JPS5879994A - 新規アダマンタン白金錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 従来．シスプラチン（ＢｒｉｓＬｏｌ　＆　Ｃｏ．　）
をはじめとする白金錯体については．抗腫瘍作用の増強
と毒性の軽減がはかられて．多くの研究がｌ〔されてい
る。たとえばマロナト（１２−ジアミノシクロヘキサン
）白金（■）〔特開昭５３−３７乙グに〕およびスルフ
ァト（１２−ジアミノシクロヘキサン）白金（旧〔特簡
昭５ｌｌーーググ乙スθ〕４Ｃどの白金化合物が種々報
告されている。本発明者らはその中で、キャリア・リカ
ラド（ｃａｒｒｉｅｒ　ｌ　ｉｇａｎｄ　）としてビシ
クロ環ジアミンを導入したｅｘｏ、ｅｉｓ−２，３−ジ
アミノヒシクロ（，２，，２，／）へメタン白金錯体が
Ｌ／２／θに対してすぐれた抗腫瘍作用を有することを
見い出している。Ｃ特願昭３３−３ｇ３３９〕 さらに本発明者らはすぐれた抗腫瘍作用を有し且つ毒性
の低い白金化合物を見い出すべく、いくつかの高歪環ジ
アミン白金（Ｆ）船体を取り」−げて研究を重ねた結果
１本発明を完成するに至った。

本発明の化合物は天記一般式（Ｉ’）で示しうる。

（但し、ＸおよびＹは同じ基を示し ハロゲン、ニトラＩ−−水酸基、　ス１１／ホナｌ−、
乳酸残基、　−０ＣＯ（Ｃ，、Ｊ−１，２ｎρｍ−／　
）’ＯＨ，−０ＣＯ（ＣｎＨ，２ｎ−２０ｎ、）、−Ｏ
Ｈ，もしくバー０ＣＯ（Ｃ１，Ｈ２１，ｏＩ、）−ＣＩ
（ｏヲ示スカ。

ＸおよびＹは一緒になって Ｘがニドラドを示すときＹは水酸基もしくハヒドロキシ
カルボン酸の残基を示し。

Ｘがスルファトを示すときＹはアコを示し、並びにＸが
水酸基を示すときＹはヒドロキシカルボッ酸、低級脂肪
族カルボン酸、もしくはカルホキシル基を有する水溶性
ビタミン類の残基をそれぞれ示すものとする。また１ｍ
は／〜乙の整数。

ｎはグー５の整数、およびｐは２〜ゲの整数を示し、Ｒ
は水素、水酸基、もしくは低級アルキルを示す。） 上記各記号の定義を更に詳細に述べれば、゛ハロゲンと
はクロロ、ブロモ、ヨードであり、クロロが好ましい。

スルホナトとはメタンスルホナトなどの低級アルキルス
ルホナトおよびベンゼンスルホナトなどのアリールスル
ホナトを意味する。ヒドロキシカルボン酸とは、、たと
えばグリコール酸。

グリセリン酸、乳酸、グルコン酸、グロン酸、グルコヘ
プトン酸、ガラクツロノ酸、クルクロン酸などを例示し
うるが、その他の上記式に適合する天然あるいは合成可
能ｌｒヒドロキシカルボン酸も本発明の範囲内とする。

低級脂肪族カルボン酸とは酢酸、プロピオン酸などを例
示しうる。カルボキシル基を有する水溶性ビタミン類と
は、パンＩ・テン酸９葉酸、ビオチンなどを例示しうる
。低級アルキルとはメチル、エチル、ブチルなとである
。

本発明の化合物は、以下に示すように公知の方法（Ｊ、
　Ｐｌ＋ａｒｍ、　Ｓｃ　ｉ、乙！；、３７３〜３２ｇ
（／９７乙）〕によって合成しうる。すなわち公知化合
物でＪ）るＺ２−ジアミノアダマンタン塩酸塩ＣＪ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｌｌ０ＩＩＬ３乙、／ｌｉ２／（／９７／
）’Ｊおよび導入すべきハロゲンを有するテトラハロゲ
ノ白金（ｊｌｌ）酸のアルカリ金属塩を水中で反応させ
るとＸおよびＹがハロゲンである化合物（１）が得られ
る。テトラハロゲノ白金（Ｉｆ）酸のアルカリ金属塩と
してはテトラクロロ白金（Ｉ［）酸カリウムが特に好ま
しい。反応は弱塩基性下で進行し、特【こ炭酸水素ナト
リウムの存在下で行うのが好ましい。反応は通常／〜３
日間で完了する。

上記で得られるＸおよびＹがハロゲンである化合物（１
）と硝酸銀を水中で反応させることにより。

ＸおよびＹがニドラドである化合物（１）が得られる。

本反応は遮光下で行い１通常／〜３日間で完了する。Ｘ
およびＹがニドラドである化合物（１）を弱塩基で処理
することによりＸまたはＹの一方が水酸基である化合物
（Ｉ）が得られるが１弱塩基としては水酸化アンモニウ
ムが特に好ましい。〔Ｕ、　Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　久／
　／　３．’ＡＩ！　（／　９７ｇ）に記載の方法〕Ｘ
およびＹがハロゲンである化合物（Ｉ）とメタンスルホ
ン酸銀などの所望のスルホナト基を有するスルホン酸の
銀塩を反応させることにより、ＸおよびＹがスルホナト
である化合物（１）が得られるが、原料に対してスルホ
ン酸の銀塩を２当量作用させればよい。

ＸおよびＹがハロゲンである化合物（ｆ）に硫酸銀を作
用させると、ＸがスルファトおよびＹがアコである化合
物（１）が得られる。本反応は室温。

遮光下で行うのが好ｆｔ、＜　、　／〜３日間で完了す
る。

ＸおよびＹがニドラドである化合物（１）にモノカルボ
ン酸もしくはそのアルカリ金属塩を水中で反応させるこ
とにより、Ｘおよび／またはＹがカルボキシラドである
化合物（１）が得られる。原料に対してカルボン酸のア
ルカリ金属塩を／当世作用させるとＸまたはＹの一万が
カルボキシラドに。

２当量作用させるとＸおよびＹの両方がカルボキシラド
に置換される。

ＸおよびＹがニドラドである化合物（Ｉ）にジカルボン
酸またはそのアルカリ金属塩を水中で反応させることに
より、ＸおよびＹが一緒になってジカルボキシラドであ
る化合物（Ｉ）が得られる。本反応は冷却下〜加温下で
行い１通常数十分間〜数日間で完了するが、カルボン酸
の種類、置換基の種類および数によって多少の差異かあ
る。

ＸおよびＹがニドラド 液をアノパーライト（ＡＩ司＋ｅｒｌｉＬｅ）ＩＲＡ−
％θθ，タウニー　タ　ー マウス（Ｄｏｗｅｘ）　Ｉ　、タイヤイオンＳＡ−１０
Ａなどの陰イオン交換樹脂（　ＯＨ−型）で処理するこ
とにより．ＸおよびＹの両方がヒドロキシである化合物
（１）が得られる。ＸおよびＹの両方がヒドロキシであ
る化合物（Ｉ）は、固体の状態では不安定なため通常溶
液のまま次の反応に用いるのが望ましい。

ＸおよびＹがヒドロキシである化合物（１）の水溶液に
モノカルボン酸を加えて反応させることにより．Ｘおよ
び／またはＹがカルボキシラドである化合物（１）が得
られる。原料に対してカルボンキシラドに．２当量作用
させるとＸおよびＹの両方がカルボキシラド番こ置換さ
れる。本反応は室温〜加温下で行い，通常数十分間〜数
日間で完了する。

本発明の化合物（１）は各種の腫瘍細胞に対して強力な
抑制作用を示す。たとえば代表的な化合物についてマウ
ス白血病Ｌ／２／θに対する活性を以下に示す。

試験方法 マウス白血病Ｌ／２１０の腹水細胞１０６個をＢＤＦ，
マウスの腹腔内に移植し．移植の翌ｌ：Ｉに各薬剤を規
定量腹腔内に投与する。

効果の判定 各投与群の平均生存日数および無処置対照群の平均生存
日数から下記式に従って延命率（ＩＬＳ）を求める。

無処置対照群の平均生存日数 ×１０θ 被験薬剤 （１）アコスルファト（１２−シアミノアダマンタン）
白金（ＩＩ） （２）ジグルコナト（ｉ２−シアミノアダマンタン）白
金（ｎ） （３）ジクロロ（　ｃｉｓ−ジアンミン）白金（Ｉｔ）
（シスブラチン） −と− 結果 口約に投与し，うる。

例えば化合物（Ｉ）は適当な注射用剤（たとえば注射用
蒸留水、生理食塩水、３％ブト゛つ糖水溶液。

エタノール水、グリセリン水、プロピレングリコール水
、オリーブ油、ラッカセイ油など）に溶解または懸濁し
て静注、筋注５もしくは皮下性ｊｆどによって投与しう
る。化合物（１）は溶液または懸濁液としてアンプルに
封入しておくこともできるが、結晶粉末、微結晶、凍結
乾燥物と１．てアンプＪＬ／　ｆ　タハパイアル中に保
存し、用時調製して用いるのが望ましい。また安定剤を
添加しておいてもよい。化合物（１）を成人の腫瘍治療
に用いる場合。

通常／〜〜／θθＮの日用量で／［１／〜３回非経口的
に投与する。以下に実施例を示して本発明の態様を明か
にする。

実施例　／ ／、２−ジアミノアダマンタンニ塩酸塩／７３゜πＶ（
３，０，！；’ｉリモル）および塩化白金第一カリウム
７２７０肩Ｑ（３θＳミリモル）を水ユθｍｌに溶かし
た溶液に炭酸水素ナトリウム３０　！　＋＋＋、＆　（
乙０θＥ　ＩＪモル）を固体のまま加えて室温で３日間
攪拌する。生成した固体を瀘取し、水、アセトノ、エー
テルで順次洗浄した後減圧乾燥すると、淡黄緑色の標記
化合物２／２３θ■（収率９３％）を得る。を〉３θθ
°Ｃ 元素分析 計算値（％）（Ｃ，、Ｈ７，Ｎ、ＰｔＣ１，として）Ｃ
，２７７９；Ｈ，ｌＡ／９　、Ｎ、、４．４＃ｉＣ１、
＃、４１０゜ＰＬ、グＳ／グ 実測値（％） Ｃ，２７１，０；Ｈ，’ＡＯ／　、Ｎ、ｔ、１．７．Ｃ
１，／Ａ、２０ｒＰｔ、１Ｉ−１Ａと７ ＩＲ：　ｖ”ｊ０’　３２２３．３／／３（ＭＥ、）ｃ
ｍ　’実施例　ニ ジニドラド（１２−ジアミノアダマンタン）白金（Ｉｔ
） 化合物２７ｆθダ（７７２９モル）を水ｊθ１Ｉｌｉに
懸濁し、硝酸銀乙／θＮ（３６ミリモル）を加え、遮光
して２日間攪拌する。塩化銀の白色沈澱を枦去し、０５
％の塩化カリウム水溶液を加えて過剰の硝酸銀を除く。

塩化カリウム水溶液の添加により母液が白濁しないこと
を確かめた後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し
、得られた残渣を３３″Ｃで減圧乾燥すると、淡黄色固
体として標記化合物３ｊＳθ■（収率乙２％）を得る。

ｍｐ２．４ｔｊ〜２３３”Ｃ（分解） 元素分析 計算値（％）　（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４ＩＯ，Ｐｔとして）
Ｃ、２’１．７’ｌ−、Ｈ、３，７グ；Ｎ、／１３’１
実測値（％） Ｃ，２’Ａ７９ｉＨ，３，７３：Ｎ、１１３３−／２− Ｎｕ　ｊ　ｏ　Ｉ ＩＲ，ｖ　　　３．２７’ｌ　、　３：１．３乙、−？
　／　り’ｉ’　（”Ｉ（Ｊ　）ｃ７７１　’実施例　
３ アコスルファト（１２−ジアミノアダマンタン）口金（
ｎ） 化合物２ｑθθ〜（０９３ミリモル）を水２５ｍ１に懸
濁し、硫酸銀２９０　Ｎ　（０９３ｊリモル）を加え９
反応容器を遮光して室温で２日間撹拌し。

実施例２と同様に処理すると黄色の標記化合物グ３７７
ＷＷ（収率ｆ、５％）を得る。”Ｐ、２３％°Ｃ以上で
分解。

元素分析 計算値（％）　（Ｃ，、Ｈ，２，Ｎ、Ｏ，ＳＰｃとして
）Ｃ，２に、２１．−、Ｈ，先評ｉＮＪざヲ；Ｐｖ　、
グｌθ７実測値（％） Ｃ，，２に、θ３　；Ｈ，ｌＡθ３；Ｎ、　乙、θ乙　
；Ｐｔ　　、３ＪンＺ７Ｎｕｊｏｌ ＩＲ，ν　　　〜３グθθ（巾広い、ＯＲ）、３２２θ
、３／θθ（ＮＩ（、）　、　／　／／７．　／θ２グ
（ｓｏヶ）ｍｌ′実施例　グ ジヒドロキシ（１２−ジアミノアダマノタン）白金（旧 化合物３／３ｊ〜（０２ｇミリモル）を７５　ｍｌの水
に加温して溶解し、ロータリーエバポレーターを用いて
２１Ｒ／になるまで濃縮する。この溶液を陰イオン交換
樹脂、タイヤイオノ５ＡＪＡ　（０１１違）を充填した
カラムに通し、得られた水溶液を室温で減圧濃縮し乾固
する。ｊは淡褐色固体として得られるが不安定であり室
温で次第に着色する。５の収量／θ９〜（９９％の収率
）。望／乙θ°Ｃ以」−で分解。

元素分析 計算値（％）　（Ｃ，ｏＨ，ｏＮ、２０．Ｐｖとして）
−１ぐ− ｃ、３θ３ｆ、Ｈ，ぶ／θ；Ｎ、７θ？実測値（％） Ｃ，３０／θ；Ｈ，、ｆｆ、２／　ｉＮ、７０ｇ実施例
　ｊ エチルマロナト（１２−ジアミノアダマノタン）白金（
ｎ） 乙 化合物３００３３’ｉ’）モルを含む’１ｍｌの水溶液
にエチルマロン酸７＃（θθ３３ｉリモル）を含む／　
ｍｌの水溶液を加え３時間放置する。ロータリーエバポ
レーターを用い約ｊθ°Ｃで内容物を／ｓｌに濃縮し水
冷する。析出する白色結晶状固体を戸数し、乙θ″′Ｃ
″′ｃ２θ分間減圧乾燥し乙／、２＃（収率グ６％）を
得る。

望２ざθ°Ｃ以上で分解。

元素分析 計算値（％）　（Ｃ，、Ｈ，Ｎ、０□Ｐｔとして）ｃ、
３乙乙乙、Ｈ，４４９，２，Ｎ、３．７θ１ＰＬｊン７
θ実測値（％） ｃ、３乙２乙；Ｈ，ｌＡ７グｉＮＪ乙？ＨＰｔ　、３ワ
３乙工Ｒニジ’：、’、’　３．２／２．．３／／！；
（Ｎ１１．）、／６乙３．／！；７乙（Ｃ−（）、Ｎも
）　　　　゛ 実施例　乙 ジグルコナｌ−（／：２−ジアミノアダマノタン）白金
（ＩＩ） Ｒ＝　−（ＣＨＯＨ）　４ｔ−ＣＨ，２０Ｈ−／乙− 化合物３２７０〜（０３７７ｉリモル）を水スにｔｓｌ
に加温下に溶解し、これにグルコノ酸ナトリウム２乙９
１１９（７１７２９モル）を加え室温で３日間放置する
。この溶液をロータリーエバポレーターを用いてグθ°
Ｃ以下で濃縮する。残渣を無水エタノールテ洗浄シた後
、水−メタノール−エタノール混合溶媒から再結晶する
と標記化合物７３７θ１ｎｇ（収率に、５％）を得る。

ｇ！ｉ湿性。望／／θ°Ｃ以上（封管中） 元素分析 計算値（％）（Ｃ，２，２Ｈ１ｌｏＮ、２０７□ＰＬと
して）Ｃ，３に、１．！；；Ｈ，左３Ａ　；Ｎ　、　３
．７３　ＨＰｔ　、ユ５９５実測値（％） Ｃ１３３θざｉＨ，３，２７ｉＮ　、　３．９！；　；
　Ｐ　ｔ　、２７５ｇｕｊｏｌ ＩＲ，ν　　　３３３３　、３２３３　、３　／　／、
！；　（Ｉｌｌ広い、ＯＨ１団ち）。

／乙１０（Ｃ−θ）α−′ 実施例　７ 化合物３０／２乙ミリモルを含む乙ｍｔの水溶液にグル
コン酸、２３　ＩＩｇ（０／　２６ミリモル）を含ムグ
屑ｌの水溶液を加えて、室温で／　１１．’ｐ間静置す
る。

減圧で水を除去した残脣をアルコール−エーテルから再
沈澱させる。乙θ°Ｃで減圧乾燥して標記化合物と６乙
Ｑ　（９７％の収率）を得る。望／９３°Ｃ以上で分解
。

元素分析 計算値（％）　（Ｃ，Ｈ３ｏＮ、０．ＰＬとして）　　
　　　”Ｃ，３３，、！；／、Ｈ，３，２７逼Ｎ、４４
ｇざ１Ｐｌ１，３弘θス実測値（％） Ｃ，３３，３θ；Ｈ，３，２２：Ｎ、３．θ３蟇Ｐ１．
，３３．／３Ｉ　Ｒ、ｖＮｉｌ　Ｊｏ　ｌ　３乙θθ〜
３θθθ（１１」広イ、　ＯＩＩ　、ＭＩｒ　）ｌ ／乙θ弘（Ｃ−θ計ＪＩ（，２）ｚ 実施例　に Ｒ−−（Ｃ）Ｉ２）、−ＮＨ−Ｃｏ−ＣＨＯＨ−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）２−ＣＨ，ＯＨ化合物３００ｆ’ｉリモルを含む
６ｍｌの水溶液にパントテン酸θＯＩＥリモルを含む２
ｍｌの水溶液を加え、室温で７時間静置する。減圧で水
を除去した残渣をアルコール−エーテルから再沈澱させ
る。僅かに褐色を帯びた粉末状固体を、乙θ°Ｃで７０
分間減圧乾燥する。標記化合物９’ｌ−’ｌ−〜（ざヲ
％）を得る。を２２θ°Ｃ以上で分解。

元素分析 計算値（％）（Ｃ，Ｈ３声３０　、Ｐ　ｔとして）ｃ、
３と２．３；Ｈ，３，９／；Ｎ、７θグ；ｐｔ　、３ス
、７θ実測値（％） −，，７，０＝ Ｃ，３７！；２；Ｈ，３７乙；Ｎ、７．Ｉ２：ＰＬ　、
３ス、９乙ＩＲニジＮｕ、ｊ、ｏ　ｌ　３乙０ト３θ０
θ（巾広い、　ＯＩＩ　、ＮＴ−１，）　、　／乙グユ
。

／乙２Ｊ、／３乙θ（ＮＨ２，ｃｏｏ　、ＣＯＮＩＩ）
ｔｍ、’特許出願人　　塩野義製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式： （但し、ＸおよびＹは同じ基を示し ハロゲン、ニドラド、水酸基、スル ホナト、乳酸残基、　−ｏｃｏ（ｃ記、□８□）−ＯＨ
   １−ＯＣＯ（ＣｎＨｊｎ−２０ｎ、）−ＯＨ，もしく　
   Ｌｔ−ＯＣＯ（ＣｐＨ，２，０，２ｐ）−ＣＨＯヲ示す
   か ＸおよびＹは一緒になって Ｘがニドラドを示すときＹは水酸基もしくはヒドロキシ
   カルホン酸の残基を示し。 Ｘがスルファトを示すときＹはアコを示し、並びにＸが
   水酸基を示すときＹはヒドロキシカルボン酸、低級脂肪
   族カルホン酸、もしくはカルボキシル基を有する水溶性
   ビタミン類の残基をそれぞれ示すものとする。 また１ｍは１〜乙の整数、ｎｌ、ｔグルｊの整数、およ
   びｐは２〜グの整数を示し。 Ｒは水素、水酸基、もしくは低級アルキルを示す） で示されるアダマンタン白金錯体。