Während Ester und Amide der Verbindungen der Formeln (I) und (II) Antihistaminaktivität für sich selbst haben, können sie auch nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung der Carboxyverbindungen der Formeln (I) und (II) sein. Amide, abgeleitet von Ammoniak, primären Aminen oder Aminosäuren wie Glycin, sind besonders geeignet. Geeignete Ester schließen herkömmliche Estergruppen ein, die bekannterweise zum Schutz von Carbonsäuregruppen verwendbar sind, wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester, worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und wahlweise durch Halogen substituiert ist. Alkylester (C&sub1;&submin;&sub4;) werden besonders bevorzugt. Solvate der Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind auch im Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Bevorzugte Solvate schließen Hydrate und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanolate ein.
  • Salze der Verbindungen der Formel (I) können entweder Säureadditionssalze oder Salze sein, die mit der Carbonsäuregruppe gebildet werden. Säureadditionssalze werden bevorzugt, doch Salze, die von der Carbonsäuregruppe her gebildet werden, können besonders nützlich zur Herstellung der entsprechenden Carboxyverbindung sein. Wenn sie in der Medizin verwendet werden, sollten die Salze der Verbindungen der Formeln (I) und (II) beide pharmakologisch und pharmazeutisch zulässig sein, aber nicht pharmazeutisch zulässige Salze können vorteilhaft zur Herstellung der freien aktiven Verbindung oder deren pharmazeutisch zulässiger Salze verwendet werden und werden vom Bereich dieser Erfindung nicht ausgeschlossen. Solche pharmakologisch und pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf solche, die mit den folgenden Säuren hergestellt wurden: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Toluol-p-sulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Malonsaure, Isethionsäure, Bernsteinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Auch können pharmazeutisch zulässige Salze als Ammoniumsalze, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze hergestellt werden, wie etwa als Natrium-, Kalium- oder Kalziumsalze der Carbonsäuregruppe.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch analoge Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung, beispielsweise:
  • a) (i) eine Verbindung der Formel (I) kann durch das wohlbekannte Wittig-Verfahren hergestellt werden (z. B. US-Patente 3,354,155 und 3,509,175) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III).
  • Das Wittig-Reagens Ph&sub3;P=CH(CH&sub2;)nNR²R³; d. h. das Reagens der Formel (IV)
  • (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P=CH(CH&sub2;)nNR²R³ (IV),
  • wird vorteilhaft hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ph&sub3;PCH&sub2;(CH&sub2;)nNR²R³Br, mit einer starken Base wie Natriumhydrid oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyllithium in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan bei oder nahe bei Raumtemperatur. Den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Chemie wird bekannt sein, daß ein Schutz der Carboxygruppe vor der Wittig-Reaktion und Entfernen der Schutzgruppen nach der Reaktion wünschenswert oder erforderlich sein kann.
  • (ii) Eine Verbindung der Formel (I) kann auch über die wohlbekannten Grignardverbindungen (z. B. belgisches Patent 623,25 g) hergestellt werden, worin ein Grignardreagens, d. h. (R²R³NCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;Mg X, wobei X ein Halogenatom ist) mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, gefolgt von Dehydratisierung mit einer starken Säure.
  • b) eine Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; eine Einfachbindung ist, kann durch Carboxylierung einer Verbindung der Formel (V) hergestellt werden,
  • worin R¹, R², R³ und n wie oben definiert sind und X ein Wasserstoff oder Halogenatom ist (geeignet ein Brom- oder Chloratom, das direkt an das Ringsystem in der 2-, 3-, 8- oder 9-Position gebunden ist). Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (V) mit einem Metallierungsmittel wie Butyllithium behandelt werden, gefolgt von Reaktion mit Kohlendioxid. Wenn X Wasserstoff ist, kann eine Trennung der Isomere erforderlich sein, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten. Wenn X ein Halogenatom ist, kann eine Verbindung der Formel (V) mit Magnesium in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden, gefolgt von Reaktion mit Kohlendioxid nach dem Grignardverfahren (The Merck Index, 9. Ausgabe, Seiten ONR-38, Merck and Co., Rahway, N.J. (1976)).
  • c) Wenn die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; CH=CH ist, erforderlich ist, kann eine Verbindung der Formel (VI)
  • worin R¹ wie oben definiert ist und X Halogen ist, mit Acrylsäure oder einem Acrylsäureester unter Verwendung, falls nötig, eines Katalysators umgesetzt werden, und zwar nach einem Verfahren analog dem oben unter b) beschriebenen, gefolgt von einer Wittig-Reaktion wie oben in Teil a) (i) oder (ii) beschrieben. Die Carbonsäure kann durch Entfernen der Schutzgruppen, falls gewünscht, wiederhergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VI) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII)
  • worin R¹ und X wie oben definiert sind, mit einem Dehydratisierungsmittel wie (CF&sub3;CO)&sub2;O/BF&sub3;·OEt&sub2; hergestellt werden.
  • d) Es ist möglich, eine Verbindung der Formel (III) in eine andere Verbindung der Formel (III) durch Methoden umzuwandeln, die den Fachleuten wohlbekannt sind, beispielsweise der Reduktion einer oder mehrerer Doppelbindungen oder Verseifung einer Estergruppe oder Hydrolyse eines Amids, gefolgt von Wittig-Reaktion mit Ph&sub3;P=CH&sub2;(CH&sub2;)nNR²R³, wie oben beschrieben.
  • e) Eine Verbindung der Formel (VII) kann in ein Grignard-Reagens oder ein Organolithiumreagens nach Verfahren, die den Fachleuten wohlbekannt sind (nach Schutz der CO&sub2;H-Gruppe) umgewandelt und dann mit Dimethylformamid unter Erhalt des entsprechenden Aldehyds umgesetzt werden. Ein solcher Aldehyd kann dann in eine Säure durch Oxidation oder Reaktion mit einem Trialkylphosphoniumacetat oder einem Äquivalent dazu umgewandelt werden. Durch auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannte Verfahren kann nach Entfernen der Schutzgruppe eine solche Säure dehydratisiert werden, wie in c) oben beschrieben, wodurch eine Verbindung der Formel (III) entsteht.
  • f) Eine Verbindung der Formel (V), bei der X Halogen ist, kann mit einem Metall(I)cyanid, wie Kupfercyanid, umgesetzt werden, wodurch das entsprechende Carbonitrilderivat entsteht, welches dann zu Verbindungen der Formel (I), beispielsweise der Carbonsäure via Hydrolyse umgewandelt werden kann.
  • Diese Zwischenprodukte, die neu sind, bilden einen wichtigen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • g) Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ist möglich, beispielsweise durch Hydrolyse von Estern, Amiden und durch Isomerisierung um die Mehrfachbindungen, wenn solche Bindungen vorliegen, oder durch selektive Reduktion von Mehrfachbindungen, wenn solche Bindungen vorliegen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung mit antiallergener Wirksamkeit können für dieselben Indikationen wie klinisch verwendete antiasthmatische Verbindungen verwendet werden, nämlich zur Unterstützung der Kontrolle der bronchialen Konstriktion oder von Bronchialkrämpfen, die charakteristisch für allergisches Asthma und durch körperliche Betätigung induziertes Asthma sind und zur Kontrolle der Symptome der Bronchialkonstriktion und von Bronchialkrämpfen, die von akuter oder chronischer Bronchitis herrühren. Man vermutet, daß die Verbindungen die Freisetzung von Autacoiden (d. h. Histamin, Serotonin oder dergleichen) aus Mastzellen inhibieren und direkt die Antigen-induzierte Histaminproduktion inhibieren. Daher können sie als Mastzellenstabilisatoren mit Antihistam-Wirkung klassifiziert werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung mit Antihistaminaktivität können für dieselben Indikationen wie klinisch verwendete Antihistamine verwendet werden, nämlich zur Erleichterung von schädlichen Symptomen (verursacht durch Histaminfreisetzung) von nasaler Verstopfung aufgrund von Erkältungen und vasomotorischer Rhinitis und zur symptomatischen Kontrolle von allergischen Zuständen einschließlich nasaler Allergie, Heuschnupfen, Urticarie, angioneurotischem Odem, allergischer Konkunktivitis, Lebensmittelallergie, Medikamenten- und Serumreaktionen, Insektenbissen und -stichen und Desensibilisierungsreaktionen. Die Verbindung kann auch bei Zuständen verwendet werden, die auf ihre Antijuckreizwirkung ansprechen, einschließlich allergischer Dermatosen, Neurodermitis, anogenitalem Pruritus und Juckreiz nichtspezifischen Ursprungs wie Ekzemen und spezifischen Ursprungs wie bei Windpocken, Lichtempfindlichkeit und Sonnenbrand. Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Verfahren zur symptomatischen Behandlung von allergischen Zuständen durch Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Verfügung. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren für den Antagonismus endogen freigesetzten Histamins durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Verfügung. Die Verbindungen der Formel (I) sind im wesentlichen frei von sedativen Wirkungen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung, d. h. einer Verbindung der Formel (I), die zur Verwendung bei den obigen Zuständen erforderlich ist, wird von der gewählten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Zustand und dem behandelten Säugetier abhängen und unterliegt im Ende der Entscheidung des Arztes. Eine geeignete orale Dosis der aktiven Verbindung für ein Säugetier liegt im Bereich von 0,003 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise 0,04 bis 0,24 mg/kg.
  • Die gewünschte tägliche Dosis wird vorzugsweise in 1 bis 6 Subdosen dargereicht, die in geeigneten Abständen über den Tag wie benötigt verabreicht werden. Wo drei Subdosen an Verbindungen der Formel (I) eingesetzt werden, wird jede vorzugsweise im Bereich von 0,014 bis 0,08 mg/kg Körpergewicht liegen; beispielsweise liegt eine typische Subdosis einer solchen Verbindung für einen menschlichen Patienten zwischen 1 und 20 mg, beispielsweise 4 oder 8 mg.
  • Während es möglich ist, daß eine Verbindung der Formel (I) allein als Rohchemikalie verabreicht wird, ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel (I) als pharmazeutische Formulierung darzureichen. Somit stellt die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung, sowohl für veterinärmedizinische wie auch für humanmedizinische Verwendung, welche eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägern dafür und wahlweise beliebigen anderen therapeutischen Inhaltsstoffen umfassen. Beispielsweise kann die aktive Verbindung mit einem sympathomimetischen Mittel wie dem Dekongestationsmittel Pseudoephedrin, einem Antitussivum wie Kodein, einem Analgetikum, einem entzündungshemmenden Mittel, einem Antipyretikum oder einem Expektorans verabreicht werden. Der/die Träger müssen pharmazeutisch zulässig sein, im Sinne daß sie kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und nicht schädlich für ihren Rezipienten sind.
  • Die Formulierungen schließen solche ein, die geeignet für orale, rektale, topische, nasale, ophthalmische oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung sind.
  • Die Formulierungen können vorteilhaft in Dosierungseinheitenform präsentiert werden und können durch ein beliebiges Verfahren, das auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt ist, hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt ein, daß die aktive Verbindung in Verbindung mit einem Träger, der aus einem oder mehreren Hilfsingredienzien besteht, gebracht wird. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem die aktive Verbindung gleichmäßig und innig mit einem flüssigen oder einem feinverteilten festen Träger oder beiden in Verbindung gebracht wird und dann, falls nötig, das Produkt zu den gewünschten Formulierungen ausgeformt wird.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen der vorliegenden Erfindung können als diskrete Einheiten dargereicht werden wie etwa als Kapseln, Kachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine bestimmte Menge aktive Verbindung (hier definiert als Verbindung der Formel (I)) enthalten; als Pulver oder Granula oder als Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nichtwäßrigen Flüssigkeit wie einem Sirup und einem Elixier, einer Emulsion oder einem Trunk. Eine Tablette kann durch Kompression oder Formung, wahlweise mit einem oder mehreren Hilfsingredienzien, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem sie in einer geeigneten Vorrichtung komprimiert werden, wobei die aktive Verbindung in einer frei fließbaren Form wie etwa als Pulver oder Granula vorliegt, welche wahlweise gemischt wird mit einem Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel. Geformte Tabletten, die aus einer Mischung der pulverisierten aktiven Verbindung mit einem beliebigen geeigneten Träger bestehen, können durch Formen in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Ein Sirup kann durch Zugabe der aktiven Verbindung zu einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Zuckers, beispielsweise Sucrose, hergestellt werden, zu welchem auch beliebige Nebenbestandteile zugegeben werden können. Solche Nebenbestandteile können Aromastoffe, ein Mittel zur Verzögerung der Kristallisation des Zuckers oder ein Mittel zur Erhöhung der Löslichkeit eines beliebigen anderen Inhaltsstoffes, wie etwa einen Polyhydroxyalkohol, beispielsweise Glycerin oder Sorbitol, und geeignete Konservierungsstoffe einschließen.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit einem gewöhnlichen Träger wie Kakaobutter oder hydrierten Fetten oder hydrierten Fettsäuren dargereicht werden.
  • Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen vorteilhaft eine sterile wäßrige Zubereitung der aktiven Verbindung, die vorzugsweise isoton mit dem Blut des Empfängers ist.
  • Nasensprayformulierungen umfassen gereinigte wäßrige Lösungen der aktiven Verbindung mit Konservierungsmitteln und isotonischen Mitteln. Solche Formulierungen werden auf einen pH und isotonischen Zustand eingestellt, der mit den nasalen Schleimhautmembranen kompatibel ist.
  • Ophthalmische Formulierungen werden nach einem ähnlichen Verfahren wie ein Nasenspray hergestellt, mit der Ausnahme, daß der pH und die isotonischen Faktoren so eingestellt werden, daß sie an das Auge angepaßt sind.
  • Topische Formulierungen umfassen die aktive Verbindung gelöst oder suspendiert in einem oder mehreren Medien wie Mineralöl, Petroleum, Polyhydroxyalkoholen oder einer anderen Basis, die für topische pharmazeutische Formulierungen verwendet wird. Die Zugabe anderer Nebenbestandteile, wie unten beschrieben, kann wünschenswert sein.
  • Zusätzlich zu den zuvor erwähnten Bestandteilen können die Formulierungen dieser Erfindung weiterhin einen oder mehrere Hilfsbestandteile enthalten, ausgewählt aus Verdünnungsmitteln, Puffern, Aromastoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Verdickern, Gleitmitteln, Konservierungsstoffen (einschließlich Antioxidanzien) und dergleichen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die erste Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in der Medizin zur Verfügung.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung gegeben und sollten auf keine Weise als eine Beschränkung verstanden werden. Alle angegebenen Temperaturen sind in ºC.
    • Beispiel 1 (E)/(Z)-5-(3-Dimethylaminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure a) (E)/(Z)-3-(3-Brom-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden- N,N-dimethylpropylamin
  • Wasserfreies 3-(Dimethylamino)propyltriphenylphosphoniumbromidhydrobromid (21 g, 40,8 mmol) wurde in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und n-Butyllithium in Hexan (82 mmol) wurde bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre während eines Zeitraums von 0,5 h zugetropft. Nach weiteren 10 min wurden 9,0 g (31,3 mmol) 3-Brom-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, hergestellt wie beschrieben bei C.A. Stone, J.M. Stavorski, H.C. Wenger und C.T. Ludden, J. Med. Chem. (1965) 8, 829, in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam zur tiefroten Lösung zugegeben und die Reaktion wurde dann 18 h refluxiert. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen und die Mischung mit Diethylether extrahiert. Verdampfung des Ethers unter reduziertem Druck ergab einen öligen Rückstand, der in Wasser suspendiert wurde, und die Mischung wurde dann mit 6 N Salzsäure angesäuert. Die saure wäßrige Lösung wurde mit Hexanen gewaschen und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silikagel Prep 500-Säule mit Methanol chromatographiert, wodurch eine E/Z (1 : 1) Stereoisomerenmischung von Bromaminen erzeugt wurde. Umkristallisierung der Isomerenmischung aus Methanol ergab 0,5 g des reinen E-Isomers als sein Hydrochlorid, Schmelzpunkt 239-240ºC. Der Rückstand aus der Mutterlauge wurde auf einer halbpräparativen Reversphasen C18-Säule mit 70% Methanol in Wasser (enthaltend 0,1% Triethylamin) chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 1,13 g des Z-Isomers (unter Gegenwart von 5% E-Isomer) als freie Base gewonnen wurden (Schmelzpunkt 73-75ºC). Auch die Fraktionen, die das E-Isomer enthielten, wurden vereinigt, verdampft und aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, was 0,70 g E-Isomer als freie Base ergab. Aus anderen Fraktionen wurden 3,5 g E/Z (1 : 1) Isomerenmischung gesammelt, welche entweder zur weiteren Trennung oder zur Carboxylierung im nächsten Schritt verwendet werden könnten. ¹HNMR (E-Isomer, freie Base) (CDCl&sub3;) 6 : 7,43 (d, J=1,9 Hz, 1H, H&sub4;), 7,12-7,26 (m, 5H, aromatisch), 6,89 (d,J=8,3 Hz, 1H, H&sub1;), 5,88 (t, J=7,3 Hz, 1H, CH=), 3,30 (m, 2H, CH&sub2;Ar), 2,84 (m, 2H, CH&sub2;Ar), 2,28-2,38 (m, 4H, NCH&sub2;CH&sub2;), 2,16 (s, 6H, NMe&sub2;). ¹H NMR (≥ 95% stereoisomerenreines Z-Isomer, freie Base) (CDCl&sub3;) 6 : 7,00-7,33 (m, 7H, aromatisch), 5,86 (t, J=7,3 Hz, 1H, CH=), 3,30 (m, 2H, CH&sub2;Ar), 2,90 (m, 1H, CHAr), 2,70 (m, 1H, CHAr), 2,26-2,37 (m, 4H, NCH&sub2;CH&sub2;), 2,18 (s, 6H, NMe&sub2;).
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;BrN·HCl: C 61,16; H 5,90; N 3,57.
  • Gefunden (E-Isomer): C 61,24; H 5,89; N 3,51.
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H &sub2;&sub2;BrN: C 67,42; H 6,22; N 3,93. Gefunden (≥ 95% stereoisomerenreines Z-Isomer): C 67,72; H 6,42; N 3,86.
    • b) (E)/(Z)-5-(3-(Dimethylamino)propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-3-carbonsäure (Verbindungen 1/2)
  • Eine Lösung von n-Butyllithium (6 mmol) wurde zu einer E/Z (1 : 1) Isomerenmischung von 3-(3-Brom-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5- yliden)-N,N-dimethylpropylamin (1,98 g, 5,6 mmol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -70ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nachdem die gelblich-orange Lösung bei -70ºC weitere 10 min gerührt worden war, wurde gasförmiges Kohlendioxid durch das Reaktionsmedium 30 min durchgeleitet, was eine schwachgelbe Lösung ergab. Die Reaktionsmischung ließ man allmählich auf Raumtemperatur aufwärmen, und sie wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, dann wurde die Lösung mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Die rohe E/Z (1 : 1) Mischung wurde auf einer halbpräparativen Reversphasen PRP-1 Säule mit 15% Acetonitril in Wasser chromatographiert, was 0,05 g E-Isomer und 0,08 g Z-Isomer ergab. Beide Isomeren wurden als lyophilisierte Pulver erhalten, ohne definierte Schmelzpunkte. Rechromatographie der resultierenden Isomerenmischungen (0,8 g) ergab mehr reines E-Isomer (0,09 g), Z-Isomer (0,16 g) und auch eine E/Z (1 : 1) Isomerenmischung (0,10 g). ¹HNMR (E-Isomer) (DMSO/d&sub6;) δ: 7,79 (d, J=1,6 Hz, 1H, H&sub4;), 7,68 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H, H&sub2;), 7,12-7,29 (m, 5H, aromatisch), 5,88 (t, J=7,2 Hz, 1H, CH=), 3,30 (m 2H, CH&sub2;Ar), 2,85 (m, 2H, CH&sub2;Ar), 2,35-2,45 (m, 4H, NCH&sub2;CH&sub2;), 2,10 (s, 6H, NMe&sub2;), ¹HNMR (Z-Isomer) (DMSO/d&sub6; δ: 7,78 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H, H&sub2;), 7,66 (d, J=1,5 Hz, 1H, H&sub4;), 7,36 (d, J=7,8 Hz, 1H, H&sub1;), 7,04-7,26 (m, 4H, aromatisch), 5,86 (t, J=7,2 Hz, 1H, CH=), 3,32 (m, 2H, CH&sub2;Ar), 2,85, (m, 2H, CH&sub2;Ar), 2,10-2,44 (m, 4H, NCH&sub2;CH&sub2;), 2,07 (s, 6H, NMe&sub2;).
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub2;·2,2 H&sub2;O: C 69,86; H 7,65; N 3,88
  • Gefunden (Z-Isomer): C 69,69; H 7,37, N 3,95.

Claims (9)

1. Verbindung der Formel (I)
oder ein Salz, Ester oder Amid davon; worin R¹ -CH&sub2; -CH&sub2; - ist, R² und R³ jeweils CH&sub3; sind oder zusammengenommen mit dein Stickstoff einen stickstoffhaltigen heterozyklischen Ring mit 4 bis 6 Ringgliedern umfassen; R&sup4; eine Einfachbindung oder -CH=CH und mit dem aromatischen Ringsystem an den 2-, 3-, 8- oder 9-Positionen verbunden; n ist 0 bis 3; unter der Voraussetzung, daß, wenn R² und R³ CH&sub3; sind, n 2 ist.
2. Verbindung der Formel (II)
oder ein Salz, Ester oder Amid davon; worin R¹ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, und zwar:
(E)-5-(3-(Dimethylamino)propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure; oder
(Z)-5-(3-(Dimethylamino)propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in der Medizin.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle von Allergien.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Linderung der schädlichen Wirkungen von Histamin, zur Kontrolle oder Linderung der Effekte eines asthmatischen Zustands oder zur Kontrolle der Bronchialkonstriktion oder von Bronchialkrämpfen, die für allergisches Asthma charakteristisch sind.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend:
a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):
worin R¹ und R&sup4; wie zuvor definiert sind, mit einem geeigneten Wittig-Reagens oder mit einem geeigneten Grignard-Reagens, gefolgt von Dehydratisierung, oder
b) die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (V)
worin X R&sup4;CN ist;
c) falls es erforderlich ist, eine Verbindung herzustellen, worin R&sup4; eine Einfachbindung ist, eine Carboxylierungsreaktion einer Verbindung der obigen Formel (V), worin R¹ bis R³ und n wie zuvor definiert sind und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, oder
d) falls es erforderlich ist, eine Verbindung herzustellen, worin R&sup4; CH=CH ist, wird eine Verbindung der Formel (VII)
worin R¹ wie zuvor definiert ist und X Halogen ist, mit Acrylsäure oder einem Acrylsäureester umgesetzt, wahlweise in Gegenwart eines Katalysators, gefolgt von einer geeigneten Wittig-Reaktion; Wiederherstellung der Carbonsäure kann, falls gewünscht, durch Entfernen der Schutzgruppe erreicht werden;
e) danach Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), falls gewünscht.
9. Neues chemisches Zwischenprodukt der Formel (III) oder (V) gemäß Anspruch 8, unter der Voraussetzung, daß für Zwischenprodukte der Formel (III) R&sup4; CH=CH ist.
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6310784A (ja) * 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
JPH07116174B2 (ja) * 1987-02-27 1995-12-13 協和醗酵工業株式会社 ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体
AU605501B2 (en) * 1987-08-25 1991-01-17 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dibenz(b,e)oxepin derivative and antiallergic agent
US4882351A (en) * 1987-10-14 1989-11-21 Roussel Uclaf Tricyclic compounds
US4994463A (en) * 1987-12-14 1991-02-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic thromboxane A2 antagonists
CA1338625C (en) * 1988-06-09 1996-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
US5242931A (en) * 1988-06-09 1993-09-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds as TXA2 antagonists
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
JPH04506072A (ja) * 1989-06-19 1992-10-22 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 癌治療に有用であり、かつ抗ヒスタミン特性を有する医薬
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
GB8914061D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
US5208238A (en) * 1989-06-19 1993-05-04 Burroughs Wellcome Company Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance
CA2073078A1 (en) * 1991-07-09 1993-01-10 Tatsuya Hashinaga Semiconductor device testing apparatus
US5641805A (en) * 1995-06-06 1997-06-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic formulations for treating allergic eye diseases
US5899727A (en) 1996-05-02 1999-05-04 Advanced Micro Devices, Inc. Method of making a semiconductor isolation region bounded by a trench and covered with an oxide to improve planarization
DE19848200A1 (de) * 1998-10-20 2000-04-27 Basf Ag Verfahren zur Trocknung von Phenoxymethylbenzoesäuren
US6174914B1 (en) 1999-06-15 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Method of inhibiting cytokine release from human ocular cells
ATE260660T1 (de) 1999-06-18 2004-03-15 Alcon Mfg Ltd Methode zur konzentrationsbestimmung einer amphipathischen antihistaminischen verbindung durch bestimmung ihrer oberflächen aktivitäts einstufung
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US20040097486A1 (en) * 1999-11-18 2004-05-20 Yanni John M. Use of an H1 antagonist and a safe steroid to treat eye conditions
ATE291913T1 (de) 2000-01-25 2005-04-15 Alcon Inc Antiallergische ophthalmische zubereitungen, geeignet zur anwendung mit kontaktlinsen
PT1282599E (pt) 2000-05-19 2006-08-31 Alcon Inc Derivados dissulfureto uteis para tratar doencas alergicas
ATE302601T1 (de) 2000-05-19 2005-09-15 Alcon Inc Zusammensetzungen enthaltend ein benzamiddisulfid-derivat zur behandlung allergischer krankheiten
US6372802B2 (en) 2000-05-19 2002-04-16 Alcon Universal Ltd. Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases
US7977376B2 (en) * 2001-06-27 2011-07-12 Novartis Ag Olopatadine formulations for topical nasal administration
TWI231759B (en) * 2001-06-27 2005-05-01 Alcon Inc Olopatadine formulations for topical administration
CA2468749A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-19 Alcon, Inc. Use of an h1 antagonist and a safe steroid to treat rhinitis
US20050209312A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Bausch & Lomb Incorporated Carboxylic acid derivatives of doxepin formulations preserved with low-irritation preservative
CA2569519A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Alcon, Inc. Topical formulations for treating allergic diseases
ES2253996B1 (es) * 2004-07-28 2007-08-16 Urquima, S.A. Procedimiento para la preparacion del acido 11-((z)-3-(dimetilamino)propiliden)-6,11-dihidrodibenz(b,e)oxepinacetico.
CN103860540A (zh) * 2004-11-24 2014-06-18 爱尔康公司 奥洛他定在治疗鼻子过敏或发炎状态的制剂制备中的用途
WO2007119120A2 (en) 2005-12-22 2007-10-25 Medichem, S.A. Crystalline polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and processes for their preparation
US7950020B2 (en) * 2006-03-16 2011-05-24 Ntt Docomo, Inc. Secure operating system switching
US7687646B2 (en) * 2006-03-28 2010-03-30 Azad Pharmaceutical Ingredients, Ag Polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and methods for producing olopatadine and salts thereof
US8445437B2 (en) * 2006-07-27 2013-05-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment and prevention of cardiovascular disease using mast cell stabilizers
US20080139531A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
ES2781090T3 (es) 2007-02-07 2020-08-28 Novartis Ag Formulaciones de olopatadina para administración nasal tópica
WO2008099900A1 (ja) * 2007-02-16 2008-08-21 Sumitomo Chemical Company, Limited ジベンゾオキセピン化合物の製造方法
BRPI0810893A2 (pt) * 2007-04-11 2014-10-29 Alcon Res Ltd Uso de inibidor de tnf-alfa a um anti-histamínico para tratar rinite alérgica e conjuntivite, e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos.
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
US8445435B2 (en) 2007-09-28 2013-05-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Mast cell stabilizers in the treatment of obesity
ES2450370T3 (es) * 2008-03-20 2014-03-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Intermediarios de 2'-halobifenil-4-ilo en la síntesis de antagonistas de angiotensina II
US10517839B2 (en) * 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
EP2145882B1 (de) * 2008-07-16 2013-08-21 Crystal Pharma, S.A.U. Process zur Herstellung von Olopatadin und seine Intermediate
JP5564060B2 (ja) 2009-02-05 2014-07-30 ザック システム エス．ピー．エー． オロパタジン及び／又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法
IT1397503B1 (it) 2009-04-21 2013-01-16 F S I Fabbrica Italiana Sint Processo per la preparazione di olopatadina
PL2453872T3 (pl) 2009-07-17 2013-12-31 Alcon Res Ltd Olopatadyna w postaci spreju do donosowego podawania dzieciom
WO2011027322A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release dosage form containing olopatadine for oral administration
WO2011041640A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
WO2014025370A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Hallstar Innovations Corp. Tricyclic energy quencher compounds for reducing singlet oxygen generation
US9145383B2 (en) 2012-08-10 2015-09-29 Hallstar Innovations Corp. Compositions, apparatus, systems, and methods for resolving electronic excited states
US9370483B2 (en) 2013-09-13 2016-06-21 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
US9937189B2 (en) 2013-09-13 2018-04-10 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
PL3043773T3 (pl) 2013-09-13 2021-12-13 Glenmark Specialty S.A. Stabilna stała dawka kompozycji farmaceutycznej zawierającej mometazon i olopatadynę do podania donosowego
US10016443B2 (en) 2013-10-04 2018-07-10 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
CN112773808A (zh) 2013-10-04 2021-05-11 格兰马克专业公司 使用莫米松和奥洛他定的组合治疗过敏性鼻炎
US10548907B2 (en) 2013-10-04 2020-02-04 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10653661B2 (en) 2013-10-04 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10758550B2 (en) 2013-10-04 2020-09-01 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
PT3104854T (pt) 2014-02-10 2020-06-26 Respivant Sciences Gmbh Estabilizadores de mastócitos para tratamento de doença pulmonar
AU2015213678C1 (en) 2014-02-10 2019-03-21 Respivant Sciences Gmbh Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
US11679210B2 (en) 2014-10-03 2023-06-20 Glenmark Specialty S.A. Dispensing device and pharmaceutical composition for the treatment of rhinitis
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
WO2017027387A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
CN110139646A (zh) 2016-08-31 2019-08-16 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗由特发性肺纤维化引起的慢性咳嗽的色甘酸组合物
JP2019531308A (ja) 2016-10-07 2019-10-31 レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物
KR20200125625A (ko) 2018-02-23 2020-11-04 글렌마크 스페셜티 에스. 에이. 모메타손 및 올로파타딘의 조합을 사용하는 소아 대상체의 알레르기성 비염의 치료
US20220387408A1 (en) 2019-11-12 2022-12-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of mast cell stabilizer for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL58901C (de) * 1957-02-07 1947-02-15
DE1232161B (de) * 1961-10-07 1967-01-12 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzo-oxepinen und deren Salzen
BE641498A (de) * 1962-03-13
US3401192A (en) * 1962-07-17 1968-09-10 Merck & Co Inc Esters of 5h-dibenzo [a, d] cycloheptene
US3420851A (en) * 1962-12-19 1969-01-07 Pfizer & Co C Novel dibenzoxepines
US3509175A (en) * 1963-10-14 1970-04-28 Pfizer & Co C Recovery of pure cis 11-(3-dimethylaminopropylidene) - 6,11 - dihydrodibenz(b,e)oxepine from admixture with its trans isomer
GB1076612A (en) * 1964-07-24 1967-07-19 Merck & Co Inc Dibenzocycloheptene derivatives
FR2138257B1 (de) * 1971-05-21 1974-08-23 Roussel Uclaf
OA04603A (fr) * 1973-03-02 1980-06-30 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du dibenzo [a,d] cycloheptene, leurs sels et leur préparation.
US3966820A (en) * 1974-07-05 1976-06-29 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo-[A,D]cycloheptenes, the esters and ethers thereof, having pharmaceutical activity, and methods and compositions for the use thereof
JPS5139683A (ja) * 1974-10-02 1976-04-02 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd Jibenzookisebinjudotaino seizoho
JPS5516590A (en) * 1978-07-21 1980-02-05 Nec Corp Television relay broadcasting equipment
US4282365A (en) * 1978-11-24 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin compounds
US4307245A (en) * 1978-12-29 1981-12-22 Syva Company Amitriptyline conjugates to antigenic proteins and enzymes
US4223013A (en) * 1978-12-29 1980-09-16 Syva Company Amitriptyline conjugates to antigenic proteins and enzymes
JPS56156273A (en) * 1980-03-31 1981-12-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Acetic derivative
US4412999A (en) * 1982-04-14 1983-11-01 Merck & Co., Inc. Anti-emetic esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds
JPS6028972A (ja) * 1983-06-29 1985-02-14 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IL79729A0 (en) 1986-11-30
DE3689311D1 (de) 1993-12-23
IL79729A (en) 1990-11-05
DE3670290D1 (de) 1990-05-17
EP0316022A2 (de) 1989-05-17
GB8520662D0 (en) 1985-09-25
EP0351887A1 (de) 1990-01-24
PT83202A (en) 1986-09-01
JP2556821B2 (ja) 1996-11-27
EP0214779B1 (de) 1990-04-11
ATE51867T1 (de) 1990-04-15
GR862137B (en) 1986-12-30
SG38393G (en) 1993-06-11
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HU201520B (en) 1990-11-28
PT83202B (pt) 1989-03-30
HK97593A (en) 1993-09-24
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