WO2000032199A1 - Verwendung von galanthamin und galanthaminderivaten bei akuten funktionellen hirnschäden - Google Patents
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- WO2000032199A1 WO2000032199A1 PCT/AT1998/000291 AT9800291W WO0032199A1 WO 2000032199 A1 WO2000032199 A1 WO 2000032199A1 AT 9800291 W AT9800291 W AT 9800291W WO 0032199 A1 WO0032199 A1 WO 0032199A1
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- 0 CN1C(C2)*N2C*1 Chemical compound CN1C(C2)*N2C*1 0.000 description 3
- HZPQPHTVKWKLED-OGTVBQDBSA-N CN(CCC([C@H]1c2c3O[C@H]1C1)C=C[C@@H]1O)Cc2ccc3OC Chemical compound CN(CCC([C@H]1c2c3O[C@H]1C1)C=C[C@@H]1O)Cc2ccc3OC HZPQPHTVKWKLED-OGTVBQDBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
Definitions
- the invention relates to the new use of galanthamine and chemical derivatives of galanthamine or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of medicaments for the treatment of traumatic brain injury without fracture of the skull capsule (also referred to as intracranial trauma) and of stroke (acute cerebral in- sult).
- the stroke is based on a sudden decrease in blood flow to one or more brain regions. This can be caused either by complete or partial occlusion of the supplying artery (focal ischemic insult, approx. 80% of cases) or by tearing of a vessel with subsequent bleeding in the brain or between the brain and the meninges (hemorrhagic insult, approx. 20 % of cases) occur. If the blood flow to the brain drops below 20 ml per minute and 100 grams of tissue, the first functional failures occur, which are initially still reversible and, in the most favorable cases, self-limiting (transient ischemic attack, TIA).
- TIA transient ischemic attack
- Acute traumatic brain injury always has an exogenous origin in Form of a massive, mechanical impact on the skull capsule, which results in a displacement of individual brain parts against each other and against the bony shell as well as bruises, even if there is no open skull fracture.
- focal localized form which is usually associated with external head injuries, which is usually due to a fall or stroke
- there is also a diffuse and only neurologically detectable form which is caused by the effect of strong acceleration forces on the head (so-called whiplash).
- the cells of the brain matrix that are damaged during the primary event absorb more water and certain ions (especially calcium), which causes cerebral edema with increased internal pressure.
- Galanthamine is therefore used pharmacologically for symptoms of paralysis as a result of poliomyelitis and for various chronic diseases of the nervous system.
- Galanthamine and some of its derivatives are also used in the symptomatic treatment of Alzheimer's disease and related dementia.
- Galanthamine is also used when the nervous system is damaged by injury.
- galanthamine is an alkaloid of the morphine group, which can be obtained from snowdrops (Galanthus woronowii, G. nivalis, etc.) and other amaryllidaceae.
- medicaments which contain galanthamine or chemical derivatives of galanthamine or salts thereof, which subsequently occur after a stroke or traumatic brain injury can significantly limit secondary brain damage.
- This effect which affects both the intensity of the damage and the extent of the focus, appears to be largely independent of the ability of galanthamine to inhibit acetylcholinesterase, which is present at about the same time.
- the application in both forms of stroke is possible without distinction in the initial phase, which enables faster intervention.
- the invention relates to the use of galanthamine, derivatives or analogs of galanthamine and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, for the manufacture of medicaments for
- Analogs of galanthamine contemplated in the context of the invention are, starting from the above-mentioned formula of galanthamine, those compounds in which the hydroxyl group is replaced by a methoxy, ethoxy, low.
- Alkanyloxy e.g.
- Acetyloxy-) group is replaced, the methoxy group by hydrogen, the ethoxy or a low.
- Alkanoyloxy group (such as acetyloxy) is replaced and the methyl group substituted on the nitrogen atom by other straight or branched chain lower alkyl groups, such as ethyl, cyclopropylmethyl or cyclobutylmethyl, allyl, low.
- Alkylphenol is replaced, the substituents fluorine, chlorine, bromine, low.
- Alkyl, in which the substituents are on the phenyl ring, and compounds in which hydrogen atoms in the "ring" structure have been replaced by fluorine or chlorine groups are likely to have all or part of these properties.
- R- L , R 2 are either the same or different and
- R 4 , R 5 either both hydrogen or alternately any combination of hydrogen or one (Ar) alkyl-, (Ar) alkenyl- (Ar) alkynyl- with
- R 8 is hydrogen or a lower (C 1 -C 10 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl group
- R 9 has the following meanings:
- esters in particular also esters with the substitution pattern of amino acids, such as
- R 10 is hydrogen, a lower ( ⁇ -C ⁇ , given- if branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl or (Ar) alkylcarbonyloxy group as well as sulfonic acid such as eg tosyl and mesyl group
- R X1 is hydrogen, a lower (C 1 -C 6 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl group and sulfonic acid such as tosyl and mesyl.
- Y 1 # Y 2 O, S, NH or NR 10 (surplus valences are each -H)
- R 4 / H represents R s also OH or in the case that R s ⁇ H represents R 4 can also be OH.
- G ; L , G 2 together or differently have the meaning:
- R ⁇ 3 , R i4 is hydrogen, OH, a lower, optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl, aryl, (Ar) alkyloxy or aryloxy group or together an alkyl spiro group (C 3 to C 7 spiroring).
- Aromatic an ortho, meta, or para disubst.
- R 17 , R 18 , R 19 , and R 20 are individually or together, identical or different hydrogen, lower, optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl, cycloalkyl, or aryl groups, where R 17 and R 18 and R 19 and R 20 can together form a cycloalkyl group (ring size 3-8).
- G 8 O, S, NH, NR 21 , - (CH 2 ) n -,
- R 21 CHO, COOR 17 , or an unsubstituted, or by one or more F, Cl, Br, J, N0 2 , NH 2 , OH, alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3 , CHO, COOH, COOalkyl, S0 3 H, SH, S-alkyl groups of identical or differently substituted (hetero) aryl radical, (with heteroaryl in particular 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl) or
- a methyl group which is substituted by 1-3 unsubstituted or by one or more F, Cl, Br, J, NO 2 , NH 2 , alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3 groups, the same or different substituted phenyl group (s) ,
- G fi can also be:
- R 7 is equal to R 6 or represents -0 (N-oxide) or a lone pair of electrons (e-pair), where R s and R 7 can also form a common ring of size 3-8, and [X] only then exists and represents an ion of a pharmacologically usable inorganic and organic acid if R s and R 6 are present and thus the nitrogen carries a positive charge.
- the invention further encompasses the new, substituted bridged bases of the general formula (III) and their preparation, in particular 2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptanes: (Formula III)
- a methyl group which is substituted by two unsubstituted or by one or more F, Cl, Br, J, N0 2 , NH 2 , OH, alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3 , CHO, COOH, COOalkyl, S0 3 H, SH S-alkyl groups are substituted by the same or different substituted phenyl group (s),
- R 17, R 18 , n, s have the meanings given in the general formula (I) and
- G 4 and G s have the meanings given in the general formula (I) and G 9 is defined as:
- Example a Example b
- Galanthamine, an analogue, or an acid addition salt thereof can be administered in any suitable chemical or physical form.
- it can be administered as the hydrobromide, hydrochloride, methyl sulfate or methiodide.
- Galanthamine, an analogue, a derivative or their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be administered intravenously to a patient suffering from stroke or traumatic brain injury by injection or infusion or intracerebroventricularly by means of an implanted container.
- Typical dosage rates when these active ingredients are administered depend on the nature of the compound used and, in the case of intravenous administration, are in the range from 0.1 to 2.0 mg per day and kg of body weight, depending on the physical condition and other medication of the patient.
- Liquid formulation for intracerebroventricular administration in a concentration of 1 or 5 mg of active ingredient / ml.
- This experiment was carried out on isolated cortical neurons from nine-day-old chicken bryons (white leghorn hybrid strain).
- test substances were the galanthamine derivatives listed below with the structural formulas:
- test substances and the internal standard were administered from the first day over the entire test period of eight days.
- the substances were tested on two different days. Two identical microplates with two wells per substance and dosage were prepared each day. Twelve specific values for blind tests were generated on each microplate.
- One day old, 'fertilized eggs were kept at 12 + 0.1 ° C and 80 + 5% humidity in an incubator for eight days. On embryonic day 0, the eggs were placed in a incubator and kept at 38 + 0.5 ° C and 55 + 5% moisture until embryonic day 8.
- the cortical neuron cultures of the eight day old chicken embryos were prepared as described in SOP F1505-01.
- the described cortical neuron cultures of the chicken embryos were kept in this medium for eight days, ie with a large amount of deprivation, of the fetal calf serum necessary for survival. 5
- a vitality assay was used to quantitatively check whether the addition of test substances during serum withdrawal could reduce cell death compared to the untreated controls.
- galanthamine achieves a protective effect which can no longer be improved and which roughly corresponds to a doubling of the surviving cells.
- the galanthamine derivative SPH-1286 ((-) N- (3-piperidinopropyl) -N-demylgalanthamine has a better effect at 0.1 mM (factor about 2.5).
- the same derivative as racemate ( +/-) an equally strong protective effect at a concentration of only 0.0125 mM, although the cholinesterase inhibitory effect of this mixture of the two stereoisomers is only a quarter of that observed with the (-) - epimer SPH-1286.
- mice were trained in a cognitive test model ("passive avoidance") and then anesthetized with carbon dioxide, which causes a loss of memory due to the lack of oxygen supply to the brain.
- the aim of this experiment is to determine whether the invention in
- hypoxia test Groups of ten mice were described in the table below using a constant volume dose of 10 ml / kg with varying concentrations of the substance tested.
- test substance was administered one hour before the acquisition attempt (see below):
- the apparatus consists of a 16 x 15 x 15 cm chamber with opaque walls and a grid floor.
- a 4 cm wide, 11.5 cm long raised bridge extends from one side of the chamber and is illuminated.
- the chamber is kept dark.
- a mouse placed on the bridge can reach the chamber through a 3 x 3 cm opening. Electric shocks can be given on the legs of the dark chamber.
- the animals were placed on the dock and entry latency is recorded.
- the animals (except Groups 1 and 5) received electric shocks 10 seconds after they entered the dark room.
- the animals were anesthetized with carbon dioxide (groups 5 to 10) or subjected to the sham anesthetic treatment (groups 1 to 4).
- the anesthetic treatment consists of placing the mice in a chamber filled with C0 2 until breathing stopped. The mice were then resuscitated by artificial respiration.
- the sham treatment was done by placing the mice in an identical chamber without CO 2 .
- Piracetam was used as the substance for the positive control.
- test compounds were prepared in 0.5% w / v carboxymethyl cellulose, with lower concentrations being prepared by dilution with 0.5% w / v carboxymethyl cellulose.
- Piracetam was prepared in 0.5% w / v carboxymethyl cellulose in the desired concentration.
- test substance SPH-1286 was able to completely prevent amnesia, which has not yet been described for a cholinesteras inhibitor.
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Abstract
Verwendung von Galanthamin und Analoga desselben oder Säureadditionssalzen hiervon zum Herstellen von Arzneimitteln für die Behandlung des Zustandes nach Schlaganfall oder des geschlossenen fokalen Schädel-Hirn-Traumas oder des Schleudertraumas.
Description
Verwendung von Galanthamin und Galanthaminderivaten bei akuten funktioneilen Hirnschäden
Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von Galanthamin und chemischen Derivaten des Galanthamins oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionsalzes hievon zum Herstellen von Arzneimitteln für die Behandlung des Schädel-Hirn-Traumas ohne Fraktur der Schädelkapsel (auch als intrakranielles Trauma bezeichnet) sowie des Schlaganfalles (akuter zerebraler In- sult) .
Dem Schlaganfall liegt eine plötzliche Abnahme des Blutstromes zu einer oder mehreren Hirnregionen zugrunde. Diese kann sowohl durch völligen oder teilweisen Verschluß der versorgenden Arterie (fokaler ischaemischer Insult, ca. 80% der Fälle) als auch durch Zerreißen eines Gefäßes mit anschließender Blutung im Gehirn oder zwischen dem Gehirn und den Hirnhäuten (hämorr- hagischer Insult, ca. 20% der Fälle) eintreten. Sinkt die Hirndurchblutung unter 20 ml pro Minute und 100 Gramm Gewebe, kommt es zu ersten Funktionsausfällen, die anfangs noch reversibel und in den günstigsten Fällen selbstlimitierend sind (transiente ischämische Attacke, TIA) . Sinkt dieser Wert unter 5 ml/min/100g Gewebe, kommt es zum Untergang von Nervenzellen und zur Ausbildung eines Infarktherdes. Dieser ischämische Kern ist von einem Halo mit kritischer Minderperfusion (Pen- umbra) umgeben, in dem bestimmte neurotoxische Substanzen ausgeschüttet werden und wo bei schneller Intervention noch Neuronen gerettet werden können, wenn die Kaskade der Sekun- därsschadensausbreitung unterbrochen werden kann. Für den Ausgang eines Zerebralinsultes sind daher akuttherapeutische Maßnahmen entscheidend, die in den ersten Minuten bis Stunden nach dem Einsetzen der Symptomatik einsetzen muß.
Pro Jahr erleiden zwischen 15.000 und 25.000 Österreicher einen Schlaganfall, womit dieser der dritthäufigste medizinische Notfall ist und die häufigste Ursache für Invalidität im Erwachsenenalter darstellt. Zwei Drittel aller Überlebenden bleiben zeitlebens behindert .
Das akute Schädel-Hirn-Trauma hat immer eine exogene Genese in
Form einer massiven, mechanischen Einwirkung auf die Schädel- kapsei, was eine Verschiebung einzelner Gehirnteile gegeneinander und gegen die knöcherne Hülle sowie Quetschungen zur Folge hat, auch wenn keine offene Schädelfraktur vorliegt. Neben der meist auch mit äußerlichen Kopfverletzungen einhergehenden, fokal lokalisieren Form, die meist auf Sturz oder Schlag zurückzuführen ist, existiert auch eine diffuse und nur neurologisch nachweisbare Form, die durch die Wirkung starker Beschleunigungskräfte auf den Kopf versursacht wird (sog. Schleudertrauma) . Die beim Primärereignis beschädigten Zellen der Gehirnmatrix nehmen verstärkt Wasser und bestimmte Ionen (vor allem Kalzium) auf, wodurch sich ein Hirnödem mit erhöhtem Innendruck entwickelt. Dadurch sowie durch intrakranielle Blutungen werden die Blutgefäße verengt und in ihrer Funk- tionsfähigkeit beeinträchtigt, wodurch es zu ischämischen Sekundärschäden kommt. Weitere verzögerte Schäden sind unkontrollierte Freisetzung von Neurotransmittern sowie von neuro- toxischen Verbindungen. Somit kann vereinfachend davon ausgegangen werden, daß sich innerhalb einiger Stunden oder Tage nach dem Primärschaden ein klinisches Zustandsbild entwickelt, das dem des Schlaganfalles nicht unähnlich ist.
In medikamentöser Hinsicht wird beim Zustand nach fokalem ischaemischen Insult die Reperfusion der betroffenen Gehirn- region durch Gabe von allgemein gefäßerweiternd und metabo- lisch stabilisierenden Arzneimitteln (Nootropika) sowie die Herabsetzung der Blutviskosität durch Gerinnungshemmer (Hepa- rin) , in jüngster Zeit vor allem auch die aktive Auflösung des verursachenden Thrombus durch lytische Enzyme (Streptokinase oder Gewebsplasminogen-Aktivator - tPA) angestrebt. Gerinnungshemmung und Thrombolysetherapie sind jedoch mit erhöhtem Risiko zerebraler Blutungen verbunden und daher bei hämorr- hagischem Insult absolut kontraindiziert, wodurch vor Behandlungsbeginn eine zeitraubende diagnostische Abklärung durch bildgebende Verfahren erforderlich ist.
Nach fokalem Schädel-Hirn - Trauma ist die Behandlung dagegen in erster Linie auf die Normalisierung des Schädelinnendruckes sowie die Wiederherstellung der Blut-Hirn - Schranke g- erichtet .
Galanthamin mit der Formel
sowie einige seiner Analoga sind seit vielen Jahren als pharmazeutische Wirkstoffe mit inhibitorischer Wirkung auf das synaptische Enzym Acetylcholinesterase bekannt. Galanthamin wird daher bei Lähmungserscheinungen im Gefolge von Poliomyelitis und bei verschiedenen chronischen Erkrankungen des Nervensystems pharmakologisch angewandt. Galanthamin und einige seiner Derivate werden auch bei der symptomatischen Behandlung der Alzheimer' sehen Krankheit und verwandter Demenzzustände eingesetzt. Galanthamin wird auch bei einer Schädigung des Nervensystems durch Verletzungen angewandt.
Galanthamin ist chemisch gesehen ein Alkaloid der Morphin- gruppe, das aus Schneeglöckchen (Galanthus woronowii, G. niva- lis usw.) und anderen Amaryllidaceen gewonnen werden kann.
Neben der Gewinnung von Galanthamin aus pflanzlichen Quellen sind in neuerer Zeit auch chemische Syntheseverfahren für Galanthamin und dessen Analoga einschließlich ihrer Säureadditionssalze vorgeschlagen worden, wobei auf die WO 95/27715 (=US-PS 5 428 159) und die WO 96/12692 verwiesen sei. Weitere Abkömmlinge des Galanthamins sowie deren Synthese werden in WO 96/12692 beschrieben. Die Verwendung von Galanthamin zur Her- Stellung eines Medikaments für die Behandlung der Alzheimer - Krankheit und verwandter Demenzen ist aus der EP 236 684 Bl bekannt, dessen Anwendung beim Down-Syndrom, der Myasthenie und verwandter Muskelerkrankungen, bei Kompressionen periphe- rer Nerven sowie im Glaukom ist in WO 97/26887 beschrieben.
Es war jedoch nicht vorherzusehen, daß erfindungsgemäß Arzneimittel, die Galanthamin oder chemische Derivate des Galanthamins oder Salze derselben enthalten, die im weiteren Gefolge eines Schlaganfalles oder Schädel-Hirn-Traumas einsetzende
sekundäre Hirnschädigung in erheblichem Ausmaß begrenzen können. Dieser Effekt, der sowohl die Intensität der Schädigung als auch die Ausdehnung des Herdes betrifft, scheint von etwa gleichzeitig vorhandener Fähigkeit des Galanthamins zur Hem- mung der Acetylcholinesterase weitgehend unabhängig zu sein. Insbesondere ist die Anwendung bei beiden Formen des Schlaganfalles (ischämisch und hämorrhagisch) in der initialen Phase unterschiedslos möglich, was eine schnellere Intervention ermöglicht.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galanthamin, von Derivaten oder Analoga des Galanthamins und von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hievon, zum Herstellen von Arzneimitteln für
a) die Behandlung des Zustandes nach Schlaganfall,
b) die Behandlung des geschlossenen, fokalen Schädel-Hirn- Traumas ,
c) die Behandlung des Zustandes nach perinatalem Hirnschaden und
d) die Behandlung nach einer Mangelversorgung des Gehirns mit Sauerstoff durch Ersticken, Ertrinken oder Herzversagen.
Im Rahmen der Erfindung in Betracht gezogene Analoga des Galanthamins sind ausgehend von der oben genannten Formel des Galanthamins solche Verbindungen, worin die Hydroxylgruppe durch eine Methoxy- , Äthoxy- , nied. Alkanyloxy- (z.B.
Acetyloxy-) Gruppe ersetzt ist, die Methoxygruppe durch Wasserstoff, die Äthoxy oder eine nied. Alkanoyloxygruppe (wie z.B. Acetyloxy-) ersetzt ist und die am Stickstoffatom substituierte Methylgruppe durch andere gerad- oder verzweigtket- tige niedrige Alkylgruppen, wie Äthyl-, Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethyl- , Allyl-, nied. Alkylphenyl- oder substituiertes nied. Alkylphenol ersetzt ist, wobei die Substitu- enten Fluor, Chlor, Brom, nied. Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Ami- no-, nied. alkyl oder Acylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder unsubstituiertes und halogensubstituiertes Benzoyl, nied.
Alkyl sind, in welchen sich die Substituenten am Phenylring befinden, und Verbindungen, worin Wasserstoffatome in der "Ring" -Struktur durch Fluor- oder Chlorgruppen ersetzt wurden, weisen wahrscheinlich ganz oder teilweise diese Eigenschaften auf.
Im Rahmen der Erfindung werden auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Formel (I)
R-L, R2 entweder gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, N02, S03H, NH2, CF3 oder
eine niedere
, gegebenfalls verzweigte, gegebenfalls substituierte (Ar) Alkyl- oder (Ar) Alkyloxygruppe oder
eine Aminogruppe, die durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene niedere ( 0.^-0.^) , gegebenfalls verzweigte, gegebenfalls substituierte (Ar) Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonyl- oder (Ar) Alkyloxy-carbonylgruppen substituiert ist oder
eine COOH, COO (Ar) Alkyl, CONH, CON (Ar) Alkyl Gruppe oder
- (CH2)n-Cl, - (CH2)n-Br, - (CH2)n-OH, - (CH2)n-COOH, - (CH2)n-CN, - (CH2)n- NC, darstellen, wobei
R1-R2 auch gemeinsam als -CH=CH-CH=CH- , -O- (CH2) n-0- , mit n=l-3 definiert sein können.
R3=R1, insbesondere OH und 0CH3, weiters
R2-R3 gemeinsam: -O- (CH2)n-0- bilden können, wobei n=l-3
R4, R5: entweder beide Wasserstoff oder wechselweise jede Kombination von Wasserstoff oder eines (Ar) Alkyl- , (Ar) Alkenyl- (Ar)Alkinyl- mit
S-R8, wobei R8 Wasserstoff oder eine niedere (C1-C10) , gegebenenfalls verzweigte, gegebenfalls substituierte (Ar) Alkylgrup- pe ist
SO-R8,S02R8
OH, O-Schutzgruppe (wie TMS, TBDMS) ,
0-CS-N-R8 (Thiourethane) ,
0-CO-N-R9, wobei R9 die folgenden Bedeutungen hat:
0-CO-R8 (Ester, R8 siehe oben) , insbesondere auch Ester mit dem Substitutionsmuster von Aminosäuren, wie
weiters: R4,R5=gemeinsam Hydrazone (=N-NH-R10, =N-N(R10,R1X) , Oxime (=N-o-R11) wobei R10 Wasserstoff, eine niedere (^-C^ , gegeben- falls verzweigte, gegebenfalls substituierte (Ar) Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonyl- oder (Ar) Alkylcarbonyloxygruppe sowie Sulfonsäure- wie z.B. Tosyl und Mesylgruppe ist und RX1 Wasserstoff, eine niedere (C1-C6) , gegebenfalls verzweigte, gegebenfalls substituierte (Ar) Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonylgruppe
sowie Sulfonsäure- wie z.B. Tosyl- und Mesylgruppe ist.
sowie Substituenten vom Typ:
Y
Y1#Y2 = O, S, NH oder N-R10 (überzählige Valenzen sind jeweils -H)
wobei für den Fall, daß R4 / H darstellt Rs auch OH bzw. für den Fall daß Rs Φ H darstellt R4 auch OH sein kann.
G;L,G2: gemeinsam oder verschieden die Bedeutung haben:
-C (R13,R14) - , wobei Rι3,Ri4 Wasserstoff, OH, eine niedere, gegebenenfalls verzweigte, gegebenfalls substituierte (Ar) Alkyl-, Aryl, (Ar) Alkyloxy- oder Aryloxygruppe oder gemeinsam eine Alkylspirogruppe (C3 bis C7-Spiroring) sein können.
Weiters G und G2 gemeinsam
G3: -CH2- oder =CO darstellt.
R6 eine Gruppe -(G4)p - (G5)q - G6 mit p, q = 0-1 darstellt, in der
G4 folgende Definition erfüllt:
- (CH2)r-, -C(R1S,R16) - (CH2)r-, mit r=l-6 und R15,R16 = Wasserstoff, niedere, gegebenfalls verzweigte, gegebenfalls substituierte (Ar) Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylgruppe,
-O- oder -NR 15
-CH CH-
\ /
(CH2)t
mit s 1-4 , t = 0 -4
, wobei G7=NR15, O oder S darstellt,
G5 gleich oder verschieden von G4 sein kann und für den Fall daß p=l ist zusätzlich -S- darstellt,
G6 folgende Definition erfüllt:
mit
R17,R18,R19, und R20 sind einzeln oder gemeinsam, gleich oder unterschiedlich Wasserstoff, niedere, gegebenfalls verzweigte, gegebenfalls substituierte (Ar) Alkyl-, Cycloalkyl-, oder Aryl- gruppen, wobei R17 und R18 bzw. R19 und R20 gemeinsam eine Cyclo- alkylgruppe (Ringgröße 3-8) bilden können.
G8 = O , S , NH , NR21 , - ( CH2) n- ,
R21 = CHO, COOR17, oder ein unsubstituierter, oder durch eine oder mehrere F, Cl, Br, J, N02, NH2, OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3, CHO, COOH, COOAlkyl, S03H, SH, S-Alkyl-Gruppen gleich oder unterschiedlich substituierter (Hetero) Arylrest , (mit Heteroaryl insbesondere 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidi- nyl) oder
eine Methylgruppe, welche durch 1-3 unsubstituierte, oder durch ein oder mehrere F, Cl, Br, J, N02, NH2, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3 Gruppen gleich oder verschieden substituierte Phenylgruppe (n) substituiert ist,
Gfi kann weiters sein:
bzw.
eine niedrige, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar) lkyl-, (AR) -Alkenyl- , (AR) Alkinyl- , Cycloal- kyl-,
oder Arylgruppe,
-0-R17, -NR17R18, Phthalimido, -CN, oder -NC.
R7 ist gleich R6 oder stellt -0 (N-Oxid) oder ein freies Elektronenpaar (e-Paar) dar, wobei Rs und R7 auch einen gemeinsamen Ring der Größe 3-8 bilden können, und [X] nur dann existiert und ein Ion einer pharmakologisch ver- wendbaren anorganischen und organischen Säure darstellt, wenn Rs und R6 vorhanden sind und somit der Stickstoff eine positive Ladung trägt .
Z = N, bzw. N+ für den Fall, daß R6 und R7 gemeinsam vorhanden sind und R7 ungleich 0" ist.
Einen Sonderfall der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
(Formel (II)
wobei die Reste die bei Formel (I) beschriebenen Bedeutungen haben. Diese Formel entsteht formal aus Formel (I) , indem die Bindung von Cr zum "Furan" Sauerstoff gebrochen und statt dessen von C direkt an Z gebildet wird.
Weiters umfaßt die Erfindung die neue, substituierte überbrückte Basen der allgemeinen Formel (III) und deren Herstellung, insbesondere 2, 5-Diazabicyclo [2.2.1] heptane:
(Formel III)
wobei R22
ein unsubstituierter, oder durch eine oder mehrere F, Cl, Br, J, N02, NH2, OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3, CHO, COOH, COOAlkyl, S03H, SH, S-Alkyl-Gruppen gleich oder unterschiedlich substituierter (Hetero) Arylrest oder
eine Methylgruppe, welche durch zwei unsubstituierte oder durch ein oder mehrere F, Cl, Br, J, N02, NH2, OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3, CHO, COOH, COOAlkyl, S03H, SH, S-Alkyl- Gruppen gleich oder verschieden substituierte Phenylgruppe (n) substituiert ist,
R17, R18, n, s, die bei der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen haben und
R23 = AG5)q - (G4)p - G9
wobei G4 und Gs die bei der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen haben und G9 definiert ist als:
Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, O-Ts, O-Ms, O-Triflat, COOH, COCL CHO, -0-R17, -NR17R18, Phthalimido, -CN, oder -NC oder andere für nukleophile Substitutionen, Additionsreaktionen, Kondensationsreaktion etc. geeignete Gruppen.
Beispiele für diese Verbindungstypen:
Beispiel a Beispiel b
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (III) stellen nicht nur pharmazeutisch eine interessante Verbindungklasse dar, sondern finden auch als Substituenten in einer Vielzahl von Grundkörpern Anwendung. Beispiele stellen die Verbindungen 105 bis 109 dar.
Übersicht der Verbindungen vom Typ der allgemeinen Formel I:
Formel (II)
DB = Doppelbindung
Anm. : "Chiral." weist in der gesamten Tabelle auf die Chira- lität des jeweiligen Eduktes hin.
Galanthamin, ein Analogon oder ein Säureadditionssalze desselben kann in jeder geeigneten, chemischen oder physikalischen Form verabreicht werden. Beispielsweise kann es als das Hydrobromid, Hydrochlorid, Methylsulfat oder Methiodid verabreicht werden.
Galanthamin, ein Analogon, ein Derivat oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können einem an Schlaganfall oder Schädel-Hirn - Trauma leidenden Patienten intravenös durch Injektion oder Infusion oder intracerebroventri- kulär mittels eines implantierten Behälters verabreicht werden.
Typische Dosierungsraten bei Verabreichung dieser Wirkstoffe hängen von der Natur der verwendeten Verbindung ab und liegen bei intravenöser Applikation im Bereich von 0,1 bis 2,0 mg pro Tag und Kilogramm Körpergewicht in Abhängigkeit vom physischen Zustand und sonstiger Medikation des Patienten.
Die folgenden spezifischen Formulierungen können bei der Be- handlung des Zustandes nach Schlaganfall oder Schädel-Hirn - Trauma Anwendung finden:
Lösung zur parenteralen Verabreichung enthaltend 1 mg Wirkstoff/ml .
Flüssige Formulierung zur intracerebroventrikulären Verabrei- chung, in einer Konzentration von 1 oder 5 mg Wirkstoff/ml .
Um die Wirkung von Galanthamin, von Derivaten und Analoga des Galanthamins bei akuten funktionellen Hirnschäden aufzuzeigen, wurden die Wirkung des Schlaganfalls simulierende Versu- ehe ausgeführt.
A) Schutzwirkung gegen apoptotischen Zelltod bei Entzug von Nährstoffen in vitro-.
Dieser Versuch wurde an isolierten kortikalen Neuronen von neun Tage alten Huhnere bryonen (white Leghorn-Hybrid-Stamm) ausgeführt .
Die Versuchssubstanzen waren die nachstehend mit den Struk- turformeln angeführten Galanthaminderivate :
SPH- 1068 :
Strukturformel : OH
SPH-1088: Strukturformel :
Verbindung aus Beispiel Nr.
SPH-1092: Strukturforme
Verbindung aus Beispiel Nr.
SPH-1096:
Strukturformel
Verbindung aus Beispiel Nr.: 69
SPH-1099: Strukturformel :
Verbindung aus Beispiel Nr.: 73
SPH-1107: Strukturformel:
Verbindung aus Beispiel Nr . : 95
SPH- 1221 :
Strukturformel :
Verbindung aus Beispiel Nr.
Verbindung aus Beispiel Nr.: 4
und
SPH- 1286 : Strukturformel
Verbindung aus Beispiel Nr. : 95
Als interner Standard wurde Galanthamin verwendet.
Die Versuchssubstanzen und der interne Standard (Galanthamin) wurden vom ersten Tag an über die gesamte Versuchsdauer von acht Tagen verabreicht .
Die Substanzen wurden an zwei verschiedenen Tagen getestet . An jedem Tag wurden zwei identische Mikroplatten mit zwei Vertiefungen je Substanz und Dosierung bereitet. Auf jeder Mikroplatte wurden zwölf bestimmte Werte für Blindversuche erzeugt .
Lagerung und Bebrüten der befruchteten Eier:
Einen Tag alte, 'befruchtete Eier wurden bei 12 + 0,1°C und 80 + 5% Feuchtigkeit in einem Inkubator acht Tage lang aufbe- wahrt. Am embryonalen Tag 0 wurden die Eier in einen Bebrü- tungsinkubator gegeben und bis zum embryonalen Tag 8 bei 38 + 0,5°C und 55 + 5% Feuchtigkeit bewahrt. Die kortikalen Neuro- nenkulturen der acht Tage alten Huhnerembryonen wurden so wie in SOP F1505-01 angegeben, zubereitet.
Als Kulturmedium wurde ein frisch und unter sterilen Bedingungen hergestelltes Medium mit folgender Zusammensetzung verwendet: 100 ml EMEM (= Zellkulturmedium (modified eagles edium) mit 1 g Glucose/1, 2% FCS (= fötales Kälberse- rum) , 0,01% Gentamycin und 2 mM L-Glutamin.
Die beschriebenen, kortikalen Neuronenkulturen der Hühnerembryonen wurden acht Tage lang in diesem Medium, also unter weitgehendem Entzug, des für das Überleben notwendigen fötalen Kälberserums gehalten. 5
Am achten Tag wurde mit Hilfe eines Vitalitätsassay quantitativ geprüft, ob die Zugabe von Testsubstanzen bei Serumentzug den Zelluntergang im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen reduzieren konnte. Der Vitalitätstest beruht auf der 10 metabolischen Reduktion von MTT (= ein Chromophor) , eine Substanz mit gelber Farbe, zu einem blauen Formazanprodukt durch mitochondriale Dehydrogenase . Nur vitale Zellen sind in der Lage, diese Reaktion zu katalysieren. Die Vitalität wurde mit einem ELISA-Reader (570 nm) gemessen.
15
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:
coπt ~3 6.25μ 12.5μ 25μM 50μM tOOμW 200μM 400μM
Galanrthamine 0.065 0,065 0.065 0,073 0,074 0.084 0.117 0,156 0.167
SPH-1068 0.066 0.069 0,072 0.074 0.081 0.107 0.139 0.184
SPH-1088 0.063 0.067 0,084 0,082 0.105 0,159 0.238 0.242
SPH-1092 0.069 0.077 0,083 0.103 0.155 0.235 0.159 0.048
SPH-1096 0.066 0.067 0,068 0,076 0.081 0.108 0,167 0,224
SPH-1099 0.058 0.059 0,059 0.061 0.056 0.059 0,052 0,074
DMSO 0.067 0.068 0,066 0,064 0.067 0.069 0,077 0.107
cont ~3yM 6.25μM 125μM 25μM 50μM 100μ 20DμM 4θ0μM
Galanthamins 0,063 0,065 0.066 0.067 0,072 0.085 0.130 0,164 0,047
SPH-1067 0.061 0,063 0.068 0,070 0.080 0, 125 0, 158 0,049
DMSO 0.061 0.064 0,064 0,066 0,069 0,095 0, 183 P,ζ>?7 cont ~3μM 6.25μM !25μM 25μM 50μ 100μM : 2C0μM 400μM
Galanthamin 0,065 0.065 0,065 0.073 0,074 0.084 0, 117 0,156 0,167
SPH-1107 0.083 0,152 0,211 0,221 0,158 0,080 0,046 0.044
SPH-1221 0,061 0,066 0,069 0,070 0,086 0,117 0,157 0,138
SPH-1241 0,061 0.067 0,071 0,087 0.097 0,114 0,122 0.066
SPH-1286 0,065 0,078 0.092 0,132 0,190 0,205 0,145 0,058
DMSO 0,067 0,068 0,066 0,064 0,067 0,069 0.077 0,107
Diskussion der Ergebnisse:
Dieser Versuch zeigt, daß zwischen der Hemmwirkung gegen Ace- tylcholinesterase und der anti-apoptotischen Wirkung bei Ent- zug des Nährstoffes aus der Zellkultur (Simulation eines Schlaganfalls) kein unmittelbarer Zusammenhang besteht. Es handelt sich also um eine bislang für Galanthamin und seine Derivate nicht bekannte Wirksamkeit.
Galanthamin erzielt bei einer Konzentration von 0,2 mM eine nicht mehr verbesserungsfähige Schutzwirkung, die ungefähr einer Verdopplung der überlebenden Zellen entspricht. Das Galanthaminderivat SPH-1286 ( (- ) N- (3-Piperidinopropyl) -N-de- met ylgalanthamin hat schon bei 0,1 mM eine bessere Wirkung (Faktor etwa 2,5) . Bemerkenswerterweise weist jedoch das selbe Derivat als Racemat (+/-) eine ebenso starke Schutzwirkung bei einer Konzentration von nur 0,0125 mM auf, obwohl die Cholinesterase-Hemmwirkung dieses Gemisches der beiden Stereoisomeren nur ein Viertel der beim (-)-Epimeren SPH-1286 beobachteten beträgt. Daraus ist zu folgern, daß sich die neuroprotektive Wirkung in dem (+) -Epimeren verstärkt zeigt, das wiederum eine geringere Cholinesterase-Inhibitorwirkung aufweist. Ein weiterer Hinweis auf den Unterschied zwischen der neuroprotektiven Wirkung (erfindungsgemäß) und esteras- einhibierender Wirkung besteht darin, daß das als Esteraseinhibitor inaktive Epi-Galanthamin ebenso gut neuroprotektiv wirkt, wie das natürliche (-) -Galanthamin.
B. Hypoxie-Versuch:
In diesem Versuch wurden Mäuse in einem kognitiven Testmodell ("passive avoidance" ) trainiert und dann mit Kohlendioxid narkotisiert, was durch das Ausbleiben der SauerstoffVersorgung des Gehirns einen Gedächtnisverlust bewirkt. Ziel dieses Versuches ist es, festzustellen, ob die erfindungsgemäß in
Betracht gezogenen Verbindungen in der Lage sind, die Amnesie zu verhindern.
Beschreibung des Hypoxie-Versuches
Gruppen von zehn Mäusen wurden in der nachstehenden Tabelle beschrieben, wobei eine konstante Volumens-Dosierung von 10 ml/kg mit wechselnden Konzentrationen an getesteter Substanz verwendet wurde .
Gruppe El ektroCO Orale Verab-Dosis schock aauusgesetzt reichung (mg/kg)
1 No No Sa ne -
2 Yes No Sahne -
3 Yes No SPH- 1286 100
4 Yes No Piracetam 300
5 No Yes Saline -
6 Yes Yes Saline -
Yes Yes SPH- 1286 10
S Yes Yes SPH- 1286 30
Q Yes Yes SPH- 1 286 100
' 0 Yes Yes Piracetam 300
Versuchstiere:
Bei dem Versuch wurden männliche Mäuse des Stammes ICR-CD-1 mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g und einem Alter von etwa 4 Wochen verwendet .
Die Versuchssubstanz wurde jeweils eine Stunde vor dem Acqui- sitionsversuch (siehe unten) verabreicht:
Die Apparatur besteht aus einer 16 x 15 x 15 cm großen Kammer, mit opaken Wänden und einem Gitterboden. Ein 4 cm breiter, 11,5 cm langer erhöhter Steg geht von der einen Seite der Kammer aus und ist beleuchtet. Die Kammer ist dunkel gehalten. Eine auf den Steg gesetzte Maus kann die Kammer durch eine 3 x 3 cm-Öffnung erreichen. Über den Gitterboden der dunklen Kam- mer können Elektroschocks auf die Beine gegeben werden.
Ausführung des Versuches :
Am Tag 1 werden die Tiere trainiert, indem sie auf den Steg gesetzt werden und die Zeit erfaßt wird (Latenz) , bis sie die
dunkle Kammer betreten. Dies wird einmal wiederholt. Nur Tiere, die leicht in die dunkle Kammer eintreten, werden im Versuch verwendet .
Am Tag 2 wurde das Acquisitionstraining ausgeführt. Die Tiere werden auf den Steg gesetzt und Eintrittslatenz erfaßt. Die Tiere (ausgenommen die Gruppen 1 und 5) erhalten Elektroschocks, 10 Sekunden nachdem sie in die dunkle Kammer gingen. Unmittelbar nach dem Elektroschock wurden die Tiere mit Kohlendioxid betäubt (Gruppen 5 bis 10) oder der Schein- Betäubungsbehandlung (Gruppen 1 bis 4) unterzogen. Die Betäubungsbehandlung besteht darin, daß die Mäuse in eine Kammer, die mit C02 gefüllt war, gegeben wurden bis die Atmung stillstand. Die Mäuse wurden dann durch künstliche Beatmung wie- derbelebt. Die Scheinbehandlung erfolgte dadurch, daß die Mäuse in eine identische Kammer ohne C02 gegeben wurden.
Am Tag 3 wurde die Wirkung der Amnesie geprüft. Die Tiere wurden auf den Steg gesetzt und die Eintrittslatenz erfaßt. Tiere, welche innerhalb von 180 sek nicht in die dunkle Kammer gingen, wurden vom Steg weggenommen und eine Latenz von mehr als 180 sek aufgezeichnet.
Als Substanz für die positive Kontrolle wurde Piracetam ver- wendet.
Die TestVerbindungen wurden in 0,5% w/v-Carboxymethylzellulose zubereitet, wobei geringere Konzentrationen durch Verdünnen mit 0,5% w/v-Carboxymethylzellulose hergestellt wurden.
Piracetam wurde in 0,5% w/v-Carboxymethylzellulose in der gewünschten Konzentration zubereitet.
Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zu- sammengefaßt :
Mittlere Eintritts-Latenzzeiten:
troschocks Zeit (min) bis zum Eintritt der Maus in d ie Kammeram
Sruppe Behandlung und co2 Hek ausgesetzt Dosis ausgesetzt 1. Tag
(mg/kg p.o.) (0.25 A; 2. Tag 3. Tag lOseconds) Versuch 1 Versuch 2 Versuch 3
1 Vehiclc No No 0.043 0.028 0.016 0013 0.021
2 Vehiclc - No Ye'i 0.060 0.043 0.030 0.022 >2.491
3 SPH-1286 100 No Yes 0.047 0.053 0.025 0.018 >2.618
4 Piracetam 300 No Yes 0052 0.042 0.026 0.020 >2.880
5 Vehicle - Yes No 0.066 0.034 0,028 0.020 0.026
6 Vehiclc - Yes Yes 0.064 0.040 0.023 0.O16 0.038
7 SPH-1286 10 Yes Yc* 0045 0.024 0.019 0.017 0.253
8 SPH-1286 30 Yes Yes 0.056 0.028 0.020 0.016 >1.852**
9 SPH-1286 100 Yes Yes 0.062 0.033 0.016 0.016 >2.546*'
10 Piracetam 300 Yes Yes 0.052 0.030 0.018 0.017 >2.812**
Statistical sigαiftcance ofdiffe :rεnce frorn vehicle-trcutcd | group (Group 6): ** /?<0.0l)
Diskussion des Versuchsergebnisses:
Im Hypoxie-Mode11 konnte die Testsubstanz SPH-1286 die Amnesie vollständig verhindern, was bisher für einen Cholinesteras- einhibitor noch nicht beschrieben worden ist .
Claims
1. Verwendung von Galanthamin, von Derivaten oder Analoga des Galanthamins, oder pharmazeutisch annehmbaren Säure- additionssalzen hiervon, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung des Zustandes nach Schlaganfall .
2. Verwendung von Galanthamin, von Derivaten oder Analoga des Galanthamins, oder pharmazeutisch annehmbaren Säure- additionssalzen hiervon, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung des geschlossenen Schädel - Hirn-Traumas .
3. Verwendung von Galanthamin, von Derivaten oder Analoga des Galanthamins, oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hiervon, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung des perinatalen Hirnschadens.
4. Verwendung von Galanthamin, von Derivaten oder Analoga des Galanthamins, oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hiervon, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Hirnschäden nach Mangel- Versorgung des Gehirns mit Sauerstoff nach Ersticken, Ertrinken oder Herzversagen.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus :
a) Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher bedeutet
R Wasserstoff
Rr Wasserstoff
R3 Methyl R4 Wasserstoff
Rs Hydroxy R6 Methyl Z Stickstoff G3 Methylen (SPH-1068) ,
b) Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher bedeutet:
Rx Wasserstoff
R2 Wasserstoff
R3 Wasserstoff R4 Hydroxy
R5 Wasserstoff
Rε Wasserstoff
Z Stickstoff
G3 Methylen (SPH-1088) ,
c) Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher bedeutet:
Rx Wasserstoff
R2 Wasserstoff R3 Methyl
R4 Wasserstoff
R5 Wasserstoff
R6 Methyl
Z Stickstoff G3 Methylen
(als Hydrobromid) (SPH-1092) ,
d) Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher bedeutet: Rx Wasserstoff R2 Wasserstoff R3 Methyl R4 Hydroxy R5 Wasserstoff R6-CH2-CH2OH Z Stickstoff G3 Methylen (SPH-1096) ,
e) Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher bedeutet Rx Wasserstoff R2 Wasserstoff
R3 Wasserstoff
R4 Hydroxy
R5 Wasserstoff
R6-CH2-CN Z Stickstoff
G3 Methylen
(SPH-1099) ,
f) Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher bedeutet: Ri Wasserstoff
R2 Wasserstoff
R3 Methyl
R4 Hydroxy
R5 Wasserstoff R6-N3-Piperidinopropyl
Z Stickstoff
G3 Methylen
(als Hydrochlorid) (SPH-1107) ,
g) Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher bedeutet: Rx Wasserstoff R2 Wasserstoff R3 Methyl R4 Hydroxy Rs Wasserstoff R6-CO-NH-C(CH3)3 Z Stickstoff G3 Methylen Hydrochlorid (SPH-1221) ,
h) Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher bedeutet:
Rx Brom
R2 Wasserstoff
R3 Methyl
R4 Hydroxy R5 Wasserstoff
R6 Wasserstoff
Z Stickstoff
G3 Methylen (SPH-1241) und
i) Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher bedeutet:
Rλ Wasserstoff
R2 Wasserstoff
R3 Methyl R4 Hydroxy
R5 Wasserstoff
R63-Piperidinopropyl
Z Stickstoff
G3 Methylen . (SPH-1286)
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