CH632499A5 - Verfahren zur herstellung neuer pyridin-derivate. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridin-Derivate. Die erfindungsgemäss herstellbaren Pyridine sind Vasodilatoren mit antihypertonischer bzw. blutdrucksenkender Aktivität mit schnellem Beginn und verlän-30 gerter Dauer und sie zeigen eine verminderte Neigung unerwünschte Tachychardie zu verursachen. Sie sind weiterhin ß-adrenergische Blockierungsmittel.
Der Hochdruck kann bei Menschen und anderen Säugetieren mit verschiedenen chemischen Mitteln behandelt wer-35 den. Eine dieser Klassen von Mitteln ist die Klasse, die als ß-adrenergische Blockierungsmittel oder ß-Blocker bekannt sind. Obgleich diese Klasse von Mitteln eine blutdrucksenkende Aktivität aufweist, erfolgt der Beginn dieser Aktivität im allgemeinen langsam. Die Struktur und die Aktivität der 40 ß-Blocker wird allgemein in «Clinical Pharmakology and Therapeutics» 10, 252, 306 (1969) diskutiert. Substituierte carbocyclische ß-adrenergische Arylblockierungsmittel werden in der britischen Patentschrift 1 206 420, der britischen Patentschrift 1 304 303, der US-Patentschrift 3 644 636, der 45 US-Patentschrift 3 459 782, der belgischen Patentschrift 707 050 und der niederländischen Patentschrift 69.0700 beschrieben. Substituierte ß-adrenergische N-Heteroarylblok-kierungsmittel werden in der DOS 2 406 930, ihrem Gegenstück, der südafrikanischen Patentschrift 74 28 204, der britischen Patentschrift 1 305 644, Journal of Médicinal Che-mistry 16, 1113 bis 1114 (1973) und Journal of Médicinal Chemistry 15,1321 (1972) beschrieben.
Eine andere Klasse von blutdrucksenkenden Mitteln sind die Vasodilatoren. Vasodilatoren veruraschen im allgemeinen 55 jedoch eine unerwünschte Tachychardie.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf
50
worin
R C3- bis C4-verzweigtes Alkyl und L C„- bis C10-Alkyl, Phenyl, mono- oder disubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe Cr bis C4-Alkyl, Cr bis C4-Alkoxy und Halo, bedeuten,
sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel ff
<j)-c-l
0-ch2~ch —ch2-nhr
(I)
65
worin
R C3- bis C4-verzweigtes Alkyl und L Cj^ bis C10-Alkyl, Phenyl, mono- oder disubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten unabhängig ausgewählt wer-
3
632499
den aus der Gruppe Cr bis C4-Alkyl, Cr bis C4-Alkoxy und
Halogen,
bedeuten.
Die neuen Verbindungen können auch als pharmazeutisch annehmbare Salze vorliegen.
Die Gruppe L kann beispielsweise bedeuten lineares und verzweigtes Alkyl, wie beispielsweise Methyl, n-Decyl, tert.-Butyl, Isoamyl, n-Heptyl und ähnliche Gruppen, wobei Ct-bis C4-Alkyl bevorzugt ist, mono- und disubstituiertes Phenyl, wie 4-tert.-Butoxyphenyl, 2,6-DibromphenyI, 3-Methylphenyl, 4-n-Propylphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 4-Jodphenyl, 2-Me-thyl-4-chlorphenyl, p-Fluorphenyl und ähnliche Gruppen, wobei monosubstituiertes Phenyl bevorzugt ist. Der Ausdruck Halogen umfasst Cl, Br, F und J, wobei Cl bevorzugt ist. R bedeutet Isopropyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, wobei tert.-Butyl bevorzugt ist.
Mehr bevorzugte Verbindungen sind solche, worin L -CH3, -C(CH3)3 oder p-Methoxyphenyl bedeutet, wobei -C(CH3)3 bevorzugt ist.
Aus dieser Gruppe werden am meisten bevorzugt Verbindungen, in denen R tert.-Butyl bedeutet.
Die erfindungsgemäss herstellbaren substituierten Pyridine umfassen alle optisch isomeren Formen, d.h. Gemische aus Enantiomeren, beispielsweise die Racemate wie auch die einzelnen Enantiomeren. Diese einzelnen Enantiomeren werden normalerweise entsprechend der optischen Drehung, die sie ergeben, bezeichnet, und zwar mit (+) und (—), (L) und (D), (1) und (d) oder Kombinationen dieser Symbole. Die Symbole (S) und (R) stehen für Sinister bzw. Rektus und bedeuten die absolute räumliche Konfiguration des Enantiomeren. Wenn für eine Verbindung keine isomere Bezeichnung gegeben wird, liegt die Verbindung als Racemat vor.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeich-5 net, dass man eine Verbindung der Formel
/y\—CN
xo-
10
?
x ch2-ch-ch2~nhr
(II)
worin X Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, mit einem entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden 15 Salze überführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform setzt man eine Verbindung der Formel
20
—CN O-Alkalimetall 2 — 2
jj_0-ch„~ch-ch,-nhr mit einem entsprechenden Acylhalogenid als Acylierungsmit-25 tel um.
Bevorzugte Acylhalogenide sind beispielsweise Acetyl-chlorid, Pivaloylchlorid, p-Methoxybenzoylchlorid, Benzoyl-chlorid. Man kann auch mit Anhydriden acylieren, beispielsweise mit Essigsäureanhydrid und ähnlichen Verbindun-30 gen. Die Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert:
cn oh h I
l— 0-ch2-ch-ch2-n-r
+ l-c-cl oder
(L-
,8
-v f^\~ cn
V
o
0-ch2-ch-ch2-nhr
(ii)
Es können an sich bekannte Acylierungsbedingungen ver-45 wendet werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind im allgemeinen Salze der Pyridine und organischer oder anorganischer Säuren. Diese Salze können hergestellt werden, indem man das Pyridin mit einer geeigneten Menge einer geeigneten 50 Säure, im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Beispiele nützlicher organischer Säuren sind Carbcn-säuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isäthionsäure, Bernsteinsäure, Pamoa-säure, Oxalsäure, Pivalinsäure und ähnliche. Geeignete an-55 organische Säuren sind Hydrohalogensäuren, wie HCl, HBr, HJ, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zeigen eine blutdrucksenkende Aktivität mit schnellem Beginn und sie sind ebenfalls ß-adrenergische Blockierungsmittel. Man 60 nimmt an, dass diese blutdrucksenkende Aktivität die Folge einer peripheren Vasodilatation über einen Mechanismus ist, der nicht direkt mit der ß-adrenergischen Blockade in Beziehung steht. Es ist ein Vorteil der erfindungsgemäss hergestellten Pyridine gegenüber gewöhnlichen ß-adrenergischen 65 Mitteln, dass die blutdrucksenkende Wirkung sofort einsetzt und im allgemeinen länger dauert.
Der schnelle Beginn der blutdrucksenkenden Aktivität wird bestimmt, indem man ein beispielhaftes erfindungsge-
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4
mäss erhaltenes Pyridin spontan hypertonischen (SH)-Ratten verabreicht und den Einfluss auf den Blutdruck misst. Ein Beispiel einer beispielhaften Verbindung, die diese blutdrucksenkende Aktivität aufweist, ist S-2-(3-tert.-Butylamino-2--pivaloyloxypropoxy)-3-cyanopyridin.
Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der genannten Pyridine wird bestimmt, indem man die Fähigkeit von beispielhaften Pyridinen bestimmt, die durch Isoproterenol induzierte ß-adrenergische Stimulationswirkungen, wie Herzratenerhöhung, Unterdruck und Bronchodilatation, bei Tieren zu blockieren.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäss hergestellten Pyridine, den Blutdruck in einer SH-Ratte schnell und während längerer Zeit zu vermindern, zeigt an, dass diese Pyridine und ihre Salze zur Behandlung des Hochdrucks bei Menschen nützlich sind. Ähnlich zeigt die beobachtete ß-adrenergische Blockierungsaktivität dieser Pyridine an, dass sie bei Menschen als ß-adrenergische Blockierungsmittel nützlich sind.
Für die Verwendung als blutdrucksenkende Mittel und/ oder ß-adrenergische Blockierungsmittel können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen oral, durch Inhalation, als Suppositorien oder parenteral, beispielsweise intravenös, intraperitoneal usw., und in irgendeiner geeigneten Dosisform verabreicht werden. Die Verbindungen können zubereitet werden (1) für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tabletten, zusammen mit anderen Verarbeitungsbestandteilen (Verdünnungsmitteln oder Trägern), wie sie üblicherweise verwendet werden, wie Talk, Pflanzenöle, Polyole, Ben-zylalkohole, Stärken, Gelatine und ähnliche, oder gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger oder in Kapseln oder eingekapselt in einem geeigneten Einkapselungsmaterial, oder (2) für die parenterale Verabreichung, gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel oder (3) als Aerosol oder (4) als Suppositorien. Das Verhältnis an aktivem Bestandteil (erfindungsgemäss hergestelltes Pyridin) zu Verarbeitungsbestandteilen wird entsprechend der gewünschten Dosisform variieren. An sich bekannte Verfahren können zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Die Dosismenge der neuen Verbindungen kann von etwa 0,01 mg bis etwa 50 mg pro kg Tierkörpergewicht pro Tag variieren. Tägliche Dosen im Bereich von etwa 0,04 bis etwa 2,5 mg/kg sind bevorzugt, wobei etwa 0,08 bis etwa 1,25 mg/ kg ein mehr bevorzugter Bereich ist. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Abhängig von der Einheitsdosis kann man entweder eine Dosis oder mehreren Dosen täglich verabreichen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Pyridine. Sofern keine isomere Bezeichnung angegeben ist, ist das Produkt das Racemat. Sofern nichts anderes angegeben, sind alle Teile durch das Gewicht ausgedrückt. Das 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin des Beispiels 1 ist ein Zwischenprodukt, das bei Beispiel 2 verwendet wird.
Präparat
S-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin--hydrochlorid:
Zu 7 g (0,03 Mol) S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxy-methyl-oxazolidin in 35 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) gibt man 1,3 g (0,03 Mol) Natriumhydrid (57%ige Dispersion in Mineralöl). Dieses Gemisch wird 5 min über Dampf erhitzt und dann 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. 4,1 g (0,03 Mol) 2-Chlor-3-cyanopyridin in 20 ml DMF werden zugegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird 4 h bei Zimmertemperatur gerührt. Wasser wird dann zugegeben und es scheidet sich ein Öl ab. Dieses Öl wird dreimal mit je
25 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck (20 mm) über Dampf konzentriert. Man erhält das Produkt S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-(3-cyano-2-pyridyloxymethyl)-oxa-zolidin als Öl. Dieses Öl wird dann in 50 ml ln-HCl suspendiert, 5 min über Dampf erhitzt und dann 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 25 ml Diäthyläther extrahiert. Zu der extrahierten wässrigen Schicht gibt man gesättigte wässrige Natriumcarbo-natlösung bis zur basischen Reaktion. Diese wässrige Lösung wird dann mit Äthylacetat (3 X 25 ml) extrahiert und die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Äthylacetatlösung wird dann bei vermindertem Druck (20 mm) über Dampf konzentriert. Man erhält ein Öl. Dieses Öl wird an Aluminiumoxid chromatographiert. Die chromatographischen Fraktionen werden konzentriert. Man erhält ein Öl, welches in Diäthyläther gelöst wird. Äthanolische HCl (gesättigte Lösung) wird zu dieser Ätherlösung zugegeben, bis die Feststoffabtrennung im wesentlichen vollständig ist. Der abgetrennte Semifeststoff wird aus Isopropa-nol/Äther umkristallisiert (Äther wird zu dem Isopropanol bis zum Trübungspunkt zugegeben). Man erhält 1 g S-2-(3--tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-cyanopyridin-hydro-chlorid, Fp 161 bis 163°C.
Im Präparat wurde das S-Isomere des Pyridinsalzes hergestellt. Das Racemat wird hergestellt, indem man einen race-mischen (R,S) Oxazolidinreaktionsteilnehmer verwendet. Das R-Isomere wird unter Verwendung des R-Oxazolidinreaktions-teilnehmers hergestellt.
Das freie Amin wird aus dem Salz vom Präparat nach irgendeinem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung des Salzes mit einer Base (beispielsweise NaOH) in Lösung und Extraktion des freien Amins daraus, erhalten.
Beispiel 1
2-(3-tert.-Butylamino-2-acetoxypropoxy)-3-cyanopyridin:
Zu 1,4 g (0,005 Mol) 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-cyanopyridin in 10 ml Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 5°C 0,39 g (0,005 Mol) Acetyl-chlorid. Die Lösung wird 15 min bei 0 bis 5°C und dann 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck (25 mm) konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit Chloroform und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und bei vermindertem Druck (25 mm) konzentriert. Der Rückstand wird in 5 ml Acetonitril gelöst. Eine Lösung aus 0,005 Mol Maleinsäure in Acetonitril wird zugegeben. 2-(3-tert.-Butylamino-2-acet-oxypropoxy)-3-cyanopyridin scheidet sich ab. Es wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 350 mg des Maleatsalzes, Fp 153 bis 155°C.
Unter Verwendung von Trimethylacetylchlorid anstelle von Acetylchlorid erhält man 2-(3-tert.-Butylamino-2-pivaloyl-oxypropoxy)-3-cyanopyridin, das als Hydrochloridsalz gereinigt wird. Fp 217 bis 218°C.
Unter Verwendung von p-Methoxybenzoylchlorid anstelle von Acetylchlorid erhält man 2-[3-tert.-Butylamino-2-(4-meth-oxybenzyloxy)-propoxy]-3-cyanopyridin, das als Hydrogen-maleatsalz gereinigt wird. Fp 175 bis 176°C.
Isopropyl- oder sec.-Butylaminoanaloge der Verbindungen der obigen Beispiele werden erhalten, indem man geeignete Oxazolidine, beispielsweise 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxy-methyloxazolidin, (S)-2-Methyl-3-sec.-butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin, 3-Isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidin anstelle des (S)-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin-Re-aktionsteilnehmers verwendet.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Die Acylierung von Verbindungen der Formel II unter Herstellung von Estern der Formel I kann ebenfalls unter Verwendung der folgenden Acylierungsmittelsysteme erfolgen: O
ii
(a) L-C-OH/Naphthalinsulfonsäure
(e)
M { ' \ I
(CF-C—^O, (N Nf C-
3 n
Dicyclohexylcarbodiimid, O
oder h3ccn ,
10 [vgl. JACS 91 2162 (1969)],
(f)
15
1
(b) L-C-0 v } N02/Imidazol,
O CH3
II I
(c) L-C-O-C- CH2/Toluolsulfonsäure,
(d) H2C=C=0 (man erhält nur Ester, worin L CHS bedeutet),
(ch-jy-c ~P=C(C h_),
0
20 [vgl. Angewandte Chemie, 75, 841, (1963)].
Andere Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel I werden in den folgenden Reaktionsgleichungen erläutert, worin X Halogen, bevorzugt Cl, J oder Br, bedeutet.
A)
?
-Alkalimetall
- i—O-CH -CH-CH -NHR t/ ^ 2
+• L-c-x ^ Ester, der
Formel I
B)
0-CH2-CH-CH2-NHR
R' 'X
'/ \ CN
flf"
?-C-C-(-CH3)2
o-ch —ch-ch -nhr 2 2
worin R" Cr bis C4-Alkyl bedeutet,
C)
f^ircN
chj-ch-chj-NHR
fi
L-C-OH
^ Ester der For-
lì2co3 mei 1
DMF
Bei der Stufe C) können anstelle von Dimethylformamid (DMF) andere aprotische Lösungsmittel verwendet werden.
D)
t o II
cn o-c-ch.
Ii
I |[ | J L-C-O-CH-
/—o-CH2-CH-CH2-NHR NaOCH, ^ Ester der Formel I
XN 3
632499
6
E)
B
o-c-l nao-ch2-i:h-ch2-nhr-^ Ester der Formel I
Die Reaktionen A) bis E) können unter Verwendung an sich bekannter Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Beispiel 2
Zu 1,4 g (0,005 Mol) 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-cyanopyridin-hydrochlorid in 10 ml Acetonitril gibt man 1,0 g (0,005 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid. Dazu gibt man tropfenweise unter Rühren 0,5 g (0,005 Mol) Tri-methylessigsäure. Bei Zimmertemperatur wird 5 h gerührt und ben vermindertem Druck wird konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform/wässrigem Natriumcarbonat gelöst. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und Maleinsäure in Acetonitril wird zugegeben. 2-(3-tert.-Butylamino-2-trimethyIacetoxypropoxy)--3-cyanopyridin scheidet sich als Maleatsalz ab.
Beispiel 3
io Ein Überschuss an Keten wird in eine Lösung von 2-(3--tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin (2 g) in 50 ml Äther geblasen. Das Reaktionsgemisch wird 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der Äther wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Acetonitril gelöst.
15 Eine Lösung von Maleinsäure in Acetonitril wird zugegeben und 2-(3-tert.-Butylamino-2-acetoxypropoxy)-3-cyanopyridin scheidet sich als Maleatsalz ab.
Beispiel 4
2o 3,84 g (0,02 Mol) (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-cyanopyridin und 1,84 g (0,01 Mol) 2-Isopro-pyliden-5,5-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan und 100 mg K^CO., werden am Rückfluss erhitzt, bis die Entwicklung von C02 aufhört. 50 ml Wasser werden zugegeben und das Gemisch 25 wird dreimal mit 20 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Man erhält 2-(3-tert.-Butylamino-2-isobutyroxy-propoxy)-3-cyanopyridin.
v
Claims (9)
- 6324992PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel?ff ffF0-ch2-ch•ch2— n-r-c-l0-ch2~ch —ch2~nhr(I)10worin R weiter oben definiert ist, herstellt und diese anschliessend mit einer Verbindung der FormelOworinR C3- bis C4-verzweigtes Alkyl und L Cj- bis C10-Alkyl, Phenyl, mono- oder disubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe Ci- bis C4-Alkyl, Q- bis C4-Alkoxy und Halogen,bedeuten,sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel1520L-C-OCH3transverestert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass L C2-C4-Alkyl, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl bedeutet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R tert.-Butyl ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I die S-Konfiguration aufweist.?x v y o-ch -ch-ch -nhr(ii)worin X Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, mit einem entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel—cn o-alkalimetallch2~ch-ch2-nhr mit einem entsprechenden Acylhalogenid als Acylierungsmittel umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass L Cj-C.j-Alkyl, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl bedeutet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R tert.-Butyl ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I die S-Konfiguration aufweist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel?S-c-l,o-ch2-ch — ch2~nhr(I)25
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