SE461468B - Imidazo 4,5-b kinolin-2-on-derivat, foerfarande foer framstaellning av detta, mellanprodukter och en farmaceutisk beredning - Google Patents

Description

461 463 2 Fryer, et al., §.Org.Chem., 1977, 22, 2212-2219 beskriver den 3,7,9-trisubstituerade föreningen med formeln (3). 933 N\ N>=() (3) c1 / ä Ph Reid, et al., Chem. Ber., 1956, 89, 2684-2687 Beskriver syn- tesen av 1,3-difenylderivatet med formeln (4).

Ph (4) N\ à . / N>fl Ph Någon farmakologisk användbarhet av de 1,3-dihydro-2H-imidazo- ¿},5-äfkinolin-2-oner som avslöjas i ovan nämnda hänvisning- ar ges ej utan dessa hänvisningar är enbart av kemisk natur.

Olika derivat av tetrahydroimidazo-(2,1-Qfkinazolin-2-on (5) har studerats med avseende på blodplättinhiberande och kar- diotoniska egenskaper. 7 ff* (s) Exempel härpâ är följande: Det amerikanska patentet 3 932 407 avslöjar en serie förening- ar, som är användbara som blodplättantiaggregerande och/eller 461 468 antihypertensiva och/eller bronkutvidgande medel tillhörande tetrahydroimídazolfi.1-§7kinazolin-2-on-klassen. Föreningen anagrelid (6), som är en speciellt föredragen förening enligt ovannämnda amerikanska patentskrift, har studerats ingående; se J.S. Fleming, eE_§l., §§y Drugs Annual: Cardiovascular gångs, Raven Press, sid. 277-294, New York (1983).

N “_ <6) Cl c1 Det amerikanska patentet 4 256 748 beskriver en serie fören- ingar med formeln (7) som inhibitorer av aggregationen av blodplättar och med kardiotonisk aktivitet.

H (7) Representativa föreningar enligt denna hänvisning är RO 14-2525 (R4=cn3, R3=H, R2=s-cH3, Rflv-Br) och Ro 13-6438 3 2 1 3' R =H, R =6-CH3, R =H).

Sammanfattning av upgfinningen Uppfinningen avser en ny serie 1,3-dihydro-ZH-imidazoáß,5-§7- kinolin-2-oner med värdefulla farmakologiska egenskaper, som gör dem speciellt användbara som kardiotoniska medel och/el- ler inhibitorer av fosfodiesteras och blodplättaggregation hos däggdjur. Formel I och formel XII (infra) åskådliggör föreningarna enligt uppfinningen och det i föreliggande sam- 461 468 manhang använda ringnumreringssystemet.

(I) I formeln ovan är R1 halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R3 är vä- te, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi.

Enligt en annan utföringsform av uppfinningen tillhandahålls farmaceutískt godtagbara beredningar, som innehåller en för- ening med formel I eller formel XII (infra) i kombination med minst en farmaceutiskt godtagbar excipient.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har formeln I R (I) N\ g R o 2 / N>= 113 H vari R1 är halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxí; R3 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Med uttrycket "halogen" eller "halo" avses i föreliggande sam- manhang fluor, jod och i synnerhet brom och klor; uttrycket 461 468 "lägre alkyl" avser en grenad eller ogrenad, mättad kolväte- kedja innehållande 1-4 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, E- -propyl, isopropyl, n-butyl, tgrt.-butyl och liknande. Ut- trycket "alkyl med 1-4 kolatomer" och “lägre alkyl" används likabetydande med specifika uttryck som representeras av kon- ventionella symboler, d.v.s. Me = CH3, Et = C2H5 etc.

Uttrycket "lägre alkoxi" avser etrar, som innehåller 1-4 kol- atomer i likhet med definitionen för alkyl, såsom metoxi, et- oxi, isopropoxi, tert.-butoxi och liknande.

Enligt föreliggande uppfinning framställs föreningarna med R R \ H (I) 2 R3 /” g vari R1 är halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R2 är vä- te, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och R3 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi, medelst ett förfar- ande som innebär att man formeln I (a) reducerar en substituerad hydantoin med formeln II Ri N02 g (In R z >=0 N 3 b H a vari a och b är väte eller tillsammans är en kovalent bind- ning och R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser; och (b) behandlar det reducerade materialet med ett oxidations- medel, såsom jod, när så erfordras. 461 468 6 Reduktionen av hydantoinmellanprodukterna med formeln II ut- förs medelst konventionella kemiska eller katalytiska meto- der. Så exempelvis kan hydantoinerna med formeln II reduce- ras kemiskt genom behandling med vätejodid och röd fosfor en- ligt den metod som har beskrivits av Kozak et al, supra. Ka- talytisk hydrering föredrages i synnerhet och utförs med en övergångsmetallkatalysator, företrädesvis palladium-på-kol, i ett lämpligt reaktionsinert lösningsmedel såsom dimetylform- amid. Reduktionen utförs vid rumstemperatur och när väteupp- tagningen är i huvudsak fullbordad uppvärms reaktionsbland- ningen och filtreras eller upphettas eventuellt till ca 10OOC under 1-4 timmar före filtrering. I vissa fall utgörs det resterande material som erhålls genom koncentrering av filtra- tet i huvudsak av den önskade produkten med formeln I, som har bildats genom en lätt skeende cyklisering och aromatise- ring till det kondenserade kinolinringsystemet. I andra fall utgörs det resterande materialet i huvudsak av den ocyklise- rade aminohydantoinen med formeln IIA (vari a och b samt R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser), som härrör från re- duktion av nitrohydantoincn med formeln II eller 4,5-dihydro- kinolin-mellanprodukten med formeln IIB (vari R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser). I andra fall utgörs det reste- rande materialet i huvudsak av en blandning av mellanproduk- terna med formeln IIa och IIb tillsammans med den önskade pro- dukten med formeln I. Utan att bindas till någon speciell teo- ri antages att omvandlingen av en nitrohydantoin med formeln II till produkten med formeln I involverar reduktion av nitro- gruppen och olefiniska dubbelbindningar till motsvarande amin med formeln IIA (vari a och b är väte). Ringcyklisering föl- jer eller sker samtidigt till produkten med formeln I eller 1,3,9,9a-tetrahydrokinolin-mellanprodukten med formeln IIB, som aromatiseras genom dehydrering.

H R H 1 “H2 0 N 1 N \ /Ng R >=° R >=° 2 2 9 N ' H .R R H1 R a b _ 3 H H 115 IIB 7 461 468 I de fall då reaktionen är ofullständig behandlas det reste- rande materialet med ett oxidationsmedel, såsom jod, i ett alkanollösningsmedel, såsom etanol, dimetylformamid eller lik- nande, vid återflödestemperatur. Under dessa betingelser sker cyklisering av aminerna med formeln IIA till produkterna med formeln I eller tetrahydrokinolin-mellanprodukterna med for- meln IIB med oxidation av de sistnämnda till de önskade 1,3- -dihydro-2H-imidazoíï,5-§7kinolin-2-onerna med formeln I.

Föreningarna med formeln IIA och formaln IIB faller inom ra- men för föreliggande uppfinning. När jod används isoleras produkten med formeln I i basform genom att reaktionsbland- ningen i tur och ordning behandlas med en vattenlösning av natriumtiosulfat och en vattenlösning av alkalimetallkarbo- nat såsom natriumkarbonat. Omvandling av basformen till far- maceutiskt godtagbara syraadditionssalter utförs på konven- tionellt sätt.

De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna enligt före- liggande uppfinning är sådana i vilka anjonen ej i någon be- tydande utsträckning bidrager till saltets toxicitet eller farmakologiska aktivitet och som sådana är de farmakologiska ekvivalenter till baserna med formeln I och formeln XII (igššg). De föredrages allmänt för medicinskt bruk. I vissa fall har de fysikaliska egenskaper, som gör dem mera önskvär- da för farmaceutiska beredningsändamål, såsom bättre löslig- het, frånvaro av hygroskopicitet, komprimerbarhet med avse- ende på tablettframställning och kompatibilitet med andra be- stándsdelar, med vilka substansen kan blandas för farmaceutiska _ ändamål. Såsom angivits ovan framställs salterna på konventio- nellt sätt, exempelvis genom att man behandlar en bas med for- meln I eller formeln XII (infra) med den utvalda syran, före- trädesvis i lösning. De kan även framställas genom metates el- ler behandling med ett jonbytarharts under betingelser där an- jonen av ett salt av substansen med formeln I ersätts med en annan anjon, under sådana betingelser som medger separation av den önskade substansen, såsom genom utfällning ur lösning eller extraktion med ett lösningsmedel eller eluering från el- ler retention på ett jonbytarharts. Farmaceutiskt godtagbara 461 468 syror för saltbildning av substanserna med formeln I inne- fattar klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, citronsyra, ättiksyra, propionsyra, bensoesyra, mandelsyra, svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra, slemsyra, isetionsyra, metansul- fonsyra, etansulfonsyra, E-toluensulfonsyra, palmitinsyra, heptansyra och andra.

De hydantoiner med formeln II vari a och b är väte och som används i förfarandet för framställning av föreningarna en- ligt uppfinningen kan framställas enligt de metoder som be- skrivs av Connors, et_al., Q. gnem. ëgg., 2994-3007 (1960) som åskådliggörs i följande reaktionsschema.

Metod A no _ No ' 2 + aaåmcmoo at) Nam RI 2 CUF Rz x 3 2 2 --> 52 Ra Steg R3 C025: Nnooca In Iv 3 al m2 (DZH Hcl Steg 2 R2 c1 Ra “H23 v R.

Kon l 2 oozu “H2 Hcl n stegs Rz N/LQ steg a (ÉFIFH) Ra H g I metod A representerar substituenten X i mellanprodukterna med formeln III en lämplig utträdande grupp såsom mesylat, tosylat, fosfat, sulfat eller halogen, företrädesvis klor el- ler brom. Dylika föreningar är kommersiellt tillgängliga el- ler kan erhållas medelst inom tekniken kända metoder. Så ex- 461 468 empelvis kan mellanprodukten 2,3-dimetyl-6-nitrobensylklorid med formeln III framställas utgående från 2,3-dimetyl-6-nit- roanilin medelst konventionella metoder enligt följande re- aktionsschema.

NO m2 BH, 2) C GW __------+ 013 m2 u C53 - CN cerfahvdrnfin-an “ß ss m2 l) Anon z m2 aa m, wise, ílfifim Ûla 2)IkíHfl¶ïH Q% ~ CH3 nl *Û no I m3 III (LB--dimetyl , X = Cl) Förstadieföreningen till bensylkloriden (III), 2,3-dimetyl-6- -nitrobensylalkohol, kan lätt förestras för att ge mellanpro- dukter med formeln III såsom mesylatet, tosylatet, fosfatet, sulfatet och liknande. I steg 1 i metod A kondenseras bensyl- -X-utgångsmaterialet (III), exempelvis orto-nitro-R1,R2,R3- -substituerad bensylklorid, med dietylacetamidomalonat i ett reaktionsinert lösningsmedel, såsom etanol, metanol, n-pro- panol, acetonitril eller dimetylformamid, i närvaro av en lämplig alkalimetallbas, såsom natriumetoxid, natriumhydroxid, natriumkarbonat och liknande, vid temperaturer från 50 till 150oC för tillhandahållande av dietyl-alfa-acctamido-2-nitro- bensylmalonat-mellanprodukterna med formeln IV. Reaktionsperio- den varierar i viss utsträckning beroende på det valda lös- ningsmedlet, alkalimetallsaltet och temperaturen. Vid använd- ning av natriumetoxid i etanol utförs reaktionen vid âterflö- 461 468 destemperatur under en tidsrymd av 1 - 24 timmar. I steg 2 erhålls fenylalaninerna med formeln V genom âterloppskokníng av bensylmalonatestrarna (IV) i en stark syra såsom 50%-ig klorvätesyra. I steg 3 behandlas fenylalanincn (V) med kalium- cyanat vid ca. 100°C och blandningen surgörs för tillhanda- hållande av aminokarbonylfenylalanin-mellanprodukterna med formeln VI. I steg 4 cykliseras mellanprodukterna med formeln VI till de substituerade hydantoinerna med formeln II, vari a och b är väte. Cyklisering till hydantoin-mellanprodukterna âstadkommes under sura betingelser, exempelvis med 50%-ig klor- vätesyra vid 100OC eller genom återloppskokning i etanol med väteklorid.

Hydantoinerna med formeln II (vari a och b är väte) kan även erhållas enligt den metod som âskâdliggörs i följande reak- tionsschema.

Metod B + 32 X 0 _--> Rz >=o R3 Steg 1 33 N 0025: H III VIII C025; HCI “----9 II (æáråb Steg 2 Metod B innebär att man alkylerar natriumsaltet av etylhydan- toin-5-karboxylat med en bensyl-mellanprodukt med formeln III, följt av hydrolytisk dekarboxylering av den alkylerade mel- lanprodukten. I steg 1 omsätts bensyl-mellanprodukten med formeln III med etylnatriumhydantoin-5-karboxylat (VII) i ett reaktionsinert lösningsmedel. Lämpliga lösningsmedel in- nefattar alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol, isopro- 461 468 11 panol och liknande, liksom andra lösningsmedel som allmänt används i alkyleringsreaktioner, såsom acetonitril, dimetyl- formamid och liknande. Förutom natriumsaltet av hydantoincs- tern, som föredrages, kan andra starka alkalisalter användas, såsom av kalium och litium. Omvandling av hydantoin-5-karbox- ylat-mellanprodukterna med formeln VIII till hydrantoinerna med formeln II åstadkommes under konventionella hydrolys- och dekarboxyleringsbetingelser, såsom upphettning av hydan- toinen med formeln VIII med 50%-ig klorvätesyra.

Hydantoinerna med formeln II, vari a och b tillsammans repre- senterar en kovalent bindning, kan framställas medelst de me- toder som beskrivs av Billek, Monatsh, 1961, gg, 352-360 (Chem. Abs., 1962, åâ, 394b) och som âskådliggörs i följande reaktionsschema.

Metod C Rl N02 H Rzfl + 0 sfiafï; X3 CEO H steq 1 IX x o H1 m H ' Rl N02" N R2 N“0 Bas ' V>¶ ga g>_S;:š¿;.;% âgllfl // XI II (aäpkovalent bindning) Metod C innebär kondensation av en substituerad bensaldehyd med formeln IX med hydantoin (X) i närvaro av smält natrium- acetat i ättiksyraanhydrid vid förhöjd temperatur (exempelvis 100 ~ 160oC). Hydrolys av den i steg 1 erhållna N-acetyl-mel- 461 468 12 lanprodukten (XI) utförs konventionellt med en alkalimetall- hydroxid, såsom natriumhydroxid, för erhållande av bensyli- denhydantoínen med formeln II, vari a och b tillsammans ut- gör en kovalent bindning.

Såsom nämnts ovan har föreningarna med formeln I och farma- ceutiskt godtagbara salter därav farmakologiska egenskaper, som gör dem speciellt användbara som fosfodiesterasinhibito- Irer, blodplättantiaggregerande medel och/eller kardiotonis- ka medel. Beträffande sistnämnda egenskap stärker föreningar- na enligt uppfinningen selektivt den hjärtmuskelkontraktions- kraft med vilken hjärtkamrarna pumpar blod till omgivningen.

Föreliggande föreningar är således användbara vid kurativ el- ler profylaktisk behandling av hjärtåkommor såsom hjärtmus- kelsvíkt, där en ökning av den positiva inotropa aktiviteten är önskvärd. Föredragna föreningar ökar kontraktionskraften utan att otillbörligt öka hjärthastígheten.

Blodplättaggregation anses vara en del av en komplicerad fy- siologisk mekanism vid bildning av en tromb i kärlsystemet.

Tromboemboliska fenomen, d.v.s. bildningen av tromber, upp- träder vid hemostas och ett antal sjukdomstillstånd hos dägg- djur innefattande tromboflebit, flebotrombos, cerebral trom- bos, koronartrombos och retinal kärltrombos. En ökning av benägenheten till blodplättaggregation, ibland betecknad som blodplättadhesivitet, kan observeras efter parturisíon, kirur- giska ingrepp såsom hjärtkärl-bypass-kirurgi, organtransplan- tation, angioplasti, implantering av hjärtklaffprotes för att nämna några och vid ischemisk hjärtsjukdom, arterioskle- ros, multipel skleros, intrakrancala tumörer, tromboemboli och hyperlipemi; se A. Poplawski, et al., Q. Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968). Föreningarna enligt uppfinningen, som har antitrombogena (inhiberar blodplättaggregation) och fos- fodiesterasinhiberande egenskaper, är således användbara vid prevention eller behandling av tillstånd som innefattar blod- plättaggregation och trombos, såsom de ovan angivna. Litte- raturen avseende profylaktiska och terapeutiska verkningar av fosfodiesterasinhiberande föreningar innefattar följande: 13 461 468 S.M. Amer, "Cyclic Nucleotides as Targets For Drug Design," Advances in Drug Research, Vol. 12, 1977, Academic Press, Lon- don, pp 1-38; I. Weinryh, §E_nl., Q. gnnnn. âgi., pp 1556- -1567 (1972); S.M. Amer, §§_nl., Q. gnnnn. ggi., Vol. 64, pp 1-37 (1975) och D.N. Harris, et al., Enzyme Inhibitors As Qnngå, McMillan & Co., Ed - M. Standler, pp 127-146, (1980).

Föreliggande uppfinning anses ha antimetastatisk potential till följd av deras blodplättinhiberande egenskaper.

De farmakologiska egenskaperna hos föreliggande föreningar kan påvisas medelst konventionella biologiska provningar in vitrg och in vivo, såsom följande.

Inhibition av blodplättaggregation in vitro Aggregometermetoden enligt Born (1), modifierad enligt Mustard §E_nl (2), användes för att utvärdera aktiviteten in ninnn hos olika föreningar med avseende på inhibition av adenosin- difosfat (ADP)- och kollageninducerad blodplättaggregation.

Blodplättrik plasma (PRP) separerades genom centrífugcring från citratbehandlat (3,8 %) kaninblod. ADP i en slutkoncen- tration av 0,5 P9/ml eller 0,05 ml av en kollagensuspension, framställd enligt den metod som har beskrivits Evans eínnl (3), användes för att inducera aggregation. De olika testför- eningarna upplöstes i dimetylsulfoxid (DMSO) så att 5 pl som sattes till den blodplättrika plasman gav den önskade test- koncentrationen. Vehikelkontrollförsök utfördes och jämfördes med aggregation inducerad i blodplättrik plasma innehållande olika koncentrationer av testföreningarna. Dos-svarskurvor er- hölls och de effektiva koncentrationsvärdena (EC50) beräkna- des. Vid detta test är ECSO-värdena för dipyridamol, som är ett kliniskt användbart antitrembogent medel, större än 512 pg/ml vs. ADP och 245 pg/ml vs. kollagen. Resultaten anges i tabell I nedan för olika föreningar med formeln I och XII (infra). 1. Born, G.V.R., J. Physiol., London 162, 67? (1962). 2. Mustard, J.F., Hegardt, B. Rowsell, H.C. och McMillan, R.L., 461 468 14 J. Lab. Clin. Med., 64, 548 (1964). 3. Evans, G., Marian M.C., Packham, M.A., Nishizawa, E.E., Mustard, J.F. och Murphy, E.A., J. Exp. Med., 128, 877 (1968).

Inhibition av blodplättaggregation efter peroral administrering Detta test betecknas ibland inom tekniken som en ex vivo-me- tod och beskrevs ursprungligen av Fleming, et al., Arch.

Int. Pharmacodyn. Ther., 199, 164 (1972). I korthet utförs analysen på följande sätt.

Aggregometri utförs in vitro, såsom beskrivits ovan, på pro- ver av blodplättrik plasma erhållna från råttor, som har tillförts antingen testföreningarna eller vehikeln. I samtli- ga fall bestämdes aktiviteten tvâ dagar efter peroral admi- nistrering av läkemedlet i olika doser medelst magsond som en suspension i 9,0 % vatten plus några droppar Tween 20. Läke- medelsaktiviteten uttrycks som ED50 (den dos som krävs För att inhibera den inducerade aqgreqationen med 50 %) och be- räknades med ledning av de resultat som erhölls från grupper om 10 djur, som hade behandlats med olika doser av testfören- ingarna, i jämförelse med separata kontrollgrupper.

Vid detta test är ED50-värdet för dipyridamol större än 100 mg/kg och är för anagrelid 4,9 mg/kg. Resultaten återges i tabell I nedan för olika föreningar med formeln I och for- meln XII (igfra).

Inhibition av cykliskt AMP-fosfodiesteras Detta test utförs i huvudsak som beskrivits av Thompson, gt al_., Methods in Enzymology, åë, 205-212 (1974). Metoden in- nebär i korthet att tritiummärkt cykliskt adenosinmonofos- fat (CAMP) inkuberas med ett fosfodiesteras (PDE) enzym, som har erhållits från humanblodplättar, varvid en del av CAMP omvandlas till 5'AMP i odlingsrör. Denna reaktion avbryts ge- 461 468 nom att rören sänks ned i ett kokande vattenbad, varefter de placeras på is och en alikvot av ormgift sätts till varje rör. Under en andra inkubering omvandlar detta 5'AMP till adenosin. Jonbytarharts tillsätts för att binda kvarvarande cykliskt AMP. Rören centrifugeras för att sedimentera hart- set och en del av den klara överliggande vätskan (som inne- håller radioaktivt adenosin) införs i en vätskescintilla- tionsräknare. CAMP-fosfodiesteras-inhibitionsaktiviteten hos ett testmedel bestäms genom förinkubering av PDE-enzymprepa- ratet med testmedlet. Dos-svarskurvor erhålls och aktivite- ten hos testmedlet anges som den molära (M) koncentration av testmedlet som inhiberar 50 % av PDE-aktiviteten (IC I ). 50 detta test är IC50-värdet för milrinon, ett känt inotropt medel, 2 x 10-7 mol. Resultaten ges i tabell I nedan för oli- ka föreningar med formeln I och formeln XII (infra).

Inotrop aktivitet in vitro Den grundläggande testmetoden är en modifikation av den som har beskrivits av Anderson, Drug Development Research, å, 443-457 (1983). Metoden innebär i korthet att marsvin avli- vas genom cervikal dislokation och hjärtat exponeras snabbt.

Silkestrådar placeras på de vänstrar hjärtkamrarna och dessa avlägsnas från djuret och monteras i vävnadsbad, där de drivs elektriskt. Efter en initiell ekvilibreringsperiod behandlas hjärtförmaken med propanolol i en koncentration av 10-5 M.

Detta sänker deras nativa kontraktionskraft men gör dem även mera känsliga för de positiva inotropa verkningarna av fosfo- diesterasinhibitorer. Förmågan hos läkemedlen att öka kon- traktionskraften hos hjärtförmaken bestäms. Dos-svarskurvor för testföreningarna erhålls och resultaten anges i procent av propanololkontrollvärdet. Om så önskas kan även det krono- tropa svaret hos de högra hjärtförmaken, som slår spontant, utvärderas. Resultaten ges i tabell II nedan för olika fören- ingar med formeln I och formeln XII (infra). 461 468 16 Inotrop aktivitet in vivo Detta test utfördes på illrar såsom följer.

Fastande anestetiserade illrar förses med instrument så att man kan studera hemodynamiska parametrar liksom kontraktions- kraften i höger hjärtkammare under användning av en öppen Walton-Brodie trådtöjningsbrygga. Läkemedel administreras intraduodenalt som lösningar i DMSO (1 ml eller mindre) och verkningarna på hjärtmuskelkontraktionskraften och andra pa- rametrar övervakas under 60 minuter efter dosering. Ändring- ar i kontraktionskraft som svar på läkemedelsbehandlingen ut- trycks som procentuell ändring i förhållande till fördoskon- trollen.

Vid detta test ger föreningen milrinon en 52-procentig ökning av kontraktionskraften i höger hjärtkammare vid 3 mg/kg. Re- sultaten ges i tabell II nedan för olika föreningar med for- meln I och formeln XII (infra).

TABELL I Inhibition av blodplättaggregation och cAMP-fosfodiesteras ßloaplättinhibition CAMP- In vitro - Kanin-PRPC Ex vivo fosfodiesteras Exem- EC50 (pg/ml) vs. ADP humanblodplättar pela vs. ADP vs. kollagen EDSO ung/kg) ICSO (M) 1 0,8 0,2 12,5 3 x 10"7 2 0,75 0,08 18,9 3 X 10'7 3 0,08 0,03 13,3 3 x 10'9 4 0,18 0,06 12,2 5 X 10'8 0,4 0,125 14,9 5 x 10"8 6 0,5 0,1 18,3 3 X 10'8 7 0,1 0,03 3,2 1,5 X 10'9 8 0,6 0,3 6,8 5 x 1o'8 9 0,15 0,1 8,4 1 x 10'7 0,1 0,1 7,3 4 x 10'8 11 0,11 0,09 32 2 X 1o"8 461 468 17 Tabell I (fortsättning) Blodplättinhibition CAMP- In vitro - Kanin-PRPC Ex vivo fosfodiesteras Exem- ECSO (pg/ml) vs. ADP humanblodplättar Pela vs. Anp vs. ko11age1 ED50 mg/kg) IC50 (M) 12 0,04 0,02 5 2 X 10'8 13 0,13 0,00 6 X 10'9 14 0,96 0,94 10b 5 X 10"9 22 0,3 0,2 1 X 10'7 23 0,15 0,1 0,2 8 X 10'9 24 0,25 0,13 2 X 10'6 0,4 0,7 >10 3 X 10'7 26 10 10 7 X 10"6 27 7 7 3 X 10"6 28 4 3 2 X 10'6 29 7 3 1 X 10"6 -3 0,05 0,03 1 X 10-7 0,1 0,04 >10 3 X 10'8 36 20 12 9 X 11"6 a. Föreningen identifieras genom hänvisning till utförings- exempel som följer nedan. 33 % inhibition. c. PRP = blodplättrik plasma TABELL II Inotrop aktivitet Marsvinshjärtförmakb Iller - in vivo 1 a % ändring i RVCF Exempel in vitro 3 mg/kg, i.d.C 1 ++ -6 i 6 2 + 25 i 3d 3 ++++ 2711 2 4 ++ -8 i 1e + 2 i 2 6 0 -12 I zf 7 ++++ 24 i* 2 8 0 18 I 13 461 468 18 Tabell II (fortsättning b Marsvinshjärtförmak Iller - in vivo i; ändring i Rvcrl Exempel in vitro 3 mg/kg, i.d.C 9 + 17 É 9 o 21 i 39 11 0 6 12 ++ 11 i 4 zo-3 15 1 4h a. Föreningarna identifieras genom hänvisning till de utför- ingsexempel som följer. 7 b. Aktivitet - ökning i kontraktionskraft. 0 - Ej signifikant vid 1o“4M + - so % ökning vid 1o'4 till 1o'5m ++ - so % ökning vid 1o'5 till 1o'6M +++ - so % ökning vid 1o'6 till 1o'7M ++++ - 50 % ökning under 1o"7M c. 1 medelstandardfel när antalet (n) är större än 1. d. 8 É 6 vid 10 mg/kg e. 2 vid 10 mg/kg f. 12 I 12 vid 10 mg/kg g. 14 8 vid 10 mg/kg vid 0,3 mg/kg i. RVCF = kontraktionskraft i höger hjärtkammare.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas vid en terapeutisk metod för inhibition av fosfodiesteras och blod- plättaggregation hos ett däggdjur, varvid man till ett dägg- djur i behov av en dylik behandling administrerar en terapeu- tiskt effektiv mängd av en förening med formeln I eller for- meln XII (infra) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Föreningarna kan även användas vid en terapeutisk metod för att öka den inotropa hjärtaktiviteten, varvid man till ett varmblodigt djur (inklusive människa) i behov av en dylik be- 19 461 468 handling administrerar en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med formeln I eller formeln XII (infra), företrädes- vis en förening som är vald från den grupp som består av 7-fluor-1,3-dihydro-2H-imidazo[§,5-bjkinolin-2-on, 8-metyl-1,3-dihydro-Zg-imidazo¿Ã,5-§7kinolin-2-on, 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-ZH-imidazo[Ä,5-§7-kinolin-2-on, 1,3-dihydro-8-klor-7-metyl-2H-imidazo[Ä,5-bykinolin-2-on, 8-metyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2§-imidazoLÃ,5-§7kinolin-2-on.

Den vid de terapeutiska metoderna ovan använda doseringarna varierar beroende på administreringssättet, den speciella för- eningen ifråga, det för behandling avsedda objektet och den önskade effekten. Lämpliga effektiva doser till djur ligger inom intervallet 0,5 - 30 mg/kg kroppsvikt peroralt och 0,05- -1O mg/kg kroppsvikt parenteralt (innebär allmänt subkutan, intramuskulär och intravenös injektion). Den effektiva en- hetsdosen för människa ligger inom intervallet 0,1-30 mg och företrädesvis 0,5-20 mg administrerat 1 - 3 gånger dagligen.

I enlighet med konventionell klinisk praxis kan den effektiva dosen fastställas genom att man administrerar en förening med formeln I i en dosering som är väsentligt lägre än den dos av föreningen som tros vara effektiv och därefter ökar dose- ringen i små steg till dess den önskade effekten uppnås.

Vid utförande av ovan angivna terapeutiska metoder administre- ras företrädesvis den aktiva beståndsdelen med formeln I el- ler formeln XII (infra) eller ett farmaceutiskt godtagbart sy- raadditionssalt därav med en farmaceutiskt godtagbar bärare och dylika beredningar faller inom ramen för föreliggande upp- finning. Lämpliga doseringsformer för oralt bruk är tablet- ter, dispergerbara pulver, granulat, kapslar, siraper, tink- turer och mixturer. Exempel på parenterala beredningsformer är lösningar, suspensioner, dispersioner, emulsioner och lik- nande. Beredningar för oralt bruk kan innehålla en eller fle- ra konventionella adjuvantia, såsom sötningsmedel, smakämnen, färgämnen och konserveringsmedel, i syfte att tillhandahålla en beredning med lämplig farmaceutisk förfining. Tabletter 461 468 zo kan innehålla den aktiva bestândsdelen i blandning med kon- ventionella, farmaceutiskt godtagbara excipienter, som inne- fattar inerta utspädningsmedel såsom kalciumkarbonat, natri- umkarbonat, laktos och talk; granulerings- och desintegre- ringsmedel såsom stärkelse och alginsyra; bindemedel såsom stärkelse, gelatin och akacia; och smörjmedel såsom magne- siumstearat, stearinsyra och talk. Tabletterna kan vara odragerade eller drageras medelst känd teknik i syfte att fördröja upplösningen och absorptionen i mag-tarmkanalen och därvid tillhandahålla en fördröjd verkan under en utsträckt tidsperiod. Likaledes kan suspensionery siraper, tinkturer och mixturer innehålla den aktiva bestândsdelen i blandning med någon av de konventionella excipienter som används för framställning av dylika beredningar, såsom suspenderingsme- del (exempelvis metylcellulosa, dragant och natriumalginat), vätmedel (exempelvis lecitin, polyoxietylenstearat) och kon- serveringsmedel såsom etyl~p-hydroxibensoat. Kapslar kan in- nehålla den aktiva bestândsdelen separat eller i blandning med ett inert fast utspädningsmedel såsom kalciumkarbonat, kalciumfosfat och kaolin. De injicerbara beredningarna fram- ställs såsom är känt inom tekniken och kan innehålla lämpli- ga dispergerings- eller vätmedel och suspenderingsmedol, som är identiska med eller liknar de som har nämnts ovan.

Följande utföringsexempel ges endast i âskågliggörande syfte och är icke avsedda att begränsa uppfinningen på något sätt, eftersom många variationer av uppfinningen är möjliga inom ramen för denna. Samtliga temperaturangivelser avser Celsi- usgrader och smältpunkter, bestämda med en kapillärapparat av typen Thomas Hoover, är okorrigerade. Konventionella för- kortningar används vid angivande av kärnmagnetresonans (NMR)- -spektraldata med tetrametylsilan som inre referens och ke- miska förskjutningsdata uttryckta i delar per miljon. 461 468 21 Exemgel 1 8-klar-1,3-aihyarø-zu-im1aazo¿§,5-57kino11n-2-On N '\ // WZÄW/2: c: Cl 2 g (7,4 mmol) 5-[12-klor-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidin- dion i 40 ml dimetylformamid hydrerades över 0,2 g 10% palla- dium på träkol vid ett tryck av 4,2 kg/cmz till dess väteupp- tagningen upphörde. Reaktionsblandningen upphettades på äng- bad under 2 timmar, filtrerades genom en kudde av kiselgur och koncentrerades i vakuum för erhållande av ett fast mate- rial. Kristallisation ur metanol gav 1,20 g (56 %) hydratíse- rad 8-klor-1,3-dihydro~2H-imidazo[Ã,5-§7kinolin-2-on med en smältpunkt överstigande 360oC.

Analxs, % Ber. för c10H6c1N3o-o,1n2o= c 52,24 H 2,82 N 18,98 cl 16,01 H20, 0,81 Funnet= c 54,18 H 2,93 N 18,93 cl 15,76 H20, 0,75. 7 NMR (DMSO-d6): 7,44 till 7,65 (2,m); 7,69 (1,s); 7,80 (1,dd, 3Hz, 6HZ); 11,18 (1,bs); 11,70 (1,bs).

Exemgel 2 7-fluor-1,3-dihydro-2H~imidazo¿Ã,5-§7kinolin-2-on N H \\ N >° /f H 461 468 22 6 g (23 mmol) 5-1]5-fluor-2-nitrofenyl)metylj-2,4-imidazol- idindion i 120 ml dimetylformamid hydrerades över 0,6 g 10% palladium på träkol vid ett tryck av 4,2 kg/cm2 till dess väteupptagningen hade upphört. Reaktionsblandningen upphetta- des pâ ångbad under 2,5 timmar, filtrerades genom en kudde av kiselgur och koncentrerades i vakuum, varvid man erhöll ett fast material, som suspenderades 1 750 ml kokande metanol.

Efter 18 timmar filtrerades den varma blandningen och lös- ningsmedlet indunstades, varvid man erhöll ett fast material, som upplöstes i 500 ml kokande metanol, och 2,0 g (7,9 mmol) jod tillsattes i tvâ lika stora portioner. Efter 15 minuter avdrevs lösningsmedlet och återstoden behandlades med en lös- ning av 10 g natriumtiosulfat i 100 ml vatten och med 5 g natriumkarbonat i 50 ml vatten. Ett sandartat brunt fast ma- terial (2,80 g) avfiltrerades och upplöstes i 30 ml dimetyl- sulfoxid. Tillsats av diklormetan utfällde 7-fluor-1,3-dihyd- ro-2H-imidazo[Ã,5-ëjkinolin-2-on, som ett hydrat/diklormetan- solvat/aimetylsulfoxiasolvat (z,1ß g, 45%) smp. >3so°c. ênalys, % Ber. för C6H6FN3O .0,2H20 0.O5CH2Cl2 .0,05C2H6OS: C 56,72 H 3,19 N 19,55, H20, 1,68 Funnet: C 57,01 H 3,09 N 19,24, H20, 1,66.

NMR (DMSO-d6): 2,60 (bs, H3SCH2); 5,74 (s, CH2CH2); 7,20-7,95 (4,m); 11,30 (2,bs).

Exempel 3 8-metyl-1,3-dihyaro-zu-imidazo/3,5-_]kino1in-2-on H N~\ N af H CH3 F J g (20 mmol) 5-[T2-metyl-6-nitrofenyl)metylj-2,4-imídazolí- dindion i 200 ml dimetylformamid hydrerades över 0,5 g 10% 461 468 23 palladium på träkol vid ett tryck av 4,2 kg/cmz till dess väteupptagningen upphörde. Reaktionsblandningen upphettades på àngbad under 2 timmar och filtrerades genom en plugg av kiselgur, varefter lösningsmedlet avdrevs. Det resterande fasta materialet suspenderades i kokande metanol, och 4 g (15 mmol) jod tillsattes i fyra lika stora portioner under minuter. Blandningen återloppskokades 10 minuter och kon- centrerades i vakuum och återstoden behandlades med en lös- ning av 45 g natriumtiosulfat i 150 ml vatten och en lösning av 15 g natriumkarbonat i 150 ml vatten. Det olösliga fasta materialet (4,75 g) avfiltrerades och upplöstes i 10%-ig vä- teklorid i metanol. Tillsats av eter utfällde 8-metyl-1,3- -dihydro-2H-imidazo[Ä,5-Q7kinolin-2-on som ett hydroklorid/ hydrat (3,3a g, 71 %), smp. 3so-35s°c (söna.). êââlxšf % Ber. för c11n9N3o .H01 c 54,60 H 4,46 N 17,37 cl 14,61 035 H20* H20 2,61 Funnet: C 54,30 H 4,15 N 17,49 Cl 14,54 nzo 0,38.

NMR (DMSO-d6): 2,62 (3,s); 7,35 (1,d, 8Hz); 7,54 (1,d, 8Hz); 7,80 (1,s); 7,83 (1,d, 8Hz); 9,72 (1,bs); 11,70 (1,bs).

Exemgel 4 7-metyl-1,3-dihydro-ZH-imidazo/Ä,5-ëjkinolin-2~on H N.\ N >:0 // CH3 _ g g (20 mmol) 5-[75-metyl-2-nitrofcnyl)metyl7-2,4-imidazoli~ dindion i 200 ml dimetylformamid hydrerades,över 0,5 g 10%-ig 461 468 24 palladium på träkol vid ett tryck av 4,2 kg/cmz till dess väteupptagningen upphörde. Reaktionsblandningen upphettades på ângbad under 2 timmar, filtrerades genom kiselgur och kon- centrerades i vakuum. Det resterande fasta materialet behand- lades med 300 ml kokande metanol, och 4 g (15 mmol) jod till- sattes i tvâ lika stora portioner under 10 minuter. Återlopps- kokningen fortsattes under ytterligare 25 minuter innan lös- ningsmedlet avdrevs och återstoden behandlades med en lösning av 17 g natriumtiosulfat i 170 ml vatten och en lösning av g natriumkarbonat i 100 ml vatten. Ett ljusbrunt fast ma- terial avfiltrerades (4,09 g) och upplöstes i 10%-ig väte- klorid i metanol. Tillsats av eter utfällde 7-metyl-1,3-di- hydro-2H-imidazo[Ä,5-§7kinolin-2-on som ett hydroklorid/hyd- rat (3,6o g, 74 %) smp >3eo°c.

Analys, % Ber. för C11H9N3O.HCl.0,3H2O: C 54,81 H 4,43 N 17,43 Cl 14,71, H20 2,24 Funnet: C 55,15 H 4,56 N 17,16 Cl 14,03, H20 0,69.

NMR (DMSO-d ): 2,45 (3,s); 7,44 (1,d, 8Hz); 7,75 (2,s); 6 7,90 (1,d, 8Hz); 11,00 (1,bs); 11,62 (l,bs).

Exempel 5 7-klor-1,3-dihydro-za-imidazo¿š,5-57kino1in-2-on É N \ N . N;k=0 c1 /” , H 3 g (11,1 mmol) 5-[15-klor-2-nitrofenyl)metyl7-2,4-imidazoli- dindion i 60 ml dímetylformamid hydrerades över 0,3 g 10%-ig palladium på träkol vid ett tryck av 4,2}qycm2 till dess vä- teupptagningen upphörde. Reaktionsblandningen upphettades på 461 468 ângbad under 2 timmar, filtrerades genom kiselgur och kon- centrerades till ca 10 ml. Tillsats av diklormetan gav hyd- ratiserad 7-klor-1,3-díhydro-2H-imidazo¿Ä,5-fi7kinolin-2-on (1,z2 g, so %), amp. >3so°c.

Analys, % _Ber. för C10H6ClN3O 0,1H2O: C 54,24 H 2,82 N 18,98. Cl 16,01, H20 0,81 Funnet: C 54,36 H 2,83 N 18,88 Cl 15,29, H20 0,52.

NMR (DMSO-d6): 7,46 (l,dd, 2Hz, 9Hz); 7,59 (l,s); 7,79 (ld, 9Hz); 7,99 (l,d, 2Hz); 11,10 (l,bs); 11,50 (l,bs).

Exemgel 6 1,3-dihydro-6,7-dimetyl-ZH-imidazo[Ã,5~§7kinolin-2-on CH H 3\ï::;;1:&L;í;:N // // NJ CH3 H En lösning av 3 g (11,4 mmoi) s-/fm,s-aimetyl-z-nicrofenyi)- metyL7-2,4-imidazolidindion i 100 ml dimetylformamid hydre- rades över 0,3 g 10%-ig palladium på träkol till dess väte- upptagningen upphörde. Reaktionsblandningen upphettades på ångbad under 3 timmar innan den filtrerades genom kiselgur.

Avdrivning av lösningsmedlet gav en olja, som upplöstes i 150 ml kokande metanol och behandlades med 2 g (7,5 mmol) jod i tvâ lika stora portioner under 15 minuter. Efter ytter- ligare 15 minuters âterloppskokning avdrevs lösningsmedlet och en lösning av 9 g natriumkarbonat och 9 g natriumtiosul- fat i 180 ml vatten tillsattes. Ett blekgrult fast material 461 468 26 avfiltrerades och upplöstes i 10%-ig väteklorid i metanol.

Lösningsmedlet avdrevs och återstoden kristalliserades ur metanol, varvid man erhöll 1,3-dihydro-6,7-dimetyl-2H-imid- azoLÃ,5-§7kinolin-2-on som ett hydroklorid/hydrat (1,04 g, 47 %), amp. >3eo°c.

Analys, % Ber. för C12H11N3O.HCl.0,15H2O: C 57,10 H 4,91 N 16,65 H20 1,07 Funnet: C 57,04 H 5,01 N 16,57 H20 1,02 NMR (DMSO-d6): 2,36 (3,s) 2,39 (3_s); 7,70 (3,s).

Exemgel 7 1,3-dihvdro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[3,5-hjkinolin-2-on H N_\ N >O än 3 (a) 1,3-díhydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[Ã,5-§7kinolin-2-on- -hydroklorid 2,15 g (8,2 mmøl) 5-[12,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metyij-2,4- -imídazolidindion i 30 ml dimetylformamid hydrerades över 0,2 g 10%-ig palladium på träkol vid ett tryck av 3,85 kg/ cmz. Efter 4 timmar tillsattes 0,2 g 10%-ig palladium på träkol och hydreringen fortsattes. Efter 18 timmar upphetta- des reaktionsblandningen på ångbad under 1,5 timmar, kyldes och filtrerades genom kiselgur och lösningsmedlet avdrevs. Det resterande fasta materialet suspenderades i 100 ml kokande metanol och behandlades med 1 g jod. Efter 30 minuter koncen- trerades reaktionsblandningen till ca 30 ml och en lösning av 9 natriumtiosulfat och 10 g natriumkarbonat i 100 ml vat- ten tillsattes. Ett brunt fast material avfiltrerades, tvät- tades med vatten och metanol och behandlades med 10% väte- 461 468 27 klorid i metanol. Det olösliga bruna fasta materialet sus- penderades i kokande metanol och filtrerades, varvid man er- höll 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[Ä,5-§7kinolin-2-on som ett hydroklorid/hydrat (1,0 g, 49 %), smp. >360°C.

Analys, % Ber. för C12H11N3O.HCl.0,2H2O: C 56,90 H 4,93 N 16,59 H20 1,42 Funnet: C 57,01 H 4,89 N 16,33 H20 1,07.

NMR (DMSO-dö/CF3CO2H): 2,41 (3,s); 2,52 (3,s); 7,59 (2,AB kvar- tett, 9Hz); 7,89 (1,s); 11/50 (3,bs). (b) 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-28-imidazo¿Ã,5-57-kinolin-2-on-hydrat - 40,18 g (0,15 mol) 5-¿]2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metyl7-2,4- -imidazolidin i 500 ml dimetylformamid hydrerades över 6 g %-ig palladium på träkol vid ett tryck av 4,2 kg/cmz . Ef- ter 66 timmar späddes blandningen med 300 ml dimetylformamid, uppvärmdes för att upplösa utfällt material, behandlades med träkol, filtrerades genom kiselgur och koncentrerades. Reste- rande material suspenderades i 2 liter kokande metanol: och 38,7 g (0,15 mol) jod tillsattes portionsvis under en tids- rymd av 30 minuter. Aterloppskokningen fortsattes under yt- terligare 10 minuter, blandningen koncentrerades till ca 400 ml och en lösning av 60 g natriumtiosulfat och 60 g natrium- karbonat i 600 ml vatten tillsattes. Fällningen tillvaratogs, tvättades med vatten och metanol och triturerades därefter med 500 ml vatten. Det triturerade fasta materialet tillvaratogs, suspenderades i 200 ml kokande metanol, kyldes och filtrerades för erhållande av hydratiserad 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imíd- azo¿§,5-gykinoiin-2-on (z9,44 g, se %1, smp. >31o°c.

Analys, % Ber. för C H N O. 12 11 3 °'2 H20* Funnet: C 66,47 C 66,14 H 5,30 H 5,12 N 19,38 N 19,32 HZO 1,66 H 2 O 1,0.

NMR (DMSO-d6): 2,41 (3,s); 2,49 (3,S); 7,45 (2,AB kvartett, 9Hz); 7,62 (l,s); 10,90 (l,s); 11,30 (l,bs). 461 468 28 Exemgel 8 1,3-dihydro-7-klor-6-metyl-ZH-imidazo¿Ã,5-§7kinolin-2-on CH H N \\ N >-«» /' _ a å 2 g (7 mmol) 5-L]5-klor-4-metyl-2-nitrofenyl)metylf-2,4-imid- azolidindion i 30 ml dimetylformamid hydrerades över 0,4 g %-ig platina på kol vid ett tryck av 3,85 kg/cm2 till dess väteupptagningen upphörde. Blandningen upphettades på ângbad under 2 timmar och koncentrerades i vakuum, och återstoden be- handlades med varm (90°C) dimetylsulfoxid. Filtrering genom kiselgur och avdrivning av lösningsmedlet gav ett fast mate- rial, som tvättades med eter och suspenderades i kokande me- tanol. Filtrering gav 1,3-dihydro-7-klor-6-metyl-2§-imidazo- ¿§,5-gykinoiin-2-om (1,4o g, 84 %) smp. >3so°c.

Analys, % Ber. för C11H8ClN3O: C 56,55 H 3,45 N 17,98 Cl 15,17 Funnet: C 56,34 H 3,42 N 17,71 Cl 14,83.

NMR (DMSO-d6): 2,45 (3,s); 7,55 (l,s); 7,72 (l,s); 7,98 (1,5).

Exemgel 9 1,3-dihydro-8-metoxi-2H-imidazoflï,5-b7kinolin-2-on // N\\ n~~ \ ulf OCH Denna förening framställdes analogt med exempel 7(b) utgåen- de från 5-Å]2-metoxi-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidin- 461 468 29 dion. Den i rubriken erhållna föreningen erhölls som ett hyd- rat (91 %), smp. >300°C. gnalys, % Ber. för C11H9N3O2. 0,25 H20: C 60,13 H 4,36 N 19,13 H20 2,05 Funnet: C 59,85 E 4,12 N 18,78 H20 1,26 NMR (DMSO-d6): 3,97 (3,s); 6,88 (l,dd, 4Hz, 5Hz); 7,35-7,50 (2,m); 7,71 (l,s); 10,98 (l,bs); 11,45 (l,bs).

Exemgel 10 1,3-ainydro-8-k1or-7-mety1-za-imida2o¿Ä,5-fi7k1no11n-2-on N l>=ß -1 CH SEZ Cl Denna förening framställdes analogt med exempel 2 utgående från 5-Å]2-klor~3-metyl-6-nitrofenyl)metyl7-2,4-imidazo1idin- dion. Den i rubriken angivna föreningen erhölls som ett hyd- rat (55 %), smp. >36o°c.

Analys, % Ber. för C H ClN 11 8 C 55,69 H 3,57 N 17,71 H20 1,52 C 54,61 H 3,47 N 17,11 H20 1,43.

NMR (DMSO-d6): 2,50 (3,s); 7,57 (2,AB kvartett, 8Hz); 7,69 (l,s); 11,10 (l,bs); 11,60 (l,bs).

Funnet: Exemgel 11 7~klor-1,3-dihydro-6,8-dimetyl-2H-imidazoLÃ,5-fiykinolin-2-on H CH 3 N N c1 / 461 468 30 Denna förening framställdes analogt med exempel 8 utgående från 5-[12,4-dimetyl-3-klor-6-nitrofenyl)metyL7-2,4-imid- azolidindion (70 %), smp. >3oo°c.

Analys, % Ber. för C12H10ClN3O: C 58,19 H 4,07 N 16,97 Funnet: C 57,92 H 4,10 N 17,03.

NMR (CF3CO2H): 2,73 (3,s); 2,93 (3,s); 7,84 (1,s); 8,90 (l,s).

Exemgel 12 7-metoxi-1,3-dihydro-ZH-imidazoLÃ,5-Qjkinolin-2-on CH30 En lösning av 4,5 g (17 mmol) 5-[12-nitro-5-metoxifenyl)met- ylenz-2,4-imidazolidindíon i 120 ml dimetylformamid hydrera- des över 0,45 g 10%-ig palladium på träkol vid ett tryck av 4,2 kg/cmz. Efter 42 timmar filtrerades blandningen genom ki- selgur och lösningsmedlet avdrevs, varvid man erhöll ett brunt fast material. En blandning av detta material och 150 ml met- anol âterloppskokades, och 3,65 g (14 mmol) jod infördes por- tionsvis under 15 minuter. Reaktionsblandningen âterloppsko- kades 45 minuter, kyldes och koncentrerades till 20 ml innan man tillsatte en lösning av 10 g natriumtiosulfat och 10 g natriumkarbonat i 200 ml vatten. Fällningen avfiltrerades, suspenderades i 200nü.varmt (80°C) vatten och filtrerades. Om- kristallisation ur en vattenlösning av dímetylformamid gav 7-metoxi-1,3-dihydro-2H-imidazo[Ä,5-öjkinolin-2-on (1,61 g, 43 %), smp. >3so°:. 461 468 31 Analys, % Ber. för c11H9N3o2= c 61,39 H 4,22 N 19,53 Funnet: C 61,21 H 4,27 N 19,53 NMR (DMSO-d6): 3,79 (3,s)f 7,10 (l,dd, 3Hz, 9Hz); 7,28 (],d, 3Hz); 7,48 (l,s); 7,65 (l,d, 9Hz); 10,90 (l,bs); 11,32 (l,bs).

Exemgel 15 1,3-a1nydr0~s,7-dimetoxi-za-imiaazolš,5-ë7k1no11n-2-on CH3O N \ å: >° Denna förening framställdes analogt med exempel 7(b) utgåen- de från 5-[14,5-dimetoxi-2-nitrofenyl)metylj-2,4-imidazolidin- dion. Den i rubriken erhållna produkten erhölls som ett vítL pulver (34 %), smp. >320°C.

Analxs, % Ber. för C12H11N3O3: C 58,77 H 4,52 N 17,13 Funnet: C 58,38 H 4,55 N 17,09 NMR (DMso~d6)= 3,88 (6,s); 7,20 (l,s); 7,30 (1,s); 7,49 (1,s); ,50 till 11,50 (2,bs). Éxemgel 14 7-brom-1,3-dihydro-6,s-aimetyl-za-imiaazo¿š,s-§7k1n01in-2-on CH _ N .>=@ // Br C112 CH 461 468 32 Denna förening framställdes analogt med exempel 5 utgående från 5-[12,4-dimctyl-3-brom-6-nitrofenyl)mety{7-2,4-imid- azøliaindion (74 51, smp. >3oo°c.

Analys, % Ber. för C12H10BrN3O: C 49,34 H 3,45 N 14,38 Funnet: C 49,27 H 3,50 N 14,42.

NMR (CF3C02H): 2,76 (3,s); 2,98 (3,S); 7,81 (l,s); 8,90 (l,s).

Exemgel 15 Ytterligare föreningar med formeln I framställdes genom att man reducerade den på lämpligt sätt substituerade hydantoinen med formeln II (erhâllen enligt någon av metoderna A, B el- ler C) på ett sätt analogt med föregående exempel.

Rl a H u N \ N R2 I/ :>=0 1 N R3 . H Exempel nr. R1 R2 R3 -1 5-CH3 H H -2 5-cn3o H H -3 5-cl H H -4 7-g-c4H7o H H -5 7-(cH3)3co H H -6 7-(CH3)2CHo H H -7 7-cznso u H -8 5-LHB 7-CH3 H -9 5-cn3 8-CH3 H 461 468 33 Exempel 16 METOD A - Framställning av hydantoin-mellanprodukter med for- meln II, vari a och b är väte, genom tillämpning av den metod som har angivits av Conners et al, supra. (a) 5-¿]2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metyly-2,4-imidazolidinåion (R1 = H, R2 = R3 = CH3). steg 1. Diety1-2-(acetylamino)-2~¿T2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)- metylzpropandioat - 3,38 g (0,15 gramatomer) natrium upplöstes i 600 ml etanol och 29,04 g (0, 13 mol) dietylacet~ amidomalonat tillsattes i en portion. Blandningen omrördes 10 minuter och en lösning av 26,70 g (O,13 mol) 2,3-dimetyl-6- -nitrobensylklorid i 30 ml etanol tillsattes. Blandningen återloppskokades 4 timmar, omrördes 12 timmar vid rumstempe- ratur och koncentrerades därefter i vakuum. Återstoden späddes med vatten och extraherades med diklormetan. De kombinerade extrakten torkades över natriumsulfat och lösníngsmedlet av- drevs, varvid man erhöll en viskös olja, som filtrerades genom en plugg av silikagel med dimensionerna 15,2 cm x 3,8 cm under användning av dietyleter som elueringsmedel. Återstoden upplös- tes, efter avlägsnande av lösningsmedlet, i diklormetan och späddes med hexan, varvid man erhöll 28,90 g (56 %) diety1~2- -(acetylamino)-2-[12,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metylypropandi- oat. En andra sats (2,3 g; 4 %) erhölls därefter med smält- punkten 112 - 113°C. Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. 461 468 34 Analys, % Ber. för C18H24N2O7: C 56,84 H 6,36 N 7,36 Funnet: C 56,79 H 6,32 N 7,30 Steg 2. DL-2,3-dimetyl-6-nitrofenylalanin-hydroklorid - En blandning av 28,75 9 (75 mmol) dietyl-2-(acetylamino)-2- -[I2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metylfpropandioat, 150 ml av en koncentrerad klorvätesyralösning och 150 ml vatten âterlopps- kokades. Efter 19 timmar avdrevs lösningsmedlet och den fas- ta återstoden upplöstes i ca 150 ml metanol. Tillsats av ca 800 ml dietyleter utfällde 16,50 g (79 %) DL-2,3-dimetyl-6- -nitrofenylalanin-hydroklorid-hydrat med smältpunkten 215 - - 217°C (sönderdelning), som uppvisade spektraldata i över- ensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Analys, % Ber. för C11H14N2O4.HCl.0,25 H20: C 47,32 H 5,60 N 10,03 Cl 12,70 H20 1,61 C 46,98 H 5,62 N 10,28 Cl 12,45 H20 1,52 Funflet! Steg 3. DL-N-(aminokarbonyl)-2,3-dimetyl-6-nitrofenylalanin - 17,5 g (0,21 mol) kaliumcyanat sattes till en omrörd lösning av 15 g (0,05 mol) DL-2,3~dimetyl-6-nitrofenylalanin-hydro- klorid i 125 ml vatten. Blandningen upphettades på ângbad un- der 30 minuter, kyldes och surgjordes med en 2N klorvätesyra- lösning. Fällningen avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades i luft, varvid man erhöll 16,0 g (100 %) DL-N-(ami- nokarbonyl)-2,3-dimetyl-6-nitrofenylalanin som ett hydrat med smältpunkten 223 - 224OC (sönderdelning). Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. ênalys, % Ber. för C12H15N305 0,2 H20: C 50,60 H 5,45 N 14,75 H20 1,27 Funnet: C 50,45 H 5,31 N 15,15 H20 1,28 461 468 Steg 4. 5-[X2,Bedimetyl-6-nitrofenyl)metyI7-2,4-imidazolidindion - En blandning av 15,5 g (50 mmol) DL-N-(aminokarbonyl)-2,3-di- metyl-6-nitrofenylalanin-hydrat och 200 ml 10%-ig väteklorid i etanol âterloppskokades 19 timmar. Reaktionsblandningen späd- des med 100 ml metanol och filtrerades, varvid man erhöll 3,35 g 5-[12,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metyl7~2,4-imidazolidindion.

Koncentrering av moderlutarna gav ett fast material, som sus- penderades i metanol och filtrerades för erhållande av 3,76 g av en andra sats. Totalt utbyte 7,20 g (50 %). Kristallisa- tion av ett prov ur metanol gav den i rubriken angivna mellan- produkten i analytiskt ren form som hydratiserat material med smältpunkten 172 - 174oC, vilket material uppvisade spektral- data i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Analys, % Ber. för C12H13N3O4 0,2H2O: C 54,01 H 5,06 N 15,75 H20 1,35 Funnet: C 53,90 H 4,93 N 15,84 H20 1,32 (b) 5-[( z-klar-s-nitrøfenyl) metyf/-z , fa-imiaazaliairxaion (R1 = R2 = H, R3 = cl).

En blandning av 6,15 9 (21 mmol) DL-N-(aminokarbonyl)-2-klor- -6-nitrofenylalanin, som hade framställts utgående från 2- -klor-6-nitrobensylklorid enligt stegen 1, 2 och 3 ovan, 70 ml koncentrerad klorvätesyra och 70 ml vatten upphettades på ångbad. Efter 45 minuter kyldes blandningen och filtrerades och det fasta materialet tvättades med vatten och torkades i luft, varvid man erhöll 4,90 g (85 %) 5-[T2-klor-6-nitrofen- yl)metyl7-2,4-imidazolidindion, som användes utan ytterligare rening. Ett analytiskt prov framställdes genom upplösning av ett prov av 0,6 g av råmaterialet i 30 ml kokande etanol och tillsats av eter för utfällning av 0,48 g rent material med smältpunkten 210 - 212°C (sönderdelning). Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Analys, % Ber. för C1OH8ClN3O4: C 44,54 H 2,99 N 15,58 Cl 13,15 Funnet: C 44,57 H 3,07 N 15,42 Cl 13,08 461 468 36 (c) 5-[X5-fluor-2-nitrofenyl)metyl7-2-imidazolidindion (R1 = R3 = H, R2 = F) - Framställd utgående från 5-fluor-2- -nitrobensylklorid enligt förfarandet enligt metod A; smält- punkt 186 - 188°C ur metanol.

Analys, % Ber. för C1OH8FN3O4: C 47,44 H 3,19 N 16,60 Funnet: C 47,14 H 3,20 N 16,90 (d) 5-[12-mecyl-6-nitrofenyl)metyi]-2,4-imidazoliaindion (R1 = R2 = H, R3 = CH3) - Framställd utgående från 2-metyl- -6-nitrobensylklorid medelst förfarandet enligt metod A; smältpunkt 225 - 226°C (sönderdelning) ur etanol.

Analys, % Ber. för C11H11N3O4: C 53,01 H 4,45 N 16,86 Funnet: C 53,14 H 4,56 N 16,80 (e) 5-[T5-metyl-2-nitrofenyl)metylj-2,4-imidazolidindion (R1 = R3 = H, R2 = CH3). - Framställd utgående från 5-metyl- -2-nitrobensylklorid medelst förfarandet enligt metod A; smältpunkt 222 - z2s°c (sönderde1ning> ur etanol.

Analys, % Ber_ för C11H11N3O4: C 53,01 H 4,45 N 16,86 Funnet: C 52,69 H 4,54 N 16,78 (f) 5-[X5-klor-2-nitrofenyl)metylj-2,4-imidazolidindion (R1 -nitrobensylklorid medelst förfarandet enligt metod A; smält- = R3 = H, R2 = Cl). - Framställd utgående från 5-klor-2- punkt 184 - 186°C ur en vattenlösning av klorvätesyra.

Analys, % Ber. för C10H8ClN3O4: C 44,54 H 2,99 N 15,58 Cl 13,15 Funnet: C 44,35 H 3,01 N 15,25 Cl 13,66 461 468 37 (g) 5~[I4,5-dimetyl-2-nitrofenyl)metyL7-2,4-imidazolidindion (R3 = H, R1 = R2 = CH3). metyl-2-nitrobensylklorid medelst förfarandet enligt metod A; smältpunkt 248 - 249°C (sönderdelning) ur etanol.

- Framställd utgående från 4,5-di- Analxs, % Ber. för C N3O4: C 54,75 C 54,48 H 4,98 H 5,11 N 15,96 N 15,64. 1zH13 Funnet: Exemgel 17 METOD B Framställning av hydantoinmellanprodukten med formeln II vari a och b är väte.

H II' a I b n R3 . ' (a)5-LT5-klor-4-metyl-2-nitrofenyl)metyl7-2,4-imidazolidindion (R = CH3, R = Cl, R = H). 1 2 3 Steg 1. Etyl-4-L]5-klor-4-metyl-2-nitrofenyl)metyly-2,5-di- oxoimidazolidin-4-karboxylat ~ 15,50 g (80 mmol) etyl- -2,S-dioxoimidazolidin-4-karboxylat i form av natriumsaltet och erhållet enligt Garner, §t_§l., J.Org.Chem., 20, 2003- -2005 (1964) sattes till en lösning av 17,57 g (80 mmol) 5- -klor-2-nitrobensylklorid i 250 ml etanol och blandningen återloppskokades 16 timmar under en atmosfär av argon. Lös- ningsmedlet avdrevs och återstoden späddes med vatten och extraherades med diklormetan. De kombinerade extrakten torka- des över natripmsulfat och koncentrerades i vakuum, varvid man erhöll ett fast material som upplöstes i diklormetan.

Tillsats av hexan utfällde 12,75 g (43 % 4-[T5-klor-4-metyl- -2-nitrofenyl)metyL7-2,5-dioxoimidazolidin-4-karboxylat med smältpunkten 177 - 178°C, som uppvisade spektraldata 1 över- 461 468 38 ensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Analys, % Ber. för C14H14ClN306: C 47,27 H 3,97 N ll,81 Cl 9,97 Funnet: C 46,95 H 3,90 N 11,79 Cl 10,38 Steg 2. 5-LT5-klor-4-metyl-2-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazol- idindion - En blandning av 11,85 g (33 mmol) ety1-4-¿]5-klor- -4-metyl-2-nitrofenyl)metyl7-2,5-dioxoimidazolidin-4-karb- oxylat, 175 ml koncentrerad klorvätesyra och 175 ml vatten äterloppskokades 2 timmar. Efter kylning avfiltrerades fäll- ningen, tvättades med vatten och torkades i vakuum vid 78°C, varvid man erhöll 8,76 g (95 %) 5-[I5-klor-4-metyl-2-nitro- fenyl)metyI7-2,4-imidazolidindion med smältpunkten 211 - 214°C, som uppvisade spektraldata i överensstämmelse med den till- skrivna strukturen. ênalys. % Ber. för C H ClN 11 10 304; C 46,58 H 3,55 N 14,81 C 46,68 H 3,47 Cl 12,50 rummet; N 14,88 cl 12,72 (b) 5-LI2-metoxi-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (R1=R2=H, R3=CH3O). - Framställd utgående från 2-metoxi-6- -nitrobensylbromid medelst förfarandet enligt metød B; smält- punkt 193 - 194°c.

Analys, % Ber. för C11H11N3O5: C 49,82 H 4,18 N 15,84 Funnet: C 49,78 H 4,15 N 15,91 (c) 5-[KB-klor~5-metyl-2-nitrofenyl)mety:7-2,4-imidazolidin dion (R1=H, R2=CH3, R3= Cl). - Framställd utgående från 2- -klor-3-metyl-6-nitrobensylbromid medelst förfarandet enligt metod B; smältpunkt 203 - 2os°c.

Analys, % Ber. förcC11H10ClN3O4: C 46,58 H 3,55 N 14,81 Funnet: C 46,31 H 3,53 N 14,80 461 468 39 (d) 5-[2,4-dimetyl-3-klor-6-nitrofenyl)metyly-2,4-imidazo1idin- dion (R1=R3=CH3, R2=Cl). - Framställd utgående från 2,4-dimet- yl-3-klor-6-nitrobensylbromid medelst förfarandet enligt me- toa B; smältpunkt zoo - 2o1,5°c. (e) 5-[X4,5-dimetoxi-2-nitrofenyl)mety§7-2,4-imidazolidindion (R1=R2=CH3O, R3=H). - Framställd utgående från 4,5-dimetoxi-2- -nitrobensylbromid medelst förfarandet enligt metod B; smält- punkt 207 - 2os°c.

Analys, % Ber. för C12H13N3O6: C 48,82 H 4,44 N 14,23 Funnet: C 48,72 H 4,40 N 14,31 (f) 5-[12,4-dimetyl-4-brom-6-nitrofenyl)metyL7-2,4-imidazoli- dindion (R1=R3=CH3, R2=Br). metyl-3-klor-6-nitrobensylklorid medelst förfarandet enligt metod B; smältpunkt 199 - 2010.

- Framställd utgående från 2,4-di- Exemgel 18 METOD C - Framställning av hydantoin-mellanprodukten med for- meln II, vari a och b tillsammans utgör en kovalent bindning, genom tillämpning av metoden enligt Bil- lek, sugra.

H /inz N ' :>==0 (11. s-nl, 1-az, a-R.

R2 1//\*§ aflß- kovalent bindning) Rs (a) 5-[X2-nitro-5-metoxifenyl)metylefi?-2,4-imidazolidindion (R1 = R3 = H, R2 = CH3O). - En blandning av 10,0 9 (55 mmol) -metoxi-2-nitrobensaldehyd, 5,52 u (55 mmol) imidazolidin- -2,4-dion, 4,53 g (55 mmol) smält natriumacetat och 75 ml 461 468 40 ättiksyraanhydrid âterloppskokades 1 timme. Blandningen kyl- des och 30 ml vatten tillsattes, vilket framkallade en exo- termisk reaktion. Blandningen späddes därefter med 270 ml vatten, som tillsattes portionsvis under 15 minuter, och ex- traherades därefter med 2 x 100 ml diklormetan. De kombinera- de extrakten torkades över natriumsulfat och koncentrerades, varvid man erhöll acylerad 5-[12-nitro-5-metoxifenyl)metyleQ7- 2,4-imidazolidindion som en olja, som användes i det följande utan ytterligare rening. Oljan upplöstes i 150 ml metanol och 150 ml av en 4N natriumhydroxidlösning tillsattes. Reaktions- blandningen omrördes 1 timme och surgjordes till pH 2 med 2N saltsyra, en brunaktig fällning avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades i luft. Detta material suspenderades i metanol och filtrering gav 8,0 g (55 %) 5-/(2-nitro-5-metoxi- fenyl)metylen7-2,4-imidazolidindion med smältpunkten 294 - - 2950C (sönderdelning), som uppvisade spektraldata i över- ensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Analys, % Ber. för C Funnet: H 3,45 H 3,51 11H9N3o5= c 50,20 c 49,94 N 15,96 N 15,64 Exemgel 19 Framställning av föreningar med formeln IIA, vari a och b är väte I Allmänt förfarande - En lösning av 8 mmol av en nitrohydantoin med formeln II i 60 ml dimetylformamid hydreras över 0,4 g % palladium-på-träkol vid ett tryck av 4,2 kg/cmz. Efter det att väteupptagningen har upphört filtreras blandningen genom kiselgur och lösningsmedlet avdrivs under reducerat tryck.

Resterande material består av aminohydantoin med formeln IIA, som kan användas för tillhandahållande av föreningen med for- meln IIB utan ytterligare rening. Om så önskas kan det reste- rande materialet ytterligare renas medelst konventionella meto- der, såsom triturering eller kristallisation ur ett lämpligt lösningsmedel. 461 468 41 De föreningar som anges i tabell III nedan kan framställas me- delst detta förfarande utgàende från motsvarande nitrohydan- toin med formeln II.

TABELL III IIA (a-b-P) Exempel R1 R2 R3 19-1 H H 6-Cl 19-2 5-F H 19-3 H 6-CH3 Tríturerad ur dietyleter, 90 % utbyte, smältpunkt 308 - 310oC (sönderdelninq). NMR-spektra visar par- tiellt dimetylformamidsolvat.

Analys, % Ber. för C11H13N3O2. 0,2 C3H7NO: C 59,58 H 6,21 N 19,17 Funnet: C 59,30 H 6,17 N 18,75 19-4 H 5-CH3 H 19-5 H 5~Cl H 19-6 4-CH3 5-CH3 H 19-7 H 5-CH3 6-CH3 19-8 4-CH3 5-Cl H 19-9 H H 6-CH3O 19-10 H 5-CH3 6-Cl 19-11 4-CH3 5-Cl 6-CH3 19-12 H 5-CH3O H 19-13 H-CHBO 5-CHBO H 19-14 4-CH3 5-Br 6-CH3 461 468 42 Exemgel 20 framställning av 1 ,3 , 9 , sa-tetrahyaro-zn- imidazø/jï , s-gkjino- lin-2-on-mellanprodukter med formeln IIB Allmänt förfarande - En blandning av 16 mmol av aminohydanto- in med formeln IIA, vari a och b är väte, och 0,25 g E-tolu- ensulfonsyramonohydrat i 180 ml metanol återloppskokas 1,25 timmar under inert atmosfär (exempelvisargofl. Avlägsnande av lösningsmedlet under reducerat tryck ger tetrahydrokinoli- nen med formeln IIB. Rening utförs medelst konventionella me- toder, såsom kristallisation eller triturering av det reste- rande materialet ur lösningsmedel såsom metanol, eter och lik- nande. Om så önskas kan syraadditionssalter av tetrahydrokino- linen med formeln IIB framställas genom surgöring av det res- terande materialet i ett lämpligt lösningsmedel.

De föreningar som anges i tabell IV nedan kan framställas me- delst detta förfarande utgâende från motsvarande aminohydan- toiner med formeln IIA, vari a och b är väte.

TABELL IV (IIB) ÉÉÉEEÄÉ 31 52 33 -1 H _ H 8-Cl -2 H 7-F H -3 n H a-cn 461 468 Surgöring av det återstående materialet med metanolisk väteklorid och utfällning med dietyleter gav ett 62%-igt utbyte av hydratiserad 8-metyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H- -imidazoLÄ,5-§7kinolin-2-on-hydroklorid med smältpunkten 220-225°c (sönaeraelning).

Analys, % Ber. för C11H11N3O.HCl. 0,55 H20: C 53,36 H 5,33 N 16,97 H20 4,00 Funnet: C 53,03 H 5,44 N 16,74 H20 3,49 NMR (DMSO-d6): 2,29 (3,s); 2,78 (l,t, J = 15 Hz), 3,30 (l,dd, J = 15 Hz, J' = 8 Hz); 4,92 (l,dd, J = 15 Hz, J' = 8 H21; 7,15 till 7,60 (3,m); 9,20 (l,bs); 9,80 (2,bs).

Exempel R1 R2 R3 -4 H 7-CH3 H -5 H 7-Cl H -6 6-CH3 7-CI-l3 H -7 H 7-c1-13 8-cfl3 -8 6-CH3 7-Cl H -9 u H 8-cn3o -10 H 7-CH3 8-Cl -11 6-CH3 7-Cl 8-CH3 -12 H 7-CHBO H -13 6-CH3O 7-CH3O H -14 6-CH3 7-Br 8-CH3 Exemgel 21 Framställning av 1,3-dihydrø-2H-imidazoLÄ,5-§7kinolln-2-oner med formeln I utgående från 1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo- [Ä,5-b7kinolin-2-on-mellanprodukter med formeln IIB Allmänt förfarande - 0,63 g (2,5 mmol) jod sätts portiønsvis ,461 468 44 under 30 sekunder till en suspension av 2,5 mmol av en 1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazoLÄ,5-Qjkínolin-2-on med for- meln IIB 1 20 ml âterloppskokande metanol. Blandningen åter- loppskokas 15 minuter, kyls, koncentreras till ca 5 ml och behandlas med en lösning av 1 g natriumtiosulfat och 1 g natriumkarbonat i 20 ml vatten under kraftig omröring. Den olösliga produkten tillvaratages, tvättas med vatten och tor- kas. Andra konventionella reningsmetoder kan användas, såsom koncentrering av reaktionsblandningen under reducerat tryck och triturering av det återstående material med ett lämpligt lösningsmedel såsom vatten, lägre alkanoler etc.

Om så önskas kan syraadditionssalter av produkterna med for- meln I framställas genom surgöring av det resterande materia- let i ett lämpligt lösningsmedel. Så exempelvis gav behand- ling av 8-metyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[Ã,5-§]kinolin- -2-on med jod enligt ovan och upplösning av den olösliga pro- dukten i en 10%-ig metanolisk vätekloridlösning, följt av tillsats av dietyleter, ett 72%-igt utbyte av 8-metyl-1,3-di- hyaro-za-imida2Q¿í,5-äykinolin-2-on-nyarøk1grid, smältpunkt 360-363°c. ênalys, % Ber. för C11H9N3O.HCl C 56,06 H 4,28 N 17,83 Funnet: C 55,95 H 4,24 N 17,65 NMR (DMSO-d6): 2,63 (3,s); 7,33 (l,d, J = 8 Hz)7 7,50 (l,t, J = Hz); 7,76 (l,S); 7,82 (1,d), J = 8 Hz); 11,60 (l,s); 11,90 (2,bs).

Utvidgning av ramen för uppfinningen Formeln XII nedan innebär en utvidgning av ramen för uppfin- ningen och innefattar dels föreningar med formeln I och dels ytterligare analoga föreningar. Således innefattar formeln XII även föreningar, vari imidazo-2-on-heterocyke1-fragmen- tet med formeln I är substituerat med lägre alkyl (företrädes- 461 468 45 vis metyl) i 1-ställningen förutom väte. Vidare har substi- tuenten R1 utvidgats till att omfatta trifluormetyl. Före- liggande uppfinning avser således även föreningar med for- meln XII R « . rg u; Rz >= o (rn) 1 // §* ' Rs . RA VäIl R1 är halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller tri- fluormetyl; R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R3 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R4 är väte eller lägre alkyl; och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En föredragen grupp av föreningar är sådana med formeln XII, vari R1, R2 och R3 är bundna till 6-, 7- respektive 8-posi- tionen och en synnerligen föredragen grupp är sådana vari R1, R2 och R3 är bundna såsom angivits ovan och R4 är väte.

Föreningarna med formeln XII erhålls medelst det förfarande som har angivits ovan för framställning av föreningarna med formeln I. Således framställs föreningarna med formeln XII a N H \ N 1:2 )=0 (XII) f i n 3 114 I vari R1 är halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller trifluor- 461 468 46 metyl: R2 är Vätef halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R3 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och R4 är väte eller lägre alkyl, genom att man (a) reducerar en substituerad hydantoin med formeln XIII R Nozg g R2 >>=O (XIII) N R v 3 b gb 3 vari a och b är väte eller tillsammans utgör en kovalent bindning och R1, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser; och (b) behandlar det reducerade materialet med ett oxida- tionsmedel, såsom jod, allt efter behov.

Förfarandet ovan är analogt med det tidigare beskrivna för- farandet för framställning av en hydantoin med formeln II och behandling av det reducerade materialet med ett oxida- tionsmedel, såsom jod, allt efter behov. Följaktligen ut- förs reduktionen av hydantoin-mellanprodukterna med formeln XIII medelst konventionella kemiska eller katalytiska metoder.

Så exempelvis kan hydantoinerna med formeln XIII kemiskt re- duceras genom behandling med vätejodid och röd fosfor enligt den metod som har angivits av Kozak §t_al, åugra. Katalytisk hydrering föredrages speciellt och utförs med en övergângsme- tallkatalysator, företrädesivs palladium-på-kol, i ett lämp- ligt reaktionsinert lösningsmedel såsom dimetylformamid. Re- aktionen utförs vid rumstemperatur och när väteupptagningen är i huvudsak fullbordad uppvärms reaktionsblandningen och filtreras eller upphettas eventuellt till ca 100°C under 1 - 4 timmar före filtrering. I vissa fall består det reste- rande material som erhålls genom koncentrering av filtratet il 461 468 47 huvudsak av den önskade produkten med formeln XII, som har framställts genom en lätt skeende cyklisering och aromatise- ring till det kondenserade kinolinringsystemet. I andra fall består det resterande materialet huvudsakligen av den ocykli- serade aminohydantoinen med formeln XIIIA (vari a, b, R1, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser), som härrör fràn en reduktion av nitrohydantoinen med formeln XIII eller 1,3,9,9A- -tetrahydrokinolin-mellanprodukten med formeln XIIIB (vari R1, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser). I andra fall ut- görs det resterande materialet huvudsakligen av en blandning av mellanprodukter med formeln XIIIA och XIIIB jämte den önskade produkten med formeln XII. Utan att bindas till någon teori antar vi att omvandlingen av en nitrohydantoin med for- meln XIII till produkten med formeln XII innefattar reduktion av nitrogruppen och den olefiniska dubbelbindningen till mot- svarande amin med formeln XIIIA (vari a och b är väte). Ring- cyklisering följer därpå eller sker samtidigt under erhållan- de av produkten med formeln XIII eller 1,3,9,9a-tetrahydro- kinolin-mellanprodukten med formeln XIIIB, som aromatiseras genom dehydrering. a Rl ma H in 2 O N>:o RI N * t" 2 1:2 9 *o *13 I b Ra n, a å* ~ a u s 1.

XIHA xnna I sådana fall där reaktionen är ofullständig behandlas det resterande materialet med ett oxidationsmedel, såsom jod, i ett alkanollösningsmedel, såsom metanol, eller dimetylform- amid och liknande vid återflödestemperatur. Under dessa be- tingelser sker cyklisering av aminerna med formeln XIIIA till produkterna med formeln XII eller tetrahydrokinolin-mellanpro- dukterna med formeln XIIIB med oxidation av de sistnämnda till den önskade 1,3-dihydro-ZH-imidazo¿Ä,5-Qjkinolin-2-onerna med 461 468 48 formeln XII. Föreningarna med formeln XIIIA och XIIIB faller inom ramen för föreliggande uppfinning. När jod används iso- leras produkten med formeln XII i basform genom att reak- tionsblandningen behandlas med en vattenlösning av natrium- tiosulfat och alkalimetallkarbonat såsom natriumkarbonat. Om- vandling av basformen tilI farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter utförs på konventionellt sätt.

Ett alternativt förfarande för framställning av föreningarna med formeln XII innebär att man (a) alkylerar en tioförening med formeln XIV vari R1, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, med RSK, där R5 är lägre alkyl och X representerar en utträdande grupp, såsom mesylat, tosylat, fosfat, sulfat eller halogen, före- trädesvis klor eller brom, för erhållande av en alkylerad tioförening med formeln XV nl N N \ R \ 5-*1 (xv ) 1:3 / u Ra (b) och därefter hydrolyserar föreningen med formeln XV, före- trädesvis under sura betingelser, till föreningen med for- meln XII. 461 468 49 När det gäller framställning av hydantoinerna med formeln XIII, vari a och b utgör en kovalent bindning, kan det för- farande som beskrivs av Billek, sggra., användas. Vidare kan hydantoinen med forneln XIII erhållas genonlcnsättning av ett hydanto- in-5-fosfonat med formeln XVI, vari R4 är väte eller lägre alkyl, med en 2-nitrobensaldehyd med formeln IX', vari R1, R2 och R3 har de 1 samband med formeln XII angivna betydel- serna) och denna reaktion åskâdliggörs i följande reaktions- schema. garfron D 0 *å RI N02 _ \._..N Rz + 9 >:0 _) XIII R3 (EtO)2P -J--¥ (a+b-kovanlent C50 Ra bindning) (IW) (xvi) Reaktionen utförs lämpligen vid rumstemperatur genom tillsats av fosfonatet (XVI) till en molär ekvivalent natrium, upplöst i ett alkanollösningsmedel, såsom etanol, följt av tillsats av bensaldehyden (IX', vari R1, R2 och R3 har de i samband med formeln XIII angivna betydelserna). En relativt kort re- aktionsperiod krävs för att fullborda reaktionen (exempelvis 0,5 - 2 timmar) och hydantoinen (XIII, vari a + b = kovalent bindning) isoleras genom att man koncentrerar reaktionsbland- ningen och tvättar återstoden med vatten. De på så sätt er- hållna hydantoinderivaten (XIII, vari a + b = kovalent bind- ning) utgörs ofta av en blandning av genometiska isomerer, vari den dominerande isomeren innehåller den vinylproton (om en sådan är närvarande) som ger resonans i ett lägre fält i NMR-spektrumet. Vid föreliggande förfarande för framställ- ning av föreningar med formeln XII utgående från hydantoiner (XIII, vari a + b = kovalent bindning) är det oväsentligt vil- ken siomer som används, eftersom dubbelbindningen reduceras. 461 468 50 Vid framställning av 1,3-dihydro~2H-imidazoLÅ,5-fi7kinolin-2- tioner med formeln XIV används följande reaktionsserie. u O 1! R NHco (XVII) (xvm) (m) anism /cëoozn Rï m2 g ' steg2 Rz s *___-ä (XIV) Ra m steg 3 å Om 4 I steg 1 i metod E kondenseras aldehyden (XVII, vari R1, R2 och R3 har de i samband med formeln XIV angivna betydelserna) med R4-2-tiohydantoinen (XVIII, vari R4 är väte eller lägre alkyl) i vattenhaltig etanol och morforlin eller piperidin vid àngbadstemperatur. I steg 2 avlägsnas skyddsgruppen från aminofunktionen 1 (XIX) genom upplösning av materialet i ren trifluorättiksyra i närvaro av anisol, varvid man erhåller anilinmellanprodukten (XX). Cyklisering av (XIX) sker genom exponering för pyridiniumtosylat i difenyleter vid TBOOC för tillhandahållande av tionen (XIV).

En variation av E innebär att man ersätter R4-tiohydantoinen 1 steg 1 med en lämplig hydrantoin och kondenserar med fos- fonat(XVI). Efterföljande hydrolys (steg 2) och cykliserinq (steg 3) ger föreliggande föreningar med formeln XII. Så ex- o-c\ n 1 RQ + %S ---+ . RB Ho 1~ Steg 1 > S å, s ff Ra 51 461 468 expelvis ger följande reaktionsserie 1,3-dihydro-7,8-dimetyl- -2H-imidazo¿Ã,5-§7kino1in-2-on.

O 0 Nnco “ " + O H Ca f + N 'H 0 g C33 I CHO ° N 0 f* >=o CH (Eco) P H Steg 1 3 2 Gß g m3 Nu 0 H S“~“:> 2 H (269 4 g) /N\ 13:» C53 / H steg 3 / I (1,3 CH: n m: Exemgel 22 7-brom-1,3-díhydro-2H-imidazo[Ä,5-§]kinolin-2-on H /N\ N w // Br H Steg 1. N-[É¿]2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)metyljfenyljacetamid- nyarat. - g-LZ-[z,4-ai0xoimiaazo1iain-s-y1men)metyflfenymj- acetamid (47 g, 0,19 mol), som erhölls genom kondensation av 2-acetamidobensaldehyd med fosfonat (XVI), i 400 ml dimetyl- formamid hydrerades vid ett tryck av 3,50 kg/cmz över 3 g %-ig palladium-på-träkol. Efter 7 immar filtrerades bland- ningen genom kiselgur, lösningsmedlet avdrevs och återstoden triturerades med 100 ml vatten. Efter att ha fått stå över natten vid SOC tillvaratogs det fasta materialet genom filtre- ring, tvättades med kallt vatten och torkades i vakuum vid 80°C, varvid man erhöll 47,15 g (100 %) §~¿§-¿]2,4-dioxo-5~ -imidazolidinyl)metylyfenyljacetamid, som användes i steg 2 utan ytterligare rening. Ett hydratiserat analytiskt prov. 461 468 52 som hade renats genom kristallisation ur en vattenlösning av etanol, hade smältpunkten 200 - 202°C.

Analys, % Ber. för C12H13N3O3.0,09 H20: C 57,92 H 5,34 N 16,89 H2P 0,65 Funnet: C 57,59 H 5,38 N 16,91 H20 0,63 Steg 2. N-[Ä-brom-[X2,4-dioxo-5-imidazolidinylmetfljfanüjäcetmmd - 23,26 g (0,146 mol) brom i 10 ml ättiksyra sattes droppvis till en omrörd lösning av 34,24 g (0,139 mol) §-¿É-¿12,4-dioxo-5- -imidazolidinyl)metylyfenyljacetamidOCh 12,54 g (0,1S3 mol) natriumacecat i 300 m1 ättiksyra, som hölls vid 65%. Bland- ningen omrördes 18 timmar vid 65°C under vilken tid en tung fällning bildades. Blandningen kyldes, späddes med 1 liter vatten och natriumsulfitlösning (tillsattes till dess brom- färgen försvann) och filtrerades för erhållande av ett vitt fast material (ca 17 g). Filtratet koncentrerades i vakuum, varvid man erhöll ett vitt fast material, som triturerades med 100 ml vatten och filtrerades för erhållande av ytterliga- re 17 g material. De kombinerade fasta materialen tvättades med dietyleter och torkades i vakuum vid SOOC, varvid man er- höll 30,78 g (94 s) yuqg-brom-z-/j,fa-aioxo-s-imidazolidinyly- metyl?fenyl7acetamid, som användes i steg 3 utan ytterligare rening. Ett analytiskt prov, som hade framställts genom kris- tallisation ur etanol, hade smältpunkten 216 - 220°C. gnalys, % Ber. för C12H12BrN3O3: C 44,19 H 3,71 N 12,88 Funnet: C 44,30 H 3,79 N 12,84 Steg 3. 5-[X2-amino-5-bromfenyl)metyl7-2,4-imidazolidindion - En blandning av 30,78 g (94 mmol) N-[Ä-brom-2-[12,4-dioxo-5- -imidazolidinyl)metylyfenyfyacetamid, 375 ml etanol och 190 ml av en 10%-ig klorvätesyralösning återloppskokades 2,5 tim- mar. Blandningen kyldes till SOC och det fasta materialet (18,58 g) avfiltrerades. Filtratet koncentrerades i vakuum, neutraliserades med natriumbikarbonatlösning, fällningen av- filtrerades och kombinerades med 15 ml etanol och 10 ml av en 461 468 53 %-ig klorvätesyralösning. Efter återloppskokninq 1,5 timmar kyldes blandningen och filtrerades, varvid man erhöll ytter- ligare 1,95 g material, som kombinerades med det tidigare isolerade materialet för erhållande av 20,53 g (77 %) 5-[]2- -amino-5-bromfenyl)metyI7-2,4-imidazolidindion med en smält- punkt överstigande 31o°c.

Analys, % Ber. för C1OH1QBrN3O2: C 42,28 H 3,55 N 14,79 Funnet: C 42,10 H 3,57 N 14,70 Steg 4. 7-brom-1,3-dihydro-2H-imidazo[Ã,5-57kinolin-2-on - 8,93 g (0,35 mmol) jod sattes i en portion till en lösning av ,00 g (35 mmol) 5-L]2-amino-5-bromfenyl)metylf-2,4-imidazol- idindion i 150 ml dimetylformamid, som âterloppskokades. Ef- ter 5 minuter kyldes blandningen till rumstemperatur och späd- des med 300 ml vatten och natriumsulfitlösning tillsattes till dess lösningen blev färglös. En 10%-ig natriumkarbonat- lösning tillsattes därefter till pH = 9 och det fasta materia- let avfiltrerades, tvättades med vatten och etanol och torka- des i vakuum vid 78OC över natten, varvid man erhöll 8,45 g (90 %)7-brom-1,3-dihydro-2H-imidazo[Ã,5~b7kinolin-2-on med en smältpunkt överstigande 310°C.

Analys, % Ber. för C1OH6BrN3O: C 45,49 H 2,30 N 15,92 Funnet: C 45,69 H 2,42 N 15,85 NMR (DMSO-d6): delta 7,61 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatiskt ä), 7,62 (1H, s); 7,71 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (1H, d, J=2Hz). gxemgel 23 1 J-aihyaro-v- z 1 -metylewxiy -zu-imiaazo¿š,s-xíykinoiin-z-Qn 4-61 468 54 Denna förening (tidigare avslöjad i exempel 15-6) framställes analogt med exempel 12 utgående från 5-[25-(1-metyletoxi)~2~ -nitrqjmetylegf-2,4-imidazolídindion (39%), smältpunkt >320°C.

Analxs, % Ber. för C13H13N3O2: C 64,19 H 5,39 N 17,27 Funnet: C 64,31 H 5,40 N 17,11 /CH3 NMR (DMSO-dshaelta 1,34 (en, d, J=s,snz, c\ , 4,68 (m, m, OCQ), 7,16 (1H, d, J=9Hz, aromatiskt orto tšll -O-), 7,35 (1H, s), 7,59 (1H, s, aromatiskt g orto till NCO), 7,76 (1H, d, J=9Hz, aromatiskt g Orto till -O-), 11,04 (1H, bs, NH), 11,45 (1H, bs, NH).

Exemgel 24 1,3-dihydro-6,7,8-trimetoxi-ZH-imidazoLÃ,5-fi7kinolin-2-on Denna förening framställs analogt med exempel 12 utgående från -(Ä,5,6-trimetoxi-2-nitrofenyl)metylen7-2,4-imidazolidindíon (61% utbyte), smältpunkt >32OOC.

Analys, % Ber. för C13H13N304: C 56,73 H 4,76 N 15,27 Funnet: C 56,90 H 4,73 N 15,20 NMR (DMso-d6): delta 3,83 (3n, S, ocg3), 3,90 (3fl, s, oc§3), 3,95 (BH, s, OC§3), 7,08 (1H, s, aromatisk Q orto till OC§3), 7,51 (1H, s, aromatiskt E ørto till NCO), 10,89 (1H, s, Ng) 1,42 (1H, s, Ng). 55 461 468 Exemgel 25 1,3-dihydro-6-(trifluormetyl)-ZH-imidazo[Ã,5-§7kinolin-2-oner CF N H _ \ N >=° // N H (a) 2-(metyltio)-6-(trifluormetyl)-1H-imidazoßï,5~§Ykinolin - En suspension av 0,53 g (2 mmol) 1,3-dihydro-6-(trifluor- metyl)-2H-imidazo¿Ã,51Q7kinolin-2-tion i 5 ml metanol behand- lades med 0,18 g av en 50%-ig vattenlösning av natriumhydrox- id för erhållande av en lösning, som kyldes i isbad. 0,3 g (O,13 ml; 2,1 mmol) metyljodid tillsattes och blandningen omrördes 90 minuter innan den filtrerades. Det fasta mate- rialet tvättades med metanol och torkades i luft, varvid man erhöll 2-(metyltio)-6-(trifluormetyl)-1H-imidazo[Ã,5-§]kino- lin (o,34 g, 61 %), smaltpunkt >27o°c.

Analys, % Ber. för C12H8F3N3S: C 50,88 H 2,85 N 14,83 Funnet: C 50,50 H 2,83 N 15,01 NMR (DMSO-döh delta 2,81 (3H, s, S-CH3), 7,70 (111, då, J=8,5Hz, J'=2Hz, aromatiskt Q orto till CF3), 8,29 (2H, m, aromatiskt g), 8,46 (1H, s, aromatiskt g orto till N-C-SMe) och 13,30 (1H, bs, Nfi). (b) 1,3-dihydro-6-(trifluormetyl)-2H~imidazo¿Ä,51§Ykinolin-2-on En blandning av 1,77 g (6 mmol) 2-(metyltio)-6~(trifluormetyl)- -1H-imidazo[Ä,5-Q7kinolin, 25 ml ättiksyra och 25 ml av en 3N klorvätesyralösning upphettades på ångbad under 4 timmar. Lös- ningen späddes med 250 ml varmt vatten, kyldes och filtrera- _ des. Filtratet koncentrerades för erhållande av en andra sats.

De fasta materialen kombinerades med 25 ml ättiksyra och 25 ml 461 468 56 3N klorvätesyralösning och blandningen upphettades på ångbad över natten. Blandningen späddes med 250 ml vatten och kyl- des och det fasta materialet tillvaratogs och torkades i va~ kuum, varvid man erhöll 1,3-dihydro-6-(trifluormetyl)-2H-imid- azo¿;,5~§7k1no11n-2-on (1,3a g, ss z), smältpunkt >25o°c.

Analys, % Ber. för C11H F N O: 6 3 3 c 52,18 C 52,04 H 2,39 H 2,43 N 16,60 Funnet: N 16,64.

Exemgel 26 1,3-dihydro-1,8-dimetyl-2H-imidazo/Ä,5-§]kinolin-2-on CH Denna förening erhölls som ett delvis hydratiserat hydroklo- ridsalt och framställdes analogt med exempel 7b utgående från 1-metyl-5-LT2-metyl-6-nitrofenyl)metylenY-2,4-imidazolidindi- on (49 % utbyte), smältpunkt 340-341oC (sönderdelning).

Analys, % Ber. för C12H11N¿O.HCl.1H2O: C 57,31 H 4,89 N 16,71 Funnet: C 57,11 H 4,74 N 16,57 NMR (DMSO-d6): delta 2,66 (3H, s, aromatisk CQ3), 3,41 (3H, s, N-C§3), 7,29 (1H, d, J=7Hz, aromatiskt g orto till CQ3), 7,45 (1H, t, J=7Hz, aromatiskt § meta till CE3), 7,71 (1H, d, J=7Hz, aromatiskt g para till C§3), 7,87 (1H, s, aroma- tiskt E orto till Nh.CO). 57 461 468 Exemgel 27 1,3-aihydrø-1,7-dimetyl-za-imidazøzš,s-57kino11n-2-on N H \\ N >_ O . X v, CH 3 CHB 1G Denna förening framställs analogt med exempel 7b utgående från 1-metyl-5-L]5-metyl-2-nitrofenyl)metyleQ7~2,4-imíd- azoliainaion, (46 % utbyte), smältpunkt >32o°c.

Analys, % Ber. för C12H11N3O.0,04H20: C 67,36 H-5,22 N 19,63 Funnet: C 67,04 H 5,21 N 19,64 NMR (DMSO-döh delta 2,46 (3H, s, aromatisk Cë3), 3,35 (3H, s, N-C53), 7,35 (1H, d, J=7Hz, aromatiskt § orto till CQ3), 7,62 (1H, s, aromatiskt H), 7,65 (TH, s, aromatiskt É), 7,70 (1H, d, J=7Hz, aromatiskt g meta till CQ3).

Exemgel 28 1,3-ainyaro-7-mecoxi-1-metyl-zu-im1aazo¿š,5-§7k1no11n-2-on N H \\ -N 0 / CH 0 I 3 CHQ Denna_förening erhölls som ett partiellt hydrat och framställdes 36 461 468 58 analogt med exempel 7b utgående från 5-¿15-metoxi-2-nitrofen- yl)metylen]-1-metyl-2,4-imidazolidindion, (54 % utbyte), smältpunkt >310°C.

Analys, % ' Ber. för C12H11N3O2O,02H2O: C 62,77 H 4,85 N 18,30 H20 0,157 Funnet: C 62,43 H 4,85 N 18,14 H20 0,094.

NMR (DMSO-d6): delta 3,34 (3H, s, NCE3), 3,86 (3H, s, OCQB), 7,18 (1H, d, J=9Hz, aromatiskt § orto till OCg3), 7,30 (1H, s, aromatiskt § orto till OCH3), 7,66 (1H, s, aromatiskt g s, orto till NHCO), 7,71 till OC§3). (1H, d, J=9Hz, aromatiskt g meta Exemgel 29 1,3-dihydro-1,7,8-trimetyl-2H-imidazojï,5-b7kinolin-2~on N H \ N 3>: 0 1/ ,/ CH3 - CH3 CHB Denna förening framställdes analogt med exempel 7b utgående fràn 5-[12,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metylegj-2,4-imidazolidin- dion, (73 % utbyte), smältpunkt >300OC. (Kristalliserad ur dimetylacetamid).

Analys, % Ber. för C13H13N3O: C 68,70 H 5,77 N 18,49 Funnet: C 68,36 H 5,78 N 18,46.

NMR (DMS0-d6): delta 2,42 (3H, s, CH3), 2,55 (3H, s, CQ3), 3,39 (3H, s, N-C§3), 7,34 (1H, d, J=8,5Hz, aromatískt g orto till C§3), 7,57 (1H, d, J=8,5Hz, aromatiskt ä meta till C§3), 461 468 59 7,86 (1H, s, aromatiskt E orto till NCO), 11,62 (1H, s, Ng). gxemgel 30 METOD D. - Framställning av hydantoin-mellanprodukt med for- meln XIII, vari a och b tillsammans utgör en ko- valent bindning, genom omsättning av substituerade 2-nitrobensaldehyder med formeln IX' (IX: 4-R1, -R2, 6-R3) med ett hydantoin-5-fosfonat. in //I N å 4 :<1 ' - _, _ _ II (XIII. 6 Pl, 7 RQ, s 12.3, a + b ='(kovalent bindning (a) 5-L]2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metyleg7-2,3-imidazolidindion (R1=R4=H, R2=R3=CH3). - 0,41 g (0,018 gramatomer) natrium upplöstes i 40 ml etanol och 4,21 g (18 mmol) dietyl-2,4-di- oxoimidazolídin-5-fosfonat tillsattes. Efter 5 minuter 2,66 g (15 mmol) 2,3~dimetyl-6-nitrobensaldehyd i en portion och blandningen omrördes 90 minuter vid rumstemperatur.

Blandningens päddes med vatten och filtrerades och det fas~ ta materialet tvättades med vatten och lufttorkades, varvid man erhöll 5~[]2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metylefi7-2,4-imid- azolidindion som en enda geometrisk isomer (3,35 g; 86 %).

Ett analytiskt prov framställt genom kristallisatjon ur met- anol hade smältpunkten 293 - 295°C.

Analys, % Ber. för C12H11N3O4: C 55,17 H 4,24 N 16,09 Funnet: C 54,97 H 4,27 N 16,09.

NMR (DMSO-d6): delta 2,20 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 6,62 (1H, s, vinyl H), 7,39 (1H, d, J=9Hz, aromatiskt H). 461 468 60 Efter att ha fått stå över natten tillvaratogs en andra sats, som utgjordes av en 1:1-blandning av geometriska isomerer, från vattenskiktet (0,5 g; 12 sy, smäitpunkt 267 - 27o°c (sönderdelning).

NMR (nmso-661: delta 2,20 (sn, S), 2,33 (an, S1, 2,37 (sn, S), 6,45 (1n, S, vinyl-g Eåëgš till c=o), 6,62 (1n, S, vinyl-5 gig till c=o1, 7,31 (1n, a, J=8nz), 7,38 (1n, d, J=snz), 7,73 (1n, 6, J=anz), 7,81 (1n, 6, J=sHz>. (b) 5-[T2-metyl-6-nitrofenyl)metylen7-2,4-imidazolidindion (R1=R2=R4=H; R3=CH3). - Omsättning av 2-metyl-6-nitrobens- aldehyd med dietyl-2,4-díoxoimidazolidin-5-fosfonat medelst förfarandet enligt metod Û gav den i rubriken angivna fören- ingen som en enda geometrisk isomer, smältpunkt 238-239°C (sönderdelning), i 81%-igt utbyte.

Analys, % Ber. för C11H9N3O4: C 53,45 H 3,67 N 17,00 Funnet: C 53,44 H 3,66 N 16,92. (c) 5-[]2,3-djmetyl-6-nitrofenyl)metylenY~1-metyl-2,4-imid- azolidindion (R1=H; R2=R3=R4=CH3) - Omsättning av 2,3-dimetyl-6-nitrobens- aldehyd med dietyl-1-metyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-fosfonat medelst förfarandet enligt metod D gav den i rubriken angivna föreningen (partiellt hydrat) som en blandning av geometriska isomerer med smältpunkten 195 - 198°C i ett utbyte av 88 %.

Analys, % Ber. för C13H13N3O4.0,1 H20: C 56,36 H 4,81 N 15,17 H20 0,65 Funnet: C 56,38 H 4,87 N 14,54 H20 0,16 (d) 5-[K5~metoXí-2-nitrofenyl)mety1en7-1-metyl-2,4-imidazolidin- digg (R1=R3=H; R2=OCH3: R4 = CH3) - Omsättning av 3-metoxi-6- -nitrobensaldehyd med dietyl-1-metyl-2,4-dioxoimidazolidin-5- -fosfonat medelst förfarandet enligt metod D gav den i rubri- ken angivna föreningen såsom en blandning av geometriska iso- 461 468 61 merer med smältpunkten 257 - 260°C i ett utbyte av 93 %.

Analys, % Ber. för C12H11N3O5: C 51,99 H 4,00 N 15,16 Funnet: C 51,87 H 4,01 N 14,90. (e) 1-metyl-5-1]5-metyl-2-nitrofenyl)metylen7-2,4-imidazolidin- (R1=R3=H; R2=R4=CH3) bensaldehyd med dietyl-1-metyl-2,4~dioxoimidazolidin-5-fos- fonat medelst förfarandet enligt metod D gav den i rubriken angivna föreningen (partiellt hydrat) som en blandning av geometriska isomerer med smältpunkten 261 - 262OC i ett ut- byte av 66 %. dion - Omsättning av 2~metyl-6-nitro- Analys, % Ber. för C12H11N304. 0,1H20: C 54,97 H 4,29 N 15,97 H20 0,68 Funnet: C 54,73 H 4,30 N 15,62 H O 0,24. 2 (f) 5-[Ä,5,6-trimetoxi-2-nitrofenyl)metylen7-2,4-imidazolidin- dion (R1=R2=R3=OCH3; R4=H). oxi-6-nitrobensaldehyd med dietyl-2,4-dioxoimidazo1idin-5- -fosfonat medelst förfarandet enligt metod D gav den i rubri- - Omsättning av 2,3,4-trimet- ken angivna föreningen som en enda geometrisk isomer med smältpunkten 206 - 208°C i ett utbyte av 91 %.

Analys, % Ber. för C13H13N3O7: C 48,30 H 4,05 N 13,00 Funnet: C 48,38 H 4,02 N 13,00. (g) 1-metyl-5~[X2-metyl-6-nitrofenyl)metylen7-2,4-imidazolidin~ digg (R1=R2=H; R3=R4=CH3). - Omsättning av 2-metyl-6-nitro- bensaldehyd med dietyl-1-metyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-fosfo- nat enligt metod D gav den i rubriken angivna föreningen i en blandning av geometriska isomerer med smältpunkten 194 - - 197oC i ett utbyte av 80 %.

Analzsy % BCI. fÖr C12H11N3O42 C 55,18 H 4,25 N 16,09 Funnefiâ C 54,94 H 4,24 N 15,82 461 468 Q Exemgel 31 METOD E - Framställning av imidazo¿Ä,5-bjkinolin-2-tioner med formeln XIV al N E Rz S (xzv) R / ß å 4 (a) 1,3-dihydro-6-(trifluormetyl)-2H-imídazo-[Å,5-§7kinolin- -2-tion (XIV, R = 6-CF3, R =R3=R4=H). 1 2 Steg 1. 1,1-dimetyletyl-[Å-[Y5-oxo-2-tioxo-4-imidazolidinylí- den)metyl7-5-(trifluormetyl)fenylykarbamat . En blandning av g (so mmol) 1,1-aimety1ety1[â-formy1-s-(tr1f1uormety17fen- yä7karbamat och 8,02 g (60 mmol 2-tiohydantoin, 60 ml etanol, 60 ml vatten och 6 ml morfolin upphettades på ângbad. Efter 90 minuter kyldes blandningen och fick stå över natten och fällningen avfiltrerades och torkades i vakuum, varvid man erhöll 20,65 g (77 %) 1,1-dimetyletyl-¿š-¿3-oxo-2-tioxo-4- -imidazolidinyliden)metyl7-5-(trifluormetylyfenylykarbamat (20,65 g, 77 %, smältpunkt 216°C (sönderdelning). gnalïs, % Ber. för C16H16F3N3O3S: C 49,60 H 4,16 N 10,85 S 8,27 Funnet: C 49,56 H 4,10 N 10,92 S 7,96 Steg 2 5-[ZÉ-amino-4-(trifluormetyl)fenyl]~metylen-2-tioxo-4- -imidazolidinon. - 90 ml trifluorättiksyra sattes till en blandning av 18 g (46 mmol) 1,1-dimetylety1¿ë-¿]s-°xo-2-ti- oxo-4-imidaåolidinyliden)metyl7-5-(trifluormetyljfenylkarbamat och 36 g (0,3 mol) anisol. När upplösning hade skett avdrevs lösningsmedlet och återstoden kristalliserades ur en bland- ning av 65 ml etanol och 135 ml kloroform, varvid man erhöll 461 468 63 -[Z2~amino-4-(trifluormetyl)fenyl7metyle§F2-tioxo-4-imid- azolidinon (9,85 g, 73 %), smältpunkt 240°C.

Analys, % Ber. för C11H18F3N3OS: C 45,99 H 2,81 N 14,63 Funnet: C 46,00 H 2,81 N 14,54 Steg 3 1,3-diQydro-6-(trifluormetyl)-2H-imidazo[4,5-b7kinolin- -2-tion. - En blandning av 3,63 g (12 mmol) 5-[Z2-amino~4- -(trifluormetyl)fenyl]metyleQ7-2-tioxo-4-imidazolidinon, 1,8 g pyridiniumtosylat och 5,4 g difenyleter upphettades vid 180oC under en atmosfär av argon. Efter 18 minuter kyldes blandningen och 60 ml kloroform tillsattes, varefter bland- ningen återloppskokades. Efter 30 minuter avfiltrerades det fasta materialet och upplöstes i en blandning av 80 ml vat- ten och 5 ml av en 10%-ig natriumhydroxidlösning under upp- värmning. Tillsats av ättiksyra gav en tung fällning, som av- filtrerades, tvättades med vatten och torkades i vakuum, var- vid man erhöll 1,3-dihydro-6-(trifluormetyl)-2H-imidazoLÃ,5- -Ükinolin-z-tion (1,79 g, 52 %>, smäitpunkt >32o°c.

Analys, % Ber. för C11H6F3N3S: C 49,07 H 2,25 N 15,61 Funnet: C 48,92 H 2,23 N 15,58. (b) 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazoLÄ,5-§7kinolin-2-tion (XIV, R1=R4=H, R2=7-CH3, R3=8-CH3). tod E genom - Framställd medelst me- att man ersatte 2-amino-4-trifluorbensaldehyd med 2-amino-5,6-dimetylbensaldehyd såsom beskrivits ovan i exempel 31(a).

Exempel 32 2,3-dimetyl-6-nitrobensaldehyd Steg 1 2,3-dimetyl-6-nitrobensylamin - En lösning av 94,6 g (1,1 mol) boran-tetrahydrofuran-komplex i 1100 ml tetrahydro- 461 468 64 furan sattes droppvis till en omrörd lösning av 96 g (0,55 mol) 2,3-dimetyl-6-nitrobensonitril i 650 ml torr tetrahyd- rofuran, som hölls under en atmosfär av argon. Efter omrör- ing över natten tillsattes droppvis 1300 ml av en 10%-ig klorvätesyralösning och blandningen upphettades till åter- flöde. Efter 30 minuter avdestillerades tetrahydrofuranen, återstoden filtrerades för avlägsnande av olösligt material och filtratet alkaliserades med 350 ml av en koncentrerad ammoniumhydroxidlösning. Blandningen extraherades med 2 x 500 ml dietyleter och de kombinerade extrakten tvättades med 2 x 400 ml vatten, torkades över kaliumkarbonat och kon- centrerades, varvid man erhöll 93,85 g (95 %) 2,3-dimetyl-6- -nitrobensylamin som en olja, som användes utan ytterligare rening i det följande.

Steg 2 2,3-dimetyl-6-nitrobensenmetanol - 36,5 g (0,53 mol) natriumnitrit i 125 ml vatten sattes droppvis till en omrörd blandning av 63,5 g (0,35 mol) 2,3-dimetyl-6-nitrobensylamin, 165 ml ättiksyra och 165 ml vatten, som kyldes i isbad. Ef- ter fullbordad tillsats omrördes blandningen 10 minuter, upp- värmdes till rumstemperatur och omrördes ytterligare 10 minu- ter innan den späddes med 1000 ml vatten. Blandningen extra- herades med 3 x 500 ml diklormetan, de kombinerade extrakten torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en ol- ja, som upplöstes i 400 ml metanol. 400 ml av en 1N natrium- hydroxidlösning tillsattes droppvis under 20 minuter. Metano- len avlägsnades under reducerat tryck och återstoden späddes med 1200 ml vatten och extraherades med 3 x 700 ml diklorme- tan. De kombinerade extrakten torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdrevs, varvid man erhöll 59,3 g (93 %) 2,3-dimetyl-6-nitrobensylalkohol som ett brunt fast material, som användes i steg 3 nedan utan ytterligare rening. Ett ana- lytiskt prov framställdes genom kristallisation ur hexan/dí- etyleter och hade smältpunkten 48 - 51oC.

Analys, % Ber. för C9H11N03: C 59,66 H 6,12 N 7,73 Funnet: C 59,72 H 6,14 N 7,67. 65 461 468 Steg 3 2,3-dimetyl-6-nitrobensaldehyd - En lösning av 34,88 g (0,192 mol) 2,3-dimetyl-6-nitrobensenmetanol i 150 ml diklor- metan sattes till en omrörd blandning av 62,2 g (O,288 mol) pyridiniumklorkromat i 250 ml diklormetan. Blandningen om- rördes kraftigt under 4 timmar och späddes med 500 ml dietyl- eter, varefter det organiska skiktet dekanterades. Återsto- den tvättades med 500 ml dietyleter och den kombinerade or- ganiska lösningen filtrerades genom en plugg av silikagel (15,2 cm x 3,8 cm). Avdrivning av lösningsmedlet gav 32,08 g (93 %) 2,3-dimetyl-6-nitrobensaldehyd. Ett analytiskt prov framställdes genom kristallisation ur diisopropyleter och hade smältpunkten 66 - 68OC.

Analys, % Ber. för C H NO : 9 9 3 C 60,33 C 60,19 H 5,06 H 5,27 N 7,82 Funnet: N 8,27.

Exemgel 33 -[16-amino-2,3-dimetyl)fenyl)metyIY-2,4-imidazolidindion 2,40 g (9,2 mmol)s-flzß-dimetyl-s-nitrofenyl)metylefl-z,4- -imidazolidindion i 40 ml dimetylformamid hydrerades över 0,24 g 10%-ig palladium på träkol vid ett tryck av 4,20 kg/cmz i en Parr-hydreringsapparat. Efter 18 timmar filtre- rades blandningen genom kiselgur och lösningsmedlet avdrevs i vakuum vid 40°C, varvid man erhöll den tidigare i exempel 19-7 avslöjade föreningen S-[16-amino-2,3-dimetylfenyl)met- yX7-2,4-imidazolidindion som ett partiellt hydrat (2,04 g, 100 %) som ett kakhifärgat fast material med en smältpunkt överstigande 360°C.

Analys, % Ber. för C12H15N3O2.0,3 H20: C 60,76 H 6,60 N 17,35 H20 2,82 Funnet: C 60,39 H 6,59 N 17,61 H O 2.26 2 461 468 66 Exempel 34 1-metyl-5-L]2-amino-6-metylfenyl)metyl7-2,4-imídazolidíndion Framställd utgående från 1-vetyl-5-LI2-metyl-6-nitrofenyl)- metylen7-2,4-imidazolidindion medelst förfarandet enligt ex- empel 19.

Exempel 35 7,8-aimetyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2a-imidazo-¿š,5-§7kin@11n- -2-on ca \\N CH 3 En blandning av 2,52 g (10 mmol) 5-[16-amino-2,3-dimetylfenyl)- metyL7-2,4-imidazolidindion, 0,25 g p-toluensulfonsyra och 50 ml metanol återloppskokades under argonatmosfär 1 timme.

Blandningen kyldes och ett grått fast material avfiltrerades och upplöstes i 10%-ig väteklorid i metanol under uppvärmning.

Tíllsats av eter gav den tidigare avslöjade föreningen 7,8-di- metyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-fijkinolin-2-on (ex- empel 20-7) som hydrokloriden (1,68 g; 87 % med en smält- punkt överstigande 230°C.

Analys, % Ber. för C12H13N3O.HCl: C 57,26 H 5,61 N 16,70 Funnet: C 56,92 B 5,48 N 16,44.

NMR (DMso~a6)= delta 2,20 (sn, s, gH3). 2,27 (an, S, QH3), 2,80 (1H, t, J=14Hz, bensyliskt Q), 3,34 (1H, dd, J=14Hz, J'=8Hz, bensyliskt Q), 4,84 (1H, dd, J=14Hz, J'=8Hz, C§.CO), 7,18 (1H, d, J=9Hz, aromatiskt E), 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromatiskt Q) och .. wm- 461 468 67 9,22 (ZH, S, NH).

Exemgel 36 1,3,9,9a-tetrahydro-1,8-dimetyl-2H-imidazoLÃ,5-fijkinolin-2-on \=@ / ca cu 3 Framställd utgående från 1-metyl-5-1]2-amino-6-metylfenyl)- mety§7-2,4-imidazolidin medelst förfarandet enligt exempel , smältpunkt 340 - 345OC (sönderdelning).

Analys, % Ber. för C H N O.HCl: 12 13 3 C 57'27 C 57,47 H 5,61 H 5,55 N 16,70 Funnet: N 16,64.

Exemgel 37 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazoLÄ,5-fiykinolin-2-on N H \\ N .)=° // ca: H CBE 19,95 g (76 mmol) 5-¿I2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)mety1eg7-2,4- imidazolidindion i 350 ml dimetylformamid hydrerades över % palladium på träkol (3 g) vid ett tryck av 4,20 kg/cmz i en Parr-hydreringsapparat. Efter det att väteupptagningen hade upphört filtrerades blandningen genom kiselgur och 461 468 es lösningsmedlet avdrevs, varvid man erhöll ett fast material, som suspenderades i 1 liter återloppskokande metanol. 19,4 g (76 mmol) jod tillsattes portionsvis under 5 minuter och blandningen återloppskokades 15 minuter innan den koncentre- rades i vakuum till en volym av ca 100 ml. En lösning av 21 g natriumtiosulfat och 11 g natriumkarbonat i 300 ml vat- ten tillsattes under kraftig omröring, varvid man erhöll en biegefärgad fällning, som tillvaratogs, tvättades med vatten och torkades i luft för erhållande av 15,7 g. Denna sats kom- binerades med råmaterial från försök utförda på 40 g och 4,16 g utgângsmaterial, suspenderades i varmt (80OC) vatten, filtrerades, suspenderades i återloppskokande metanol och filtrerades. Kristallisation ur dimetylacetamid gav 1,3-dihyd- ro-7,8-dimetyl-za-imiaazo¿§,5-§7k1no11n-2-on (s3,4 g; 65 t), smältpunkt >300OC.

Analys, % Ber för C12H11N3O: C 67,59 H 5,20 N 19,71 Funnet: C 67,28 H 5,20 N 19,51 NMR (DMSO-d6): delta 2,41 (BH, s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromatiskt Q), 7,55 (1H, d, J=8Hz, aro- matiskt §).

Exemgël 38 -/TS-etoxi-2-nitrofenyl)metyle§Y-2,4-imidazolidindion Omsättning av 2-nítro-5-etoxibensaldehyd med imidazolin-2- -dion medelst förfarandet enligt metod C (exempel 18) gav den i rubriken angivna föreningen som en enda geometrísk iso- mer maa smäitpunkten 243 - 24s°c 1 ett utbyte av 51 %.

Analys, % Ber. för C12H11N3O5: C 51,99 H 4,00 N 15,16 Funnet: C 15,16 H 4,05 N 14,91 69 461 468 -[ZB-(1-metyletoxí)-2-nitr§7metylen7-2,4-imidazolidindion Omsättning av 2-nitro-5-(1-metyletoxi)-2-bensaldehyd medelst förfarandet enligt metod C (exempel 18) gav den i rubriken an- givna föreningen som en enda geometrisk isomer med smältpunk- ten 223 - 230OC i ett utbyte av 69 %.

Analvâ, % Ber. för C H N O ' 1313 3 5. c 53,61 u 4,so C 53,55 H 4,43 N 14,43 Funnet: N 14,25.

Exemgel 40 1,3-dihydro-7-etoxi-2H-imidazoLÄ,5-§7kinolin-2-on N *å >=0 / ,/ N °z“s° H Denna förening (tidigare avslöjad i exempel 15-7) framställdes analogt med exempel 12 utgående från 5-[T5-etoxi-2-nitrofenyl)- metylen7-2,4-ímidazolidindion (43 %), smältpunkt >320oC.

Analys, % Ber. för C12H11N3O2: C 62,88 H 4,84 N 18,33 Funnet: C 62,68 H 4,92 N 18,16.

NMR (DMso-d6): delta 1,36 (3H, t, J=7Hz, OCHZCH3), 4,04 (zn, q, OC§2CH3), 6,97 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,6Hz, aromatiskt g orto till OEt), 7,08 (1H, d, J=2,6Hz, aromatiskt § orto till OEt)f 7,26 (IH, s, aromatiskt § orto till NCO), 7,64 (TH, d, J=9Hz, aromatiskt § meta till OEt). 461 468 70 Exemgel 41 1,1-dimetyletyl-12-formyl-5-(trifluormetyl)fenyijkarbamat (a) 1,1-dimetyletyl-¿š-(trifluormetyl)fenyljkarbamat. - En blandning av 16 g (0,1 mol) 3-aminobensotrifluorid och 32 g (0,15 mol) di-tert-butyldikarbonat och 25 ml tetrahydrofuran (THF) omrördes 90 minuter vid rumstemperatur och âterlopps- kokades därefter under 90 minuter. Blandningen späddes med ml vatten, fick stå över natten och koncentrerades i va- kuum. Återstoden upplöstes i 100 ml hexan under äterflöde, be- handlades med aktivt kol, filtrerades och kyldes vid 0°C un- der 16 timmar. Filtrering gav 1,1-dimetyletyl-¿5-(trifluor- metyl)fenyl7karbamat (75 - 80 % utbyte vid flera körningar); smältpunkt 75 - 76°C.

Analys, % Ber. för C12H14F3NO2: C 55,17 H 5,40 N 5,36 Funnet: C 55,13 H 5,45 N 5,33. (b) 1 ,1-aimecylecyl-ß-formyl-s-(trifluormetyl)fenyflkarbamaf. ml av en 1,45M lösning av §-butyllitium i THF (22 mmol) sattes droppvis till en omrörd-lösning av 2,61 g (10 mmol) 1,1-dimetyletyl-ÄÉ-(trifluormetyl)fenyljkarbamat i 40 ml torr THF, som hölls vid -40oC under argonatmosfär. Efter 40 minu- ter tillsattes 1,15 ml (15 mmol) N,N-dimetylformamid och blandningen omrördes 10 minuter vid -40°C innan den späddes med 30 ml dietyleter. Blandningen tvättades med 30 ml av en %-ig ättiksyralösning och 30 ml av en mättad natriumklo- ridlösning, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. Aterstoden kromatograferades på en silikakolonn un- der användning av en 95:5-blandning av hexan och etylacetat som elueringsmedel, varvid man erhöll 1,1-dimetyletyl-[?-form- yl-5-(trifluormetyl)fenyL7karbamat, utbyte 70 - 84 %. I Analys, % Ber. för C13H14F3NO3: C 53,98 H 4,87 N 4,84 Funnet: C 53,67 H 4,87 N 4,85. 461 468 71 Exempel 42 Dietyl-1-metyl-2,4~dioxoimidazolidin-5-fosfonat En blandning av 202,5 g (1,8M) 1-metylimidazolidin-2,4-dion och 1 liter lsättlka upphettaaes till 9o°c 1 ett oljebaa. En tillsatstratt satsades med 311,5 g (100 ml; 1,9SM) brom och en liten mängd brom infördes i reaktionsblandningen. Efter det att blandningens orangefärg hade försvunnit tillsattes återstoden av bromen droppvis med en sådan hastighet att ögonblicklig avfärgning skedde. Efter fullbordad tillsats omrördes blandningen under 60 minuter vid 900C, kyldes till rumstemperatur och omrördes över natten. Ättiksyran dekan- terades från en vit fällning, koncentrerades i vakuum och återstoden kombinerades med fällningen och suspenderades i ca 2 liter dietyleter. 295 g (320 ml; 1,8M) trietylfosfit tillsattes portionsvis under omröring. En exotermisk reaktion inträdde, som kontrollerades med kranvattenkylning av reak- tionskärlet. En lösning, erhölls, som vid fortsatt omröring gav en vit fällning. Efter att ha stått 60 minuter hälldes blandningen i 4 liter dietyleter och fick stå över natten.

Filtrering gav dietyl-2-metyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-fosfonat (331,7 g, 75 %1 med smältpunkten 95 - 96°c. att analytiskt prov, som kristalliserades ur MeOH/Et2O, hade smältpunkten 95-9e°c.

Analys, % Ber. för C8H15N2O5P: C 38,41 H 6,04 N 11,20 Funnet: C 38,22 H 6,07 N 11,04 Följande 5-fosfonathydantoin-mellanprodukter kan framställas analogt genom att man ersätter 1-metylimidazolidin-2,4-dionen vid ovan angivna förfarande med den lämpliga imidazolidin- -2,4-dionen ifråga: dietyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-fosfonat, smältpunkt 161-163oC vid kristallisation ur etanol, 461 468 72 dietyl-1-etyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-fosfonat, dietyl-1-propyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-fosfonat, dietyl-1-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-fosfonat, dietyl-1-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5~fosfonat, dietyl-1-iso-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-fosfonat, dietyl-1-tert-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-fosfonat.

Claims (3)

10 15 20 25 30 35 A61 468 73 Patentkrav

1. Föreningar med formeln n N g _ \ >z 0 om) Ka /, N I “3 Ra 1 är halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller trifluormetyl; 2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; 3 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och 4 är väte eller lägre alkyl; Och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

2. Föreningar enligt krav 1 med formeln R 1\ /N\ g Û R2 // g _33 vari R1 är halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller trifluormetyl; R är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och 2 R3 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och farmaceutiskt godtagbara salter därav. 3. Föreningarna 8-klor-1,3-dihydro-2H-imidazo[Ä,5-§7kinolin- -z-on, 7-f1uor-1,3-aihydrQ--2H-imidazQLI,s-pjkinolln-z-on, 8-metyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[í,5-§7kinolin-2-on, 7-metyl- -1 a-dihydro-zn-imiaazoß , s-Lf/kinolin-z-on , 7-k1or-1 , a-aihyd- ro-2H-imidazo[í,5-ëykinolin-2-on, 1,3-dihydro-6,7-dimetyl-2H- -imidazoÅÄ,5-§7kinolin-2-on, 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imi- dazo[§,51§7kinolin-2-on, 1,3-dihydro-7-klor-6-metyl-2H-imid- 10 15 20 25 30 35 r~ + 61 ¿i68 74 azo[},5-§7kinolin-2-on, 1,3-dihYdro-8-metoxi-ZH-imidazo[Z,S-§]- kinolin-2-on, 1,3-dihydro-8-klor-7-metyl-2H-imidazolfi,5-§]- kinolin-2-on, 7-klor-1,3-dihydro-6,8-dimetyl-2H-imidazo- [T,5-§7kinolin-2-on, 7-metoxi-1,3-dihydro-2H-imidazo[§,5-QI- kinolin-2-on, 1,3-dihydro-6,7-dimetoxi-ZH-imidazo¿Ä,5-§7kino- lin-2-on, 7-brom-1,3-dihydro-6,8-dimetyl-2H-imidazo¿Ã,5-§7- kinolin-2-on, 7-brom-1,3-dihydro-2H-imidazo¿Ã,5-§7kinolin- -2-on, 1,3-dihydro-7-(1-metyletoxi)-2H-imidazo¿Ã,5-§7kino- lin-2-on, 1,3-dihydro-6,7,8-trimetoxi-2H-imidazoLÄ,5-:7kino- lin-z-on , 1 , s-aihydro-s- (trifluørmetyl) -zu-imidazoß ,s-1¿7- kinolin-z-on , 1 , 3-dihyaro-1 .afliimetyl-zn-imiaazoß , s-æj/kino- lin-z-øn, 1 ,3-a1hydro-1 , 7-dimety1-2H-1miaaZOLE, s-gjk inol in- -z-on , 1 , 3-d1hyaro-7-metox1-1-metyl-zn-imidazøß ß-gf/kino- lin-2-on, 1,3-dihydro-1,7,8-trimetyl-2H-imidazo¿Ä,5-§7kinolin- -2-on och 1,3-dihydro-7-etoxi-2H-imidazoLÄ,5-§7kinolin-2-on. enligt krav ä och farmaceutiskt godtagbara salter därav. 4. Föreningar med formeln (XIIIB) vari N ß uaro ~ är halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller trifluormetyl; W är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och R är väte eller lägre alkyl. 5. Föreningarna 8-metyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazoß!,5-ä7- kinolin-2-on, 7,8-dimetyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[Ä,5-§]- kinolin-2-on, och 1,3,9,9a-tetrahydro-1,8-dimetyl-2H-imidazo- ¿Ä,51§7kinolin-2-on enligt krav 4. 10 l5 20 25 30 35 J> (ß -..x -ß U\ (IJ 75 6. Föreningar med formeln X1 N å* R2 a >=5 (xzv) , 3 H _ R1 är halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller trifluormetyl; R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; vari R3 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och R4 är väte eller lägre alkyl; och farmaceutiskt godtagbara salter. 7. Farmaceutisk beredning med fosfodiesterasinhiberande och blodplättaggregerande aktivitetj k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller en terapeutiskt effektiv mängd av en förening enligt krav 1 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav jämte en farmaceutisk bärare, varvid föreningen har formeln XII x N _ - 1; källa / N. o Ra a 4 vari R är halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller trifluormetyl; är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R R är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; coh är väte eller lägre alkyl. nàbdPQk' 10 15 20 25 30 35 461 468 _, 8. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1 med formeln XII R N - g n: fi (XII) X N. “a å 4 vari R1 är halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller trifluormetyl; R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R3 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och R4 är väte eller lägre alkyl; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man (a) reducerar en substituerad hydantoin med formeln XIII R N02 0 g *P (XIII) R2 N I 1 3 Ü Ra- vari a och b är väte eller tillsammans utgör en kovalent bind- ning och R1, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser; och (b) behandlar det reducerade materialet med ett oxidationsme- del när så erfordras; eller (c) dehydrerar en förening med formeln XIIIB 10 15 20 25 30 35 q ä -A -{> oo 77 varl R1, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser; eller (d) alkylerar en tioförening med formeln XIV vari R1, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, med RSX, där Rs är lägre alkyl och X är en utträdande grupp såsom mesylat, tosylat, fosfat, sulfat eller halogen, för erhållan- de av en alkylerad tioförening med formeln XV R 1 N N \ u / n 1:3 _ , Ra vari R1, R2, R3, R4 och R5 har ovan angivna betydelser; och därefter (e) omvandlar föreningen med formeln XV till föreningen med formeln XII; eller, om så önskas, (f) omvandlar en förening med formeln XII till ett farmaceu- tiskt godtagbart salt. 10 15 20 25 30 35 9. Förfarande enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t därav, att man reducerar en hydantoin med formeln XIII för erhållan- de av en förening med formeln XIIIA 2 å >=o b É (XIHA) 'ä I 2 Ra 1 vari a och b är väte och R1, R2, R3 och R4 har de i samband med formeln XIII angivna betydelserna, och därefter cykliserar föreningen med formeln XIIIA till en förening med formeln XIIIB 31 “_ 3

3. nu vari R1, R2, R3 och É har ovan angivna betydelser. 4