DE3626509A1

DE3626509A1 - 7ss-(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-alkenamido)-3-(alkyl-carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsaeure-derivate

Info

Publication number: DE3626509A1
Application number: DE19863626509
Authority: DE
Inventors: Yoshio Hamashima; Teruji Tsuji; Tetsuo Okada; Kyoji Minami; Hiroyuki Ishitobi; Koji Ishikura
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1985-08-05
Filing date: 1986-08-05
Publication date: 1987-02-12
Also published as: KR930004015B1; IT1195816B; GB2178740B; JPS62135479A; GB2178740A; FR2585704B1; KR870002150A; CH669384A5; US4731362A; IT8667632A0; GB8619038D0; FR2585704A1; IT8667632A1

Description

Die Erfindung betrifft Alkylcarbamoyloxymethylcephem-Verbindungen, insbesondere 7β-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-alkenamido]- 3-(alkylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure- Derivate und ihre Verwendung in antibakteriellen Mitteln.

Aus der US-PS 34 84 437 sind 3-Alkylcarbamoyloxymethylcephalosporine bekannt. In den US-PSen 40 14 869 und 44 16 880 sind mit der freien Carbonsäure der Verbindung der allgemeinen Formel I verwandte Verbindungen beschrieben. Über Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R² einen Alkylrest und insbesondere R³ einen pharmakologisch verträglichen Esterrest bedeutet, wurde jedoch noch nicht berichtet.

Gegenstand der Erfindung sind 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- alkenamido]-3-(alkylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure- Derivate der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, R¹ einen C₁-C₈-Alkylrest darstellt, R² einen C₁-C₈- Alkylrest bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom oder Kation oder eine Estergruppe bedeutet und X ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe darstellt.

Die Aminoschutzgruppe R kann 1 bis 19 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele sind C₁-C₈-Alkylreste, wie Trichloräthyl, Methoxyäthoxymethyl oder Tetrahydropyranyl, C₇-C₁₉-Aralkylreste, wie Diphenylmethyl, Trityl oder Methoxybenzyl, C₁-C₈-Alkylthioreste, C₆-C₈-Arylthioreste, wie Nitrophenylthio, C₅-C₈-Cycloalkylidenreste, C₁-C₈-Acylreste, wie C₁-C₈Alkanoylreste, wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl oder Trifluoracetyl, C₂-C₈-Alkoxycarbonylreste (Methyl, Äthyl, Propyl, Cyclpropyläthyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Trichloräthyl, Pyridymethyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl als Niederalkylanteil), C₈-C₁₉-Aralkoxycarbonylreste (Benzyl, Diphenylmethyl oder Nitrobenzyl als Aralkylanteil), C₇-C₁₂-Aroylreste, wie Benzoyl oder Nitrobenzoyl, eine Succinylgruppe oder eine Phthaloylgruppe, C₃-C₉- Trialkylsilylreste, C₃-C₉-Alkoxydialkylsilylreste oder C₃-C₉- Trialkylstannylreste und der Rest RNH kann in einem C₁-C₈- Alkylidenamino- oder einem C₇-C₁₂ Aralkylidenaminorest, wie Benzylidenamino, Methylbenzylidenamino oder Nitrobenzylidenamino, bestehen.

Die Reste R¹ oder R² sind unsubstituierte C₁-C₈-Alkylreste, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Isooctyl.

Die Estergruppe R³ kann ein Rest sein, der auf dem Penicillin- und Cephalosporin-Gebiet als wertvolle Carboxylschutzgruppe bekannt ist und die man ohne nachteilige Wirkung auf andere Teile des Moleküls einführen und entfernen kann. Vorzugsweise weist der Rest 1 bis 19 Kohlenstoffatome auf und bildet beispielsweise einen C₁-C₈-Alkylester, wie einen Methyl-, Methoxymethyl-, Äthyl-, Äthoxymethyl-, Trichloräthyl-, Jodäthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Äthoxyäthyl-, Methylthioäthyl-, Methansulfonyläthyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Hexylester, einen C₂-C₈-Alkenylester, wie einen Vinyl-, Propenyl- oder Allylester, einen C₇-C₁₉-Aralkylester, wie einen Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Äthoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Aminobenzyl-, Diphenylmethyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Ditert.- butylhydroxybenzyl-, Phthalidyl- oder Phenacylester, einen C₆-C₁₂-Arylester, wie einen Phenyl-, Tolyl-, Diisopropylphenyl-, Xylyl-, Trichorphenyl-, Pentachlorphenyl- oder Indanylester, einen Ester mit einer C₁-C₁₂-N-Hydroxyaminoverbindung, wie einen Ester mit Acetonoxim, Acetophenonoxim, Acetaldoxim, N-Hydroxysucciimid oder N- Hydroxyphthalimid, einen C₃-C₁₂-Silylester, wie einen Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- oder Dimethylmethoxysiliylester, eine C₃-C₁₂-Stannylester, wie einen Trimethylstannylester. Diese Carboxyl-schützende Estergruppe kann einen Substituenten haben. Diese Gruppe ist in den beanspruchten Verbindungen nicht enthalten. Ihre Struktur hat daher keine spezifische Bedeutung, sie dient nur zum Schutz der Carboxylgruppe während der Synthese. Daher kann sie durch eine Vielzahl äquivalenter Gruppen, beispielsweise ein Amid oder ein Säureanhydrid mit Kohlensäure oder einer Carbonsäure, ersetzt werden.

Das Kation R³ ist vorzugsweise ein pharmakologisch verträgliches Ion und gehört zur Gruppe I bis III und Periode 2 bis 4 des Periodensystems. Es ist vorzugsweise ein Leichtmetall, beispielsweise ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium, ein Erdalkalimetall, wie Magnesium oder Calcium, oder Aluminium. Ein Salz mit einem C₁-C₁₂-Alkylamin, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin oder Methylmorpholin, oder eine aromatische Base mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Pyridin, Collidin, Picolin, Chinolin oder Dimethylanilin, kann zur Synthese verwendet werden.

Die Estergruppe R³ kann eine sogenannte pharmakologisch verträgliche Estergruppe sein, beispielsweise ein 1-oxygenierter C₂-C₁₅-Alkylrest (z. B. ein Alkanoyloxyalkylrest, wie Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Pivaloyloxyäthyl, Cyclohexanacetoxyäthyl oder Cyclohexancarbonyloxycyclohexylmethyl, ein C₃-C₁₅-Alkoxycarbonyloxyalkylrest, wie Äthoxycarbonyloxyäthyl, Isopropoxycarbonyloxyäthyl, Isopropoxycarbonyloxypropyl, tert.- Butoxycarbonyloxyäthyl, Isopentyloxycarbonyloxypropyl, Cyclohexyloxycarbonyloxyäthyl, Cyclohexylmethoxycarbonyloxyäthyl oder Bornyloxycarbonyloxyisopropyl, einen C₂-C₈- Alkoxyalkylrest, wie Methoxymethyl oder einen C₄-C₈2- Oxacycloalkylrest, wie Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl), ein C₈-C₁₂-Aralkylrest, z. B. Phenacyl oder Phthalid-yl, ein C₆-C₁₂-Arylrest, z. B. Phenyl, Xylyl oder Indanyl, ein C₂-C₁₂-Alkenylrest, z. B. Allyl oder 5-Methyl- 2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl.

In den vorstehend angegebenen Definitionen schließt die Zahl der Kohlenstoffatome auch die der Substituenten ein.

Der Alkylteil kann ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Alkylrest sein, der substituiert sein kann, beispielsweise durch Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Amino, Acylamino, Dialkylamino, Cyano, Carboxamino, Formimidoylamino, Oxo, Acyl, Alkyl, Halogen, eine geschützte Carboxylgruppe oder Carbamoyl.

Auch der Acylteil kann ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Alkanoyl-, monocyclischer oder dicyclischer Aroyl-, Aralkanoyl-, Arylalkenoyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Carbamoyl-, Carbalkoxy-, Carbaralkoxy-, Sulfo- oder ähnlicher Acylrest sein, der gegebenenfalls ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom in seinem Gerüst enthalten kann. Der Acylrest kann einen wie vorstehend beschriebenen Substituenten aufweisen.

Der Arylteil kann ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer oder dicyclischer und carbocyclischer oder heterocyclischer Arylrest sein und kann einen wie vorstehend beschriebenen Substituenten aufweisen. Beispiele für heterocyclische Gruppen sind Furyl, Thienyl Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Chinolyl oder Pyridopyridyl.

Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel I weist als Rest R ein Wasserstoffatom oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, als Rest R¹ eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, als Rest R² eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, als Rest R³ ein Wasserstoffatom, ein Natrium atom, eine Diphenylmethylgruppe oder einen pharmakologisch verträglichen Esterrest, wie Acetoxymethyl, 1-(Acetoxy)- äthyl, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)-1-cyclohexylmethyl, 1-(Cyclohexylmethoxycarbonyloxy)- propyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)- äthyl, 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl, 1-(Isopentyloxycarbonyloxy)- propyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)-äthyl, 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)- propyl, (4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-5-yl)- methyl, Pivaloyloxymethyl, 1-(Pivaloyloxy)-äthyl oder 1-(tert.-Butoxycarbonyloxy)-äthyl, und als Rest X ein Schwefelatom auf.

Eine typische Verbindung der Erfindung hat als Rest R ein Wasserstoffatom, als Rest R¹ eine Methylgruppe, als Rest R² eine Methylgruppe und als Rest R³ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom, Acetoxymethyl, 1-(Acetoxy)-äthyl, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)-1- cyclohexylmethyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)-äthyl, 1-(Äthoxycarbonyloxy)- äthyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)-äthyl oder Pivaloyloxymethyl; als Rest R ein Wasserstoffatom, als Rest R¹ eine Äthylgruppe, als Rest R² eine Methylgruppe und als Rest R³ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom, Acetoxymethyl, 1-(Acetoxy)-äthyl, 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl, 1-(Isopentyloxycarbonyloxy)- propyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)-propyl, (4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-5-yl)-methyl, 1-(Pivaloyloxy)- äthyl, Pivaloyloxymethyl oder 1-(tert.-Butoxycarbonyloxy)- äthyl; als Rest R ein Wasserstoffatom, als Rest R¹ eine Äthylgruppe, als Rest R² eine Äthylgruppe und als Rest R³ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom oder Pivavolyloxymethyl; als Rest R ein Wasserstoffatom, als Rest R¹ eine Äthylgruppe, als Rest R² eine Isopropylgruppe und als Rest R³ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom, Pivaloyloxymethyl oder 1-(Cyclohexylmethoxycarbonyloxy)-propyl; als Rest R ein Wasserstoffatom, als Rest R¹ eine Propylgruppe, als Rest R² eine Methylgruppe und als Rest R³ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom oder Pivaloyloxymethyl; oder als Rest R ein Wasserstoffatom, als Rest R¹ eine Isopropylgruppe, als Rest R² eine Methylgruppe und als Rest R³ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom oder Pivaloyloxymethyl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Rest R² eine Methylgruppe aufweisen, zeigen gegenüber den Verbindungen der japanischen Patentanmeldung 0 67 280/1985, die als Rest R² ein Wasserstoffatom aufweisen, eine überlegene Wirksamkeit hinsichtlich der oralen Verfügbarkeit (ersichtlich aus dem Blutspiegel, der für eine Verbindung mit einer Methylgruppe als Rest R² ein Maximum von 28,7 µg/ml besitzt, während für eine Verbindung, die als Rest R² ein Wasserstoffatom aufweist und in der der Rest R¹ eine Äthylgruppe und der Rest R³ ein Pivaloyloxymethyl ist, der Wert bei 9,3 µg/ml liegt), der antibakteriellen Wirksamkeit gegenüber gram-positiven Bakterien, der Ausscheidung, der Verteilung oder anderer Charakteristika.

Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der freien Carbonsäure, eines Salzes oder eines pharmakologischen Esters sind wirksame antibakterielle Mittel gegen aerobe und anaerobe Bakterien. Sie können als Bakterizide, Bakteriostatica, Desinfektionsmittel, Mittel gegen schnellen Verderben, als Hemmstoffe von bakteriellem Wachstum bei Menschen, Tieren, Pflanzen oder in leicht verderblichen Stoffen verwendet werden, oder als Zusatz zu Nahrungsmitteln, zur Verbesserung des Wachstums bei Mensch und Tier, oder als Mittel zur Behandlung oder Verhinderung einer Infektion im Menschen oder Tier, einschließlich Geflügel, die durch Antibiotika-empfindliche Bakterien verursacht wird. Ferner können sie zum Nachweis der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber einem eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthaltenden antibakteriellen Mittel eingesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind daher antibakterielle Mittel gegen aerobe, gram- positive Bakterien, wie Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphteriae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus faecalis, und gegen gram-negative Bakterien, wie Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogens, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica, und gegen anaerobe Bakterien, wie Clostridium difficile, Clostridium novyi, Eubacetrium cylindroides, Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Propionibacterium spp. oder Veillonella parvula.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als freie Carbonsäure oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Metallsalzes intravenös, intramuskulär oder subcutan, z. B. als Lösung oder Suspension, oder oral, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Träger, z. B. einem Löslichmacher oder Emulgator, verabreicht werden. Ein pharmakologisch verträglicher Ester I kann intravenös, intramuskulär, subcutan, oral (z. B. als Kapsel, Trockensirup, Emulsion, Pulver, Lösung, Suspension, Tablette, Pastille), äußerlich oder lokal verabreicht werden (beispielsweise im Ohr, der Nase oder dem Auge, als Salbe, Injektion, Breipräparat, Spray oder Suppositorium).

Eine geschützte Verbindung der allgemeinen Formel I ist auch als Ausgangsstoff zur Herstellung anderer antibakterieller Verbindungen oder zum Nachweis der Empfindlichkeit von Bakterien wertvoll.

Übliche Tagesdosen sind 0,1 bis 6 g (Injektion), 0,1 bis 4 g (oral) oder 0,1 bis 10 g (lokal), gegebenenfalls formuliert mit üblichen Zusätzen oder einem weiteren Wirkstoff (z. B. einer anderen antibakteriellen Verbindung).

Erfindungsgemäß wird auch ein antibakterielles Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das eine Verbindung der allgemeinen Formel I in verschiedenen enteralen oder parenteralen Dosierungsformen enthält, allein oder im Gemisch mit einem Träger oder einem zusätzlichen Wirkstoff. Das Mittel kann zu 0,01 bis 99% aus Verbindungen der allgemeinen Formel I bestehen, die gelöst, dispergiert oder suspendiert in einem festen oder einem flüssigen pharmazeutischen Träger vorliegen.

Das Mittel kann ein Feststoffpräparat sein, beispielsweise als Kapsel, Trockensirup, Granulat, lyophiliserter Stoff, Pellets, Pille, Pulver, Suppositorium, Pastille oder Tablette, oder ein Flüssigpräparat, beispielsweise als Dispersion, Elixier, Emulsion, Inhalationsmittel, Injektionspräparat, Salbe, Suspension, Sirup oder Lösung. Kapsel, Granulat und Tablette können überzogen sein. Sie können in einer Dosierungseinheitsform vorliegen.

Der Träger ist für die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Patienten ungefährlich. Typische Beispiele solcher Träger sind für ein Feststoffpräparat: Bindemittel (beispielsweise Acacia, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Sorbit, Stärke, Sirup, Tragacanth), Füllstoffe, (beispielsbeise Bentonit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Glycin, Kaolin, Lactose, Polycarboxymethylen, Salz, Sorbit, Stärke, Zucker, Talkum), Streckmittel (beispielsweise Calciumcarbonat, Kaolin, Lactose, Stärke, Saccharose), Disintegratoren (beispielsweise Agar, Carbonat, Natriumlaurylsulfat, Stärke), Gleitmittel (beispielsweise Borsäure, Kakaoöl, Magnesiumstearat, Paraffin, Polyäthylenglykol, Silika, Natriumbenzoat, Stearinsäure, Talkum) und Befeuchtungsmittel (beispielsweise Hydroxypropylcellulose); für eine Lösung: ein Lösungsmittel (beispielsweise Alkohol, Puffer, Ölsäuremethylester, Erdnußöl, Sesamöl, Wasser), ein Emulgator (beispielsweise Acacia, Lecithin, Sorbitanmonooleat), ein Suspensionsmittel (beispielsweise Aluminiumstearatgel, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, hydrierte Fette, Hydroxyäthylcellulose, Methylcellulose, Sorbit, Zuckersirup), Puffer, ein Dispersionsmittel und ein Löslichmacher; und für beide: ein Konservierungsmittel (beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -äthylester, Sorbinsäure), ein Resorptionsverstärker, (beispielsweise Glycerinmono- oder -diotanoat), ein Antioxidans, eine aromatische Substanz, ein Analgetikum, ein eßbares Färbemittel oder ein Stabilisator.

Die Arzneimittel können in üblicher Weise hergestellt werden.

Synthese

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Verfahren, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.

1. Amidierung

Die Amidierung des Amins II (d. h. der 7β-Amino-3- alkylcarbonoyloxymethyl-3-cepham-4-carbonsäure) oder eines reaktiven Derivats davon mit der Carbonsäure III (d. h. der gegebenenfalls geschützten 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkensäure) oder eines reaktiven Derivats davon ergibt die Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Derivat davon.

Ein typisches reaktives Derivat des Amins II ist in der 7-Aminostellung aktiviert durch Silyl (beispielsweise Trimethylsilyl, Methoxydimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl), Stannyl (beispielsweise Trimethylstannyl), Alkylen (als Teil des Enaminorestes, der aus der Aminogruppe und beispielsweise einem Aldehyd, Aceton, Acetylenaceton, Acetacetatester, Acetoacetonitril, Acetoacetanilid, Cyclopentandion oder Acetylbutyrolacton besteht), einen Alkylidenrest (beispielsweise 1-Haloalkyliden, 1-Haloaralkyliden, 1-Alkoxyalkyliden, 1-Alkoxyaralkyliden, 1-Alkoxy-1-phenoxyalkyliden, Alkyliden oder Aralkyliden), eine Säure (als Salz der Aminogruppe mit beispielsweise einer Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfonsäure) oder einen leicht abspaltbaren Acylrest (beispielsweise Alkanoyl). Andere Funktionen des Moleküls sind geschützt.

Die Carbonsäure III wird in Gegenwart eines bekannten Kondensationsmittels verwendet (beispielsweise ein Carbodiimid, wie N,N′-Diäthylcarbodiimid oder N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid), eine Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol, ein Isoxazoliniumsalz, eine Acylaminoverbindung, wie 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin, ein Halogenid, wie Cyanursäurechlorid, Diphenylphosphorylchlorid, Methansulfonylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Tripyridinium- triazin-trihalogenid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel unter Einsatz von 1 bis 2 Moläquivalenten der Carbonsäure III und 1 bis 2 Moläquivalente des Kondensationsmittels pro Amin II durchgeführt. Zu den reaktiven Derivaten gehören ein Säureanhydrid (beispielsweise ein symmetrisches Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid mit einer Mineralsäure, beispielsweise Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Kohlensäurehalbester, einer organischen Säure, beispielsweise einer Niederalkansäure,Aralkansäure, Niederalkyl- oder Arylsulfonsäure, ein intramolekulares Säureanhydrid, beispielsweise Keten oder Isocyanat oder ein Säurehalogenid, beispielsweise ein gemischtes Anhydrid der Säure mit einer Halogenwasserstoffsäure), ein reaktiver Ester (beispielsweise ein Enolester, wie Vinylester oder Isopropenylester, ein Arylester, wie Phenylester, Halophenylester oder Nitrophenylester, ein heterocyclischer Ester, wie Pyridylester oder 1 Hydroxybenzotriazolylester, ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, ein Ester mit Diacylhydroxylamin, wie N-Hydroxysuccinimidoylester oder N-Hydroxyphthalimidoylester, oder ein Thiolester, wie Aralkylthiolester oder heterocyclischer Thiolester), ein reaktives Amid, beispielsweise ein aromatisches Amid, wie ein Amid mit Imidazol, Triazol der 2-Äthoxy-1-äthyl-1,2-dihydrochinolin, oder ein Diacylanilid. Als Säureacceptor, der mit den reaktiven Derivaten verwendet wird, kann eine anorganische Base, beispielsweise ein Oxid, Hydroxid, Carbonat, Hydrogencarbonat eines Alkali- der Erdalkalimetalls, eine organische Base, beispielsweise ein tert.-Amin oder eine aromatische Base, ein Oxiran, beispielsweise ein Alkylenoxid oder ein Aralkylenoxid, oder ein Adsorbens, beispielsweise Kieselgur, eingesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung von 1 bis 2 Moläquivalenten eines reaktiven Derivats der Carbonsäure III und 0 bis 2 Moläquivalenten eines Säurefängers pro Amin II durchgeführt. Das Säurehalogenid und der enzymatisch reaktive Ester können in einem wäßrigen Lösungsmittel verwendet werden.

2. Alkylcarbaminesterbildung

Eine 3-Hydroxymethylverbindung (II) (d. h. 7β-[2-)2-Aminothiazol- 4-yl)-2-alkenamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure) oder ein Derivat davon wird in üblicher Weise mit einem alkylcarbamoylierenden Mittel der allgemeinen Formel R²NHCO-Hal oder R²NCO (in der R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom darstellt) zur Verbindung der allgemeinen Formel I verestert.

Das Alkylcarbamoylierungsmittel kann ein übliches Alkylcarbamoylierungsmittel wie ein Alkylisocyanat oder Alkylcarbamoylhalogenid sein. Das Mittel kann in üblicher Weise verwendet werden, beispielsweise in Gegenwart eines zusätzlichen Mittels, z. B. einem Säureacceptor, wie einer aromatischen Base oder einem tertiären Amin, oder einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid oder Bisalkylstannyloxid. Die Umsetzung zum beanspruchten Alkylcarbaminester erfolgt gewöhnlich innerhalb von 30 Minuten bis 10 Stunden in einem Lösungsmittel bei 0 bis 50°C.

3. Veresterung

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R³ ein Wasserstoffatom ist, kann in einem inerten Lösungsmittel zu einem Ester der allgemeinen Formel I verestert werden, beispielsweise gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren:

a) Umsetzung des Halogenids oder Sulfonats der Estergruppe mit einem Alkalimetallsalz der Carbonsäure bei -50 bis 50°C;
b) Umsetzung des Alkohols der Estergruppe mit der Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon in Gegenwart eines Kondensationsmittels; oder
c) Umsetzung einer Diazoverbindung der Estergruppe mit der Carbonsäure bei 0 bis 50°C.

Eine besonders wichtige Veresterung ist die, in der die 7β-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-alkenamido]-3-alkylcarbamoyloxymethyl- 3-cephem-4-carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz davon mit einem Halogenid eines pharmakologisch verträglichen Restes der allgemeinen Formel R³-Hal, in der R³ einen pharmakologisch verträglichen Esterrest und Hal ein Halogen bedeutet, in Gegenwart eines Säureacceptors zum entsprechenden pharmakologisch verträglichen Ester umgesetzt wird.

4. Entfernung der Amino- und/oder Carboxylschutzgruppe

Bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I sind die Amino- und/oder Carboxylgruppe gewöhnlich geschützt. Um die beanspruchten Verbindungen zu erhalten, ist daher eine Entfernung der Schutzgruppe notwendig. Ein bevorzugtes Verfahren ist die Entfernung einer Amino- und/oder Carboxylschutzgruppe unter Verwendung einer Säure, einer wäßrigen Base oder einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie es nachstehend beschrieben ist:

4-a) Entfernung einer Carboxylschutzgruppe

Von einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine geschützte Carboxylgruppe aufweist, kann die Schutzgruppe in üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel entfernt werden, so daß man die Carbonsäure I erhält. Zur Entfernung der Schutzgruppe können beispielsweise folgende Verfahren dienen:

a) Ein als Carboxylschutzgruppe wirkender hochreaktiver Ester oder Anhydrid kann durch Kontakt mit einer Säure, Base, Pufferlösung oder Ionenaustauschharz in einem wäßrigen Lösungsmittel entfernt werden. Nicht genügend reaktive Gruppen müssen zu ihrer leichten Entfernung vorher in üblicher Weise aktiviert werden, beispielsweise Trichloräthylester mit Metall und Säure, p-Nitrobenzylester durch Hydrierung, Dithionat oder Metall und Säure; und Phenacylester durch Bestrahlung;

b) ein als Carboxylschutzgruppe wirkender Aralkylester kann durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin oder Nickel, entfernt werden;

c) ein als Amino- oder Carboxylschutzgruppe wirkender tert.- Alkylester, 2-Alkenylester, Aralkylester, Sulfonyläthylester, tert.-Alkoxycarbonylamidorest, oder Aralkoxycarbonylamidorest, kann durch Behandlung mit beispielsweise einer Mineralsäure, einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid, einer Sulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder einer starken Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kationenacceptors, wie Anisol oder Benzolthiol, entfernt werden.

d) ein als Carboxylschutzgruppe wirkender 2-Alkenylester kann mit Hilfe eines Triarylphosphin-Palladium-Komplexes entfernt werden;

e) ein als Carboxylschutzgruppe wirkender Phenacylester, 2-Alkenylester oder Hydroxyaralkylester kann durch Einwirkung einer Base oder eines nucleophilen Reagenzes entfernet werden; oder

f) ein anderes äquivalentes Verfahren zur Entfernung einer Carboxylschutzgruppe.

4-b) Entfernung einer Aminoschutzgruppe

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Aminoschutzgruppe kann in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise nach folgenden Verfahren, behandelt werden:

a) ein als Aminoschutzgruppe wirkender Alkoxycarbonylrest, wie tert.-Butoxycarbonyl kann durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure, einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid oder Zinkchlorid, oder einer anderen Säure bei -30°C bis 50°C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kationenacceptors, wie Anisol oder Benzolthiol, entfernt werden;

b) ein als Aminoschutzgruppe wirkender Aralkoxycarbonylrest, wie Carbobenzoxy, Methylcarbobenzoxy oder Diphenylmethoxycarbonyl kann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium, Nickel oder einem ähnlichen Katalysator, oder mit Hilfe der Lewissäure und einem Kationenacceptor bie 0 bis 50°C entfernt werden;

c) ein als Aminoschutzgruppe wirkender Niederalkanoylrest, wie Formyl, Acetyl oder Chloracetyl, eine Schiff'sche Base bildende Gruppe, wie eine zweiwertige Kohlenstoffunktion, beispielsweise Äthyliden, Propyliden, Benzyliden oder substituiertes Benzyliden, ein Aralkylrest, beispielsweise Trityl oder substituiertes Trityl, ein Arylthiorest, beispielsweise Phenylsulfenyl, eine Tetrahydropyranyl-, Silyl- oder Stannylgruppe, beispielsweise Trimethylsilyl oder Trimethylstannyl, oder eine ähnliche Gruppe kann mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonsäure, bei -20 bis 50°C entfernt werden; oder

d) andere spezifische Verfahren für bestimmte Gruppen, beispielsweise Thioharnstoff oder N-Alkylcarbamat für Halogenactylreste, Hydrazin für dibasische Acylreste, Phosphorpentachlorid und Alkanol für Amide.

5. Salzbildung

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die als Rest R³ ein Wasserstoffatom aufweist, kann durch Ionenaustauschreaktion mit einer Base oder mit einem Salz einer schwach sauren Carbonsäure ein Salz der allgemeinen Formel I bilden, wobei R³ die salzbildende Gruppe ist. Das Verfahren kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Neutralisierung der freien Säure mit einer Base, wie einem Leichtmetallhydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat, oder durch Behandlung mit einem Leichtmetallniedercarboxylat, beispielsweise Natriumacetat, Natriumlactat oder Natrium-2- äthylhexanoat, in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, Keton oder Ester. Anschließend wird zur Abtrennung des Salzes ein Lösungsmittel zugefügt, in dem das Salz schwer löslich ist. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 1 bis 10 Minuten bei weniger als 50°C, aber sie kann auch länger dauern, wenn keine merklichen Nebenreaktionen stattfinden.

6. Schutz der Aminogruppe

Die Aminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann in üblicher Weise, wie nachstehend beschrieben, geschützt werden:

a) Durch Behandlung des Amins mit einem Halogenid oder einem symmetrischen oder asymmetrischen Anhydrid der Schutzgruppe (1 bis 5 Äquivalente) bei -30 bis 50°C in Gegenwart eines Säureacceptors kann ein Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkanoyl- oder Trialkylsilylrest als Aminoschutzgruppe eingeführt werden;

b) durch Behandlung des Amins mit einem Halogenid der Schutzgruppe (1 bis 5 Moläquivalente) in einem Lösungsmittel bei -30 bis 100°C in Gegenwart eines Säureacceptors (1 bis 10 Moläquivalente) kann ein Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Arylsulfenyl-, Aralkyl-, Trialkylsilyl- oder Trialkylstannylrest als Aminoschutzgruppe eingeführt werden;

c) durch Umsetzung des Amins mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in einem Lösungsmittel kann eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe als Aminoschutzgruppe eingeführt werden; oder

d) ein Trialkylsilylrest kann als Aminoschutzgruppe durch Behandlung des Amins mit Disilanzan, Acetamid oder einer ähnlichen Verbindung, beispielsweise Hexamethyldisilazan oder Bistrimethylsilylacetamid eingeführt werden.

7. Oxidation zum Sulfoxid

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Sulfidgruppe kann zum entsprechenden Sulfoxid I oxidiert werden. Wenn das Ausgangssulfid eine Doppelbindung in Stellung 2 hat, wandert diese zur Stellung 3 im Sulfoxidprodukt. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind
a) Persäuren, beispielsweise Permineralsäuren, Percarbonsäuren oder Persulfonsäuren,
b) Ozon,
c) Wasserstoffperoxid, oder
d) Peroxide, wie Borperoxid, Nickelperoxid, Natriumperoxid oder Harnstoffperoxid.

Zur Herstellung des entsprechenden Sulfoxids der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, mit dem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, einer Percarbonsäure oder einer anorganischen Persäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenstoffwasserstoff, einem Ester oder Wasser, behandelt. Vorzugsweise wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I mit dem Oxidationsmittel (1 bis 2 Moläquivalente) bei -10 bis 50°C zum Sulfoxid oxidiert. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie einer Alkansäure, Phosphorsäure, Phosphorsäureester oder einem Salz einer Säure der VII. Gruppe im Periodensystem, durchgeführt werden.

8. Reduktion des Sulfoxids

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Sulfinylgruppe im Molekül kann in üblicher Weise zum entsprechenden Sulfid der allgemeinen Formel I reduziert werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest X eine Sulfinylgruppe bedeutet, wird mit 2 bis 5 Moläquivalenten eines Reduktionsmittels, beispielsweise einer dreiwertigen Phosphorverbindung, Zinnverbindung oder Jodwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan oder Dioxan, bei -20 bis 50°C zum entsprechenden Sulfid der allgemeinen Formel I umgesetzt.

9. Reaktionsbedingungen

Die Synthesen 1 bis 8 laufen gewöhnlich in 10 Minuten bis 30 Stunden bei -70° bis 100°C, vorzugsweise -30° bis 50°C, ab. Vorzugsweise werden diese unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Auch andere übliche Bedingungen sind anwendbar. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Trichloräthan oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Methylisobutyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanol, Ester, wie Äthylacetat, Isobutylacetat oder Methylbenzoat, Amide, wie Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, organische Basen, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Collidin oder Chinolin. Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol oder Benzylalkohol, Wasser oder deren Gemische.

10. Aufarbeitung

Die Verbindung der Erfindung können aus dem Reaktionsgemisch nach Entfernung der Verunreinigungen, beispielsweise nicht umgesetztem Ausgangsmaterial, Nebenprodukten oder Lösungsmittel, durch übliche Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Waschen, Konzentrieren, Ausfällen, Filtrieren oder Trocknen, gewonnen und durch übliche Aufarbeitung isoliert werden, wie Adsorption, Elution, Destillation, Ausfällen, Trennen oder Chromatographieren.

Unter den geometrischen Isomeren der dreifach substituierten Doppelbindung in der Seitenkette in 7-Stellung ist das Isomer mit dem Thiazolring und dem Wasserstoff in der cis-Stellung im Bezug auf die antibakterielle Wirksamkeit wertvoller als das Isomer mit diesen Substituenten in der trans-Stellung.

11. Beispiele

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die physikalischen Konstanten der Produkte sind in den Tabellen aufgeführt. In den Tabellen sind die Wellenlängen für IR in cm^-1 und für NMR die δ-Werte (chemische Verschiebung) in ppm und die J-Werte (Kupplungskonstante) in Hz angegeben.

In den Beispielen gibt die in Teilen angegebene Menge das Gewicht der Substanz pro Gewicht der β-Lactam-Ausgangsverbindung an. Das Äquivalent gibt die Molzahl der Substanz pro einem Mol des Ausgangs-β-Lactams an.

Das Aufarbeitungsverfahren in den Beispielen wird gewöhnlich folgendermaßen durchgeführt: Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, Säure, Dichlormethan oder einer ähnlichen Verbindung verdünnt. Vom neutralisierten Produkt wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird zur Reinigung gegebenenfalls an Kieselgel chromatographiert, umkristallisiert, ausgefällt oder filtriert. Die physikalischen Konstanten der Endprodukte sind in den Tabellen nach den Beispielen aufgeführt. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Verbindungen die cis-Isomeren in Bezug auf die Doppelbindung in der Seitenkette in Stellung 7.

Abkürzungen:

Beispiel 1 (Amidierung)

Eine 7β-Aminoverbindung (2) (1 Äquivalent) wird mit einer Carbonsäure (3), die der 7β-Seitenkette entspricht, oder einem reaktiven Derivat davon zum Amid (1) umgesetzt, beispielsweise nach folgendem Verfahren:

Die Umsetzung erfolgte z. B.:

1. In einem Gemisch aus 30 Teilen Tetrachlorkohlenstoff, 1,5 Äquivalenten N-Methylmorpholin, 1,1 Äquivalenten Trisdiäthylaminophosphin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3), das 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von -20° bis 10°C gehalten wird.

2. In einem Gemisch aus 5 bis 30 Teilen Dichlormethan, 1,5 Äquivalenten Trifluoressigsäureanhydrid, 3 Äquivalenten Pyridin und 1,5 Äquivalenten Carbonsäure (3), das 1 bis 5 Stunden bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt wird.

3. In einem Gemisch aus 10 bis 30 Teilen Dichlormethan, 1,2 Äquivalenten Diphenylphosphorylchlorid, 2,5 Äquivalenten N-Methylmorpholin und 1,2 Äquivalenten Carbonsäure (3), das 1 bis 3 Stunden bei -50 bis 0°C gerührt wird.

4. In einem Gemisch aus 10 bis 50 Teilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Cyanurchlorid, 4 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3), das 5 Minuten bis 2 Stunden bei -30° bis 10°C gerührt wird.

5. In einem Gemisch aus 3 bis 30 Teilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1,5 Äquivalenten Triäthylamin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3), das 20 Minuten bis 2 Stunden bei -10° bis 10°C gerührt wird.

6. Das Amin (2) wird mit Trimethylsilychlorid und einem Säureacceptor versetzt. Die erhaltene N-Trimethylsilylaminoverbindung wird 30 Minuten bis 2 Stunden bei 0° bis Raumtemperatur mit 1,5 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1,2 Äquivalenten Carbonsäure (3) und 4 Äquivalenten Dimethylanilin in 5 bis 30 Teilen Dichlormethan behandelt.

7. In einem Gemisch aus 5 bis 30 Teilen Dichlormethan, 1,5 Äquivalenten Thionylchlorid, 2,5 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3), das 1 bis 5 Stunden bei -30°C bis 0°C gerührt wird.

8. In einem Gemisch aus 3 bis 30 Teilen Chloroform, einem Teil Toluol, 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3), 2 Äquivalenten Picolin und 1 Äquivalent Oxalylchlorid, das 10 Minuten bis 2 Stunden bei -50° bis 10°C gerührt wird.

9. In einem Gemisch aus 20 bis 50 Teilen Dichlormethan, 2,1 Äquivalenten 1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin, 2,5 Äquivalenten N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid und 2 Äquivalenten Carbonsäure (3), das 1 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird.

10. In einem Gemisch aus 3 bis 20 Teilen Dichlormethan, 1,1 Äquivantenten Carbonsäure (3) und 4 Äquivalenten 1,3,5- Tripyridiniumtriazintrichlorid, das 1 bis 5 Stunden bei -10 bis 10°C gerührt wird.

11. In einem Gemisch aus 1,1 Äquivalenten Carbonyldiimidazol, 5 bis 50 Teilen Tetrahydrofuran, 5 Teilen Dimethylacetamid und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3), das 1 bis 5 Stunden bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt wird.

12. In einem Gemisch aus 5 bis 30 Teilen Dimethylformamid, 1,3 Äquivalenten Dimethylanilin, Carbonsäure (3) und einem Vilsmeyer-Reagens aus 1,1 Äquivalenten Dimethylformamid, das 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird.

13. In einem Gemisch aus 10 bis 50 Teilen Dichlormethan, 5 Teilen Dimethylformamid, 1,1 Äquivalenten N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,2 Äquivalenten Picolin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3), das unter Rückfluß 2 bis 24 Stunden erwärmt wird.

14. Eine Lösung von 1,49 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-2-pentensäure in 60 ml Dichlormethan wird bei -65°C mit 0,83 ml Triäthylamin und 0,4 ml Methansulfonylchlorid versetzt und das Gemisch 3 Stunden bei -65°C gerührt. Das Gemisch wird mit 2,26 g Diphenylmethyl-7β-amino- 3-methylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 0,55 ml N-Methylmorpholin in 60 ml Dichlormethan versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 10prozentiger Citronensäure neutralisiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,12 g Diphenylmethyl-7β-[2-(2-tert.-butoxycarbonylamino thiazol-4-yl)-2-pentenoylamino]-3-methylcarbamoyloxymethyl-3- cephem-4-carboxylat konzentriert. Die Ausbeute beträgt 85%.

15. Ein Gemisch aus 1,56 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-4-methyl-2-pentensäure, 2,27 g Diphenylmethyl- 7β-amino-3-methylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 2,0 ml N-Methylmorpholin in 50 ml Dichlormethan wird bei -30°C mit 1,27 g Diphenylphosphorylchlorid versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 10prozentiger Citronensäure neutralisiert, gewaschen, getrocknet und durch Chromatographie gereinigt. Es werden 2,27 g Diphenylmethyl- 7β-[2-(2-tert.-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-methyl-2- pentenoylamino]-3-methylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 73% erhalten.

16. In einem Gemisch aus 8 bis 30 Teilen Essigsäureäthylester, 10 Teilen 1,2-Dichloräthan, 1,5 Äquivalenten N-Methylmorpholin und 1,1 Äquivalenten des symmetrischen Anhydrids der Carbonsäure (3), das 10 Minuten bis 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt wird.

17. In einem Gemisch aus 10 bis 30 Teilen Chloroform und 10 Teilen Dimethoxyäthan, 1,5 Äquivalenten Triäthylamin und 2 Äquivalenten des gemischten Anhydrids aus Carbonsäure (3) und 1,5 Äquivalenten Isobutoxyameisensäure, das 30 Minuten bis 6 Stunden bei -5° bis 10°C gerührt wird.
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18. In einem Gemisch aus 10 bis 30 Teilen Dichlormethan, 1,5 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten eines gemischten Anhydrids aus Carbonsäure (3) und Methansulfonsäure, das unter Erwärmen von -70°C auf Raumtemperatur 1 bis 3 Stunden gerührt wird. Die Ausbeute beträgt 90 bis 95%.

19. In einem Gemisch aus 10 bis 30 Teilen Essigsäureäthylester, 1,5 Äquivalenten Pyridin und 1,5 Äquivalenten des gemischten Anhydrids aus Carbonsäure (3) und Diäthylhydrogenphosphat, das 1 bis 5 Stunden bei 0° bis 10°C gerührt wird.

20. In einem Gemisch aus 10 bis 30 Teilen Essigsäureäthylester, 10 bis 30 Teilen Dichlormethan, 1 Äquivalent N-Methylmorpholin und 1,1 Äquivalenten des gemischten Anhydrids aus Carbonsäure (3) und Dichlorphosphorsäure, das 1 bis 3 Stunden bei 0° bis Raumtemperatur gerührt wird.

21. In einem Gemisch aus 1,5 Äquivalenten Lutidin, 10 bis 30 Teilen Dichlormethan und 1,1 bis 2 Äquivalenten des gemischten Anhydrids aus Carbonsäure (3) und Monochlorphosphorsäuredimethylamid, das 1 bis 4 Stunden bei 0° bis 30°C gerührt wird.

22. Ein Amin (2) mit einer Carboxylgruppe in Stellung 4 des Cephemrings wird in 10 bis 30 Teilen Wasser gelöst, das 2,5 Äquivalente Natriumhydrogencarbonat enthält. Das Gemisch wird tropfenweise mit 1,1 Äquivalenten des Chlorids der Carbonsäure (3) versetzt und anschließend 30 Minuten bis 2 Stunden bei 5°C bis Raumtemperatur gehalten.

23. Ein Amin (2) mit einer Carboxylgruppe in Stellung 4 des Cephemrings wird mit jeweils 1,2 Äquivalenten Trimethylsilylchlorid und Triäthylamin in 10 bis 30 Teilen Dichlormethan behandelt und anschließend 30 Minuten bis 2 Stunden bei -30°C mit 4 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten des Chlorids der Carbonsäure (3) behandelt. Der erhaltene Silylester wird mit Säure hydrolysiert.

24. In einer Lösung von 4 Äquivalenten Picolin und 1,2 Äquivalenten des Chlorids der Carbonsäure (3) in 5 bis 30 Teilen Dichlormethan, das 30 Minuten bis 2 Stunden bei -30° bis 0°C gerührt wird.

25. In einem Gemisch aus 2 Teilen Dimethylformamid, 10 bis 30 Teilen Essigsäureäthylester, 1,1 Äquivalenten Triäthylamin und 1,1 Äquivalenten des Chlorids der Carbonsäure (3), das 30 Minuten bis 3 Stunden bei 0° bis 20°C gerührt wird.

26. In einem Gemisch aus 20 bis 50 Teilen Dichlormethan, 3 Äquivalenten Pyridin und 3 Äquivalenten Benzotrialzol-1-yl- ester der Carbonsäure (3), das 5 bis 30 Stunden bei 10° bis 50°C gerührt wird.

27. In einem Gemisch aus 10 Teilen Dioxan und 2 Äquivalenten des Phthalimidoylesters der Carbonsäure (3), das 2 bis 8 Stunden bei 10° bis 50°C gerührt wird.

28. In einem Gemisch aus 10 bis 30 Teilen Methylisobutylketon und 1,5 Äquivalenten des Succinimidoylesters der Carbonsäure (3), das 2 bis 9 Stunden bei 0° bis 40°C gerührt wird.

29. In ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben, werden die in den Tabellen I bis V aufgeführten Amide hergestellt.

Beispiel 2 (Natriumsalz)

1. Eine Lösung einer in Tabelle II aufgeführten Carbonsäure in 10 bis 30 Teilen Aceton wird mit einer Lösung von 1 bis 2 Äquivalenten Natriumäthylhexanoat in Isobutanol versetzt. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester und Äther verdünnt. Die Kristalle werden abfiltriert. Es wird das entsprechende Natriumsalz erhalten.

2. In ähnlicher Weise wird eine Suspension von 1 g einer in Tabelle III aufgeführten Carbonsäure in Wasser mit wäßrigem Natriumcarbonat versetzt, um eine Lösung mit einem pH-Wert von 6,5 zu erhalten. Die Lösung wird entsalzt und in ein 10 ml Gefäß gegossen. Nach dem Lyophylisieren erhält man ein Natriumsalz- Präparat, wie es vorstehend beschrieben ist.

3. 1 g des unter sterilen Bedingungen hergestellten Natriumsalzes wird in 4 g sterilem Wasser gelöst und zweimal täglich oral oder intravenös einem an einer Staphylococcus aureus- Infektion leidenden Patienten verabreicht. Die MHK-Konzentration des Natriumsalzes wurde nach dem Standardverfahren der japanischen Chemotherapie-Gesellschaft bestimmt. Sie beträgt 0,4 bis 0,8 µg/ml gegen Staphylococcus aureus JC-1, 0,006 bis 0,0125 µg/ml gegen Streptococcus pyogenes C-203 und 0,1 bis 0,4 µg/ml gegen Escherichia coli H.

4. In ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben, werden die Natriumsalze I von Tabelle II hergestellt.

Beispiel 3 (Entfernung der Carboxylschutzgruppe)

1. Eine Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters in einem Gemisch aus 0 bis 30 Teilen Dichlormethan, 1 bis 9 Teilen Trifluoressigsäure und 0,5 bis 10 Teilen Anisol wird 1/2 Minute bis 5 Stunden unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels und des Reagens konzentriert. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Äther und Hexan gewaschen. Es wird eine der in den Tabellen II und III aufgeführten Carbonsäuren in 70- bis 90%iger Ausbeute erhalten. Wenn die Ausgangsverbindung eine tert.- Butoxycarbonylamidogruppe aufweist, kann diese auch entfernt werden, wobei man das entsprechende Trifluoracetat der Aminogruppe erhält.

2. Eine Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters in einem Gemisch aus 5 bis 30 Teilen Dichlormethan und 2 bis 20 Teilen Anisol wird mit 3 bis 12 Äquivalenten Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid bei -10°C bis 10°C versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 24 Stunden bei -10 bis 40°C gerührt. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Es wird eine Carbonsäure der Tabelle III in einer Ausbeute von 80 bis 90% erhalten. Wenn auch eine tert.-Butoxycarbonylaminogruppe vorliegt, wird die Aminoschutzgruppe gleichzeitig entfernt.

3. Eine Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters in 2 bis 10 Teilen Anisol wird mit 5 bis 6 Teilen 90prozentiger Ameinsensäure 10 Teilen Anisol wird mit 5 bis 6 Teilen 90prozentiger Ameisensäure versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 4 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Man erhält eine Carbonsäure der Tabelle II in 40 bis 50prozentiger Ausbeute.

Beispiel 4 (Veresterung)

1. Acetoxymethylester
Eine Lösung des entsprechenden Carbonsäure-Kaliumsalzes in 2 bis 10 Teilen N,N-Dimethylformamid wird bei -10 bis 20°C tropfenweise mit 1 bis 2 Äquivalenten Brommethylacetat versetzt. Nach 15-minütigem bis 2-stündigem Rühren wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Eiswasser und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält einen Acetoxymethylester der Tabelle IV in einer Ausbeute von 60 bis 70%.

2. 1-Acetoxyäthylester
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure in 2 bis 10 Teilen N,N-Dimethylformamid wird bei -15°C mit 1 bis 2 Äquivalenten Kaliumcarbonat und 1 bis 2 Äquivalenten Kaliumfluorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Anschließend wird das Gemisch tropfenweise mit 3 Äquivalenten Bromäthylacetat versetzt und dann 1 bis 2 Stunden bei -15 bis 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagelchromatographie gereinigt. Es wird ein 1-Acetoxyäthylester der Tabelle IV in einer Ausbeute von 40 bis 70% erhalten.

3. Pivaloyloxymethylester
Eine Lösung des entsprechenden Carbonsäure-Kaliumsalzes in 2 bis 10 Teilen N,N-Dimethylformamid wird tropfenweise bei -40 bis 30°C mit 1 bis 2 Äquivalenten Jodmethylpivalat versetzt. Nach 15minütigem bis 4stündigem Rühren wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Eiswasser und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Es wird ein Pivaloyloxymethylester der Tabelle IV in einer Ausbeute von 60 bis 85% erhalten.

4. 1-Pivaloyloxyäthylester
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure in 5 bis 10 Teilen N,N-Dimethylformamid wird bei -30°C mit 1 bis 2 Äquivalenten Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch dann 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wird tropfenweise mit 1 bis 3 Äquivalenten 1-Jodäthylpivalat versetzt und anschließend 1 bis 2 Stunden bei -15 bis 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt. Es wird ein 1-(Pivaloyloxy)-äthylester der Tabelle IV in einer Ausbeute von 40 bis 70% erhalten.

5. 1-Äthoxycarbonyloxyäthylester
Eine Lösung des entsprechenden Carbonsäure-Natriumsalzes in 5 bis 10 Teilen N,N-Dimethylformamid wird bei 0°C tropfenweise mit 1 bis 2 Äquivalenten 1-Jodäthyläthoxyformat versetzt. Nach 1 bis 2stündigem Rühren bei -15° bis 0°C wird das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und sodann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt. Es wird ein 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthylester der Tabelle IV in einer Ausbeute von 30 bis 50% erhalten.

6. 4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-5-ylmethylester
Eine Lösung des entsprechenden Carbonsäure-Natriumsalzes in 5 bis 10 Teilen N,N-Dimethylformamid wird tropfenweise mit 1 bis 2 Äquivalenten 5-Brommethyl-4-methyl-1,3-dioxol-2-on versetzt. Nach 1 bis 3stündigem Rühren bei -5 bis 5°C wird das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie in Silikagel gereinigt. Es wird ein 4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-5-ylmethylester der Tabelle IV in einer Ausbeute von 40 bis 60% erhalten.

7. In ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben, werden andere pharmakologisch verträgliche Ester I der Tabelle IV, nämlich 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)-1-cyclohexylmethylester, 1-(Cyclohexylmethoxycarbonyloxy)-propylester, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)- äthylester, 1-(Isopentenyloxycarbonyloxy)- propylester, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)-äthylester, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)-propylester und 1-(tert.-Butoxycarbonyloxy)- äthylester, aus den entsprechenden Carbonsäuren unter Verwendung des gleichen molaren Verhältnisses des Halogenid der Estergruppe hergestellt.

8. 100 mg eines an der Aminogruppe nicht geschützten pharmakologisch verträglichen Esters, 150 mg Maisstärke und 5 mg Magnesiumstearat werden in üblicher Weise granuliert und in eine Kapsel gefüllt. 1 bis 2 dieser Kapseln werden 2- bis 3-mal täglich oral zur Behandlung einer durch Staphylococcus aureus verursachten Infektion verabreicht.

9. Diphenylmethylester
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure in einem Gemisch aus 10 Teilen Dichlormethan und 10 Teilen Methanol wird mit 1,2 Äquivalenten Diphenyldiazomethan versetzt. Nach einstündigen Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält als Rückstand den Diphenylmethylester; vgl. Tabelle I.

Beispiel 5 (Alkylcarbamoylesterbildung)

Eine Lösung des entsprechenden 3-Hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure-Natriumsalzes (2) in 5 bis 20 Teilen Tetrahydrofuran wird mit 3 bis 10 Äquivalenten Alkylisocyanat und 1 bis 7 Äquivalenten Pyridin oder 0,05 bis 1 Äquivalent Di-(tri-n-butylstannyl)-oxid versetzt und das Gemisch dann 1 bis 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßriger 5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und die wäßrige Schicht weiter verwendet. Diese wird mit 10prozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. Es wird die 3-N-Alkylcarbamoyloxymethylverbindung (1) in einer Ausbeute von 50 bis 80% erhalten; vgl. Tabelle II.

Die hergestellte Säure kann durch Zugabe von 1 Äquivalent wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und lyophilisiert werden, wobei man das entsprechende Natriumsalz erhält.

Beispiel 6 (Entfernung der Aminoschutzgruppe)

1. Eine Lösung der entsprechenden tert.-Butoxycarbonylaminoverbindung in 0 bis 20 Teilen Dichlormethan wird mit 0,3 bis 20 Teilen Trifluoressigsäure und 0,5 bis 10 Teilen Anisol versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bis 3 Stunden bei -10 bis 40°C gerührt. Das Gemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels und des Reagenzes konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Benzol oder Äther gewaschen. Es wird eine Aminoverbindung der Tabelle III oder V in einer Ausbeute von 70 bis 80% erhalten.

2. Eine Lösung der entsprechenden tert.-Butoxycarbonylaminoverbindung in 5 bis 9 Teilen Dichlormethan wird mit 2 bis 8 Teilen Anisol und 3 bis 12 Äquivalenten Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 24 Stunden bei -10 bis 10°C gerührt. Das Gemisch wird anschließend mit Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird über eine Adsorbenssäule gegeben und konzentriert. Es wird die Aminoverbindung in einer Ausbeute von 60 bis 80% erhalten; vgl. Tabelle III oder V.

Beispiel 7 (Reduktion des Sulfoxids)

Eine Lösung des entsprechenden Sulfoxids in 5 bis 50 Teilen Dichlormethan wird bei -40° bis -10°C mit 1 bis 3 Äquivalenten Phosphortribromid versetzt und das Gemisch anschließend 30 Minuten bis 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Es wird das Sulfid erhalten.

Beispiel 8 (Oxidation des Sulfids zum Sulfoxid)

Eine Lösung des entsprechenden Sulfids in 10 bis 20 Teilen Chloroform wird mit 1 Äquivalent m-Chlorperbenzoesäure versetzt und das Gemisch dann 20 bis 90 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter verminderten Druck konzentriert. Es wird das Sulfoxid in einer Ausbeute von 60 bis 80% erhalten; vgl. Tabelle IV.

Herstellungsbeispiel 1

1. Eine Lösung von 2,064 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-2-hexensäure in 30 ml Dichlormethan wird bei -65°C mit 1,02 ml Triäthylamin und 0,56 ml Methansulfonylchlorid versetzt und das Gemisch anschließend 3 Stunden bei -65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2,35 g 7β-Amino- cephalosporansäure, 2,4 ml Triäthylamin und 40 ml Dichlormethan gemischt, und anschließend 2 Stunden bei -70° bis -5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10prozentiger Salzsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Es werden 3,58 g 7β-[2-(2-tert.-Butoxy- carbonylaminothiazol-4-yl)-2-hexenoylamino]-cephalosporansäure in einer Ausbeute von 95,5% erhalten.

2. Eine Lösung von 3,58 g 7β-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino- thialzol-4-yl)-2-hexenoylamino]-cephalosporansäure in 35 ml Methanol wird bei -30°C tropfenweise mit 16 ml einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung versetzt und das Gemisch anschließend 1 Stunde bei -30° bis -20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 16 ml 1N Salzsäure angesäuert und die Kristalle gesammelt. Es werden 2,67 g 7β-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-2-hexenoylamino]-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz in einer Ausbeute von 77,2% erhalten.

IR (Nujol) ν: 3220, 1755, 1725, 1660, 1605, 1550. NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ: 0.95 (t, J=8Hz. 3H), 1.55 (s, 9H), 1.55 (q, J=8Hz, 2H), 2.35 (brg, J=8Hz, 2H), 3.52 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 5.03 (d, J=5Hz, 1H), 5.79 (d, J=5Hz, 1H), 6.44 (t, J=8Hz, 1H), 6.79 (s, 1H).

Herstellungsbeispiel 2

1. eine Lösung von 4,48 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-4-methyl-2-pentensäure in 60 ml Dichlormethan wird bei -65°C mit 2,2 ml Triäthylamin und 1,23 ml Methansulfonylchlorid versetzt und das Gemisch 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5,1 g 7β-Aminocephalosporansäure, 5,2 ml Triäthylamin und 100 ml Dichlormethan versetzt und 2 Stunden bei -70 bis -5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10prozentiger Salzsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Es werden 5,12 g 7β-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothialzol-4-yl)-4-methyl-2- pentenoylamino]-cephalosporansäure in einer Ausbeute von 62,9% erhalten.

IR (Nujol) ν: 3400, 1780, 1720, 1670, 1600. NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ: 1.05 (d, J=7Hz, 6H), 1.52 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.73∼3.13 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 4.91, 5.13 (ABq, J=13Hz, 2H), 5.09 (d, J=5Hz, 1H), 5.86 (d, J=5Hz, 1H), 6.22 (d, J=10Hz, 1H), 6.78 (s, 1H).

2. Eine Lösung von 5,12 g 7β-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol- -4-yl)-4-methyl-2-pentenoylamino]-cephalosporansäure in 50 ml Methanol wird bei -30°C tropfenweise mit 22,6 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei -30 bis -20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 22,6 ml 1N Salzsäure angesäuert und die Kristalle gesammelt. Es werden 2,67 g 7β-[2-(2-tert.- Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoylamino]- 3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz in einer Ausbeute von 77,2% erhalten.

IR (Nujol) ν: 3250, 1755, 1725, 1660, 1600. NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ: 1.06 (d, J=7Hz, 6H), 1.53 (s, 9H), 2.5∼ 3.1 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.02 (d, J=5Hz. 1H), 5.77 (d, J=5Hz, 1H), 6.22 (d, J=10Hz, 1H), 6.80 (s, 1H).

Physikalische Konstanten der Produkte

Tabelle I - Geschützte Verbindung (Teil 1)

Tabelle I Geschützte Verbindung (Teil 2)

Tabelle I Geschützte Verbindung (Teil 3)

Tabelle II N-geschützte Carboxylverbindung und ihre Salze (Teil 1)

Tabelle II N-geschützte Carboxylverbindung und ihre Salze (Teil 2)

Tabelle III Carboxylverbindung und ihre Salze (Teil 1)

Tabelle III Carboxylverbindung und ihre Salze (Teil 2)

Tabelle IV N-geschützte pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 1)

Tabelle IV N-geschützte pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 2)

Tabelle IV N-geschützte pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 3)

Tabelle IV N-geschützte pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 4)

Tabelle IV N-geschützte pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 5)

Tabelle IV N-geschützte pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 6)

Tabelle IV N-geschützte pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 7)

Tabelle IV N-geschützte pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 8)

Tabelle V Pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 1)

Tabelle V Pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 2)

Tabelle V Pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 3)

Tabelle V Pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 4)

Tabelle V Pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 5)

Tabelle V Pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 6)

Tabelle V Pharmakologisch verträgliche Ester (Teil 7)

Tabelle VI Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe

Tabelle VII Veresterung (Teil 1)

Tabelle VII Veresterung (Teil 2)

Tabelle VIII Schutz der Carboxylgruppe

Tabelle IX Carbaminveresterung

Tabelle X Entfernung der Amino-Schutzgruppe (Teil 1)

Tabelle X Entfernung der Amino-Schutzgruppe (Teil 2)

Tabelle XI Reduktion des Sulfoxids

Tabelle XII Sulfoxidierung

Claims

1. 7β-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-alkenamido]-3-(alkylcarb- amoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I: in der
R ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
R¹ einen C₁-C₈-Alkylrest darstellt,
R² ein C₁-C₈-Alkylrest ist,
R³ ein Wasserstoffatom oder Kation oder eine Estergruppe darstellt, und
X ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R² eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, in der R³ ein Wasserstoff- oder Natriumatom bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 1, in der R³ eine pharmakologisch verträgliche Estergruppe, wie Acetoxymethyl, 1-(Acetoxy)- äthyl, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)-1-cyclohexylmethyl, 1-(Cyclohexylmethoxycarbonyloxy)-propyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)- äthyl, 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl, 1-(Isopentyloxycarbonyloxy)-propyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)- äthyl, 1-Isopropoxycarbonyloxy)-propyl, (4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-5-yl)-methyl, Pivaloyloxymethyl, 1-(Pivaloyloxy)-äthyl oder 1-(tert.-Butoxycarbonyloxy)- äthyl bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom, R¹ eine Methylgruppe, R² eine Methylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom, Natriumatom, Acetoxymethyl, 1-(Acetoxy)- äthyl, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)-1-cyclohexylmethyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)-äthyl, 1-(Äthoxycarbonyloxy)- äthyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)-äthyl oder Pivaloyloxymethyl bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom und R¹ eine Äthylgruppe bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 8, in der R² eine Methylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom, ein Natriumaton, Acetoxymethyl, 1-(Acetoxy)-äthyl, 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl, 1-(Isopentyloxycarbonyloxy)-propyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)- propyl, (4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-5-yl)-methyl, 1-(Pivaloyloxy)-äthyl, Pivaloyloxymethyl oder 1-(tert.- Butoxycarbonyloxy)-äthyl bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 8, in der R² eine Äthylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom oder Pivaloyloxymethyl bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 8, in der R² Isopropyl und R³ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom, Pivaloyloxymethyl oder 1-(Cyclohexylmethoxycarbonyloxy)-propyl bedeutet.

12. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom, R¹ eine Propylgruppe, R² eine Methylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom oder Pivaloyloxymethyl bedeutet.

13. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom, R¹ eine Isopropylgruppe, R² eine Methylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom oder Pivaloyloxymethyl bedeutet.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine gegebenenfalls geschützte 2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-alkensäure der allgemeinen Formel in der R und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat davon mit einer 7β-Amino-3-alkylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel: in der R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder einem reaktiven Derivat davon amidiert, oder
b) eine 7β-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-alkenamido]-3- hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Derivat davon der allgemeinen Formel in der R, R¹ und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem alkylcarbamoylierenden Mittel der allgemeinen Formel R²NHCO-Hal oder R²NCO, in der R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom bedeutet, verestert, oder
c) eine 7β-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-alkenamido]-3- alkylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel in der R, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ihr Salz mit einem Halogenid eines pharmakologisch verträglichen Restes der allgemeinen Formel R³-Hal, in der R³ eine pharmakologisch verträgliche Estergruppe und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Säureacceptors verestert.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Amino- und/oder Carboxy-Schutzgruppen durch Behandlung mit einer Säure, einer wäßrigen Base oder einer Lewissäure in einem inerten Lösungsmittel entfernt.

16. Oral verabreichbares antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 13 enthält.