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MITTEL ZUR BEHANDLUNG DER PARKINSONSCHEN-ERKRANKUNG BZW. DES
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PARKINSONISMUS
In den belgischen Patentschriften
684 415 und 771 330 werden u.a.
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Thiazolo- und Oxazolo-Derivate der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom,
eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Benzylgruppe oder eine Allylgruppe,
n die Zahl 2 oder auch 1, wenn X ein Schwefelatom darstellt, und X ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben.
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Aus den belgischen Patentschriften 684 415 und 771 330 ist bekannt,
daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. So weisen
die in der belgischen Patentschrift 684 415 beschriebenen Verbindungen insbesondere
eine analgetische, sedative, antitussive, antipyretische und antiphlogistische Wirkung
und die in der belgischen Patentschrift 771 330 beschriebenen Verbindungen je nach
ihrer Substitution insbesondere eine blutdrucksenkende, sedative, hustenstillende
und/oder antiphlogistische Wirkung auf.
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Desweiteren geht aus den obengenannten Patentschriften hervor, daß
die Thiazolo-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Alkylgruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, n die
Zahl 2 und
X ein Schwefelatom bedeuten, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung und die
Oxazolo-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls
durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Allylgruppe, n die Zahl 2 und X ein Sauerstoffatom bedeuten, insbesondere
hustenstillende Eigenschaften aufweisen.
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Es ist aus der EP-Al-O 005 732 bekannt, daß die Verbindungen der obigen
allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 2 darstellt, auch eine antanginöse Wirksamkeit
aufweisen.
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Ferner ist aus der US-Patent Nr. 4 400 378 bekannt, daß die Verbindungen
der allgemeinen Formel I auch eine Antiglaucoma-Wirksamkeit aufweisen.
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Gemäß den bisher vorliegenden wissenschaftlichen Veröffentlichungen
wurde die Verbindung 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo-L4,5-blazepin
dihydrochlorid (B-HT 920) auch als ein selektiv auf präsynaptische dopaminerge Rezeptoren
wirkender Agonist aufgefaßt (z.B. Anden et al., Acta Pharmacol. et Toxicol., 52,
51-56 (1983) und J. Neural Transmission 59, 129-137 (1983)).
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Grundlage der vorliegenden Erfindung ist nun die überraschende Entdeckung,
daß B-HT 920 an denervierten oder degenerierten postsynaptischen dopaminergen Strukturen
des Gehirns ebenfalls eine agonistische Wirkung entfaltet. Diese Entdeckung zeichnet
die Verbindung im besonderen Maße zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung bzw.
des Parkinsonismus aus. Diese Erkrankungen werden durch eine Degeneration dopaminerger
Neuren im Gehirn verursacht.
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Der bei neuronaler Aktivität somit in nicht ausreichender Menge freigesetzte
chemische Uberträger Dopamin führt zum Auftreten der Parkinson-Symptomatik.
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Nilsson & Carlsson (TIPS Reviews, Elsvier Biomedical Press, August
1982, S 322 ff.) erklären zur Behandlung des Parkinsonismus bzw.
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der Parkinsonschen Erkrankung solche Substanzen für die Vorteilhaftesten,
welche eine spezifische agonistische Wirkung auf die postsynaptischen dopaminergen
Neuren ausüben. Ferner schreiben Goodale et al., Science 210, 1141-1143 (1980) ...eine
Verbindung, welche in erster Linie die postsynaptischen Rezeptoren aktiviert, wäre
bei Krankheiten mit herabgesetzter Dopaminfreisetzung, wie etwa der Parkinsonschen
Erkrankung, angezeigt".
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Der erste Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindung
2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazol oL4, 5-d/azepin (nachfolgend als Verbindung
A bezeichnet) oder ihrer Säureadditionssalze zur Herstellung von für die Behandlung
der Parkinsonschen-Erkrankung bzw. Parkinsonismus geeigneter Arzneimitteln.
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Zur Behandlung der Parkinsonschen-Erkrankung bzw. Parkinsonismus lassen
sich die Verbindungen A und ihre geeigneten Säureadditionssalze in die üblichen
galenischen Zubereitungsformen für orale, parenterale, rektale oder transdermale
Anwendung einarbeiten.
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Die orale Einzeldosis beträgt am Menschen normalerweise zwischen 2,5
lug und 350 ug, vorzugsweise zwischen 100 ,ug und 250 ,zug; bei Mehrfachapplikation
(z.B. 3 x täglich) beträgt die Tagesdosis normalerweise zwischen 15 und 900 ,zug,
vorzugsweise zwischen 30 und 750 µg. Die parenteralen und rektalen Dosen können
in gleichem Bereich wie die oral anzuwendenden Substanzmengen liegen.
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In der deutschen Patentanmeldung Nr. P 35 03 963.9 ist eine Untersuchung
der Anti-Parkinson-Wirkung von B-HT 920 beschrieben. Die Untersuchung wurde an der
Ratte durchgeführt.
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Die Entdeckung des Neurotoxins l-Methyl-4-phenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridine
(MPTP) vor eineinhalb Jahren (Langston et al., Science 219, 979 (1983)) hat ein
weiteres Tiermodell für die Parkinsonsche Erkrankung zur Verfügung gestellt.
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Das durch MPTP beim Menschen und beim Affen ausgelöste, irreversible,
neurologische Krankheitsbild ähnelt in seiner klinischen, pathologischen, biochemischen
und pharmakologischen Ausprägung weitgehend der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung
(Markey et al., Nature 311, 464 (1984)). Ursache dieser überzeugenden Übereinstimmung
ist die Tatsache, daß MPTP selektiv jene kleine Gruppe dopaminerger Nervenzellen
in der Substantia nigra des Gehirns zerstört, welche auch bei der natürlich auftretenden
Parkinsonschen Erkrankung durch degenerative Prozesse zerstört werden. Es wird gar
diskutiert, daß auch die Ursache der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung im
Organismus entstehendes MPTP oder eine ähnliche chemische Verbindung ist (Snyder,
S.H., Nature 311, 514 (1984)). Möglicherweise bedingt durch den spezifischen Metabolismus
des MPTP ist die klinische Ausprägung des MPTP-Parkinsonbildes bisher außer beim
Menschen nur beim Affen nachweisbar.
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Das an Rhesusaffen verwirklichte MPTP-Modell ist daher in hervorragendem
Maße geeignet, die Wirkung von Anti-Parkinson-Medikamenten zu prüfen.
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7 Rhesusaffen wurden mit MPTP (3 Tage lang 1 x 0,15 mg/kg i.m. täglich,
3 Tage Pause, weitere 3 Tage 1 x 0,30 - 0,40 mg/kg täglich) appliziert und wiesen
folgende Symptome auf: die Tiere waren akinetisch und nicht in der Lage, Wasser
und Futter aufzunehmen. Sie zeigten eine typische gebeugte Haltung; gelegentlich
treten kataleptische Zustände auf. Die Extremitäten wiesen einen Rigor auf, welcher
bei passiver
Bewegung von klonischen Krämpfen durchbrochen wurde.
Willkürbewegungen des Rumpfes und der Extremitäten waren in der Regel auch durch
stärkste, schmerzhafte Reize nicht auszulösen.
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Nach der intramuskulären Gabe von B-HT 920 (50-100 pg/kg) traten im
zeitlichen Abstand von 5 bis 10 min erste Willkürbewegungen auf, die in den folgenden
10 bis 30 min von einer allmählichen, weitestgehenden Normalisierung der Motorik
gefolgt war. Die Tiere waren in der Lage Nahrung aufzunehmen. Sie verhielten sich
innerhalb ihrer Käfige regelrecht, dies galt auch hinsichtlich Vigilanz und artspezifischen
Verhaltens. Als Restsymptomatik wurden gelegentlich vorübergehender, leichter Ruhetremor
und Verringerung der groben Kraft registriert. Eine Sedation trat nicht ein. Die
Hautdurchblutung erschien gegenüber dem Zustand vor Gabe von B-HT 920 gesteigert.
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Die Wirkung von B-HT 920 ließ nach ca. 3 Stunden nach, und die Tiere
verfielen wieder in die oben beschriebene Parkinson-Symptomatik; eine erneute Applikation
von B-HT 920 führt wieder zur Besserung bzw. weitgehenden Aufhebung der klinische
pathologischen Erscheinung.
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Die vorteilhafte Wirkung von B-HT 920 wurde an jedem einzelnen Tier
somit mehrfach reproduziert.
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Nebenwirkungen traten in den bisher angewandten Dosierungen nicht
in Erscheinung.
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Desweiteren weist die Verbindung A und ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze eine gute Verträglichkeit auf, beispielsweise beträgt die orale
LD50 an der Maus 455 mg/kg.
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Beispiel I Drageekern Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: B-HT
920 50 p9 Milchzucker 38,45 mg Maisstärke 10,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat
0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker
und Maisstärke wird mit einer 10 %igen wäßrigen Gelatinelösung durch Sieb 1 mm granuliert,
bei 40"C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat
wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt. Die Herstellung
muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.
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Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Die so erhaltenen Drageekerne
werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus
Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs
poliert.
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Drageegewicht: 100 mg
Beispiel II Suppositorien 1
Zäpfchen enthält: B-HT 920 100,0 jig Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1690,0 mg
Herstellungsverfahren: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators
in die geschmolzene und auf 40"C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse
wird bei 35"C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
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Beispiel III Ampullen mit 200 p9 B-HT 920 1 Ampulle enthält: B-HT
920 200 pg Zitronensäure 7,0 mg Natriumphosphat sek. 2 2 H20 3,0 mg Natriumpyrosulfit
1,0 mg Dest. Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter C02-Begasung
abgekühltem Wasser werden nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz sowie
Natriumpyrosulfit gelöst. Man füllt mit abgekochtem Wasser auf das gegebene Volumen
auf und filtriert pyrogenfrei.
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Abfüllung: in braune Ampullen unter Schutzbegasung Sterilisation:
20 Minuten bei 1200C Die Herstellung und Abfüllung der Ampullenlösung muß in abgedunkelten
Räumen vorgenommen werden.
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Beispiel IV Dragees mit 1 mg B-HT 920 1 Drageekern enthält: B-HT 920
100 ug Milchzucker 36,0 mg Maisstärke 12,4 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5
mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Analog Beispiel I.
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Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Drageegewicht: 100 mg
Beispiel
V Dragees mit 0,2 mg B-HT 920 1 Drageekern enthält: B-HT 920 0,2 mg Digoxin 0,25
mg Milchzucker 66,55 mg Kartoffelstärke 25,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat
1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die intensive Mischung der Wirksubstanzen
mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10 %igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons
in Äthanol durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 40"C getrocknet und nochmals durch
Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt
und zu Drageekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne
werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus
Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs
poliert.
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Drageegewicht: 200 mg.
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Beispiel VI Gelatine-Steckkapseln mit 300 ijg B-HT 920 1 Kapsel enthält:
B-HT 920 0,3 mg Codeinphosphat 10,0 mg Weinsäure 3,0 mg Maisstärke 85,7 mg 100,0
mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Opak-Kapseln
geeigneter Größe abgefüllt.
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Kapselfüllung: 100 mg