JPS6212779A - 血栓崩壊病の治療に有用な5,6−エポキシ−7−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁体 - Google Patents
血栓崩壊病の治療に有用な5,6−エポキシ−7−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁体Info
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- JPS6212779A JPS6212779A JP61151344A JP15134486A JPS6212779A JP S6212779 A JPS6212779 A JP S6212779A JP 61151344 A JP61151344 A JP 61151344A JP 15134486 A JP15134486 A JP 15134486A JP S6212779 A JPS6212779 A JP S6212779A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は5.6−エポキシ−7−オキサビシクロへブタ
ン置換アミノプロスタグランジン類縁体、更に詳しくは
、例えば血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤であるオ
キサプロスタグランジン類縁体の新規化合物に関する。
ン置換アミノプロスタグランジン類縁体、更に詳しくは
、例えば血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤であるオ
キサプロスタグランジン類縁体の新規化合物に関する。
聚匪Δ地区互肱果
本発明に係る新規化合物は下記式[1]で示され、その
全ての立体異性体を包含する。
全ての立体異性体を包含する。
[式中、Aは−CH= CH−または(CHz)t、m
は1〜8、nは0〜5、RはH1低級アルキル、アルカ
リ金属またはポリヒドロキシルアミン塩、およびR1は
低級アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アル
コキシ、アラルコキシ、または−NH−C−R”(R″
は低級アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキルアミ
ノ、アリールアミノまたはアラルキルアミノ)である]
本明細書において、それ自身らしくは他の基の一部とし
て用いる各種語句の定義は以下の通りである。
は1〜8、nは0〜5、RはH1低級アルキル、アルカ
リ金属またはポリヒドロキシルアミン塩、およびR1は
低級アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アル
コキシ、アラルコキシ、または−NH−C−R”(R″
は低級アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキルアミ
ノ、アリールアミノまたはアラルキルアミノ)である]
本明細書において、それ自身らしくは他の基の一部とし
て用いる各種語句の定義は以下の通りである。
語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭
素数12以下、好ましくは1〜8の直鎖および分枝鎖基
の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、4.4−ジメチルペンチル
、オクチル、2,2.4−トリメチルペンチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖
異性体、並びにこれらの基のハロ置換基(例えばFSB
r。
素数12以下、好ましくは1〜8の直鎖および分枝鎖基
の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、4.4−ジメチルペンチル
、オクチル、2,2.4−トリメチルペンチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖
異性体、並びにこれらの基のハロ置換基(例えばFSB
r。
Ceもしくは■)もしくはCF、、アルコキシ置換基、
アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリ
ール置換基、シクロアルキル置換基、アルキルシクロア
ルキル置換基、ヒドロキシ置換基、アルキルアミノ置換
基またはアルキルチオ置換基を有するものが挙げられる
。
アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリ
ール置換基、シクロアルキル置換基、アルキルシクロア
ルキル置換基、ヒドロキシ置換基、アルキルアミノ置換
基またはアルキルチオ置換基を有するものが挙げられる
。
語句「シクロアルキル」としては、炭素数3〜12、好
ま几くは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロへブチ″・’y’)Ot″f)L
t・′’)of>k#!U>’)a jド
デシル(これらのいずれかは!または2個のハロゲン、
lまたは2個の低級アルキル基および/または低級アル
コキシ基、アリール基、lまたは
12個のヒドロキシ基、!または2個のアルキルア
昨ミノ基、または1または2個のアル
キルチオ基で 1;・ 置換されてよい)が挙げられる。
ひ;・ 語句「アリール」またはrArJとは、環部に6〜
[10個の炭素を有するモノ環式ま
たはジ環式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチ
ル、置換フェニルまたは置換ナフチル[置換基としてl
または2個の低級アルキル、1または2個のハロゲン(
CI2. BrまたはF)、1または2個の低級アルコ
キシ、Iまたは2個のヒドロキシ、1または2個のアル
キルアミノ、または1または2個のアルキルチオ基であ
ってもよい]が挙げられる。
ま几くは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロへブチ″・’y’)Ot″f)L
t・′’)of>k#!U>’)a jド
デシル(これらのいずれかは!または2個のハロゲン、
lまたは2個の低級アルキル基および/または低級アル
コキシ基、アリール基、lまたは
12個のヒドロキシ基、!または2個のアルキルア
昨ミノ基、または1または2個のアル
キルチオ基で 1;・ 置換されてよい)が挙げられる。
ひ;・ 語句「アリール」またはrArJとは、環部に6〜
[10個の炭素を有するモノ環式ま
たはジ環式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチ
ル、置換フェニルまたは置換ナフチル[置換基としてl
または2個の低級アルキル、1または2個のハロゲン(
CI2. BrまたはF)、1または2個の低級アルコ
キシ、Iまたは2個のヒドロキシ、1または2個のアル
キルアミノ、または1または2個のアルキルチオ基であ
ってもよい]が挙げられる。
語句「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「
アリール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基
でベンジルなどのアリール置換基を有するものを指称す
る。
アリール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基
でベンジルなどのアリール置換基を有するものを指称す
る。
語句「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、ノ
ルマル鎖に2〜12個、好ましくは2〜6個の炭素およ
び1個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し
、例えばエチニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2
−ブテニル、1−ペンテニル、3−ペンテニル、2−へ
キセニル、3−へキセニル、2−へブテニル、3−へブ
テニル、4−へブテニル、3−オクテニル、3−ノネニ
ル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル
等が挙げられる。
ルマル鎖に2〜12個、好ましくは2〜6個の炭素およ
び1個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し
、例えばエチニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2
−ブテニル、1−ペンテニル、3−ペンテニル、2−へ
キセニル、3−へキセニル、2−へブテニル、3−へブ
テニル、4−へブテニル、3−オクテニル、3−ノネニ
ル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル
等が挙げられる。
語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。
語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。
語句「ポリヒドロキシアミン」とは、グルカミン塩、ト
リ(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等を指称する。
リ(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等を指称する。
rt’c Ht)mJおよびr(CHt)nJとしては
、(CHt)mの場合、ノルマル鎖に1〜8個の炭素を
有する直鎖または分枝鎖が、(CHt)nの場合、ノル
マル鎖に1〜5個の炭素を有する直鎖または分枝鎖が包
含され、これらは1個もしくはそれ以上の低級アルキル
置換基を有していてもよい。(CHt)Illおよび(
CHt)nの具体例としては、CHt、CH、CHs CHa CHs −CH−CH,−1−C−CH2、(CHt)111H
s (CHz)a、(CHJt、 (c Ht)t−c H
−1CH。
、(CHt)mの場合、ノルマル鎖に1〜8個の炭素を
有する直鎖または分枝鎖が、(CHt)nの場合、ノル
マル鎖に1〜5個の炭素を有する直鎖または分枝鎖が包
含され、これらは1個もしくはそれ以上の低級アルキル
置換基を有していてもよい。(CHt)Illおよび(
CHt)nの具体例としては、CHt、CH、CHs CHa CHs −CH−CH,−1−C−CH2、(CHt)111H
s (CHz)a、(CHJt、 (c Ht)t−c H
−1CH。
CH。
■
本発明化合物E目にあって、Aが−CH= CH−およ
びmが2〜4、RがH,nが0または!、およびR1が
フェニルオキシ、ペンチルオキシ、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、または NHCNHCsHsである化合物が好ましい。
びmが2〜4、RがH,nが0または!、およびR1が
フェニルオキシ、ペンチルオキシ、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、または NHCNHCsHsである化合物が好ましい。
本発明に係る各種化合物[1]は、以下に示す概要に従
って製造することができる。本発明化合物[1]の製造
法は、以下の通りである。
って製造することができる。本発明化合物[1]の製造
法は、以下の通りである。
式:
のジオン、すなわち、7−オキサビシクロ[2,2゜l
]−5−へブテン−2,3−ジカルボン酸無水物[Be
r; 62.554(1920年)、Ann、460.
9Fi(1928年)参照]を、例えばテトラヒドロフ
ラン、エーテルまたはトルエンなどの不活性有機溶媒の
存在下、水素化リチウム・アルミニウムまたは水素化ジ
イソブチル・アルミニウムと約=78〜+67℃の低温
で反応させて還元し、式: ] のジオールを形成する。ジオール[B]を上記不活性有
機溶媒に溶解し、これをテトラヒドロフラン、トルエン
、ベンゼンまたはキシレンなどの溶媒の存在下でホスゲ
ンと反応させるクロロホルミル化反応に付し、式: のアル]−ルを形成する。アル]−ル[C]を塩化メチ
レン、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの不活性
有機溶媒に溶解し、次いでピリジン、トリエチルアミン
、N、N−ジメチルアミノピリジンまたはジアザビシク
ロウンデカン(DBU)などの有機塩基と約−78〜+
25℃の低温で反応させて、式: の環状カーボネートを形成する。次いで環状カーボネー
ト[D]をエタノール、n−プ唱くノール、イソプロパ
ツール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘ
プタツール、オクタツール、ノネノールまたはデカノー
ルなどの炭素数1〜12 10ア2.
カッ−2,(ア2.ヤJ、−0H)。00□
1体の全てを含む、好ましくはイソプロピルアル]
−ル)と、[D]:アルカノールのモル比が約l:lO
〜I:I00の範囲内となるように反応させる加アル]
−ル分解に付し、式: (アルキルは前記と同様、1〜12個の炭素を含有) のヒドロキシカーボネートを形成する。
]−5−へブテン−2,3−ジカルボン酸無水物[Be
r; 62.554(1920年)、Ann、460.
9Fi(1928年)参照]を、例えばテトラヒドロフ
ラン、エーテルまたはトルエンなどの不活性有機溶媒の
存在下、水素化リチウム・アルミニウムまたは水素化ジ
イソブチル・アルミニウムと約=78〜+67℃の低温
で反応させて還元し、式: ] のジオールを形成する。ジオール[B]を上記不活性有
機溶媒に溶解し、これをテトラヒドロフラン、トルエン
、ベンゼンまたはキシレンなどの溶媒の存在下でホスゲ
ンと反応させるクロロホルミル化反応に付し、式: のアル]−ルを形成する。アル]−ル[C]を塩化メチ
レン、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの不活性
有機溶媒に溶解し、次いでピリジン、トリエチルアミン
、N、N−ジメチルアミノピリジンまたはジアザビシク
ロウンデカン(DBU)などの有機塩基と約−78〜+
25℃の低温で反応させて、式: の環状カーボネートを形成する。次いで環状カーボネー
ト[D]をエタノール、n−プ唱くノール、イソプロパ
ツール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘ
プタツール、オクタツール、ノネノールまたはデカノー
ルなどの炭素数1〜12 10ア2.
カッ−2,(ア2.ヤJ、−0H)。00□
1体の全てを含む、好ましくはイソプロピルアル]
−ル)と、[D]:アルカノールのモル比が約l:lO
〜I:I00の範囲内となるように反応させる加アル]
−ル分解に付し、式: (アルキルは前記と同様、1〜12個の炭素を含有) のヒドロキシカーボネートを形成する。
その後、ヒドロキシカーボネート[E](塩化メチレン
、およびピリジン、トリエチルアミンまたはジメチルア
ミノピリジンなどの塩基性溶媒に溶解)を塩化トシルま
たはメタンスルホニルクロリド(塩化メシル)およびト
リフルオロメタンスルホン酸無水物などの他の保護剤と
反応させるトシル化反応(または他の保護反応)に付し
、式。
、およびピリジン、トリエチルアミンまたはジメチルア
ミノピリジンなどの塩基性溶媒に溶解)を塩化トシルま
たはメタンスルホニルクロリド(塩化メシル)およびト
リフルオロメタンスルホン酸無水物などの他の保護剤と
反応させるトシル化反応(または他の保護反応)に付し
、式。
のトシレートまたは他の保護された化合物を形成する。
次いでトシレート[F]をジメチルスルホキシドなどの
不活性溶媒に溶解し、これをアルゴン雰囲気などの不活
性雰囲気中、NaCNまたはKCNなどのシアン化アル
カリ金属と、[F]ニジアン化物のモル比が約l:1〜
10:lの範囲内となるように、約80〜130℃の高
温で反応させるシアン化反応に付し、式: のシアノカーボネート(これ自身、新規化合物)を形成
する。
不活性溶媒に溶解し、これをアルゴン雰囲気などの不活
性雰囲気中、NaCNまたはKCNなどのシアン化アル
カリ金属と、[F]ニジアン化物のモル比が約l:1〜
10:lの範囲内となるように、約80〜130℃の高
温で反応させるシアン化反応に付し、式: のシアノカーボネート(これ自身、新規化合物)を形成
する。
シアノカーボネート[G]をメタノールまたはエタノー
ルなどのアル]−ルに溶解し、低温にて炭酸カリウムな
どの水性炭酸アルカリ金属で処理して、式: のシアノ−アル]−ルを形成し、これをテトラヒドロピ
ラニルエーテル形成反応に付す。すなわち、シアノアル
]−ル[H’]を塩化メチレンまたはエーテルなどの不
活性有機溶媒および触媒量のp−トルエンスルホン酸の
存在下、約0〜lO℃の低温でジヒドロピランと反応さ
せて、式: のテトラヒドロピラニルエーテルを形成する。
ルなどのアル]−ルに溶解し、低温にて炭酸カリウムな
どの水性炭酸アルカリ金属で処理して、式: のシアノ−アル]−ルを形成し、これをテトラヒドロピ
ラニルエーテル形成反応に付す。すなわち、シアノアル
]−ル[H’]を塩化メチレンまたはエーテルなどの不
活性有機溶媒および触媒量のp−トルエンスルホン酸の
存在下、約0〜lO℃の低温でジヒドロピランと反応さ
せて、式: のテトラヒドロピラニルエーテルを形成する。
次いで、化合物[J]の塩化メチレンまたは他の適当な
溶媒の溶液を低温にてm−クロロパーオキシ安息香酸で
処理するエポキシド形成反応に付し、式: のエポキシニトリル(これ自体、新規化合物)を形成す
る。
溶媒の溶液を低温にてm−クロロパーオキシ安息香酸で
処理するエポキシド形成反応に付し、式: のエポキシニトリル(これ自体、新規化合物)を形成す
る。
本発明化合物[1]は、出発物質として上記化合物[1
1]を用い、以下に示す反応工程に従って形成すること
ができる。
1]を用い、以下に示す反応工程に従って形成すること
ができる。
7−コ
會
命
上記反応工程から明らかなように、化合物[11]をト
ルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒の存
在下、水素化ジイソブチル・アルミニウム(DIRAL
H)で約−70〜−85℃の低温にて処理し、式。
ルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒の存
在下、水素化ジイソブチル・アルミニウム(DIRAL
H)で約−70〜−85℃の低温にて処理し、式。
のエポキシアルデヒド(これ自体、新規化合物)を形成
することにより、本発明化合物を形成することができる
。
することにより、本発明化合物を形成することができる
。
次いで、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中のエポ
キシアルデヒド[■]を、テトラヒドロフラン中の式: %式%[] の乾燥カルボキシアルキルトリフェニルホスホニウムハ
ライドをトルエン中のカリウム・t−アミレートと混合
することにより形成される懸濁液と低温で反応させ、次
いで反応生成物をエーテル性ジアゾアルカンで処理して
、式: (Rは低級アルキル) のエステル(これも新規化合物)を形成する。
キシアルデヒド[■]を、テトラヒドロフラン中の式: %式%[] の乾燥カルボキシアルキルトリフェニルホスホニウムハ
ライドをトルエン中のカリウム・t−アミレートと混合
することにより形成される懸濁液と低温で反応させ、次
いで反応生成物をエーテル性ジアゾアルカンで処理して
、式: (Rは低級アルキル) のエステル(これも新規化合物)を形成する。
化合物[IV]をメタノールに溶解し、次いでHC&な
どの強酸、アンバーライト(amberlyst)樹脂
または酢酸で処理して加水分解を行い、式:(Rは低級
アルキル) のアル]−ル(これも新規化合物)を形成する。
どの強酸、アンバーライト(amberlyst)樹脂
または酢酸で処理して加水分解を行い、式:(Rは低級
アルキル) のアル]−ル(これも新規化合物)を形成する。
上記反応工程Aから明らかなように、ヒドロキシメチル
基を有するエポキシエステル[V](Aは−CH=CH
−)を用い、これをたとえば、クロロクロム酸ピリジニ
ウム/塩化メチレンと反応させるFCC酸化に付し、式
: (Rは低級アルキル) のエポキシアルデヒド(これも新規化合物)を形成する
。
基を有するエポキシエステル[V](Aは−CH=CH
−)を用い、これをたとえば、クロロクロム酸ピリジニ
ウム/塩化メチレンと反応させるFCC酸化に付し、式
: (Rは低級アルキル) のエポキシアルデヒド(これも新規化合物)を形成する
。
またアルデヒド[VIA](Aは(CHI)?)を形成
するには、化合物[V]をたとえばパラジウム/炭素触
媒上水素で還元して、ヒドロキシメチル化合物[VA]
(Aは(cHl)t)を形成し、化合物[VAコをFC
C酸化に付し、アルデヒド[VIA](Aは(cHt)
t)とする。
するには、化合物[V]をたとえばパラジウム/炭素触
媒上水素で還元して、ヒドロキシメチル化合物[VA]
(Aは(cHl)t)を形成し、化合物[VAコをFC
C酸化に付し、アルデヒド[VIA](Aは(cHt)
t)とする。
上記反応工程Bから明らかなように、nが11R’h<
低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ルまたは低級アルケニルである、式の本発明化合物は、
アルデヒド[VI]または[VIA]をメタノールまた
はエタノールなどの溶媒およびホウ水素化ナトリウムま
たはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下
、式: %式%[ のアルキルアミンと、[■]または[VIA]: [L
]のモル比が約0.8:l〜l:lの範囲内となるよう
に反応させることにより製造される。
低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ルまたは低級アルケニルである、式の本発明化合物は、
アルデヒド[VI]または[VIA]をメタノールまた
はエタノールなどの溶媒およびホウ水素化ナトリウムま
たはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下
、式: %式%[ のアルキルアミンと、[■]または[VIA]: [L
]のモル比が約0.8:l〜l:lの範囲内となるよう
に反応させることにより製造される。
上記反応工程Cから明らかなように、nが1゜R1が低
級アルコキシまたはアラルコキシである、式: の本発明化合物は、アルデヒド[VI]またはEVIA
Jをメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、弐Ht
N O(CH*)pR3[Mコ (pは1〜5) などのアルコキシアミンと、[■]または[VIA]:
[M]のモル比が約0.8:1〜1:Iの範囲内となる
ように範囲内させることにより製造される。
級アルコキシまたはアラルコキシである、式: の本発明化合物は、アルデヒド[VI]またはEVIA
Jをメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、弐Ht
N O(CH*)pR3[Mコ (pは1〜5) などのアルコキシアミンと、[■]または[VIA]:
[M]のモル比が約0.8:1〜1:Iの範囲内となる
ように範囲内させることにより製造される。
次に化合物[■]をたとえば、メタノールまたはエタノ
ールなどの溶媒および酢酸の存在下、NaBH,または
N a CN B 83などの還元剤と反応させて還元
し、化合物[IX]を形成する。
ールなどの溶媒および酢酸の存在下、NaBH,または
N a CN B 83などの還元剤と反応させて還元
し、化合物[IX]を形成する。
pが01すなわちRIがアリールオキシの場合、化合物
[V]または[VA]を先ず、水酸化リチウムまたは水
酸化ナトリウムと反応させる加水分解に付し、対応する
式: %式%) のカルボン酸を形成し、次いでこれを上述のFCCまた
はコリンズ(Collins)酸化に付し、式二の対応
アルデヒドを形成する。アルデヒド[VIB]を式: %式%[] (pは0、R3はアリール) のアリールオキシアミンと反応させて、式:の化合物を
形成する。次いで、化合物[■A]を酢酸の存在下N
a CN B Haで還元して、式:の本発明のアリー
ルオキシアミンを形成する。
[V]または[VA]を先ず、水酸化リチウムまたは水
酸化ナトリウムと反応させる加水分解に付し、対応する
式: %式%) のカルボン酸を形成し、次いでこれを上述のFCCまた
はコリンズ(Collins)酸化に付し、式二の対応
アルデヒドを形成する。アルデヒド[VIB]を式: %式%[] (pは0、R3はアリール) のアリールオキシアミンと反応させて、式:の化合物を
形成する。次いで、化合物[■A]を酢酸の存在下N
a CN B Haで還元して、式:の本発明のアリー
ルオキシアミンを形成する。
上記反応工程りから明らかなように、nが■、R1が−
NH−C−R’である、式: の本発明化合物は、アルデヒド[VI]または[、VI
A]をメタノールまたはエタノールなどのプロトン溶媒
中、式: %式%[0] のヒドラジン誘導体と、[■コまたは[11TA]:
[OJのモル比が約0.8:I−1:1の範囲内となる
ように反応させて、化合物[X[]を形成する。
i次いで化合物[刈コをたとえ
ば、酢酸存在下のNaCN B H3’J: t:l1
NaB H,t、; 20i)tij!flJ、!:1
. !たは″う’)fil、/炭素触媒を用パ
て水素と反応さ 11・!iG?T
b5(fs&″[Xll]l;lff1i・
1また化合物[X[](Aは−(CHt)t−また
はCH+・=CH−)は、化合物[X[](Aは−(C
Ht)t−また iは−CH=CH
−)を、パラジウム/炭素触媒上
1水素ガスと反応させる水素添加に付しても製造する
ことができる。
NH−C−R’である、式: の本発明化合物は、アルデヒド[VI]または[、VI
A]をメタノールまたはエタノールなどのプロトン溶媒
中、式: %式%[0] のヒドラジン誘導体と、[■コまたは[11TA]:
[OJのモル比が約0.8:I−1:1の範囲内となる
ように反応させて、化合物[X[]を形成する。
i次いで化合物[刈コをたとえ
ば、酢酸存在下のNaCN B H3’J: t:l1
NaB H,t、; 20i)tij!flJ、!:1
. !たは″う’)fil、/炭素触媒を用パ
て水素と反応さ 11・!iG?T
b5(fs&″[Xll]l;lff1i・
1また化合物[X[](Aは−(CHt)t−また
はCH+・=CH−)は、化合物[X[](Aは−(C
Ht)t−また iは−CH=CH
−)を、パラジウム/炭素触媒上
1水素ガスと反応させる水素添加に付しても製造する
ことができる。
上記反応工程Eから明らかなように、nが0、R効<−
NH−Ra(Raは低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキルまたは低級アルケニル)である、
式: の本発明化合物は、以下の手順で製造される。すなわち
、ヒドロキシメチル化合物[V]または[VA]をたと
えば、ジメヂルホルムアミドなどの溶媒中重クロム酸ピ
リジニウムなどの酸化剤と反応させる酸化反応に付し、
酸[XIn]を形成する。
NH−Ra(Raは低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキルまたは低級アルケニル)である、
式: の本発明化合物は、以下の手順で製造される。すなわち
、ヒドロキシメチル化合物[V]または[VA]をたと
えば、ジメヂルホルムアミドなどの溶媒中重クロム酸ピ
リジニウムなどの酸化剤と反応させる酸化反応に付し、
酸[XIn]を形成する。
酸[XII[]をクルチウス(Curtius)転移反
応に付す。
応に付す。
すなわち、酸[XIIを不活性雰囲気中トルエンなどの
不活性有機溶媒の存在下、カルボニルジイミダゾールと
反応させた後、反応混合物にトリメチルシリルアジドを
加え、得られろイソシアネート溶液を塩酸と反応させて
、アミン[XrV]に変換する。
不活性有機溶媒の存在下、カルボニルジイミダゾールと
反応させた後、反応混合物にトリメチルシリルアジドを
加え、得られろイソシアネート溶液を塩酸と反応させて
、アミン[XrV]に変換する。
アミン[XIV]を還元性アルキル化に付し、すなわち
メタノールなどの溶媒中ヘプタナールと反応させ、次い
で酢酸の存在下ホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤
(シアノホウ水素化ナトリウムなど)を加えて、化合物
[XV]を形成する。
メタノールなどの溶媒中ヘプタナールと反応させ、次い
で酢酸の存在下ホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤
(シアノホウ水素化ナトリウムなど)を加えて、化合物
[XV]を形成する。
上記反応工程Fを用いて、nが2〜5である式:%式%
) の本発明化合物を製造する。アルデヒド[VI]または
[■A]を用い、これに(CeHs)sr=CHOMe
によるヴイッティッヒ(Wittig)反応、次いで加
水分解といった同調反応を(n−1)回繰返して、アル
デヒド[XVI](nは2〜5)を製造する。アルデヒ
ド[XVI](nは2〜5)を以下の如く処理して、1
が2〜5の式: の本発明化合物を得る。すなわち、アルデヒド[XVI
]をメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、ホウ水
素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなど
の還元剤および酢酸の存在下、アミン[Lコを[XVI
コニ[Lコの重量比が約0.8:1〜l:!の範囲内と
なるように用いて還元性アミノ化に付し、化合物[X■
]を形成する。
) の本発明化合物を製造する。アルデヒド[VI]または
[■A]を用い、これに(CeHs)sr=CHOMe
によるヴイッティッヒ(Wittig)反応、次いで加
水分解といった同調反応を(n−1)回繰返して、アル
デヒド[XVI](nは2〜5)を製造する。アルデヒ
ド[XVI](nは2〜5)を以下の如く処理して、1
が2〜5の式: の本発明化合物を得る。すなわち、アルデヒド[XVI
]をメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、ホウ水
素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなど
の還元剤および酢酸の存在下、アミン[Lコを[XVI
コニ[Lコの重量比が約0.8:1〜l:!の範囲内と
なるように用いて還元性アミノ化に付し、化合物[X■
]を形成する。
上記エステメル[■]、[■コ、[X[[]、[XV]
および[X■コは、式: %式%) の遊離酸に変換することができる。すなわち、かかるエ
ステルを水酸化リチウムなどの塩基で処理した後、希塩
酸またはシュウ酸などの酸で中和して遊離酸とする。
および[X■コは、式: %式%) の遊離酸に変換することができる。すなわち、かかるエ
ステルを水酸化リチウムなどの塩基で処理した後、希塩
酸またはシュウ酸などの酸で中和して遊離酸とする。
本発明化合物は、式[I]の星印で示される4つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを
常に表示していることが明らかであろう。各種立体異性
体の全ては、本発明の技術的範囲に属する。
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを
常に表示していることが明らかであろう。各種立体異性
体の全ては、本発明の技術的範囲に属する。
本発明化合物[1]の各種立体異性形状(すなわち、シ
ス−エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに
立体異性対)は、後記実施例で示すように、出発物質を
用い、U、S、特許第4143054号に記載の方法に
従って製造することができる。かかる立体異性体の具体
例としては、以下のものが挙げられる。
ス−エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに
立体異性対)は、後記実施例で示すように、出発物質を
用い、U、S、特許第4143054号に記載の方法に
従って製造することができる。かかる立体異性体の具体
例としては、以下のものが挙げられる。
本発明化合物のそれぞれにおいて核は、便宜上、本発明
化合物は、たとえば血栓崩壊病(冠動脈血栓症または脳
血栓症など)の治療に対しアラキドン酸誘発血小板凝集
を抑制する血小板凝集抑制剤として、および喘息を伴う
気管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該
化合物は、選択性トロンボキサンA、レセプター拮抗剤
およびシンセターゼ抑制剤であって、たとえば心筋虚血
性病(狭心症など)の治療に対し血管拡張効果を有する
。
化合物は、たとえば血栓崩壊病(冠動脈血栓症または脳
血栓症など)の治療に対しアラキドン酸誘発血小板凝集
を抑制する血小板凝集抑制剤として、および喘息を伴う
気管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該
化合物は、選択性トロンボキサンA、レセプター拮抗剤
およびシンセターゼ抑制剤であって、たとえば心筋虚血
性病(狭心症など)の治療に対し血管拡張効果を有する
。
また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製お上び貯蔵に
おいて、テオフリンやパラベリンなどの環状AMPホス
ホジェステラーゼ(PDE)抑制剤と組合せて使用する
こともできる。
おいて、テオフリンやパラベリンなどの環状AMPホス
ホジェステラーゼ(PDE)抑制剤と組合せて使用する
こともできる。
本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種(たとえば、ヒト、ネコ、イヌ等)に、約
1−too即/ky、好ましくは約1〜50xg/kg
、特に好ましくは約2〜25119/に9の用量範囲の
有効量で経口または非経口投与することができ、これら
は1日1回または2〜4回に分けて投与される。
の哺乳動物種(たとえば、ヒト、ネコ、イヌ等)に、約
1−too即/ky、好ましくは約1〜50xg/kg
、特に好ましくは約2〜25119/に9の用量範囲の
有効量で経口または非経口投与することができ、これら
は1日1回または2〜4回に分けて投与される。
また本発明化合物は、上記哺乳動物のいずれに対しても
約0.1〜10xg/kgの量で1日1回または2〜4
回に分けて局所に投与することができる。
約0.1〜10xg/kgの量で1日1回または2〜4
回に分けて局所に投与することができる。
式[1]の本発明化合物の1種または混合物の単位用量
当たり、約5〜500!!9を含有する剤形(たとえば
錠剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤)に、活性物
質を用いることができる。それらは通常の方法で、医薬
用として一般に用いられている生理学的に許容しうるビ
ヒクルもしくは担体、賦形削、結合剤、保存剤、安定化
剤、芳香剤等と調剤することができる。また、上述の如
く本発明化合物の一部は、本発明の他の化合物の中間体
としても役立つ。
当たり、約5〜500!!9を含有する剤形(たとえば
錠剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤)に、活性物
質を用いることができる。それらは通常の方法で、医薬
用として一般に用いられている生理学的に許容しうるビ
ヒクルもしくは担体、賦形削、結合剤、保存剤、安定化
剤、芳香剤等と調剤することができる。また、上述の如
く本発明化合物の一部は、本発明の他の化合物の中間体
としても役立つ。
次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。他に特別な指示がない限り、全ての
温度単位は℃で示す。
具体的に説明する。他に特別な指示がない限り、全ての
温度単位は℃で示す。
実施例1
[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−1[[2−[(フェニルアミノ
)カルボニル]ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン
酸メチルエステルの製造ニー A、7−オキサビシクロ[2,2,1]−5−へブテン
−2,3−ジメタツール 氷水浴で冷却した、200m12の新蒸留T I−I
F中の6.84gの水素化リチウム・アルミニウム(1
80ミリモル)の懸濁液に、l50fflaの乾燥TH
F中の20gの7−オキサビシクロ[2,2,1]−5
−へブテン−2,3−ジカルボン酸無水物(120ミリ
モル)の溶液を1時間にわたって滴下する。滴下後冷却
浴を取外し、反応混合物を室温で24時間攪拌する。次
に反応混合物を氷水浴で冷却し、新たに調製した飽和硫
酸ナトリウム溶液をゆっくり加えて、過剰の水素化物を
分解する。
−[5,6−エポキシ−1[[2−[(フェニルアミノ
)カルボニル]ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン
酸メチルエステルの製造ニー A、7−オキサビシクロ[2,2,1]−5−へブテン
−2,3−ジメタツール 氷水浴で冷却した、200m12の新蒸留T I−I
F中の6.84gの水素化リチウム・アルミニウム(1
80ミリモル)の懸濁液に、l50fflaの乾燥TH
F中の20gの7−オキサビシクロ[2,2,1]−5
−へブテン−2,3−ジカルボン酸無水物(120ミリ
モル)の溶液を1時間にわたって滴下する。滴下後冷却
浴を取外し、反応混合物を室温で24時間攪拌する。次
に反応混合物を氷水浴で冷却し、新たに調製した飽和硫
酸ナトリウム溶液をゆっくり加えて、過剰の水素化物を
分解する。
全ての無機塩が白色粒状固体で沈殿するまで、添加を続
ける。反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、濾過
する。残渣を塩化メチレンで完全に洗う。残渣を500
m12の10%アセトニトリル/酢酸エチルに溶かし、
30分攪拌し、最後に濾過する。コンバインした濾液を
減圧下で濃縮する。
ける。反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、濾過
する。残渣を塩化メチレンで完全に洗う。残渣を500
m12の10%アセトニトリル/酢酸エチルに溶かし、
30分攪拌し、最後に濾過する。コンバインした濾液を
減圧下で濃縮する。
粗残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付
す。50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで酢酸エチル、
最後に10%メ、タノール/酢酸エチルで溶離して、1
7.25gの標記ジオールを無色粘稠油状物で得る。
す。50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで酢酸エチル、
最後に10%メ、タノール/酢酸エチルで溶離して、1
7.25gの標記ジオールを無色粘稠油状物で得る。
8.7−オキサビシクロ[2,2,l]−ラ−へブテン
−2,3−ジメタツール・カーボネート水水浴で冷却し
た、200m12の新蒸留T HF中の16.73gの
上記Aジオール(107,4ミリモル)の溶液に、ホス
ゲンの12.5重量%トルエン溶液90m12(112
,5ミリモル)を45分にわたって滴下する。反応混合
物を更に15分攪拌し、これにアルゴンを吹込んで、反
応中に形成する過剰のホスゲンおよび塩化水素を除去す
る。次に反応混合物を減圧下で濃縮する。粗モノクロロ
ホルメートを250m12の塩化メチレンに溶解し、ド
ライアイス/アセトン浴で一50℃にて冷却する。50
−の塩化メチレン中の25mRのピリジンの溶液を20
分にわたって滴下する。滴下すると、直ちに白色沈殿物
が形成する。反応混合物を一50℃で更に30分放置し
、次いで冷却浴を取外し、反応混合物を水で完全に洗う
。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗残渣をエーテルで
トリチュレートし、0℃で冷却し、沈殿した標記カーボ
ネートを濾取する。15.25gの白色結晶標記カーボ
ネートを得る。
−2,3−ジメタツール・カーボネート水水浴で冷却し
た、200m12の新蒸留T HF中の16.73gの
上記Aジオール(107,4ミリモル)の溶液に、ホス
ゲンの12.5重量%トルエン溶液90m12(112
,5ミリモル)を45分にわたって滴下する。反応混合
物を更に15分攪拌し、これにアルゴンを吹込んで、反
応中に形成する過剰のホスゲンおよび塩化水素を除去す
る。次に反応混合物を減圧下で濃縮する。粗モノクロロ
ホルメートを250m12の塩化メチレンに溶解し、ド
ライアイス/アセトン浴で一50℃にて冷却する。50
−の塩化メチレン中の25mRのピリジンの溶液を20
分にわたって滴下する。滴下すると、直ちに白色沈殿物
が形成する。反応混合物を一50℃で更に30分放置し
、次いで冷却浴を取外し、反応混合物を水で完全に洗う
。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗残渣をエーテルで
トリチュレートし、0℃で冷却し、沈殿した標記カーボ
ネートを濾取する。15.25gの白色結晶標記カーボ
ネートを得る。
C,2−ヒドロキシメチル−3−イソプロピル
5オキシカルボニルオキシメチル−7−オ
キサビシクロ[2,2,1]ヘプテン 200mQ(Dイ”)j。ピ)L/ 7 /l/ =2
− )k I。15. ;25g
の上記B環状カーボネート(83・8ミ゛ノモ
)ル)の懸濁液に、攪拌しながらIgのp
−)ルエンスルホン酸を加える。反応混合物を8時間加
熱還流し、次いで冷却し、減圧下で蒸留してイ勺プロパ
ツールを除去する。担残渣を塩化メチレンに溶解し、重
炭酸ナトリウム水溶液で洗う。水性層を塩化メチレンで
数回抽出する。コンバインした塩化メチレン抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、2
2.53gの標記イソプロピルオキシカーボネートを粘
稠油状物で得る。
5オキシカルボニルオキシメチル−7−オ
キサビシクロ[2,2,1]ヘプテン 200mQ(Dイ”)j。ピ)L/ 7 /l/ =2
− )k I。15. ;25g
の上記B環状カーボネート(83・8ミ゛ノモ
)ル)の懸濁液に、攪拌しながらIgのp
−)ルエンスルホン酸を加える。反応混合物を8時間加
熱還流し、次いで冷却し、減圧下で蒸留してイ勺プロパ
ツールを除去する。担残渣を塩化メチレンに溶解し、重
炭酸ナトリウム水溶液で洗う。水性層を塩化メチレンで
数回抽出する。コンバインした塩化メチレン抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、2
2.53gの標記イソプロピルオキシカーボネートを粘
稠油状物で得る。
D、2−p−トルエンスルホニルオキシメチル=3−イ
ソプロピルオキシカルボニルオキシメチル−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプテン100mgのピリジン
中の22.53gの上記Cイソプロピルオキシカーボネ
ート(84ミリモル)の溶液に、攪拌しなから0〜5℃
で19.2gのp−トルエンスルホニルクロリド(10
1ミリモル)を加える。反応混合物を室温で24時間攪
拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、水、飽和硫酸銅溶
液、最後に水で完全に洗う。コンバインした水性層を2
00mρ部の塩化メチレンで2回抽出する。
ソプロピルオキシカルボニルオキシメチル−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプテン100mgのピリジン
中の22.53gの上記Cイソプロピルオキシカーボネ
ート(84ミリモル)の溶液に、攪拌しなから0〜5℃
で19.2gのp−トルエンスルホニルクロリド(10
1ミリモル)を加える。反応混合物を室温で24時間攪
拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、水、飽和硫酸銅溶
液、最後に水で完全に洗う。コンバインした水性層を2
00mρ部の塩化メチレンで2回抽出する。
コンバインした塩化メチレン抽出物を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、最後に減圧下で濃縮する。
ウム上で乾燥し、最後に減圧下で濃縮する。
粗残渣をエーテルでトリチュレートし、0℃で冷却し、
沈殿した標記トシレート(28,3g )を濾取する。
沈殿した標記トシレート(28,3g )を濾取する。
母液を濃縮し、シリカゲルカラムにてクロマトグラフィ
ーに付しく溶離剤; 15〜30%酢酸エチル/ヘキサ
ン)、別途5.2gの結晶標記トシレートを得る。
ーに付しく溶離剤; 15〜30%酢酸エチル/ヘキサ
ン)、別途5.2gの結晶標記トシレートを得る。
E、2−シアノメチル−3−イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシメチル−7−オキサビシクロ[2,2,1]
ヘプテン 50m(!の乾燥ジメチルスルホキシド中の5.3gの
上記Dトシレート(12,99ミリモル)の溶液に、攪
拌しながら1.28gのシアン化ナトリウム粉末(26
ミリモル)を加える。反応混合物をオイルバス(浴温9
0〜95℃)に設置し、2時間加熱する。次に冷却し、
200m12のエーテルで希釈する。反応混合物を水で
完全に洗う。コンバインした水性抽出物を150m12
のエーテルで2回抽出する。エーテル層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリ
カゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。25〜5
0%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、2.58gの標
記シアノ−カーボネートを得る。
ニルオキシメチル−7−オキサビシクロ[2,2,1]
ヘプテン 50m(!の乾燥ジメチルスルホキシド中の5.3gの
上記Dトシレート(12,99ミリモル)の溶液に、攪
拌しながら1.28gのシアン化ナトリウム粉末(26
ミリモル)を加える。反応混合物をオイルバス(浴温9
0〜95℃)に設置し、2時間加熱する。次に冷却し、
200m12のエーテルで希釈する。反応混合物を水で
完全に洗う。コンバインした水性抽出物を150m12
のエーテルで2回抽出する。エーテル層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリ
カゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。25〜5
0%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、2.58gの標
記シアノ−カーボネートを得る。
F、2−シアノメチル−3−ヒドロキシメチル−7−オ
キサビシクロ[2,2,1]ヘプテン氷水浴で冷却した
、25m12の水および75mQのメタノール中の1g
の炭酸カリウムの溶液に、攪拌しながら、10m12の
メタノール中の2.58gの上記Eシアノーカーボネー
ト(9,8ミリモル)の溶液を加える。15分後冷却浴
を取外し、反応混合物を室温で更に6時間静置せしめ、
次いでIN=塩酸水溶液で酸性化する。メタノールのほ
とんどを減圧下で留去する。残渣を塩化ナトリウムで飽
和にした後、塩化メチレンで完全に(12回)抽出する
。コンバインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラ
ムにてクロマトグラフィーに付し、25〜50%酢酸エ
チル/ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離して1.23
gの標記シアノアル]−ルを得る。
キサビシクロ[2,2,1]ヘプテン氷水浴で冷却した
、25m12の水および75mQのメタノール中の1g
の炭酸カリウムの溶液に、攪拌しながら、10m12の
メタノール中の2.58gの上記Eシアノーカーボネー
ト(9,8ミリモル)の溶液を加える。15分後冷却浴
を取外し、反応混合物を室温で更に6時間静置せしめ、
次いでIN=塩酸水溶液で酸性化する。メタノールのほ
とんどを減圧下で留去する。残渣を塩化ナトリウムで飽
和にした後、塩化メチレンで完全に(12回)抽出する
。コンバインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラ
ムにてクロマトグラフィーに付し、25〜50%酢酸エ
チル/ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離して1.23
gの標記シアノアル]−ルを得る。
0.2−シアノメチル−3−テトラヒドロピラニルオキ
シメチル−7−オキサビシクロ[2,2゜l]ヘプテン 20m12の乾燥塩化メチレン中の1.23gの上記F
シアノーアル]−ル(7,36ミリモル)の溶液を、8
00m12のジヒドロピラン(8,89ミリモル)およ
び触媒量のp−トルエンスルホン酸で0〜5℃にて処理
する。4時間後反応混合物をニーチルで希釈し、重炭酸
ナトリウム水溶液で洗う。
シメチル−7−オキサビシクロ[2,2゜l]ヘプテン 20m12の乾燥塩化メチレン中の1.23gの上記F
シアノーアル]−ル(7,36ミリモル)の溶液を、8
00m12のジヒドロピラン(8,89ミリモル)およ
び触媒量のp−トルエンスルホン酸で0〜5℃にて処理
する。4時間後反応混合物をニーチルで希釈し、重炭酸
ナトリウム水溶液で洗う。
水性層をエーテルで2回再抽出する。コンバインした有
機抽出物を無水硫酸′グネ′つ1上で乾燥
7し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲ
ルカラムにてクロマトグラフィーに付し、20〜25%
酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、1.61gの標記テ
トラヒドロピラニルエーテルを得る。
機抽出物を無水硫酸′グネ′つ1上で乾燥
7し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲ
ルカラムにてクロマトグラフィーに付し、20〜25%
酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、1.61gの標記テ
トラヒドロピラニルエーテルを得る。
H,5,6−エボキシ=2−シアノメチルー3−テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル−7−オキサビシクロ[2
,2,1]ヘプテン 20m12の乾燥塩化メチレン中の1.61gの上記G
シアノエーテル(6,4ミリモル)の溶液を、0〜5℃
にて80%純m−クロqパーオキシ安、・。
ヒドロピラニルオキシメチル−7−オキサビシクロ[2
,2,1]ヘプテン 20m12の乾燥塩化メチレン中の1.61gの上記G
シアノエーテル(6,4ミリモル)の溶液を、0〜5℃
にて80%純m−クロqパーオキシ安、・。
香酸1.66g (9,6ミリモル)で処理する。2・
3分後冷却浴を取外し、反応混合物を室温で6時間静置
せしめる。反応混合物をエーテルで希釈し、メター重亜
硫酸ナトリウム水溶液を加えて、過剰の過酸を分解する
。30分攪拌後有機層を分離し、水性層を塩化メチレン
で2回抽出する。コンバインした有機抽出物を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲ
ルカラムにおけるクロマトグラフィー(溶離剤: 25
〜67%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1.57
gの標記エポキシドを得る。
3分後冷却浴を取外し、反応混合物を室温で6時間静置
せしめる。反応混合物をエーテルで希釈し、メター重亜
硫酸ナトリウム水溶液を加えて、過剰の過酸を分解する
。30分攪拌後有機層を分離し、水性層を塩化メチレン
で2回抽出する。コンバインした有機抽出物を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲ
ルカラムにおけるクロマトグラフィー(溶離剤: 25
〜67%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1.57
gの標記エポキシドを得る。
J、5.6−エポキシ−2−ホルミルメチル−3−テト
ラヒドロピラニルオキシメチル−7−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプテン ドライアイス/アセトン浴中−78℃で冷却した、25
m(のトルエン中の上記Hエポキシーニトリル(1,5
7g、5.88ミリモル)の溶液に、攪拌しながら水素
化ジイソブチルアルミニウムの25重量%トルエン溶液
6 、8 mQ(〜12ミリモル)を5分にわたって滴
下する。−78℃で4時間後、1m12の氷酢酸を滴下
して過剰の水素化物を分解する。冷却浴を取外し、反応
混合物に攪拌下20gのシリカゲルを加えた後、1.5
mCの水を滴下する。30分攪拌を続け、次いて反応混
合物を濾過し、残ったシリカゲルをTHF、5%アセト
ニトリル/酢酸エチル、最後にアセトンで連続して洗う
。コンバインした濾液を減圧下で濃縮し、祖残渣をシリ
カゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。50%酢
酸エチル/ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離して、1
.16gの標記エポキシアルデヒドを得、これを−20
℃で静置して晶出せしめる。
ラヒドロピラニルオキシメチル−7−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプテン ドライアイス/アセトン浴中−78℃で冷却した、25
m(のトルエン中の上記Hエポキシーニトリル(1,5
7g、5.88ミリモル)の溶液に、攪拌しながら水素
化ジイソブチルアルミニウムの25重量%トルエン溶液
6 、8 mQ(〜12ミリモル)を5分にわたって滴
下する。−78℃で4時間後、1m12の氷酢酸を滴下
して過剰の水素化物を分解する。冷却浴を取外し、反応
混合物に攪拌下20gのシリカゲルを加えた後、1.5
mCの水を滴下する。30分攪拌を続け、次いて反応混
合物を濾過し、残ったシリカゲルをTHF、5%アセト
ニトリル/酢酸エチル、最後にアセトンで連続して洗う
。コンバインした濾液を減圧下で濃縮し、祖残渣をシリ
カゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。50%酢
酸エチル/ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離して、1
.16gの標記エポキシアルデヒドを得、これを−20
℃で静置して晶出せしめる。
K、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−(テトラヒドロピラニ
ルオキシメチル)−7−オキサビシクロ[2,2゜II
ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル 氷水浴で冷却した、50mσの新蒸留THF中の5.7
7gの新たに乾燥したカルボキシブチルトリフェニルホ
スホニウムプロミド(13,03ミリモル)の懸濁液を
、K−t−アミレートの1.5Mトルエン溶液12mQ
(19,2ミリモル)で滴下処理する。黄/オレンジ色
懸濁液を0℃で30分、最後に室温で1時間攪拌し、次
いで一20℃に冷却し、lomf2の乾燥T HF中の
2.33gの上記Jエポキシアルデヒド(8,69ミリ
モル)の溶液を数分にわたって滴下する。イリド溶液の
一瞬の変色が見られる。反応混合物を一20℃で2時間
攪拌し、0℃に温ため、15分放置した後、氷酢酸を加
える。反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗う。エー
テル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗う。コ
ンバインした水性抽出物をエーテル(2回)で洗う。水
性層をIN−塩酸でpi−(2に注意深く酸性化する。
−7−[5,6−エポキシ−3−(テトラヒドロピラニ
ルオキシメチル)−7−オキサビシクロ[2,2゜II
ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル 氷水浴で冷却した、50mσの新蒸留THF中の5.7
7gの新たに乾燥したカルボキシブチルトリフェニルホ
スホニウムプロミド(13,03ミリモル)の懸濁液を
、K−t−アミレートの1.5Mトルエン溶液12mQ
(19,2ミリモル)で滴下処理する。黄/オレンジ色
懸濁液を0℃で30分、最後に室温で1時間攪拌し、次
いで一20℃に冷却し、lomf2の乾燥T HF中の
2.33gの上記Jエポキシアルデヒド(8,69ミリ
モル)の溶液を数分にわたって滴下する。イリド溶液の
一瞬の変色が見られる。反応混合物を一20℃で2時間
攪拌し、0℃に温ため、15分放置した後、氷酢酸を加
える。反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗う。エー
テル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗う。コ
ンバインした水性抽出物をエーテル(2回)で洗う。水
性層をIN−塩酸でpi−(2に注意深く酸性化する。
これをエーテル、次いで塩化メチレンで抽出する。コン
バインしたエーテルおよび塩化メチレン抽出物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣
を75mρのエーテルで希釈し、氷水浴で冷却し、ジア
ゾメタンエーテル溶液を消色するまで滴下する。
バインしたエーテルおよび塩化メチレン抽出物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣
を75mρのエーテルで希釈し、氷水浴で冷却し、ジア
ゾメタンエーテル溶液を消色するまで滴下する。
30分後反応混合物にアルゴンを吹込み、過剰のジアゾ
メタンを除去する。これを濃縮し、担残渣をシリカゲル
カラムにてクロマトグラフィーに付
1す。15〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離し
1て、1.27gの標記5Z−エス
テル(望ましくな 1いto−15
%の5E−エステル混入)を得る。
」L、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α
、6α]−7−[5,6−エポキシ−3−ヒドロキシメ
チル−17−オキサビシクロ[2!、2.1]ヘプト−
2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル 30mQのメタノール中の1.27gの上記にテトラヒ
ドロピラニルエーテル(3,46ミリモル)の溶液に、
攪拌しなから2501119の乾燥したアンバーライト
−15粉末を加える。室温で6時間後″′″′81”−
5−Ay″″10・1−3“″1シウムを加える。これ
を濾過し、残留固体をニー 1チル
で完全に洗う。コンバインした有機抽出物を
[無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で濃縮 川・、゛ する・粗残渣をパノカゲノ1カラ2′10てり″′トゲ
:i:9’ニアr −i′″付1
・50〜7596¥酸′″C−f−)b/”キ
・;。
メタンを除去する。これを濃縮し、担残渣をシリカゲル
カラムにてクロマトグラフィーに付
1す。15〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離し
1て、1.27gの標記5Z−エス
テル(望ましくな 1いto−15
%の5E−エステル混入)を得る。
」L、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α
、6α]−7−[5,6−エポキシ−3−ヒドロキシメ
チル−17−オキサビシクロ[2!、2.1]ヘプト−
2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル 30mQのメタノール中の1.27gの上記にテトラヒ
ドロピラニルエーテル(3,46ミリモル)の溶液に、
攪拌しなから2501119の乾燥したアンバーライト
−15粉末を加える。室温で6時間後″′″′81”−
5−Ay″″10・1−3“″1シウムを加える。これ
を濾過し、残留固体をニー 1チル
で完全に洗う。コンバインした有機抽出物を
[無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で濃縮 川・、゛ する・粗残渣をパノカゲノ1カラ2′10てり″′トゲ
:i:9’ニアr −i′″付1
・50〜7596¥酸′″C−f−)b/”キ
・;。
サンで溶離して892mg(D標記アル]−ルエステ
1ルを得る。
::□゛1可 M、[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−ホルミルーフーオキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプ
テン酸メチルエステル 20m12の乾燥塩化メチレン中の325mgのクロロ
クロム酸ピリジニウムおよび325mgのセライトの懸
濁液に、攪拌しながら2m12の塩化メチレン中の21
1mgの上記しアル]−ルエステル(0,75ミリモル
)の溶液を加える。室温で4時間後反応混合物を100
mgのエーテルで希釈し、フロリジルパッドで濾過する
。フロリジルをエーテルおよび酢酸エチルで数回洗う。
1ルを得る。
::□゛1可 M、[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−ホルミルーフーオキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプ
テン酸メチルエステル 20m12の乾燥塩化メチレン中の325mgのクロロ
クロム酸ピリジニウムおよび325mgのセライトの懸
濁液に、攪拌しながら2m12の塩化メチレン中の21
1mgの上記しアル]−ルエステル(0,75ミリモル
)の溶液を加える。室温で4時間後反応混合物を100
mgのエーテルで希釈し、フロリジルパッドで濾過する
。フロリジルをエーテルおよび酢酸エチルで数回洗う。
コンバインした有機抽出物を水洗し、無水マグネシウム
上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して174ayyの標
記アルデヒドを得る。
上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して174ayyの標
記アルデヒドを得る。
N、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−[(フェニル
アミノ)カルボニル]ヒドラジノ]メチル]−7−オキ
サビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘ
プテン酸メチルエステル 3mgのエタノール中の85m9の上記Mアルデヒド(
0,30ミリモル)の溶液に25℃で、90所の4−フ
ェニルセミカルバジド(0,60ミリモル、2当量)を
加える。25℃で20時間攪拌後、混合物を濃縮する。
−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−[(フェニル
アミノ)カルボニル]ヒドラジノ]メチル]−7−オキ
サビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘ
プテン酸メチルエステル 3mgのエタノール中の85m9の上記Mアルデヒド(
0,30ミリモル)の溶液に25℃で、90所の4−フ
ェニルセミカルバジド(0,60ミリモル、2当量)を
加える。25℃で20時間攪拌後、混合物を濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムにて、溶離剤として62.5%
EtOAc/ヘキサンを用いて精製を行い、10011
9の標記エステルを白色泡状物で得る。
EtOAc/ヘキサンを用いて精製を行い、10011
9の標記エステルを白色泡状物で得る。
0、[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−[(フェニル
アミノ)カルボニル]ヒドラジノコメチル]−7−オキ
サビシクロ[2,2,lコヘブトー2−イル]−5−ヘ
プテン酸メチルエステル 100mgの上記Nエステル(0,24ミリモル)およ
び3119のシアノホウ水素化ナトリウム(0゜5ミリ
モル、2当量)の溶液に25℃で、0 、9 mQの氷
酢酸を滴下する。25℃で20時間攪拌後、30酎のE
tOAcおよび15m12の飽和NaHCOs溶液を加
える。各層を分離し、水性層を15m&部のEtOAc
で2回抽出する。コンバインした有機層をlomc部の
IN水酸化ナトリウム溶液で2回、10m2部の塩水で
3回洗う。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濃縮し
て98−9の祖固体を得る。
−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−[(フェニル
アミノ)カルボニル]ヒドラジノコメチル]−7−オキ
サビシクロ[2,2,lコヘブトー2−イル]−5−ヘ
プテン酸メチルエステル 100mgの上記Nエステル(0,24ミリモル)およ
び3119のシアノホウ水素化ナトリウム(0゜5ミリ
モル、2当量)の溶液に25℃で、0 、9 mQの氷
酢酸を滴下する。25℃で20時間攪拌後、30酎のE
tOAcおよび15m12の飽和NaHCOs溶液を加
える。各層を分離し、水性層を15m&部のEtOAc
で2回抽出する。コンバインした有機層をlomc部の
IN水酸化ナトリウム溶液で2回、10m2部の塩水で
3回洗う。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濃縮し
て98−9の祖固体を得る。
EtOAc/エーテルで再結晶して76℃gの標記エス
テルを白色固体で得る。
テルを白色固体で得る。
TLC(シリカゲル、EtOAC)、[= 〜0.2元
素分析(Ct t Ht s N s Os・0.3H
,Oとして)計算値:C62,78、H7,09、N9
.88実測値:C62,81、H7,02、N9.94
実施例IA [lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[[2−[(フェニルアミ
ノ)カルボニル]ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビ
シクロ[2,2,lコヘブトー2−イル]−5−ヘプテ
ン酸の製造ニー 1IlIQのTHF中の76119の実施例I10エス
テルの溶液に、攪拌しながら500IIl12の1N水
酸化リチウム水溶液を加える。室温で数時間攪拌後、反
応混合物をシュウ酸水溶液で酸性化し、塩化メチレンで
抽出する。塩化メチレン抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮する。担残渣をシリカゲルカラムにて
クロマトグラフィーに付し、5〜10%メタノール/塩
化メチレンで溶離して標記酸を得る。
素分析(Ct t Ht s N s Os・0.3H
,Oとして)計算値:C62,78、H7,09、N9
.88実測値:C62,81、H7,02、N9.94
実施例IA [lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[[2−[(フェニルアミ
ノ)カルボニル]ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビ
シクロ[2,2,lコヘブトー2−イル]−5−ヘプテ
ン酸の製造ニー 1IlIQのTHF中の76119の実施例I10エス
テルの溶液に、攪拌しながら500IIl12の1N水
酸化リチウム水溶液を加える。室温で数時間攪拌後、反
応混合物をシュウ酸水溶液で酸性化し、塩化メチレンで
抽出する。塩化メチレン抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮する。担残渣をシリカゲルカラムにて
クロマトグラフィーに付し、5〜10%メタノール/塩
化メチレンで溶離して標記酸を得る。
実施例2
[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[(ヘキシルアミノ)メチ
ル]−7−オキサビシクロ[2、2、1]]ヘプトー2
−イル]−5−ヘプテンの製造ニーA、[1α、2β(
5Z)、3β、4α、5α、6α]−7−「5・ト1ボ
キ′−3−[(A、キ′ルア4′)
[メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘ
プト l−2−イル]−5−ヘプ
テン酸メチルエステル°“Q(1)fH47kl# /
−/L4)。”°″°3°、50E 。
−[5,6−エポキシ−3−[(ヘキシルアミノ)メチ
ル]−7−オキサビシクロ[2、2、1]]ヘプトー2
−イル]−5−ヘプテンの製造ニーA、[1α、2β(
5Z)、3β、4α、5α、6α]−7−「5・ト1ボ
キ′−3−[(A、キ′ルア4′)
[メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘ
プト l−2−イル]−5−ヘプ
テン酸メチルエステル°“Q(1)fH47kl# /
−/L4)。”°″°3°、50E 。
リモル、1当量)の実施例1/Mアルデヒドにアルゴン
雰囲気下25℃で、101.1mg(1,0ミ
1リモル、2当量)のヘキシルアミンお
よび約30 ′OIIgの活性
化粉砕3人モレキュラーシーブを加える。反応液を96
時間攪拌し、2m&の無水メタノールで希釈し、0℃に
冷却し、過剰のホウ水素化ナトリウムを加える。この反
応混合物を30分攪拌し、1m12のアセトンで反応を
抑え、100m12のエーテルで希釈し、50m12の
水、50mCの塩水で連続して洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥する。
雰囲気下25℃で、101.1mg(1,0ミ
1リモル、2当量)のヘキシルアミンお
よび約30 ′OIIgの活性
化粉砕3人モレキュラーシーブを加える。反応液を96
時間攪拌し、2m&の無水メタノールで希釈し、0℃に
冷却し、過剰のホウ水素化ナトリウムを加える。この反
応混合物を30分攪拌し、1m12のアセトンで反応を
抑え、100m12のエーテルで希釈し、50m12の
水、50mCの塩水で連続して洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥する。
生成物をLP−1シリカにて溶離剤としてクロロホルム
/メタノール/ギ酸(167:15:l)を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製を行い、標記化合物を
油状物で得る。
/メタノール/ギ酸(167:15:l)を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製を行い、標記化合物を
油状物で得る。
B、[1α、2β(5Z)、3β、4 α、5α、6α
]−7−[5,6−エポキシ−3−[(ヘキシルアミノ
)メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト
−2−イル]]−5−ヘプテン酸 10n+QのIN水酸化ナトリウム溶液中の257mg
(0,43ミリモル)の上記Aエステルを45分間還流
し、冷却し、希塩酸でI)H約6,5に中和し、85m
12部の酢酸エチルで2回抽出して、油状物を得る。こ
の物質をアセトニトリルより2回再結晶して、標記生成
物を得る。
]−7−[5,6−エポキシ−3−[(ヘキシルアミノ
)メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト
−2−イル]]−5−ヘプテン酸 10n+QのIN水酸化ナトリウム溶液中の257mg
(0,43ミリモル)の上記Aエステルを45分間還流
し、冷却し、希塩酸でI)H約6,5に中和し、85m
12部の酢酸エチルで2回抽出して、油状物を得る。こ
の物質をアセトニトリルより2回再結晶して、標記生成
物を得る。
実施例3
(Iα、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5゜
6−エポキシ−3−[(ヘキシルアミノ)メチル]−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−
へブタン酸の製造ニー A、(1α、2β、3β、4α、5α、6α)−[5、
6−エポキシ−3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸
メチルエステル 実施例1/Lで製造した8 46m9(3,0ミリモル
)のヒドロキシメチルエポキシ化合物を120mgの酢
酸エチルに溶解し、これにアルゴン雰囲気下16019
の5%Pd/炭素を加える。アルゴン雰囲気をやや正圧
の水素と1峰し、反応液を25℃で8時間攪拌し、セラ
イトプラグで濾過し、蒸発して標記A化合物を得る。
6−エポキシ−3−[(ヘキシルアミノ)メチル]−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−
へブタン酸の製造ニー A、(1α、2β、3β、4α、5α、6α)−[5、
6−エポキシ−3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸
メチルエステル 実施例1/Lで製造した8 46m9(3,0ミリモル
)のヒドロキシメチルエポキシ化合物を120mgの酢
酸エチルに溶解し、これにアルゴン雰囲気下16019
の5%Pd/炭素を加える。アルゴン雰囲気をやや正圧
の水素と1峰し、反応液を25℃で8時間攪拌し、セラ
イトプラグで濾過し、蒸発して標記A化合物を得る。
B、(1α、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[
5,6−エポキシ−3−ホルミル−7−オキサビシクロ
[2,2,1]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸メチルエ
ステル 1.21g (5,6ミI)%ル、2.0当量)ノクロ
ロクロム酸ピリジニウム(PCC)および2o−の無水
CHt CQ tに、アルゴン雰囲気下2mNのCH、
CQ、中の795mg(2,8ミリモル)の標記Aアル
]−ルを加える。反応液を25℃で2時間攪拌し、10
m12のエーテルで希釈し、フロリジルパッドで濾過し
、蒸発して標記B化合物を得る。
5,6−エポキシ−3−ホルミル−7−オキサビシクロ
[2,2,1]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸メチルエ
ステル 1.21g (5,6ミI)%ル、2.0当量)ノクロ
ロクロム酸ピリジニウム(PCC)および2o−の無水
CHt CQ tに、アルゴン雰囲気下2mNのCH、
CQ、中の795mg(2,8ミリモル)の標記Aアル
]−ルを加える。反応液を25℃で2時間攪拌し、10
m12のエーテルで希釈し、フロリジルパッドで濾過し
、蒸発して標記B化合物を得る。
C,(1α、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[
5,6−エポキシ−3−[(ヘキシルアミノ)メチル]
−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル
]ヘプタン酸 実施例1/Mアルデヒドの代わりに上記Bアルデヒドを
用いる以外は、実施例2と同様にして標記生成物を得る
。
5,6−エポキシ−3−[(ヘキシルアミノ)メチル]
−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル
]ヘプタン酸 実施例1/Mアルデヒドの代わりに上記Bアルデヒドを
用いる以外は、実施例2と同様にして標記生成物を得る
。
実施例4
[1α、2β(5Z)、3β、4 α、5 α、6′a
]−7−[5,6−エポキシ−3−[[(フェニルメト
キシ)アミノコメチル]−7−才キサビシク口[2,2
,1]ヘプト−2−イル]]−5−ヘプテン酸の製造ニ
ーA、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α
]−7−[5,6−ニポキシー3−[[(フェニルメト
キシ)イミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2
゜1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエス
テル EtO)1(8n12)中のO−ベンジルヒドロキシル
アミン塩酸塩(3201g、2 ミリモル)の磁気攪拌
懸濁液に室温で、Na0AC(164mg、2ミリモル
)を加える。次いで。EtOH(2m(2)中の実施例
1/Mの記載に準じ製造した[lα、2β(5Z)。
]−7−[5,6−エポキシ−3−[[(フェニルメト
キシ)アミノコメチル]−7−才キサビシク口[2,2
,1]ヘプト−2−イル]]−5−ヘプテン酸の製造ニ
ーA、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α
]−7−[5,6−ニポキシー3−[[(フェニルメト
キシ)イミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2
゜1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエス
テル EtO)1(8n12)中のO−ベンジルヒドロキシル
アミン塩酸塩(3201g、2 ミリモル)の磁気攪拌
懸濁液に室温で、Na0AC(164mg、2ミリモル
)を加える。次いで。EtOH(2m(2)中の実施例
1/Mの記載に準じ製造した[lα、2β(5Z)。
3β、4α、5α、6α]−7−[5,6−エポキシ−
3−ホルミル−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプ
ト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル(56
0R9,2ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌する。
3−ホルミル−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプ
ト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル(56
0R9,2ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌する。
反応液をEbO(100Ill12)に注ぎ、lN
HC(2(20mQx 2)、飽和NaHCOs(20
m12×2)、塩水(20mQX 2 )テ洗い、Mg
5O,上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合
物を得、これをシリカゲルカラム(シリカ60.30g
)にてE t t O/石油エーテル(2:3)で溶離
して精製する。
HC(2(20mQx 2)、飽和NaHCOs(20
m12×2)、塩水(20mQX 2 )テ洗い、Mg
5O,上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合
物を得、これをシリカゲルカラム(シリカ60.30g
)にてE t t O/石油エーテル(2:3)で溶離
して精製する。
B、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−ニポキシー3−[[(フェニルメトキ
シ)アミノコメチル]−7−オキサビシクロ[2,2゜
1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステ
ル MeOH(8,5m12)中の上記Aの記載に準じ製造
したオキシム(2723!9.0.71ミリモル)の磁
気攪拌溶液に、NaBHsCN(57mg、0.92ミ
リモル)を加えた後、AcOH(1、5mN)を滴下す
る。室温で2.25時間攪拌後、更にNaBHaCN(
40m9.0.64ミリモル)およびAcOH(1mg
)を加える。室温で1時間攪拌を続ける。次いで2N
HCl2をpH1まで加えて反応を抑え、30分攪拌
する。反応液に飽和NaHCOsを加えて塩基性化する
。生成物をE two (100mQ×2 )で抽出す
る。コンバインしたエーテル層を塩水で洗い、Mg5O
,上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合物を
油状物で得、これをシリカゲルカラムにて精製を行い、
エーテル/石油エーテル(1:l)で溶離して標記化合
物を得る。
−7−[5,6−ニポキシー3−[[(フェニルメトキ
シ)アミノコメチル]−7−オキサビシクロ[2,2゜
1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステ
ル MeOH(8,5m12)中の上記Aの記載に準じ製造
したオキシム(2723!9.0.71ミリモル)の磁
気攪拌溶液に、NaBHsCN(57mg、0.92ミ
リモル)を加えた後、AcOH(1、5mN)を滴下す
る。室温で2.25時間攪拌後、更にNaBHaCN(
40m9.0.64ミリモル)およびAcOH(1mg
)を加える。室温で1時間攪拌を続ける。次いで2N
HCl2をpH1まで加えて反応を抑え、30分攪拌
する。反応液に飽和NaHCOsを加えて塩基性化する
。生成物をE two (100mQ×2 )で抽出す
る。コンバインしたエーテル層を塩水で洗い、Mg5O
,上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合物を
油状物で得、これをシリカゲルカラムにて精製を行い、
エーテル/石油エーテル(1:l)で溶離して標記化合
物を得る。
実施例5
[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[[(フェニルメトキシ)
アミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]
ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーTHF
(30m12)およびHt O(6m12)中の実施例
4エステル(227mg、0.59ミリモル)に、室温
でIN LiOH(6m(2)を加える。室温で6時
間攪拌後、I N HCf2(6m12)を加えて反
応を抑え、反応液を塩水(20m12)に注ぐ。生成物
をエーテル(100m12X’3)で抽出する。コンバ
インしたエーテル層を塩水(50+1+(2X3)で洗
い、Na*SO4上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発し
て油状物を得、これをシリカゲルカラム(シリカ60.
20g)にてCH*CQ、/ MeOH(9、4/ 0
、6 )で溶離して精製を行い、標記生成物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−[[(フェニルメトキシ)
アミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]
ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーTHF
(30m12)およびHt O(6m12)中の実施例
4エステル(227mg、0.59ミリモル)に、室温
でIN LiOH(6m(2)を加える。室温で6時
間攪拌後、I N HCf2(6m12)を加えて反
応を抑え、反応液を塩水(20m12)に注ぐ。生成物
をエーテル(100m12X’3)で抽出する。コンバ
インしたエーテル層を塩水(50+1+(2X3)で洗
い、Na*SO4上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発し
て油状物を得、これをシリカゲルカラム(シリカ60.
20g)にてCH*CQ、/ MeOH(9、4/ 0
、6 )で溶離して精製を行い、標記生成物を得る。
実施例6
(1α、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5゜
6−エポキシ−3−[(フェニルメトキシ)アミノ]メ
チル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2
−イル]へブタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりに0−ベンジルヒドロキシルア
ミン塩酸塩を用いる以外は、実施例3.4および5と同
様にして標記化合物を得る。
6−エポキシ−3−[(フェニルメトキシ)アミノ]メ
チル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2
−イル]へブタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりに0−ベンジルヒドロキシルア
ミン塩酸塩を用いる以外は、実施例3.4および5と同
様にして標記化合物を得る。
実施例7
[l α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−
7−[5,6−エポキシ−3−(ヘプチルアミノ)−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−
5−ベプテン酸の製造ニー A、[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−カルボキシーフーオキ
サビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘ
プテン酸メチルエステル 300mNのジメチルホルムアミド中の実施例1/Lの
記載に準じ製造した5、3g (19,9ミリモル)の
ヒドロキシメチル化合物に、26.2g(69,7ミリ
モル、3.5当量)の重クロム酸ピリジニウムを加える
。反応液を24時間攪拌し、300dの水で希釈し、2
00a+(2部のエーテルで3回抽出する。エーテル層
を100m12部の水で3回洗い、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。粗生成物をLP−1シリカにて20%
エーテル/ペンタン〜40%エーテル/ペンタンの勾配
でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製を行い、
標記酸 lを得る。
7−[5,6−エポキシ−3−(ヘプチルアミノ)−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−
5−ベプテン酸の製造ニー A、[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−カルボキシーフーオキ
サビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘ
プテン酸メチルエステル 300mNのジメチルホルムアミド中の実施例1/Lの
記載に準じ製造した5、3g (19,9ミリモル)の
ヒドロキシメチル化合物に、26.2g(69,7ミリ
モル、3.5当量)の重クロム酸ピリジニウムを加える
。反応液を24時間攪拌し、300dの水で希釈し、2
00a+(2部のエーテルで3回抽出する。エーテル層
を100m12部の水で3回洗い、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。粗生成物をLP−1シリカにて20%
エーテル/ペンタン〜40%エーテル/ペンタンの勾配
でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製を行い、
標記酸 lを得る。
B、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−1□ ?−[5,6−エポキシ−3−アミノ−7−オキサビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−へブテン
酸メチルエステル 3mgの無水トルエン中の306mg(1,04ミリモ
ル)の上記A酸に、アルゴン雰囲気下25°で
1■ 169″′(1°°4“″″″・11ゝ0”tLt?=
+ルジイミダゾールを加える。反応液を
1時間攪拌し、230.4所(2,08ミリモル、2当
量)のトリメチルシリルアジドを加える。反応混合物を
更“°°”IiJ]lff’L゛25”′°“″”パ′
″7°゛10−の冷5%重硫酸カリウム、10+111
2の塩水で連 )続して洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。
;この有機溶液を濾過し、減圧濃縮し、15m12の無
水トルエンで希釈する。溶液を90’で1時間還流する
。
−1□ ?−[5,6−エポキシ−3−アミノ−7−オキサビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−へブテン
酸メチルエステル 3mgの無水トルエン中の306mg(1,04ミリモ
ル)の上記A酸に、アルゴン雰囲気下25°で
1■ 169″′(1°°4“″″″・11ゝ0”tLt?=
+ルジイミダゾールを加える。反応液を
1時間攪拌し、230.4所(2,08ミリモル、2当
量)のトリメチルシリルアジドを加える。反応混合物を
更“°°”IiJ]lff’L゛25”′°“″”パ′
″7°゛10−の冷5%重硫酸カリウム、10+111
2の塩水で連 )続して洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。
;この有機溶液を濾過し、減圧濃縮し、15m12の無
水トルエンで希釈する。溶液を90’で1時間還流する
。
かかるトルエン溶液を減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下に
置き、0.IN HCQの25%THF溶液で希釈し
、18時間攪拌する。反応混合物を50m12の水で希
釈し、50m&のエーテルで洗う。
置き、0.IN HCQの25%THF溶液で希釈し
、18時間攪拌する。反応混合物を50m12の水で希
釈し、50m&のエーテルで洗う。
次いでこの水溶液を飽和N a HCOsで中和し、1
00mR部の酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、標記アミンを得る。
00mR部の酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、標記アミンを得る。
C,[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−(ヘプチルアミノ)−
7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル−
3−ヘプテン酸メチルエステル 3mQの無水メタノール中の135319(0,51ミ
リモル)の上記Bアミンにアルゴン雰囲気下250で、
87.3屑g(o、7eミリモル、1.5当量)のヘプ
タナールおよび約300iyの活性化粉砕3人モレキュ
ラーシーブを加える。この溶液を55時間攪拌し、4m
12の無水メタノールで希釈し、00に冷却し、過剰の
ホウ水素化ナトリウムを加える。この反応液を30分攪
拌し、1m12のアセトンで反応を抑え、100m12
のエーテルで希釈し、50mI2の水、50−の塩水で
連続して洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。こ
の物質を2mm。
−7−[5,6−エポキシ−3−(ヘプチルアミノ)−
7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル−
3−ヘプテン酸メチルエステル 3mQの無水メタノール中の135319(0,51ミ
リモル)の上記Bアミンにアルゴン雰囲気下250で、
87.3屑g(o、7eミリモル、1.5当量)のヘプ
タナールおよび約300iyの活性化粉砕3人モレキュ
ラーシーブを加える。この溶液を55時間攪拌し、4m
12の無水メタノールで希釈し、00に冷却し、過剰の
ホウ水素化ナトリウムを加える。この反応液を30分攪
拌し、1m12のアセトンで反応を抑え、100m12
のエーテルで希釈し、50mI2の水、50−の塩水で
連続して洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。こ
の物質を2mm。
20X20のMerckシリカゲル−60F254プレ
ートにて、溶離剤としてクロロホルム/メタノール/8
8%ギ酸(35:3.5:1)を用いる分取TLCで精
製を行い、標記エステルを油状物で得る。
ートにて、溶離剤としてクロロホルム/メタノール/8
8%ギ酸(35:3.5:1)を用いる分取TLCで精
製を行い、標記エステルを油状物で得る。
D、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−(ヘプチルアミノ)−
7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]
−5−ヘプテン酸 112m?(0,31ミリモル)の上記Cエステルを1
0mgのIN水酸化ナトリウム溶液で希釈し、アルゴン
雰囲気下95°で45分間還流する。この溶液を冷却し
、10n+Qの水で希釈し、20m12のエーテルで洗
う。水性層を希塩酸でI)H約6.5に酸性化し、10
0m12部の酢酸エチルで2回抽出し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。この物質をLP−1シリカカラム
にて、溶離剤としてlO%メタノール/塩化メチレン溶
液を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い
、減圧濃縮し、蒸留塩化メチレンで希釈し、ミリボア膜
で濾過して標記生成物を得る。
−7−[5,6−エポキシ−3−(ヘプチルアミノ)−
7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]
−5−ヘプテン酸 112m?(0,31ミリモル)の上記Cエステルを1
0mgのIN水酸化ナトリウム溶液で希釈し、アルゴン
雰囲気下95°で45分間還流する。この溶液を冷却し
、10n+Qの水で希釈し、20m12のエーテルで洗
う。水性層を希塩酸でI)H約6.5に酸性化し、10
0m12部の酢酸エチルで2回抽出し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。この物質をLP−1シリカカラム
にて、溶離剤としてlO%メタノール/塩化メチレン溶
液を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い
、減圧濃縮し、蒸留塩化メチレンで希釈し、ミリボア膜
で濾過して標記生成物を得る。
実施例8
[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[(シクロペンチルアミノ
)メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,l]ヘプト
−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルアミ
ンの代わりにシクロペンチルアミンを用いる以外は、実
施例2と同様にして標記化合物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−[(シクロペンチルアミノ
)メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,l]ヘプト
−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルアミ
ンの代わりにシクロペンチルアミンを用いる以外は、実
施例2と同様にして標記化合物を得る。
実施例9
[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[(シクロへキシルメチル
アミノ)メチル]−7−才キサビシク口[2,2゜1]
ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造:ヘキシル
アミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを用いる
以外は、実施例2と同様にして標記化合物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−[(シクロへキシルメチル
アミノ)メチル]−7−才キサビシク口[2,2゜1]
ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造:ヘキシル
アミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを用いる
以外は、実施例2と同様にして標記化合物を得る。
実施例10
(lα、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5゜
6−エポキシ−3−[(ペンチルアミノ)メチル]−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルコヘ
プタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりにペンチルアミンを用いる以外
は、実施例3と同様にして標記化合物を得る。
6−エポキシ−3−[(ペンチルアミノ)メチル]−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルコヘ
プタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりにペンチルアミンを用いる以外
は、実施例3と同様にして標記化合物を得る。
実施例11
11□a、2!jc5□)、3J、4a、
5a、6a]−71−[5;6−ニポキシー3−[(ヘ
プチルアミノ)メチル]−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニー
ヘキシルアミンの代わりにヘプチルアミンを用いる以外
は、実施例2と同様にして標記化合物を得る。
11□a、2!jc5□)、3J、4a、
5a、6a]−71−[5;6−ニポキシー3−[(ヘ
プチルアミノ)メチル]−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニー
ヘキシルアミンの代わりにヘプチルアミンを用いる以外
は、実施例2と同様にして標記化合物を得る。
実施例12
[l α。2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−
7一[5,6−エポキシ−3−[(シクロへブチルアミ
ノ)メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプ
トー2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルア
ミンの代わりにシクロへブチルアミンを用いる以外は、
実施例2と同様にして標記化合物を得る。
7一[5,6−エポキシ−3−[(シクロへブチルアミ
ノ)メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプ
トー2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルア
ミンの代わりにシクロへブチルアミンを用いる以外は、
実施例2と同様にして標記化合物を得る。
実施例13
(lα、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5。
6−エポキシ−3−[(ヘプチルアミノ)メチル]−′
7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル
コヘブタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりにヘプチルアミンを用いる以外
は、実施例3と同様にして標記化合物を得る。
7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル
コヘブタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりにヘプチルアミンを用いる以外
は、実施例3と同様にして標記化合物を得る。
実施例14
[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−(ペンチルアミノ)−7−
オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−・2−イル]−
5−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにペンタナールを用いる以外は、
実施例7と同様にして標記化合物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−(ペンチルアミノ)−7−
オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−・2−イル]−
5−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにペンタナールを用いる以外は、
実施例7と同様にして標記化合物を得る。
実施例15
[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−(ヘキシルアミノ)−7−
オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5
−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにヘキサナールを用いる以外(よ
、実施例7と同様にして標記化合物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−(ヘキシルアミノ)−7−
オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5
−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにヘキサナールを用いる以外(よ
、実施例7と同様にして標記化合物を得る。
実施例16
(1α、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5゜
6−エポキシ−3−[[2−(1−オキソペンチル)ヒ
ドラジノ)メチルローフ−オキサビシクロ[2,2゜1
]ヘプト−2−イルコヘブタン酸の製造ニーA、ペンタ
ノイルヒドラジン ヒドラジン水和物(5,0g、0.1モル)にメチルバ
レレート(11,62g、0.1モル)を加える。
6−エポキシ−3−[[2−(1−オキソペンチル)ヒ
ドラジノ)メチルローフ−オキサビシクロ[2,2゜1
]ヘプト−2−イルコヘブタン酸の製造ニーA、ペンタ
ノイルヒドラジン ヒドラジン水和物(5,0g、0.1モル)にメチルバ
レレート(11,62g、0.1モル)を加える。
反応液を激しく攪拌しながら24時間加熱還流する。低
沸点物質(MeOHおよびH,0)を減圧除去し、残渣
をイソプロピルエーテルより晶出させて、標記化合物を
斜状結晶で得る。(10,5g 、0゜0905モル、
91%、m、p、59〜60℃)。
沸点物質(MeOHおよびH,0)を減圧除去し、残渣
をイソプロピルエーテルより晶出させて、標記化合物を
斜状結晶で得る。(10,5g 、0゜0905モル、
91%、m、p、59〜60℃)。
B、(lα、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[
5,6−エポキシ−3−[[(1−オキソペンチル)ヒ
ドラゾノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2゜1
]ヘプト−2−イルコヘブタン酸メチルエステル実施例
1/Mアルデヒド(56412g、2ミリモル)および
上記Aヒドラジド(255,2即、2.2ミリモル)を
EtOH(10m12)中、室温で1時間攪拌する。反
応液をEbO(150m12)に注ぎ、これをlN
HCl2(30mQx2)、飽和NaHCOs(30m
12X′2)、塩水(30mQX2で洗い、Mg5O,
上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して粘稠油状物(7
39i9)を得、シリカゲルカラムにてE t t O
/EtOAC(4:1)で溶離して精製を行い、油状物
を得る。静置すると、油状物が固化する。ジイソプロピ
ル、エーテル/石油エーテルより晶出させて、標記化合
物を得る。
5,6−エポキシ−3−[[(1−オキソペンチル)ヒ
ドラゾノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2゜1
]ヘプト−2−イルコヘブタン酸メチルエステル実施例
1/Mアルデヒド(56412g、2ミリモル)および
上記Aヒドラジド(255,2即、2.2ミリモル)を
EtOH(10m12)中、室温で1時間攪拌する。反
応液をEbO(150m12)に注ぎ、これをlN
HCl2(30mQx2)、飽和NaHCOs(30m
12X′2)、塩水(30mQX2で洗い、Mg5O,
上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して粘稠油状物(7
39i9)を得、シリカゲルカラムにてE t t O
/EtOAC(4:1)で溶離して精製を行い、油状物
を得る。静置すると、油状物が固化する。ジイソプロピ
ル、エーテル/石油エーテルより晶出させて、標記化合
物を得る。
C,(1α、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[
5,6−エポキシ−3−[[2−(1−オキソペンチル
)ヒドラジノコメチルーフ−オキサビシクロ[2,2゜
11ヘプト−2−イル]へブタン酸メチルエステルMe
OH(8,5m12)中の上記B化合物(268m9.
0.71ミリモル)の磁気攪拌溶液にN aB H3C
N(57o、0.92ミリモル)を加えた後、Ac0H
(1,5mQ)を滴下する。室温で2.25時間攪拌後
、更にN a B Hs CN (40mg、0.64
ミリモル)およびAcOH(1m12)を加える。室温
で1時間攪拌を続ける。次いで2N HC(2をI)
Hlまで加えて反応を抑え、30分攪拌する。反応液に
飽和NaHcOsを加えて塩基性化する。生成物をEt
tO(100m12X2)で抽出するコンバインしたエ
ーテ ニル層を塩水で洗い、Mg5
O,上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合物
を得、シリカゲル 七カラムにてエ
ーテル/石油エーテル(1:1)で溶離して精製を行う
。
)。
5,6−エポキシ−3−[[2−(1−オキソペンチル
)ヒドラジノコメチルーフ−オキサビシクロ[2,2゜
11ヘプト−2−イル]へブタン酸メチルエステルMe
OH(8,5m12)中の上記B化合物(268m9.
0.71ミリモル)の磁気攪拌溶液にN aB H3C
N(57o、0.92ミリモル)を加えた後、Ac0H
(1,5mQ)を滴下する。室温で2.25時間攪拌後
、更にN a B Hs CN (40mg、0.64
ミリモル)およびAcOH(1m12)を加える。室温
で1時間攪拌を続ける。次いで2N HC(2をI)
Hlまで加えて反応を抑え、30分攪拌する。反応液に
飽和NaHcOsを加えて塩基性化する。生成物をEt
tO(100m12X2)で抽出するコンバインしたエ
ーテ ニル層を塩水で洗い、Mg5
O,上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合物
を得、シリカゲル 七カラムにてエ
ーテル/石油エーテル(1:1)で溶離して精製を行う
。
)。
D、(1α、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[
5,6−エポキシ−3−[[2−(1−オキソペンチル
)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2
゜l]ヘプト−2−イルコヘブタン酸 THF(30mN)およびH* O(6mN)中の上記
Cエステル(22319,0,59ミリモル)に、室温
でIN LiOH(6m12)を加える。室温で6時
間攪拌後、l N HC12(6+nQ)を加えて反応
を抑え、反応液を塩水(20++++2)に注ぐ。生成
物をエーテル(100mcX3)で抽出する。コンバイ
ンしたエーテル層を塩水(50ml!x3)で洗い、N
a、SO,上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発してやや
黄色油状物(21011g)を得、これをンリカゲルカ
ラム(シリカ60.20g)にて、CH2Ch/MeO
H(9。
5,6−エポキシ−3−[[2−(1−オキソペンチル
)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2
゜l]ヘプト−2−イルコヘブタン酸 THF(30mN)およびH* O(6mN)中の上記
Cエステル(22319,0,59ミリモル)に、室温
でIN LiOH(6m12)を加える。室温で6時
間攪拌後、l N HC12(6+nQ)を加えて反応
を抑え、反応液を塩水(20++++2)に注ぐ。生成
物をエーテル(100mcX3)で抽出する。コンバイ
ンしたエーテル層を塩水(50ml!x3)で洗い、N
a、SO,上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発してやや
黄色油状物(21011g)を得、これをンリカゲルカ
ラム(シリカ60.20g)にて、CH2Ch/MeO
H(9。
410.6)で溶離して精製を行い、標記生成物を得る
。
。
実施例I7
[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−ニポキシー3−[[2−(1−オキソペン
チル)ヒドラジノ]メヂル]−7−オキサビシクロ[2
,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造
ニー A、[1α、2β(5Z)、3 β、4α、5α、6α
]−7−[5,6−ニポキシー3−[[(1−オキソペ
ンチル)ヒドラゾノ]メチル]−7−オキサビシクロ[
2,2,11ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチ
ルエステル EtOI−((10mC)中の実施例1/Mアルデヒド
(560肩9.2ミリモル)およびペンタノイルヒドラ
ジノ(255,1119,2,2ミリモル)(実施例I
6/Aの記載に準じ製造)を室温で2時間攪拌する。
−[5,6−ニポキシー3−[[2−(1−オキソペン
チル)ヒドラジノ]メヂル]−7−オキサビシクロ[2
,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造
ニー A、[1α、2β(5Z)、3 β、4α、5α、6α
]−7−[5,6−ニポキシー3−[[(1−オキソペ
ンチル)ヒドラゾノ]メチル]−7−オキサビシクロ[
2,2,11ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチ
ルエステル EtOI−((10mC)中の実施例1/Mアルデヒド
(560肩9.2ミリモル)およびペンタノイルヒドラ
ジノ(255,1119,2,2ミリモル)(実施例I
6/Aの記載に準じ製造)を室温で2時間攪拌する。
反応混合物を100mρのエーテルに注ぎ、INHCQ
(20m12x 2)、飽和N a HCO3溶液(2
0mCX2)、飽和NaCff溶液(20m12x2)
で洗う。
(20m12x 2)、飽和N a HCO3溶液(2
0mCX2)、飽和NaCff溶液(20m12x2)
で洗う。
エーテル溶液をMg5O,上で乾燥し、濾過し、溶媒を
減圧除去して油状物を得る。これを30gのシリカゲル
60にて、エーテルで溶離するクロマトグラフィーに付
し、標記化合物を得る。
減圧除去して油状物を得る。これを30gのシリカゲル
60にて、エーテルで溶離するクロマトグラフィーに付
し、標記化合物を得る。
B、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−ニポキシー3−[[2−(1−オキソ
ペンチル)ヒドラジノコメチルーフ−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチ
ルエステル 実施例16/B化合物の代わりに上記Aヒドラジノ化合
物を用いる以外は、実施例16/Cと同様にして標記B
化合物を得る。
−7−[5,6−ニポキシー3−[[2−(1−オキソ
ペンチル)ヒドラジノコメチルーフ−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチ
ルエステル 実施例16/B化合物の代わりに上記Aヒドラジノ化合
物を用いる以外は、実施例16/Cと同様にして標記B
化合物を得る。
C,[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−(1−オキソ
ペンチル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ
[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸 実施例+6/Cメチルエステルの代わりに上記Bメチル
エステルを用いる以外は、実施例16/Dと同様にして
標記C酸化合物を得る。
−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−(1−オキソ
ペンチル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ
[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸 実施例+6/Cメチルエステルの代わりに上記Bメチル
エステルを用いる以外は、実施例16/Dと同様にして
標記C酸化合物を得る。
実施例18
[l α。2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−
7− [5、6−エポキシ−3−[[(ペンチルオキシ
)アミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1
]へブドー2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーA、
エチル・N−ヒドロキシウレタン H,O(184m&)中のNatCOsC62,4j!
9.0゜59モル)の溶液に、激しく磁気攪拌しながら
l1tN−OH・I−ICff(27,8g 、 0.
40モル)を少量づつ加える。吸熱反応が起り、白色固
体の懸濁液が得られる。次いで水浴中、0℃でクロロギ
酸エチル(42,4g )を滴下する。滴下終了後、反
応液を室温まで温ため、攪拌を1.5時間続ける。
7− [5、6−エポキシ−3−[[(ペンチルオキシ
)アミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1
]へブドー2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーA、
エチル・N−ヒドロキシウレタン H,O(184m&)中のNatCOsC62,4j!
9.0゜59モル)の溶液に、激しく磁気攪拌しながら
l1tN−OH・I−ICff(27,8g 、 0.
40モル)を少量づつ加える。吸熱反応が起り、白色固
体の懸濁液が得られる。次いで水浴中、0℃でクロロギ
酸エチル(42,4g )を滴下する。滴下終了後、反
応液を室温まで温ため、攪拌を1.5時間続ける。
反応液にaHC12を加えてI)H2に酸性化する。
生成物を液−液抽出器でEttOに連続抽出する(24
時間)。エーテル層をMg5O,上で乾燥する。濾過お
よび減圧下で溶媒蒸発して、標記化合物を透明黄色油状
物で得る。(37,3g、0.3
155モル、89%)。この粗生成物は次反応に対
丁。
時間)。エーテル層をMg5O,上で乾燥する。濾過お
よび減圧下で溶媒蒸発して、標記化合物を透明黄色油状
物で得る。(37,3g、0.3
155モル、89%)。この粗生成物は次反応に対
丁。
して十分純粋なので、精製せず。
B、エチル・0−ペンチル−N−ヒドロキシウレタン
EtOH(30m(2)i:INLJ、=KOH(6,
6g、 、10.12モル)を、l−ブロモペ
ンクン(15,4g 。
6g、 、10.12モル)を、l−ブロモペ
ンクン(15,4g 。
0.1モル)およびエチル・N−ヒドロキシウレタン(
上記Aの記載に準じ製造、10.5g 、 0.1
iモル)に加える。反応液を6時
間加熱還流する。
上記Aの記載に準じ製造、10.5g 、 0.1
iモル)に加える。反応液を6時
間加熱還流する。
反応液をエーテル(400mN)に注ぎ、生成する固
、体を濾過する。濾液を飽和N H
、CQで洗い、MgSO4上で乾燥する。濾過および減
圧下で溶媒蒸発して無色液体(14,3g )を得、こ
れを蒸留して標記化合物を無色油状物で得る。(10,
6g 。
、体を濾過する。濾液を飽和N H
、CQで洗い、MgSO4上で乾燥する。濾過および減
圧下で溶媒蒸発して無色液体(14,3g )を得、こ
れを蒸留して標記化合物を無色油状物で得る。(10,
6g 。
0.061モル、b、p、 91 ’C/ 2 、75
mmHg、6 ′″1%)。
mmHg、6 ′″1%)。
0.0−ペンチルヒドロキシアミノ塩酸塩H20(65
mの中のエチル・O−ペンチル−N=ヒドロキシウレタ
ン(上記Bの記載に準じ製造、10.6g 、0.06
1モル)およびKOH(13゜6g、0.242モル)
を4時間加熱還流する。生成物をエーテル(150mQ
X3)に抽出する。コンバインしたエーテル層を2N
HCC(l OOm(2)で洗う。次いで水層をE
two (100m12)で洗い、減圧蒸発して白色固
体を得る(6.8g )。MeOH(50m12)を加
えて、固体のほとんどを溶解する。
mの中のエチル・O−ペンチル−N=ヒドロキシウレタ
ン(上記Bの記載に準じ製造、10.6g 、0.06
1モル)およびKOH(13゜6g、0.242モル)
を4時間加熱還流する。生成物をエーテル(150mQ
X3)に抽出する。コンバインしたエーテル層を2N
HCC(l OOm(2)で洗う。次いで水層をE
two (100m12)で洗い、減圧蒸発して白色固
体を得る(6.8g )。MeOH(50m12)を加
えて、固体のほとんどを溶解する。
不溶固体を濾去し、濾液を減圧蒸発して標記化合物を白
色固体で得る(6.5g 、46ミリモル、77%)。
色固体で得る(6.5g 、46ミリモル、77%)。
D、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−[[(ペンチルオキシ
)イミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル 乾燥EtOH(10mの中のNa0Ac(196,8m
9.2.4ミリモル)の@濁液に、O−ペンチルヒドロ
キシアミノ塩酸塩(306,9mg、2.2ミリモル)
を加える。NaCQが直ちに析出する。次いで、乾燥E
toFt(1mC)中の実施例1/Mの記載に準じて製
造したアルデヒド(560m9.2.0ミリモル)を室
温で加える。1時間攪拌後、反応混合物をE ttOに
注ぎ、l N HCl2(20m(!X 2 )、飽
和NaHCO3(20m12X2)、塩水(20m12
X2)で洗い、Mg5O,上で乾燥する。濾過および減
圧下で溶媒蒸発して油状物を得、これをカラムクロマト
グラフィー(シリカ60.30g)で精製し、エーテル
/石油エーテル(1:2)で溶離して標記化合物を得る
。
−7−[5,6−エポキシ−3−[[(ペンチルオキシ
)イミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル 乾燥EtOH(10mの中のNa0Ac(196,8m
9.2.4ミリモル)の@濁液に、O−ペンチルヒドロ
キシアミノ塩酸塩(306,9mg、2.2ミリモル)
を加える。NaCQが直ちに析出する。次いで、乾燥E
toFt(1mC)中の実施例1/Mの記載に準じて製
造したアルデヒド(560m9.2.0ミリモル)を室
温で加える。1時間攪拌後、反応混合物をE ttOに
注ぎ、l N HCl2(20m(!X 2 )、飽
和NaHCO3(20m12X2)、塩水(20m12
X2)で洗い、Mg5O,上で乾燥する。濾過および減
圧下で溶媒蒸発して油状物を得、これをカラムクロマト
グラフィー(シリカ60.30g)で精製し、エーテル
/石油エーテル(1:2)で溶離して標記化合物を得る
。
E、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−[[(ペンチルオキシ
)アミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル MeOH(8,5m12)中の上記Dオキシム(258
m9.0.71ミリモル)の磁気攪拌溶液に、NaBH
3CN(57mg、0,92ミリモル)を加えた後、A
c0H(1,5m12)を滴下する。室温で2.25時
間攪拌後、更にNaB H2ON(4Q ttt9.0
.64ミリモル)およびAcOH(1m12)を加える
。室温で1時間攪拌を続ける。次いで2N HCl2
をpH1まで加えて反応を抑え、30分攪拌する。反応
液に飽和N aHC03を加えて塩基性化する。生成物
をE t20 (: l 00 mσ×2)で抽出する
。コンバインしたエーテル層を塩水で洗い、Mg5O,
上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合物を得
る。
−7−[5,6−エポキシ−3−[[(ペンチルオキシ
)アミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル MeOH(8,5m12)中の上記Dオキシム(258
m9.0.71ミリモル)の磁気攪拌溶液に、NaBH
3CN(57mg、0,92ミリモル)を加えた後、A
c0H(1,5m12)を滴下する。室温で2.25時
間攪拌後、更にNaB H2ON(4Q ttt9.0
.64ミリモル)およびAcOH(1m12)を加える
。室温で1時間攪拌を続ける。次いで2N HCl2
をpH1まで加えて反応を抑え、30分攪拌する。反応
液に飽和N aHC03を加えて塩基性化する。生成物
をE t20 (: l 00 mσ×2)で抽出する
。コンバインしたエーテル層を塩水で洗い、Mg5O,
上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合物を得
る。
F、[!α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−[[(ペンチルオキシ
)アミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーTH
F(30mのおよびHtO(6m12)中の上記Eエス
テル(215zy、0.59ミリモル)に、室温でIN
LiOH(6m12)を加える。室温で6時間攪拌後
、INHc<2(6mのを加えて反応を抑え、反応液を
塩水(20m12)に注ぐ。生成物をエーテル(100
m12x3)で抽出する。コンバインしたエーテル層を
塩水(50fflI2×3)で洗い、Na、So、上で
乾燥する。濾過および溶媒蒸発して油状物を得、これを
シリカゲルカラム(シリカ60.20g)にてCH*C
Qt/ MeOH(9、4/ 0 、6 )で溶離して
精製を行い、標記生成物を得る。
:実施例19 [lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[[2−(プロポキシカル
ボニル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−へブテン酸の製
造ニー 1: A、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−17−[5,6−エポキシ−3−[[(プロポキシカ
ル )ボニル)ヒドラゾノ]メ
ヂルコ−7−オキサビシクロ[2,2,1コヘプト−2
−イル]−5−へブテン k【 酸メチルエステル
[[lα、2β(5Z)、3β、4α
、5α、6α]−7F−[3−ホルミル−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテ
ン酸メチルニス 。
−7−[5,6−エポキシ−3−[[(ペンチルオキシ
)アミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーTH
F(30mのおよびHtO(6m12)中の上記Eエス
テル(215zy、0.59ミリモル)に、室温でIN
LiOH(6m12)を加える。室温で6時間攪拌後
、INHc<2(6mのを加えて反応を抑え、反応液を
塩水(20m12)に注ぐ。生成物をエーテル(100
m12x3)で抽出する。コンバインしたエーテル層を
塩水(50fflI2×3)で洗い、Na、So、上で
乾燥する。濾過および溶媒蒸発して油状物を得、これを
シリカゲルカラム(シリカ60.20g)にてCH*C
Qt/ MeOH(9、4/ 0 、6 )で溶離して
精製を行い、標記生成物を得る。
:実施例19 [lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[[2−(プロポキシカル
ボニル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−へブテン酸の製
造ニー 1: A、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−17−[5,6−エポキシ−3−[[(プロポキシカ
ル )ボニル)ヒドラゾノ]メ
ヂルコ−7−オキサビシクロ[2,2,1コヘプト−2
−イル]−5−へブテン k【 酸メチルエステル
[[lα、2β(5Z)、3β、4α
、5α、6α]−7F−[3−ホルミル−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテ
ン酸メチルニス 。
チル(実施例1/Mの記載に準じ製造、560mg、2
ミリモル)およびn−プロピルヒドラジノカルボキシレ
ート[ヒドラジン水和物(1,9g10.038ミリモ
ル)およびジ−n−プロピルカーボネート(5,3g、
0.036モル)を43時間還流して製造、283.2
mg、2.4ミリモル]をEtOH(10mc)に溶解
し、反応液を室温で2時間攪拌する。
ミリモル)およびn−プロピルヒドラジノカルボキシレ
ート[ヒドラジン水和物(1,9g10.038ミリモ
ル)およびジ−n−プロピルカーボネート(5,3g、
0.036モル)を43時間還流して製造、283.2
mg、2.4ミリモル]をEtOH(10mc)に溶解
し、反応液を室温で2時間攪拌する。
反応液を減圧濃縮して無色油状物(672+9)とし、
これをシリカゲルカラム(シリカ60.30g)にてE
t 20 /石油エーテル(3,5/1.5)で溶離
して精製を行い、無色油状物を得る。
これをシリカゲルカラム(シリカ60.30g)にてE
t 20 /石油エーテル(3,5/1.5)で溶離
して精製を行い、無色油状物を得る。
B、[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−(プロポキシ
カルボニル)ヒドラジノ]メチル]−7一オキサビンク
口[2゜2.l]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
メチルエステル 上記A化合物(347mg、0.96ミリモル)をメタ
ノール(9mff)に溶解し、シアノホウ水素化ナトリ
ウム(90zy、1.43ミリモル)を加える。
−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−(プロポキシ
カルボニル)ヒドラジノ]メチル]−7一オキサビンク
口[2゜2.l]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
メチルエステル 上記A化合物(347mg、0.96ミリモル)をメタ
ノール(9mff)に溶解し、シアノホウ水素化ナトリ
ウム(90zy、1.43ミリモル)を加える。
次いで氷酢酸(4,5m12)を2分で滴下する。混合
物を室温で2.5時間攪拌し、IN HCi2溶液で
pH1に酸性化する。室温で30−分攪拌後、混合物を
NaHCO3て塩基性化する生成物をエーテル(60m
i2x3)に抽出し、飽和N a HCO3溶液(50
mの、飽和NaCρ溶液(50mので洗い、乾燥(Mg
S O4) L−1減圧下で溶媒除去して油状物とす
る。
物を室温で2.5時間攪拌し、IN HCi2溶液で
pH1に酸性化する。室温で30−分攪拌後、混合物を
NaHCO3て塩基性化する生成物をエーテル(60m
i2x3)に抽出し、飽和N a HCO3溶液(50
mの、飽和NaCρ溶液(50mので洗い、乾燥(Mg
S O4) L−1減圧下で溶媒除去して油状物とす
る。
これをシリカゲル60(20g)にてクロマトグラフィ
ーに付し、標記化合物を油状物で得る。
ーに付し、標記化合物を油状物で得る。
C,[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−(プロポキシ
カルボニル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシク
口[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸 上記Bメチルエステル(280119,0,77ミリモ
ル)をアルゴン雰囲気下、THF(40mσ)および水
(7m+2)に溶解する。攪拌しながらlNLiOH溶
液(7,7mQ)を加え、混合物を室温で4時間攪拌す
る。IN HC4溶液(7,7m12)を加えてpH
を〜6に調製し、混合物を飽和NaCCカラム(200
mQ、)に注ぐ。生成物を酢酸エチル(100mCx3
)に抽出する。プンバインした酢酸エチル抽出物を飽和
N a C(l溶液(75m12X4)で洗い、乾燥(
Mgso、)L、、減圧下で溶媒除去して油状物とする
。
−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−(プロポキシ
カルボニル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシク
口[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸 上記Bメチルエステル(280119,0,77ミリモ
ル)をアルゴン雰囲気下、THF(40mσ)および水
(7m+2)に溶解する。攪拌しながらlNLiOH溶
液(7,7mQ)を加え、混合物を室温で4時間攪拌す
る。IN HC4溶液(7,7m12)を加えてpH
を〜6に調製し、混合物を飽和NaCCカラム(200
mQ、)に注ぐ。生成物を酢酸エチル(100mCx3
)に抽出する。プンバインした酢酸エチル抽出物を飽和
N a C(l溶液(75m12X4)で洗い、乾燥(
Mgso、)L、、減圧下で溶媒除去して油状物とする
。
これをシリカ−(silicar)CC7(25g )
にてクロマトグラフィーに付し、2%M e OH/
CHt CQ、で溶離して標記生成物を得る。
にてクロマトグラフィーに付し、2%M e OH/
CHt CQ、で溶離して標記生成物を得る。
実施例20
[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−ECフェニルアミノ)メヂ
ル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−
イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルアミンの代
わりにアニリンを用いる以外は、実施例2と同様にして
標記化合物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−ECフェニルアミノ)メヂ
ル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−
イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルアミンの代
わりにアニリンを用いる以外は、実施例2と同様にして
標記化合物を得る。
実施例2!
[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[(ペンノルアミノ)−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−
5−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにベンスアルデヒドを用いる以外
は、実施例7と同様にして標記化合物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−[(ペンノルアミノ)−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−
5−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにベンスアルデヒドを用いる以外
は、実施例7と同様にして標記化合物を得る。
実施例22
[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[(ベンジルアミノ)メチ
ル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−
イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルアミンの代
わりにベンジルアミンを用いる以外は、実施例2と同様
にして標記化合物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−[(ベンジルアミノ)メチ
ル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−
イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルアミンの代
わりにベンジルアミンを用いる以外は、実施例2と同様
にして標記化合物を得る。
実施例23
(lα、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5゜
6−エポキシ−3−[(ベンジルアミノ)メチル]−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]ヘ
プタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外
は、実施例3および2と同様にして標記化合物を得る。
6−エポキシ−3−[(ベンジルアミノ)メチル]−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]ヘ
プタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外
は、実施例3および2と同様にして標記化合物を得る。
実施例24
[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−ニポキシー3−[(フェニルアミノ)−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルコ−
5−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用
いる以外は、実施例7と同様にして標記化合物を得る。
−[5,6−ニポキシー3−[(フェニルアミノ)−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルコ−
5−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用
いる以外は、実施例7と同様にして標記化合物を得る。
実施例25
(lα、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5゜
6−エポキシ−3−[[2−(フェニルカルボニル)ヒ
ドラジノコメチル]−7−オキサビシクロ[2,2゜1
]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸の製造ニーペンタノイ
ルヒドラジンの代わりにベンゾイルヒドラジンを用いる
以外は、実施例I6と同様にして標記化合物を得る。
6−エポキシ−3−[[2−(フェニルカルボニル)ヒ
ドラジノコメチル]−7−オキサビシクロ[2,2゜1
]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸の製造ニーペンタノイ
ルヒドラジンの代わりにベンゾイルヒドラジンを用いる
以外は、実施例I6と同様にして標記化合物を得る。
実施例26
[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[[2−(フェニルカルボ
ニル)ヒドラジノ]メヂルコ−7−オキサビシク口[2
,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造
ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにベンゾイルヒドラジ
ンを用いる以外は、実施例17と同様にして標記化合物
を得る。
−[5,6−エポキシ−3−[[2−(フェニルカルボ
ニル)ヒドラジノ]メヂルコ−7−オキサビシク口[2
,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造
ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにベンゾイルヒドラジ
ンを用いる以外は、実施例17と同様にして標記化合物
を得る。
実施例27
(1α、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5,
−6−エポキシ−3−[[2−(ベンジルカルボニル)
ヒドラジノコメチル]−7−オキサビシクロ[2,2゜
1]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸の製造ニーペンタノ
イルヒドラジンの代わりにフェニルアセチルヒドラジン
を用いる以外は、実施例16と同様にして標記化合物を
得る。
−6−エポキシ−3−[[2−(ベンジルカルボニル)
ヒドラジノコメチル]−7−オキサビシクロ[2,2゜
1]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸の製造ニーペンタノ
イルヒドラジンの代わりにフェニルアセチルヒドラジン
を用いる以外は、実施例16と同様にして標記化合物を
得る。
実施例28
[l α、2β(5Z)、3 β、4 α、5α、6α
]−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−(ベンジル
カルボニル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシク
ロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにフェニルアセチルヒ
ドラジンを用いる以外は、実施例17と同様にして標記
化合物を得る。
]−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−(ベンジル
カルボニル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシク
ロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにフェニルアセチルヒ
ドラジンを用いる以外は、実施例17と同様にして標記
化合物を得る。
実施例29
(lα、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5゜
6−ニポキシー3−[[2−(フェノキシカルボニル)
ヒドラジノ]メヂルコ−7−オキサビシク口[2゜2、
!コヘプトー2−イル]へブタン酸の製造ニーペンタノ
イルヒドラジンの代わりにフェノキシカルボニルヒドラ
ジンを用いる以外は、実施例16と同様にして標記化合
物を得る。
6−ニポキシー3−[[2−(フェノキシカルボニル)
ヒドラジノ]メヂルコ−7−オキサビシク口[2゜2、
!コヘプトー2−イル]へブタン酸の製造ニーペンタノ
イルヒドラジンの代わりにフェノキシカルボニルヒドラ
ジンを用いる以外は、実施例16と同様にして標記化合
物を得る。
実施例30
[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−ニポキシー3−[[2−(フェノキシカル
ボニル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製
造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにフェノキシカルボニ
ルヒドラジンを用いる以外は、実施例17と同様にして
標記化合物を得る。
−[5,6−ニポキシー3−[[2−(フェノキシカル
ボニル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製
造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにフェノキシカルボニ
ルヒドラジンを用いる以外は、実施例17と同様にして
標記化合物を得る。
実施例3I
(lα、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5゜
6−エポキンー3−[[2−(ベンジルオキシカルボニ
ル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにベンジルオキシカル
ボニルヒドラジンを用いる以外は、実施例16と同様に
して標記化合物を得る。
6−エポキンー3−[[2−(ベンジルオキシカルボニ
ル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにベンジルオキシカル
ボニルヒドラジンを用いる以外は、実施例16と同様に
して標記化合物を得る。
実施例32
[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[[2−(ベンジルオキシ
カルボニル)ヒドラジノ]メチル]−7一オキサビシク
ロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにベンジルオキシカル
ボニルヒドラジンを用いる以外は、実施例17と同様に
して標記化合物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−[[2−(ベンジルオキシ
カルボニル)ヒドラジノ]メチル]−7一オキサビシク
ロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにベンジルオキシカル
ボニルヒドラジンを用いる以外は、実施例17と同様に
して標記化合物を得る。
実施例33
(1α、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5゜
6−エポキシ−3−[[2−(フェニルアラニル)ヒド
ラジノコメチル]−7−オキサビシクロ[2,2゜1]
ヘプト−2−イル]ヘプタン酸の製造ニーペンタノイル
ヒドラジンの代わりにフェニルアラニニルヒドラジンを
用いる以外は、実施例16と同様にして標記化合物を得
る。
6−エポキシ−3−[[2−(フェニルアラニル)ヒド
ラジノコメチル]−7−オキサビシクロ[2,2゜1]
ヘプト−2−イル]ヘプタン酸の製造ニーペンタノイル
ヒドラジンの代わりにフェニルアラニニルヒドラジンを
用いる以外は、実施例16と同様にして標記化合物を得
る。
実施例34
[1α、2β(5Z)、3β、44,5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[[2−(フェニルアラニ
ル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニ
ー ペンタノイルヒドラジンの代わりにフェニルアラニニル
ヒドラジンを用いる以外は、実施例17と同様にして標
記化合物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−[[2−(フェニルアラニ
ル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニ
ー ペンタノイルヒドラジンの代わりにフェニルアラニニル
ヒドラジンを用いる以外は、実施例17と同様にして標
記化合物を得る。
実施例35
(lα、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5゜
6−エポキシ−3−[[2−(フェニルアミノカルボニ
ル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イルコヘブタン酸の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりに4−フェニルセミカ
ルバジドを用いる以外は、実施例16と同様にして標記
化合物を得る。
6−エポキシ−3−[[2−(フェニルアミノカルボニ
ル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イルコヘブタン酸の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりに4−フェニルセミカ
ルバジドを用いる以外は、実施例16と同様にして標記
化合物を得る。
実施例36
(Iα、2β、3β、4α、5α、6α)−7−[5゜
6−エポキシ−3−[[2−(プロピルアミノカルボニ
ル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸の製造:− ベンタノイ・ルヒドラジンの代わりに4−プロピルセミ
カルバジドを用いる以外は、実施例16と同様にして標
記化合物を得る。
6−エポキシ−3−[[2−(プロピルアミノカルボニ
ル)ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イル]ヘプタン酸の製造:− ベンタノイ・ルヒドラジンの代わりに4−プロピルセミ
カルバジドを用いる以外は、実施例16と同様にして標
記化合物を得る。
実施例37
[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−[[2−(プロピルアミノ
カルボニル)メチル]−7−オキサビシク口[2゜2.
1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりに4−プロピルセミカ
ルバジドを用いる以外は、実施例17と同様にして標記
化合物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−[[2−(プロピルアミノ
カルボニル)メチル]−7−オキサビシク口[2゜2.
1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりに4−プロピルセミカ
ルバジドを用いる以外は、実施例17と同様にして標記
化合物を得る。
実施例38
[1α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−ニポキシー3−[(2−へキシルアミノ)
エチル]−7−オキサビシク口[2,2,1]ヘプト−
2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーA、[lα、2
β(5Z)、3β、4α、5α、6α]=7−[5,6
−エポキシ−3−[(2−オキソエチル)−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1コヘプトー2−イル]−5−ヘプ
テン酸メチルエステル 攪拌棒を有する乾燥したl000m12の丸底三ツ首フ
ラスコに、乾燥した2、9g (3アゴミリモル)のメ
トキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド[(C
aHs)3P+ CHtOCHsC(!]および235
mQの蒸留トルエン(モレキュラーシーブ上で貯蔵)を
加える。生成する懸濁液をアルゴン下水浴で冷えるまで
攪拌し、次いで18.3m(2(28,3ミリモル)の
カリウムt−アミレートの1゜55Mトルエン溶液を滴
下する。形成した鮮紅色溶液を0℃で更に35分攪拌す
る。その後、水浴をそのままにして60m12のトルエ
ン中の4.97g(18,8ミリモル)の[lα、2β
(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7−[5,6−
エポキシ−3−ホルミル−7−オキサビシクロI:2.
2.1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの溶液を滴下漏斗で35分にわたって添加する。
−[5,6−ニポキシー3−[(2−へキシルアミノ)
エチル]−7−オキサビシク口[2,2,1]ヘプト−
2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニーA、[lα、2
β(5Z)、3β、4α、5α、6α]=7−[5,6
−エポキシ−3−[(2−オキソエチル)−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1コヘプトー2−イル]−5−ヘプ
テン酸メチルエステル 攪拌棒を有する乾燥したl000m12の丸底三ツ首フ
ラスコに、乾燥した2、9g (3アゴミリモル)のメ
トキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド[(C
aHs)3P+ CHtOCHsC(!]および235
mQの蒸留トルエン(モレキュラーシーブ上で貯蔵)を
加える。生成する懸濁液をアルゴン下水浴で冷えるまで
攪拌し、次いで18.3m(2(28,3ミリモル)の
カリウムt−アミレートの1゜55Mトルエン溶液を滴
下する。形成した鮮紅色溶液を0℃で更に35分攪拌す
る。その後、水浴をそのままにして60m12のトルエ
ン中の4.97g(18,8ミリモル)の[lα、2β
(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7−[5,6−
エポキシ−3−ホルミル−7−オキサビシクロI:2.
2.1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの溶液を滴下漏斗で35分にわたって添加する。
次いで酢酸2.3g (39ミリモル)/エーテル5m
+2を加えて反応を抑える。反応混合物を直ちに200
mQの飽和NH,CQに注ぎ、エーテル(200m(7
x4)で抽出する。コンバインしたエーテル相を飽和N
aCQ溶液で洗い、乾燥(MgSO,)L、濃縮して標
記化合物を得る。
+2を加えて反応を抑える。反応混合物を直ちに200
mQの飽和NH,CQに注ぎ、エーテル(200m(7
x4)で抽出する。コンバインしたエーテル相を飽和N
aCQ溶液で洗い、乾燥(MgSO,)L、濃縮して標
記化合物を得る。
B、[1α、2β(5Z)、3 β、4α、5α、6α
]−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−(ヘキンル
アミノ)エチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1コ
ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸 実施例1/Mアルデヒドの代わりに上記Aアルデヒドを
用いる以外は、実施例2と同様にして標記化合物を得る
。
]−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−(ヘキンル
アミノ)エチル]−7−オキサビシクロ[2,2,1コ
ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸 実施例1/Mアルデヒドの代わりに上記Aアルデヒドを
用いる以外は、実施例2と同様にして標記化合物を得る
。
実施例39
[lα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7
−[5,6−エポキシ−3−(4−へキシルアミノ)ブ
ヂル]−7−オキサビシクロ[2,2,,1]ヘプト−
2−イル]−5−ヘプテン酸の製造:−A、[1α、2
β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7−[5,6
−エポキシ−3−(4−オキソ)ブチル−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテ
ン酸メチルエステル 実施例38に記載の手順を用いて、[lα、2β(5Z
)、3β、4α、5α、6α]−7−[5,6−エポキ
シ−3−(2−オキソエチル)−7−オキサビンクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチ
ルエステルをメトキシメチルトリフェニルホスホニウム
クロリドおよびカリウムt−アミレートで処理する。こ
の反応生成物を水性トリフルオロ酢酸で処理して、[l
α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7−[
5,6−エポキシ−[3−(3−オキソ)プロピル−7
−オキサビシクロ[22,1]ヘプト−2−イル]]−
5−ヘプテン酸メチルエステルを得る。この化合物を実
施例38に記載の手順を用いて、メトキシメチルトリフ
ェニルホスホニウムクロリドおよびカリウムt−アミレ
ートで処理する。この反応の生成物を水性トリフルオロ
酢酸で処理して、標記A化合物を得る。
−[5,6−エポキシ−3−(4−へキシルアミノ)ブ
ヂル]−7−オキサビシクロ[2,2,,1]ヘプト−
2−イル]−5−ヘプテン酸の製造:−A、[1α、2
β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7−[5,6
−エポキシ−3−(4−オキソ)ブチル−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテ
ン酸メチルエステル 実施例38に記載の手順を用いて、[lα、2β(5Z
)、3β、4α、5α、6α]−7−[5,6−エポキ
シ−3−(2−オキソエチル)−7−オキサビンクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチ
ルエステルをメトキシメチルトリフェニルホスホニウム
クロリドおよびカリウムt−アミレートで処理する。こ
の反応生成物を水性トリフルオロ酢酸で処理して、[l
α、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]−7−[
5,6−エポキシ−[3−(3−オキソ)プロピル−7
−オキサビシクロ[22,1]ヘプト−2−イル]]−
5−ヘプテン酸メチルエステルを得る。この化合物を実
施例38に記載の手順を用いて、メトキシメチルトリフ
ェニルホスホニウムクロリドおよびカリウムt−アミレ
ートで処理する。この反応の生成物を水性トリフルオロ
酢酸で処理して、標記A化合物を得る。
B、[Iα、2β(5Z)、3β、4α、5α、6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−[(4−へキシルアミ
ノ)ブチル]−7−オキサビシクロ[2,2,11ヘプ
ト−2−イル]−5−ヘプテン酸 実施例1/Mアルデヒドの代わりに上記Aアルデヒドを
用いる以外は、実施例2と同様にして標記化合物を得る
。
−7−[5,6−エポキシ−3−[(4−へキシルアミ
ノ)ブチル]−7−オキサビシクロ[2,2,11ヘプ
ト−2−イル]−5−ヘプテン酸 実施例1/Mアルデヒドの代わりに上記Aアルデヒドを
用いる以外は、実施例2と同様にして標記化合物を得る
。
なお、上述の実施例において、上部側鎖の形成に用いた
式: %式% プ ロミドの代わりに、式: Br(CsHs)+P(CH2)mcOOI−1[(C
Ht)mは前記と同意義] のプロミドを用いることにより、上部側鎖が式:%式% で示される本発明化合物を形成しう・ることが理解され
よう。
式: %式% プ ロミドの代わりに、式: Br(CsHs)+P(CH2)mcOOI−1[(C
Ht)mは前記と同意義] のプロミドを用いることにより、上部側鎖が式:%式% で示される本発明化合物を形成しう・ることが理解され
よう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Aは−CH=CH−または(CH_2)_2、
mは1〜8、nは0〜5、RはH、低級アルキル、アル
カリ金属またはポリヒドロキシルアミン塩、およびR^
1は低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級アル
ケニル、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、
または▲数式、化学式、表等があります▼ (R^2は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、
アリール−低級アルキル、アリールオキシ、アリール−
低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ
、またはアリール−低級アルキルアミノ)である] で示される化合物、またはその立体異性体。 2、R^1および/またはR^2置換基の定義に用いる
、またはR^1および/またはR^2置換基の一部とし
て存在する「アリール」が、同一もしくは異なって、フ
ェニル、ナフチル、置換フェニル[置換基は低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、NR^4
R^5もしくはNCR^5またはSR^4(R^4およ
びR^5は同一もしくは異なって、Hまたは低級アルキ
ル)]または置換ナフチル(置換基は低級アルキル、ハ
ロゲン、または低級アルコキシ)である前記第1項記載
の化合物。 3、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (R^1は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール−
低級アルコキシ、または▲数式、化学式、表等がありま
す▼) で示される前記第1項記載の化合物またはその立体異性
体。 4、Aが−CH=CH−である前記第2項記載の化合物
。 5、R^1が▲数式、化学式、表等があります▼、R^
2がフェニルア ミノである前記第3項記載の化合物。 6、R^1がペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである
前記第5項記載の化合物。 7、[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]
−7−[5,6−エポキシ−3−[[2−[(フェニル
アミノ)カルボニル]ヒドラジノ]メチル]−7−オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−5−ヘ
プテン酸もしくはそのメチルエステルである前記第1項
記載の化合物またはその立体異性体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/749,232 US4609671A (en) | 1985-06-27 | 1985-06-27 | 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease |
US749232 | 1991-08-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6212779A true JPS6212779A (ja) | 1987-01-21 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP61151344A Pending JPS6212779A (ja) | 1985-06-27 | 1986-06-26 | 血栓崩壊病の治療に有用な5,6−エポキシ−7−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁体 |
Country Status (7)
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---|---|
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JP (1) | JPS6212779A (ja) |
CA (1) | CA1249293A (ja) |
DE (1) | DE3621449A1 (ja) |
FR (1) | FR2584073B1 (ja) |
GB (1) | GB2177091B (ja) |
IT (1) | IT1204414B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02212325A (ja) * | 1989-02-13 | 1990-08-23 | Fujikura Ltd | 光ファイバ母材の脱水焼結炉 |
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US4734426A (en) * | 1986-09-24 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted diamide prostaglandin analogs |
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US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
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US4187236A (en) * | 1977-11-04 | 1980-02-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane compounds |
US4254044A (en) * | 1977-11-04 | 1981-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
EP0013607B1 (en) * | 1979-01-05 | 1983-03-23 | National Research Development Corporation | Substituted bicyclo (2,2,1)heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2-enes and their pharmaceutical compositions |
US4228180A (en) * | 1979-11-01 | 1980-10-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs |
ZA814307B (en) * | 1980-07-01 | 1983-02-23 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
US4416896A (en) * | 1982-05-17 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease |
US4456617A (en) * | 1983-01-12 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction |
-
1985
- 1985-06-27 US US06/749,232 patent/US4609671A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-05-30 CA CA000510442A patent/CA1249293A/en not_active Expired
- 1986-06-02 DE DE19863621449 patent/DE3621449A1/de not_active Withdrawn
- 1986-06-20 GB GB8615140A patent/GB2177091B/en not_active Expired
- 1986-06-26 IT IT20922/86A patent/IT1204414B/it active
- 1986-06-26 JP JP61151344A patent/JPS6212779A/ja active Pending
- 1986-06-27 FR FR8609372A patent/FR2584073B1/fr not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02212325A (ja) * | 1989-02-13 | 1990-08-23 | Fujikura Ltd | 光ファイバ母材の脱水焼結炉 |
Also Published As
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---|---|
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IT8620922A0 (it) | 1986-06-26 |
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IT1204414B (it) | 1989-03-01 |
US4609671A (en) | 1986-09-02 |
CA1249293A (en) | 1989-01-24 |
GB2177091A (en) | 1987-01-14 |
GB8615140D0 (en) | 1986-07-23 |
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DE3621449A1 (de) | 1987-01-02 |
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